1970 – Страница 28 – Сайт Ветеранов Ростова-на-Дону

Понижен остеокальцин: N-остеокальцин (маркер костного ремоделирования)

Остеокальцин (Osteocalcin, костный Gla белок, Bone Gla protein, BGP)

Метод определения Электрохемилюминесцентный иммуноанализ «сэндвичевый» 2-сайтовый иммуноанализ, специфичный для интактного остеокальцина (1 – 49) и фрагмента (1 – 43).

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Синонимы: ОК; Маркер костного ремоделирования; N-остеокальцин; N-ОК.

N-Оsteocalcin; Oc; Gla-protein.

Краткая характеристика определяемого вещества Остеокальцин

Наиболее важный неколлагеновый белок матрикса кости.
Остеокальцин (Оsteocalcin, GLA protein) – основной неколлагеновый белок кости, включенный в связывание кальция и гидроксиапатитов. Синтезируется остеобластами и одонтобластами, состоит из 49 аминокислот. Молекулярный вес приблизительно 5800 Да.
Содержит три остатка гамма-карбоксиглютаминовой кислоты.
Остеокальцин (ОК) – чувствительный маркер метаболизма костной ткани. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови – результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости. Предполагается участие остеокальцина в регуляции процесса резорбции.
При высоких уровнях остеокальцина высока и резорбция кости. Это показатель уровня костного метаболизма в целом, а также возможный прогностический индикатор усиления заболевания костей.
Остеокальцин является витамин К-зависимым белком. Кроме того, прямое влияние на его синтез оказывают кальцийрегулирующие гормоны – кальцитонин, паратиреоидный гормон, витамин Д, а также другие регуляторные факторы, изменяющие активность остеобластов.

С какой целью определяют уровень остеокальцина в сыворотке крови

Определение уровня остеокальцина в сыворотке крови используют в диагностике нарушений метаболизма костной ткани и контроле ответа на терапию.

Что может повлиять на результат теста «Остеокальцин»

Более 90% синтезируемого остеобластами остеокальцина у молодых и около 70% у взрослых людей включается в костный матрикс, а остальная часть попадает в кровоток.

Эта доля ОК может меняться в зависимости от характера метаболических нарушений в кости. Выводится ОК из кровотока почками (посредством клубочковой фильтрации и деградации в почечных канальцах), поэтому его уровень в крови зависит от функционального состояния почек. Уровень ОК в крови подвержен большим суточным колебаниям.

Пределы определения: 0,5-1500 нг/мл.

Определение маркеров для диагностики остеопороза

В Клинико-диагностической лаборатории производится определение следующих показателей метаболизма костной ткани:

β-CrossLaps

β-CrossLaps – продукт деградации коллагена I типа, один из показателей деградации костной ткани. При физиологическом или патологическом увеличении резорбции костной ткани (например, в пожилом возрасте или при остеопорозе) коллаген 1 типа деградирует в большем объёме, что приводит к увеличению уровня фрагментов коллагена в крови.

Используется для мониторинга эффективности антирезорбтивной (противоразрушающей) терапии (например, бифосфатами и гормонзаместительной) при остеопорозе, ревматоидном артрите, болезни Педжета, обменных остеопатиях, множественной миеломе и гиперпаратиреоидизме.

На фоне терапии, направленной на ингибирование костной резорбции, уровень β-CrossLaps в сыворотке крови постепенно возвращается к норме (через несколько недель). Маркёры костной резорбции следует определять до начала терапии, а затем через 3-6 месяцев.

N-остеокальцин

N-остеокальцин – небольшой витамин К-зависимый неколлагеновый белок, присутствующий в костной и зубной ткани, синтезируется остеобластами. Является параметром, характеризующим образование костной ткани.

Определение его в сыворотке крови: позволяет определить риск развития остеопороза у женщин; позволяет проводить мониторинг костного метаболизма во время менопаузы и после нее, во время гормональной заместительной терапии; помогает в диагностике пациентов с дефицитом гормона роста, гипо- и гипертироидизмом, хроническими заболеваниями почек; помогает в диагностике рахита у детей раннего возраста; является диагностическим критерием гиперкортицизма и позволяет мониторировать пациентов, получающих преднизолон.

Гормональная регуляция обмена кальция и фосфора. Метаболизм кальция в костной ткани (в процессе роста, развития и ремоделирования) и поддержание кальциевого гомеостаза в организме – сопряженные процессы. Их согласованность регулируется гормональными факторами.

Паратиреоидный гормон

Паратгормон – синтезируется паратиреоидными железами в ответ на уменьшение внеклеточной концентрации кальция. Он активирует остеокласты, т.е. резорбцию и приводит к поступлению в кровь кальция и фосфора. Увеличение его в крови характерно для различных форм гиперпаратиреоидизма. Низкий или нормальный уровень при чрезвычайно высокой концентрации кальция в крови связан со злокачественной гиперкальциемией.

Витамин D3

Витамин D3 – определение его применяется для дифференцирования первичного гиперпаратиреоидизма от гиперкальциемии при раке.

Метаболизм костной ткани характеризуется двумя противоположными процессами: образование новой костной ткани и деградация старой костной ткани. В норме количество новой костной ткани эквивалентно количеству разрушенной.

При всех заболеваниях скелета происходят нарушения процессов ремоделирования кости, что сопровождается возникновением отклонений в уровне биохимических маркеров. Происходит нарушение нормального соотношения между процессами резорбции и формирования кости.

Определение биохимических маркеров костной ткани позволяет:

оценить состояние кости;
установить скорость обменных процессов в костной ткани и темпы спонтанной потери костной массы;
проводить мониторинг лечения остеопороза;
прогнозировать риск переломов при постменопаузальном остеопорозе.

Определение маркеров для диагностики остеопороза осуществляется на иммуноферментном анализаторе Cobas e411 производства Roche Diagnostics GmbH, Швейцария.

Материал для исследования: сыворотка крови.

Препараты кальция при остеопорозе у женщин, мужчин и пожилых людей.

Содержание

Если переломы возникают при минимальном воздействии на кость, одной из причин этого может быть остеопороз¹. При этом хроническом прогрессирующем заболевании изменяется минеральный состав костной ткани, снижается ее плотность и нарушается внутреннее строение кости. Остеопороз влияет на механические и биологические факторы восстановления кости, поэтому процесс заживления может замедлиться². При переломе шейки бедра остеопороз оказывает критическое значение — смертность от осложнений среди лиц старшего возраста в течение первого года составляет от 12 до 40%³.

Основной диагностический метод раннего выявления остеопороза – денситометрия, которая определяет минеральную плотность кости³. Прямое показание для исследования — возраст 65 лет у женщин и 70 лет у мужчин. Однако при наличии клинических факторов риска рекомендуется проходить денситометрию и людям 50 лет и старше³.

Предпосылки для развития остеопороза возникают, если кальций и фосфор поступают недостаточно и плохо усваиваются. В таких случаях они вымываются из кости. Достаточный уровень кальция в костях зависит и от того, насколько хорошо он всасывается в желудочно-кишечном тракте, как происходит его обмен. А за это уже отвечает витамин D, дефицит которого может привести к недостатку кальция и – в итоге отразиться на здоровье костной ткани³.

По статистике, в России остепорозом в той или иной степени страдают приблизительно 34 миллиона человек¹. Длительный прием препаратов кальция предупреждает потери костной ткани, снижая риск развития остеопороза и переломов у женщин в менопаузе⁴.

Препараты кальция для профилактики остеопороза

Рассмотрим, какие препараты кальция лучше для профилактики остеопороза. Все медикаменты, содержащие данный элемент, разделяются на три большие группы:

— монопрепараты — содержат только соль кальция;

— препараты, содержащие кальций и витамин D;

— средства, в составе которых – кальций, другие минералы и витамин D⁵.

Монопрепараты

Монопрепараты – это карбонат, глюконат, лактат и хлорид кальция. Но сам по себе кальций даже в виде органических соединений недостаточно хорошо усваивается организмом, что стимулировало появление комбинированных препаратов.

Препараты, содержащие Са и витамин D

Суточная норма витамина D для взрослых — 10 мкг. Она может быть несколько увеличена при беременности (12,5 мг), в период климакса и в пожилом возрасте (15 мкг)⁶.

Препараты, содержащие Са, витамин D и минералы

Для поддержания структуры костной ткани, сохранения ее гибкости и прочности очень важен не только кальций, но и другие остеогенные минералы⁵: магний, медь, марганец, цинк, бор, а также железо, кремний и стронций. Магний регулирует минерализацию костной ткани и обеспечивает ее равномерный рост, цинк и медь участвуют в создании коллагенового матрикса, который является своеобразной арматурой для костной ткани.

Действенные препараты при лечении и профилактике остеопороза у женщин и мужчин – это Кальцемин® и Кальцемин® Адванс. При длительном применении они стабилизируют костную ткань и даже способствуют нарастанию ее плотности. Кальцемин® способствует восполнению дефицита кальция и витамина D, обеспечивает поступление в организм микроэлементов, важных для построения костной ткани⁶. Препарат подходит для комплексного лечения и профилактики остеопороза, вызванного различными причинами, как у женщин, так и у мужчин⁷.

Как принимать кальций при остеопорозе: продукты питания

Для взрослого человека необходимая суточная доза макроэлемента составляет от 1000 до 1200 мг в зависимости от возраста. У беременных и кормящих женщин она возрастает до 1300-1400 мг⁸.

Кроме приема кальция в составе препаратов при остеопорозе необходимо нормализовать рацион. Источником важных соединений Са являются молоко и молочнокислые продукты, творог, сыр, жирная рыба (сардины, скумбрия)⁹. Большое количество минерала (1100-1400 мг) находится в кунжуте, немало его в капусте (200-250 мг). 100 г твердого сыра содержат суточную дозу кальция — 900-1100 мг⁹.

Однако даже полноценное питание не может быть гарантией достаточного уровня кальция, так как его поступление в костную ткань зависит от различных факторов (всасывание, регуляция обмена, уровень витамина D, минералов, гормонов). Поэтому для профилактики остеопороза специалисты рекомендуют принимать специальные препараты кальция.

L.RU.MKT.CC.04.2019.2709

Диагностика остеопороза

Диагностика остеопороза – набор специфических анализов крови, позволяющий оценить фосфорно-кальциевый обмен и вовремя выявить остеопороз.

Цели диагностики остеопороза

Зачем нужно проводить диагностику остеопороза?

Это исследование необходимо для ранней диагностики остеопороза – разрежения костной ткани, которое часто встречается у женщин во время менопаузы, сопровождается болями в костях во время нагрузки и повышением риска переломов.

Показания для диагностики остеопороза

Какие существуют показания для проведения диагностики остеопороза?

Любому человеку после 40 лет, а особенно женщинам, рекомендуется проводить диагностику остеопороза не реже 1 раза в год.

Показатели остеопороза

Что обозначают показатели диагностики остеопороза?

1) Кальций общий – один из основных минеральных компонентов кости, важнейший микроэлемент, участвующий в построении скелета, работе сердца, нервно-мышечной деятельности, свертывании крови и многих других процессах. Разные формы и стадии остеопороза проявляются различными сдвигами в концентрации кальция.

Нормальные показатели кальция: 2,2-2,65 ммоль/л.

2) Фосфор неорганический – компонент минерального вещества кости, который содержится в организме в виде солей (фосфаты кальция, магния и т.д.) и участвует в образовании костной ткани и клеточном энергетическом обмене. 85% всего фосфора находится в костях. Изменения содержания фосфора крови наблюдаются при разных формах патологии костной ткани, в том числе при остеопорозе.

Нормальные показатели фосфора: 0,85-1,45 мкмоль/л.

3) Паратгормон синтезируется паращитовидными железами и регулирует кальциевый и фосфорный обмен в организме. Определение концентрации паратгормона дает важную информацию для диагностики разных форм остеопороза.

Нормальные показатели паратгормона: 9,5-75,0 пг/мл (0,7 – 5,6 пмоль/л).

4) Деоксипиридонолин (ДПИД) – маркер разрушения (резорбции) костной ткани, который определяют в моче. Его выделение с мочой повышается при постменопаузальном остеопорозе, остеомаляции, тиреотоксикозе, первичном гиперпаратиреозе и т.д.

Нормальные показатели ДПИД:

мужчины – 2,3-5,4 нмоль ДПИД/моль креатинина;
женщины – 3,0-7,4 нмоль ДПИД/моль креатинина.

5) Остеокальцин – основной неколлагеновый белок кости, который участвует в процессе минерализации кости и синтезе новой костной ткани. Это показатель уровня костного метаболизма в целом и возможный прогностический индикатор прогрессирования костного заболевания. Повышенные значения остеокальцина наблюдаются при первичном гиперпаратиреозе, у больных гипертиреозом и акромегалией. При постменопаузальном остеопорозе он находится в пределах нормальных значений или повышен. При остеомаляции и почечной остеодистрофии содержание остеокальцина снижается. Данное исследование необходимо для диагностики остеопороза и контроля лечения, при увеличении содержания кальция в крови.

Нормальные показатели остеокальцина:

мужчины 12,0 – 52,1 нг/мл;
женщины пременопауза 6,5 – 42,3 нг/мл;
женщины постменопауза 5,4 – 59,1 нг/мл.

Подготовка к диагностике остеопороза

Как подготовиться к диагностике остеопороза?

За сутки до взятия крови необходимо исключить физические нагрузки и прием алкоголя Взятие крови желательно производить натощак в утренние часы. Между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 12 часов. Некоторые продукты (молоко, морская капуста, кофе, бобы, орехи), БАДы могут вызвать увеличение концентрации кальция и фосфора крови. Пациент должен находиться в полном покое в течение 30 минут перед взятием крови.

Какие сроки исполнения анализа?

1 день.

Источники

Adewole OA., Idowu SO., Shoga MO., Kayode MO., Adelowo OO. Frequency of Osteoporosis in Black Nigerian Women Aged 50 and above with Degenerative Musculoskeletal Diseases and Fractures. // West Afr J Med – 2021 – Vol38 – N4 – p.342-346; PMID:33901181
Fiani B., Newhouse A., Sarhadi KJ., Arshad M., Soula M., Cathel A. Special Considerations to Improve Clinical Outcomes in Patients with Osteoporosis Undergoing Spine Surgery. // Int J Spine Surg – 2021 – Vol15 – N2 – p.386-401; PMID:33900998
Díaz-Romero R., Henríquez MS., Melián KA., Balhen-Martin C. Practice Patterns of Spine Surgeons Regarding Osteoporosis: An International Survey. // Int J Spine Surg – 2021 – Vol15 – N2 – p.376-385; PMID:33900997
Forde HE., Mehigan-Farrelly N., Ryan K., Moran T., Greally M., Duffy AG., Byrne MM. Metastatic medullary thyroid carcinoma presenting as ectopic Cushing’s syndrome. // Endocrinol Diabetes Metab Case Rep – 2021 – Vol2021 – NNULL – p.; PMID:33899746
Marchenkova LA., Fesyun AD., Gerasimenko MY. [The relevance of the diagnosis, treatment and prevention of osteoporosis for the clinical practice of doctors working in the field of rehabilitation and spa medicine]. // Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult – 2021 – Vol98 – N2 – p.55-64; PMID:33899453
Slaven SE., Dey D., Yow BG., Nappo KE., Christensen DL., Brooks DI., Davis TA., Forsberg JA., Tintle SM. Longitudinal Analysis of Circulating Markers of Bone Turnover Across Multiple Decades in Osteoporotic Women. // J Hand Surg Am – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33896648
Tsai SHL., Lin TY., Tischler EH., Hung KH., Chen CH., Osgood GM., Fu TS., Su CY. Distal femur fractures have a higher mortality rate compared to hip fractures among the elderly: Insights from the National Trauma Data Bank. // Injury – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33896612
Wehbeh L., Dobs AS., Brown TT. Hypogonadism in opioid using males in an inner-city cohort: A cross-sectional study. // J Opioid Manag – 2021 – Vol17 – N2 – p.135-144; PMID:33890277
Ciardullo S., Muraca E., Zerbini F., Manzoni G., Perseghin G. NAFLD and liver fibrosis are not associated with reduced femoral bone mineral density in the general US population. // J Clin Endocrinol Metab – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33878156
Sterneder M., Lang P., Riesner HJ., Hackenbroch C., Friemert B., Palm HG. Insufficiency Fractures vs. Low-Energy Pelvic Ring Fractures – Epidemiological, Diagnostic and Therapeutic Characteristics of Fragility Fractures of the Pelvic Ring. // Z Orthop Unfall – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33873226

Гормоны паращитовидных желез и маркеры остеопороза

Паращитовидные железы очень важны для гормонального баланса. Они регулируют кальциево-фосфорный баланс. Ионы кальция необходимы для нормальной работы мышц и нервной системы. Если кальция в организме не хватает – паращитовидные железы получают от мозга сигнал на выработку паратиреоидного гормона (ПТГ, паратгормон). Это вещество восстанавливает баланс, стимулируя выделение кальция из костей в кровь.

Если железа работает нормально, уровень кальция в костях быстро восстанавливается. Однако если по каким-то причинам железа выделяет слишком много ПТГ, кости в ответ отдают слишком много кальция. Из-за этого они истончаются, становятся мягкими и хрупкими.

Поэтому при подозрении на остеопороз обязательно проводят исследование на уровень паратгормона.

Показания к исследованию

Основная причина для назначения исследования – подозрение на нарушения кальциевого обмена и/или работы паращитовидных желез, которые могут проявляться следующими симптомами:

Ощущение усталости, возникающее без объективных причин;
Боль в животе;
Онемение пальцев;
Тошнота;
Чувство жажды;
Судороги мышц.

Также исследование могут назначить, если анализ выявил отклонение уровня кальция в крови от нормы, при хронических заболеваниях почек, при выявленных патологиях паращитовидных желез, а также после их удаления.

Подготовка к исследованию

Для анализа берется кровь из вены. Сдавать ее нужно утром. Завтракать перед исследованием не стоит. Ужин должен быть легким: никакой жирной пищи и алкоголя.

В течение 12 часов также нужно воздержаться от чая, кофе, сока, молока. Не стоит заниматься спортом накануне проведения анализа. Для достоверных результатов нужно провести 48 часов до исследования как можно спокойнее.

Сообщите врачу, если у вас есть хронические заболевания, или же если вы принимаете какие-то препараты. Многие медикаменты могут влиять на показатели ПТГ, и врач должен быть в курсе полной картины, чтобы правильно оценить результаты исследования.

Что показывает анализ

Обычно вместе с исследованием уровня ПТГ анализируют уровень кальция в крови. Если уровень кальция в крови низкий, но при этом уровень ПТГ в норме – это признак недостаточности работы желез. То есть паращитовидные железы работают, но по каким-то причинам уровень выделяемого паратгормона недостаточен.

Если же высокий уровень гормона сочетается с высоким уровнем кальция – это признак, что железа по каким-то причинам работает слишком активно, а это означает, что риск развития остеопороза повышен.

Есть и другие маркеры остеопороза: кальцитонин, остеокальцин, уровень витамина D, маркер P1NP. При необходимости врач может назначить исследование и на них.

Сбои в работе паращитовидных желез могут на первых этапах почти не проявляться. Однако они могут серьезно влиять на состояние здоровья. Позаботьтесь о себе. Не откладывайте обследование и лечение!

BMJ_3.p65

%PDF-1.5 % 2 0 obj > endobj 5 0 obj > stream

BMJ_3.p65

Администратор

PageMaker 6.52012-10-11T10:42:07+03:002012-10-11T10:42:27+03:00Acrobat Distiller 7.0 (Windows) endstream endobj 12 0 obj > stream HW[o6L9{]׮dZXXF cbSX:\.0Gy8ډ# 6@:ˋhRSsvdmK1eyͫgj”7p2SXMa

Ремоделирование костной ткани у детей с печеночными формами гликогеновой болезни | Васильева Е.А., Строкова Т.В., Сурков А.Г., Багаева М.Э., Павловская Е.В., Зубович А.И., Прохорова И.В.

В статье представлен результаты исследования, посвященного оценке биомаркеров костного ремоделирования у детей с печеночными формами гликогеновой болезни

Введение

Гликогеновая болезнь (ГБ) — тяжелое наследственное заболевание, характеризующееся гепатомегалией, метаболическими кризами, задержкой физического развития, остеопатией. С возрастом у детей, страдающих этой болезнью, увеличивается частота остеопении и остеопороза. Согласно литературным данным, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдается у детей с Ia, Ib, II, III, V, IX типами ГБ [1–5]. В связи с этим требуется своевременная оценка маркеров костного ремоделирования и персонализированная коррекция снижения МПКТ.

Термин «ремоделирование» вошел в медицинскую практику в начале 1980-х гг. Вначале он был отнесен к сердечно-сосудистой системе — «ремоделирование сердца», «ремоделирование сосудов», а затем и к другим структурно-функциональным образованиям. Ремоделирование костной ткани является сложным процессом, контролируемым разнообразными факторами, действие которых направлено на достижение баланса между сцепленными процессами остеокластной резорбции кости и остеобластного формирования. Вопросы о костном метаболизме у пациентов с ГБ неоднократно поднимались в зарубежной литературе; несмотря на патогенетические предпосылки к развитию остеопороза у пациентов с ГБ, вопрос о выраженности изменений минерального обмена изучен недостаточно. Стандартным методом оценки МПКТ является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) на рентгеновском остеоденситометре. В последние годы появилась возможность исследования различных биомаркеров, позволяющих оценить интенсивность костеобразования и резорбции у пациентов различного возраста с различными заболеваниями.

Отсутствие единых подходов к диагностике и лечению ГБ обусловлено тяжелым характером течения патологического процесса, полиморфизмом проявлений, высоким уровнем осложнений, низким качеством жизни пациентов, что указывает на необходимость проведения сравнительных исследований для определения оптимальной тактики ведения больных с данным заболеванием.

Целью данной работы являлась оценка биомаркеров костного ремоделирования у детей с печеночными формами гликогеновой болезни.

Материал и методы

В исследование включено 72 ребенка с установленным диагнозом ГБ (48 мальчиков и 24 девочки) в возрасте от 7 мес. до 16 лет, медиана возраста — 5 [0,7; 16] лет. В зависимости от типа и ферментного дефекта основных процессов гликогеногенеза и гликогенолиза пациенты с ГБ были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошло 16 детей с I типом ГБ (6 человек — c Ia, 10 — с Ib типом ГБ), медиана возраста детей на момент наблюдения — 5 [0,7; 16] лет; 2-ю группу составили 14 детей с III типом ГБ в возрасте 4 [2; 13] лет; 3-ю группу — 42 ребенка с VI и IX типами ГБ в возрасте 6 [1; 16] лет. Пациенты с VI и IX типами ГБ были объединены в одну группу в связи со схожестью клинико-лабораторных проявлений заболевания. Среди детей было 48 (67%) мальчиков и 24 (33%) девочки. Достоверных различий по возрасту между группами не выявлено.

Всем детям при росте не ниже 100 см (n=45) оценивали МПКТ поясничного отдела позвоночника (L₁-L₄) методом ДЭРА на рентгеновских остеоденситометрах Stratos производства компании DMS (Франция). Определение концентрации минеральных веществ (кальция, фосфора), активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови выполняли на анализаторе KONELAB Prime 60i (Thermo Scientific, Финляндия). О состоянии формирования костной ткани судили по активности общей щелочной фосфатазы, содержанию N-терминального пропептида проколлагена I типа (procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP) и остеокальцина в сыворотке крови. Об уровне резорбции костной ткани судили по содержанию в сыворотке крови С-терминального телопептида коллагена I типа (b-СrossLaps). Исследование костных маркеров и уровня кальцитонина, инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) проводили методом электрохемилюминесцентного анализа (ЭХЛА) на анализаторе Соbas e411. Определение паратиреоидного гормона выполнялось методом ЭХЛА на анализаторе Immulite 2000 Siemens.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 10.0, Stat Soft Inc. (США). Полученные данные имели распределение, отличное от нормального, в связи с чем они описывались в виде медианы, 25-го и 75 перцентилей — Me (Q1; Q2). Связь между изучаемыми показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t.

Результаты исследования и их обсуждение

У 23 (51%) детей в возрасте от 3 до 16 лет с ГБ отмечается снижение МПКТ различной степени выраженности: у 17 (38%) пациентов выявлена остеопения (значения Z-критерия от -1,0 до 2,4), у 6 (12%) детей — остеопороз (значения Z-критерия <-2,5). Медиана показателей МПКТ в зависимости от типа ГБ достоверно не различалась (р=0,51).

Остеопения зарегистрирована при всех типах болезни, кроме Iа типа: у 60% детей с III типом ГБ, у 40% детей с VI типом ГБ, у 38% детей с IX типом ГБ и у 29% — с Ib типом ГБ. Наибольший процент случаев остеопороза выявлен среди пациентов с Ib типом ГБ (42%), тогда как у детей с IX типом ГБ остеопороз был выявлен в 12% случаев (рис. 1).

При исследовании минерального и электролитного состава сыворотки крови только у 5% детей наблюдалось снижение уровня ионизированного кальция при нормальной концентрации общего кальция. Содержание в сыворотке крови фосфора, общего и ионизированного кальция статистически не различалось у детей с разными типами ГБ (табл. 1).

Средние значения уровня щелочной фосфатазы в группах не выходили за границы референсных значений. Следует отметить, что у детей с III типом ГБ уровень щелочной фосфатазы был выше, чем у детей с I и VI–IX типами ГБ (p<0,05). В этой группе наиболее часто определялось снижение МПКТ.

При анализе маркеров костного метаболизма концентрация остеокальцина была повышена у 42% детей в общей группе ГБ, из них у 38% детей с I типом ГБ, у 36% — с III типом ГБ и у 45% — с VI–IX типами заболевания. Концентрация b-СrossLaps была повышена у 79% детей в общей группе пациентов с ГБ, из них у 63% детей с I типом ГБ, у 79% — с III типом ГБ, у 85% — с VI–IX типами ГБ. Содержание P1NP было повышено у всех пациентов, кроме 2 (3%) с Ib типом ГБ.

Наименьшая медиана уровня b-СrossLaps отмечалась у детей c Ib и III типами ГБ по сравнению с данными показателями у пациентов с Ia, VI, IX типами ГБ (р<0,05) (табл. 2). Достоверно более низкий уровень остеокальцина в сыворотке крови выявлен у детей с Ib типом в сравнении с данными показателями у детей с Ia, VI, IX типами ГБ (р<0,05), а также у детей с III типом ГБ в сравнении с данным показателем у детей с VI и IX типами ГБ (р<0,05).

Показатель, характеризующий соотношение процессов костного ремоделирования P1NP/b-CrossLaps, оказался в 1,5 раза ниже у детей с Ib типом ГБ, чем у детей с другими формами заболевания, но достоверных различий не выявлено (p=0,22).

Концентрация остеокальцина прямо коррелировала с P1NP (r=0,60, p=0,0000), b-СrossLaps (r=0,79, p=0,0000), на основании чего можно судить о скорости костного ремоделирования. Таким образом, у детей с наиболее тяжелыми проявлениями заболевания, в т. ч. метаболическими, — с Ib и III типами ГБ определялась низкая интенсивность процессов костного ремоделирования.

Дефицит витамина D выявлен у 82% участников исследования, причем выраженность дефицита была примерно одинаковой во всех группах исследования. В ряде исследований показано, что даже при адекватном приеме витамина D сохраняется его дефицит. У пациентов с Ib типом ГБ недостаточность витамина D может быть связана не только с ограничительным характером диеты, но и с нарушением обмена веществ, мальабсорбцией в кишечнике на фоне воспалительных изменений [6, 7].

В общей группе пациентов с ГБ снижение уровня паратгормона было выявлено у 29,1% пациентов. Уровень паратгормона был снижен у 50% детей с Iа типом ГБ, у 60% детей с Ib типом ГБ, у 7% детей с III ГБ и у 37% детей с IX типом ГБ, в то же время данный показатель у пациентов с VI типом ГБ соответствовал референсным значениям. Сниженный уровень паратгормона встречался у детей с I типом ГБ чаще (56,2%), чем у детей с III, VI, IX типами заболевания. Медиана уровня паратгормона у детей с разными типами ГБ была сопоставима во всех группах (р>0,05).

Концентрация кальцитонина у 29% детей с ГБ была выше нормы, наиболее часто повышенный уровень определялся у 90% детей с III типом ГБ, у 27% детей с IX типом ГБ, у 20% детей с VI типом ГБ, у 17% детей с Iа типом ГБ. Уровень кальцитонина у детей с III типом ГБ был достоверно выше, чем у пациентов с I и VI–IX типами ГБ (р<0,05).

Ряд клинических исследований показывает важную роль ИФР-1 в процессах костного ремоделирования. Так, например, D. Melis et al. (2016) в исследовании выявили у пациентов с III типом ГБ сниженную концентрацию ИФР-1 [8]. В нашем исследовании сниженный уровень ИФР-1 отмечался у 16,6% детей с Iа типом ГБ, у 70% детей с Ib типом ГБ, у 71% детей с III типом ГБ, у 37% детей с VI–IX типами болезни. Уровень ИФР-1 у детей с III типом ГБ был значимо ниже по сравнению с данным показателем у детей с I, VI–IX типами ГБ (р<0,05) (см. табл. 1).

В ходе проведения остеоденситометрии пациенты были разделены на 2 подгруппы: с нормальной и сниженной МПКТ (при Z-критерии менее -1). Показатели остеокальцина, b-CrossLaps, P1NP, 25-ОН витамина D, кальцитонина, паратгормона между группами значимо не различались (р<0,05). Однако обращает на себя внимание тот факт, что уровень ИФР-1 у детей со сниженной МПКТ был достоверно ниже (72,0 [15,0; 264,0] нг/мл), чем у детей с нормальной МПКТ (133,0 [30,2; 447,0] нг/мл, р=0,01), в связи с чем данный показатель может быть использован как ранний маркер остеопении и остеопороза.

Повышение содержания остеокальцина было отмечено у 42% детей в общей группе ГБ. Достоверно более низкий уровень остеокальцина в сыворотке крови выявлен у детей с Ib и с III типами в сравнении с пациентами с VI и IX типами (р<0,05). Проведенный анализ показал наличие прямой корреляционной связи остеокальцина с глюкозой (r=0,33, р=0,0047) и обратной корреляционной связи с рН сыворотки крови (r=-0,37, р=0,0034). В ряде исследований демонстрируется обратно пропорциональная связь показателей глюкозы с уровнями циркулирующего остеокальцина. В исследовании 425 человек в возрасте от 19 до 82 лет при проведении перорального глюкозотолерантного теста показано, что плазменный уровень остеокальцина обратно пропорционален уровню глюкозы натощак и через 120 мин после нагрузки [9]. По данным A.G. Pittas et al. (2009), у пациентов общий сывороточный остеокальцин также оказался обратно пропорционален уровню глюкозы и инсулина натощак [10]. В настоящее время выявлена взаимосвязь между остеокальцином и другими звеньями эндокринной системы. Все большее количество исследователей рассматривают остеокальцин как возможного участника поддержания гомеостаза глюкозы через регуляторную ось «кость — поджелудочная железа». Функционирование оси «остеокальцин — инсулин» раскрывает некоторые аспекты метаболизма кальция и энергии. Остеокальцин синтезируется и секретируется остеобластами в поздней стадии их созревания. Инсулин взаимодействует с остеобластами через рецепторы инсулина [8, 11], при этом вырабатывается остеокальцин — некарбоксилированная форма остеокальцина. Витамин К является важным кофактором для получения активной формы остеокальцина, которая обладает наибольшим сродством к костной ткани, практически не выходит за ее пределы и способствует ее минерализации. При выраженным дефиците витамина К часть остеокальцина остается некарбоксилированной полностью. Эти формы легко проникают в системный кровоток, оказывая влияние на поджелудочную железу и жировую ткань. Также немаловажную роль играет снижение рH в резорбционной полости, которое стимулирует выработку остеокальцина путем заполнения полости зрелыми остеобластами. Таким образом, остеокласты регулируют выработку остеокальцина. Далее остеокальцин взаимодействует с бета-клетками поджелудочной железы, влияя на энергетический обмен в ней, а также на продукцию и секрецию инсулина [12].

Революционным в отношении связи остеокальцина с метаболизмом глюкозы оказалось исследование, проведенное N.K. Lee et al. 2007г. [13], а также исследование M. Ferron et al. (2010), которые показали, что у мышей, лишенных гена остеокальцина или рецептора к инсулину на остеобластах, наблюдался фенотип с нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью, снижением уровня остеокальцина [14]. Таким образом, инсулин является ключевым не только в регуляции уровня глюкозы, но и в костном обмене. В исследованиях D. Melis et al. (2016) показано, что пониженные уровни инсулина у пациентов с III типом ГБ вызывают снижение секреции остеокальцина, что в дальнейшем может привести к снижению МПКТ [8].

Сниженный уровень паратгормона встречался у детей с I типом ГБ достоверно чаще (56,2%), чем у детей с III, VI, IX типами. Как показано в нашем исследовании, уровень кальцитонина у 29% детей с ГБ был выше нормы в общей группе, преимущественно у 90% детей с III типом. Исследование кислотно-щелочного равновесия выявило наличие ацидоза натощак у 32% пациентов с I типом ГБ (рН (7,26; 7,31), ВЕ (-10; -3)), у 50% — с III типом ГБ (рН (7,24; 7,30), ВЕ (-7; -3)), у 14% — с VI–IX типами ГБ (рН (7,26; 7,30), ВЕ (-6; -3)). Нарушение минерализации костной ткани у пациентов с ГБ также непосредственно связано с особенностями метаболизма. Концентрация ионов Са²⁺ в плазме крови на нормальном уровне поддерживается за счет постоянной мобилизации ионов Са²⁺ из неорганических компонентов костей, поэтому мы не выявили снижения этого показателя. Разрушение костной ткани происходит остеокластами, чему могут способствовать уменьшение рН, увеличение концентрации лактатов, цитратов, белков, комплексно связывающих ионы кальция, а также снижение содержания витамина D в рационе. На фоне гипогликемии у детей с ГБ развивается метаболический лактатацидоз [15], в результате чего активируется бикарбонатная буферная система. При прогрессировании метаболических нарушений она истощается и происходит переключение на кальциево-бикарбонатный буфер, что ведет к выходу кальция из депо. J. Green et al. (1991) продемонстрировали, что в результате именно хронического ацидоза активируются остеокласты и ингибируется активность остеобластов, что приводит к увеличению оттока кальция из костной ткани [16]. Выход кальция из депо может объяснить пониженный уровень паратгормона и повышенный уровень кальцитонина у детей [17]. Таким образом, одним из факторов снижения МПКТ является недостаточный метаболический контроль у детей с ГБ [ 3, 5, 7].

В исследованиях D. Melis et al. (2016) показано наличие корреляций между МПКТ и уровнем ИФР-1, что может способствовать снижению МПКТ у детей с III типом ГБ [8]. В нашем исследовании снижение концентрации ИФР-1 зарегистрировано в 70% случаев у детей с Ib типом и в 71% случаев у детей с III типом. При проведении корреляционного анализа установлена связь ИФР-1 с маркерами костного ремоделирования: ИФР-1 с фосфором (r=-0,26 р=0,04), щелочной фосфатазой (r=-0,25 р=0,038), остеокальцином (r=0,42, р=0,0007), С-концевым телопептидом (r=0,45, р=0,0002). Кроме того, обнаружена положительная корреляция между ИФР-1 и глюкозой (r=0,39, р=0,00013), инсулином (r=0,44, р=0,0003), С-пептидом (r=0,34, р=0,0062). Известно, что действие на кость соматотропного гормона, играющего важную роль в достижении пика костной массы, осуществляется через стимуляцию продукции ИФР-1 не только печенью. В ходе резорбции костей происходит высвобождение из костного матрикса ИФР-1, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов. Интересным является тот факт, что уровень ИФР-1 сыворотки крови обратно коррелирует с АСТ (r=-0,38, р=0,001) и АЛТ (r=-0,35, р=0,003). ИФР-1 вырабатывается в большинстве тканей и действует паракринным или аутокринным путем; с учетом того, что основная доля этого фактора в крови имеет печеночное происхождение, при заболеваниях печени концентрация ИФР-1 в сыворотке крови может снижаться пропорционально степени деструкции этого органа [18]. Полученная зависимость ИФР-1 и маркеров костного ремоделирования подтверждает влияние заболевания на интенсификацию процессов костного обмена.

Заключение

Нарушение минерализации костной ткани у детей с ГБ возникает в результате взаимодействия целого ряда факторов. Прогрессирование метаболических нарушений у детей с ГБ ингибирует активность остеобластов и провоцирует остеокластную резорбцию костной ткани, тем самым увеличивая отток кальция и потерю минерального компонента костной ткани. Наиболее выраженные изменения характерны для детей с ГБ Ib и III типов. Снижение у них уровня остеокальцина и наличие корреляционных связей с уровнем глюкозы и рН сыворотки влияет на процессы костного ремоделирования и энергетический обмен. С учетом сниженной секреции инсулина у детей с ГБ по принципу функционирования оси «остеокальцин — инсулин» снижается секреция остеокальцина, что в дальнейшем может привести к снижению МПКТ.

Дети со сниженным ИФР-1 чаще имеют сниженную МПКТ (p<0,05). Выявленная корреляция ИФР-1 с остеокальцином и С-концевым телопептидом коллагена подтверждает влияние ИФР-1 на интенсификацию процессов костного обмена, в связи с чем данный показатель может быть использован как ранний маркер остеопении и остеопороза.

Исследование маркеров костного метаболизма у детей с ГБ выявило, что при Ib и III типах ГБ зафиксировано снижение сывороточных маркеров как формирования, так и резорбции костной ткани, о чем свидетельствует снижение уровня остеокальцина и С-концевого телопептида, при отсутствии существенных различий по содержанию в сыворотке крови P1NP.

Диагностика маркеров костного обмена в практике ведения пациентов с ГБ позволяет определить выраженность процесса резорбции костной ткани, скорость ремоделирования без проведения инструментального исследования, а также использовать их в дальнейшем в качестве контроля эффективности терапии и для проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на своевременную коррекцию выявленных изменений, что позволит снизить частоту остеопатии и риск переломов в дальнейшем.

Снижение уровня остеокальцина у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких при длительном применении ингаляционного беклометазона дипропионата

Ингаляционные кортикостероиды уже много лет используются для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Однако побочные эффекты кортикостероидов на формирование костной ткани могут потребовать особого внимания у этих пациентов. Это исследование было предпринято для изучения влияния длительного лечения ингаляционным беклометазона дипропионатом на биохимические маркеры образования кости.С этой целью у 65 пациентов мужского пола с ХОБЛ были измерены уровни сывороточного остеокальцина, щелочной фосфатазы, свободного кальция и неорганического фосфата. Пациенты контрольной группы (n = 30) не принимали пероральные или ингаляционные кортикостероиды в течение как минимум 1 года. Только пациенты, принимавшие беклометазон с дозированными ингаляторами, были включены в группу лечения (n = 35). Средний возраст контрольной группы составлял 61,63 +/- 1,84 (среднее +/- SEM). В группе лечения средний возраст составлял 59,10 +/- 2,29 лет, и пациенты в этой группе принимали беклометазон в среднем 23 раза.94 +/- 2,72 месяца (не менее 12 месяцев) при средней концентрации 1142,0 +/- 79,64 мкг / день. Средние уровни остеокальцина в сыворотке крови в контрольной группе и группе лечения составляли 7,03 +/- 0,19 нг / мл и 3,74 +/- 0,12 нг / мл, соответственно. Сравнение значений между группами показывает, что уровни остеокальцина в сыворотке у пациентов, принимавших беклометазон, были значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы. Уровни щелочной фосфатазы в сыворотке составляли 167,96 +/- 1,49 Ед / л и 168,17 +/- 1,60 Ед / л для контрольной и экспериментальной групп соответственно.Между этими значениями не было статистически значимой разницы (t-критерий Стьюдента; P> 0,05). Средние значения общего сывороточного кальция и неорганического фосфата статистически не различались между группами (P> 0,05). Эти результаты показывают, что длительное лечение ингаляционным беклометазоном у пациентов с ХОБЛ может вызывать значительные изменения уровней остеокальцина и требует тщательного мониторинга остеопоротических изменений.

Остеокальцин – обзор | ScienceDirect Topics

Остеокальцин (белок Bone Gla)

Остеокальцин (OC) (49 аминокислот) является одним из основных неколлагеновых белков костного матрикса.Он содержит три остатка γ-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA), которые являются продуктами посттрансляционного γ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты, стимулируемого витамином K [12]. Он синтезируется остеобластами и одонтобластами и специфичен для костей и дентина. Исследования функции ОК показывают его многочисленные функции. Мыши с нокаутом OC имели более высокую толщину кортикального слоя (и большую прочность костей) и повышенное костеобразование [13]. ОК, вероятно, действует также как специфический сигнал костного матрикса, стимулирующий миграцию и адгезию остеокластов [14].Исследования показывают, что ОК участвует в регуляции энергетического обмена. Мыши с нокаутом OC имели более высокий уровень глюкозы в сыворотке, более низкий уровень инсулина в сыворотке, нарушение толерантности к глюкозе и нарушение чувствительности к инсулину [15]. Это исследование предполагает, что недкарбоксилированная (имеющая менее трех GLA) или некарбоксилированная (не имеющая GLA) фракция (ucOC) является активной формой OC. Субъекты с более низкими уровнями OC и / или ucOC в сыворотке имели более высокие сывороточные концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также более высокий уровень инсулина в крови и более высокую резистентность к инсулину [16–18].Однако эти ассоциации были слабыми и значимыми только в больших группах людей.

OC включается во внеклеточный костный матрикс, но часть вновь синтезированных OC попадает в кровоток, где ее можно измерить с помощью иммуноанализа [19,20]. В крови ОК имеет короткий период полувыведения и быстро выводится почками [21]. Следовательно, ОК и его фрагменты накапливаются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. OC в сыворотке является достоверным маркером костеобразования. Гистоморфометрические исследования показывают, что уровень ОК в сыворотке коррелирует с параметрами костеобразования [22,23].Это особенно очевидно, когда образование костной ткани уменьшается, а резорбция увеличивается, например, при множественной миеломе [24].

У крыс варфарин (антагонист витамина К) снижает степень γ-карбоксилирования циркулирующих ОК, что указывает на то, что основная часть циркулирующих ОК была синтезирована совсем недавно [25]. Данные о потенциальном вкладе резорбции кости в уровень ОС в сыворотке противоречивы. У женщин резорбция кости, вызванная экзогенным паратиреоидным гормоном (ПТГ), сопровождалась снижением сывороточных уровней ОК [26].Напротив, резорбция кости, индуцированная экзогенным ПТГ in vitro , сопровождалась высвобождением интактных ОК [27]. Уровень ОС в сыворотке выше в условиях, характеризующихся повышенным метаболизмом костной ткани, как физиологическим (быстрый рост в период полового созревания), так и патологическим (первичный гиперпаратиреоз, гипертиреоз, болезнь Педжета, акромегалия, метастазы в кости) [24,28,29]. Напротив, уровень ОС в сыворотке снижается при гипопаратиреозе, гипотиреозе, болезни Кушинга, у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, и у некоторых пациентов с множественной миеломой и злокачественной гиперкальциемией.

Интактные ОК представляют одну треть иммунореактивности циркулирующих ОК в сыворотке взрослых [30]. Одна треть составляет большой N-концевой фрагмент средней части молекулы, соответствующий последовательности 1-43 интактного ОС, а одна треть представлена несколькими небольшими фрагментами. При комнатной температуре значительная часть интактного ОС превращается в большой N-концевой фрагмент. Этот фрагмент также генерируется in vitro, остеобластами в культуре и циркулирует in vivo [30].Эти наблюдения объясняют большой разброс индивидуальных значений, полученных с использованием разных антител [31]. Они показывают, что измерение N-среднего фрагмента дает более надежные данные и имеет более низкую долговременную ошибку точности. Для измерения интактного ОК сыворотку следует немедленно центрифугировать и заморозить, чтобы избежать катаболизма молекулы ОК.

Остеокальцин в головном мозге: от эмбрионального развития до возрастного снижения когнитивных функций

Ли, Н. К. и др. .Эндокринная регуляция энергетического обмена скелетом. Cell 130 , 456–469 (2007). Это исследование – первая демонстрация того, что остеокальцин действует как гормон на функции поджелудочной железы.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mera, P. et al . Передача сигналов остеокальцина в миофибриллах необходима и достаточна для оптимальной адаптации к физической нагрузке. Cell Metab. 23 , 1078–1092 (2016). Это исследование устанавливает, что остеокальцин необходим и достаточен для повышения способности к физической нагрузке.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Дас, С. К., Шарма, Н. К. и Эльбейн, С. С. Анализ остеокальцина в качестве гена-кандидата на диабет 2 типа (СД2) и промежуточные признаки у кавказцев и афроамериканцев. Dis. Маркеры 28 , 281–286 (2010).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Де Тони, Л. и др. . Полиморфизм rs2274911 GPRC6A как новый фактор риска недостаточности яичка. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 101 , 953–961 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

Де Тони, Л. и др. . Остеокальцин и глобулин, связывающий половые гормоны, конкурируют за специфический сайт связывания GPRC6A. Эндокринология 157 , 4473–4486 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

Ди Нисио, А. и др. . Полиморфизм rs2274911 в гене GPRC6A связан с инсулинорезистентностью у субъектов с нормальным весом и ожирением. Clin. Эндокринол. 86 , 185–191 (2017).

CAS Google Scholar

Гао, Дж. и др. . Путь канала PLC / PKC / Ras / MEK / Kv участвует в регулируемой некарбоксилированным остеокальцином секреции инсулина у крыс. Пептиды 86 , 72–79 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

Гао, Дж. и др. . Ингибирование потенциал-управляемых калиевых каналов опосредует регулируемую некарбоксилированным остеокальцином секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы крыс. Eur. J. Pharmacol. 777 , 41–48 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

Коростышевский, М. и др. . Значительная связь между фенотипами состава тела и геномной областью остеокальцина в нормативной человеческой популяции. Кость 51 , 688–694 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ковер, К. и др. . Остеокальцин защищает функцию и выживание бета-клеток поджелудочной железы в условиях высокого уровня глюкозы. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 462 , 21–26 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Кунуцор, С. К., Апекей, Т. А. и Лаукканен, Дж. А. Ассоциация общего остеокальцина в сыворотке крови с диабетом 2 типа и промежуточными метаболическими фенотипами: систематический обзор и метаанализ данных наблюдений. Eur. J. Epidemiol. 30 , 599–614 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Сабек, О. М. и др. . Влияние остеокальцина на массу и функцию бета-клеток человека. Эндокринология 156 , 3137–3146 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Вэй, Дж., Ханна, Т., Суда, Н., Карсенти, Г.& Ducy, P. Остеокальцин способствует пролиферации бета-клеток во время развития и во взрослом возрасте через Gprc6a. Диабет 63 , 1021–1031 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Карсенти, Г. и Олсон, Э. Н. Эндокринные функции костей и мышц: неожиданные парадигмы межорганной коммуникации. Ячейка 164 , 1248–1256 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Хримян, Л. и др. . Gpr158 опосредует регуляцию познания остеокальцином. J. Exp. Med. 214 , 2859–2873 (2017). В этой статье представлены генетические, биохимические и молекулярные доказательства того, что GPR158 является рецептором остеокальцина в головном мозге и опосредует способность остеокальцина устранять возрастное снижение когнитивных функций.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ducy, P. и др. . Повышенное костеобразование у мышей с дефицитом остеокальцина. Nature 382 , 448–452 (1996).

CAS PubMed Google Scholar

Феррон, М. и др. . Передача сигналов инсулина в остеобластах интегрирует ремоделирование костей и энергетический метаболизм. Cell 142 , 296–308 (2010). Эта статья демонстрирует, что некарбоксилированный и недкарбоксилированный остеокальцин являются активными формами гормона.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ури, Ф. и др. . Эндокринная регуляция мужской фертильности скелетом. Cell 144 , 796–809 (2011). Это исследование показывает, что остеокальцин регулирует мужскую фертильность и, что важно, идентифицирует его первый рецептор, GPRC6A.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Чамуни, А.& Ури, Ф. Взаимное взаимодействие костей и гонад. Arch. Biochem. Биофиз. 561 , 147–153 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

Ури, Ф. и др. . Остеокальцин регулирует фертильность мышей и людей по оси поджелудочная железа-кость-яички. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 2421–2433 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yoshikawa, Y. и др. . Генетические данные указывают на независимое от остеокальцина влияние остеобластов на энергетический обмен. J. Bone Miner. Res. 26 , 2012–2025 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Фрай, К. А., Эдингер, К. и Сумида, К. Введение андрогенов пожилым самцам мышей усиливает успокаивающее поведение и улучшает когнитивные способности. Нейропсихофармакология 33 , 1049–1061 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

Aikey, J. L., Nyby, J. G., Anmuth, D. M. & James, P. J. Тестостерон быстро снижает тревожность у самцов домашних мышей ( Mus musculus ). Horm. Behav. 42 , 448–460 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

Ури, Ф. и др. . Материнский и дочерний пулы остеокальцина влияют на развитие и функции мозга. Cell 155 , 228–241 (2013). В этой статье представлены первые in vivo доказательства того, что остеокальцин необходим для развития мозга и познания, а также для предотвращения беспокойства.

CAS PubMed Google Scholar

Pi, M. и др. . GPRC6A нулевые мыши демонстрируют остеопению, феминизацию и метаболический синдром. PLoS ONE 3 , e3858 (2008).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Pi, M., Wu, Y. & Quarles, L. D. GPRC6A опосредует ответы на остеокальцин в бета-клетках in vitro и поджелудочной железе in vivo . J. Bone Miner. Res. 26 , 1680–1683 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Накадзава К., и др. .Потребность в рецепторах NMDA CA3 гиппокампа в ассоциативной памяти. Наука 297 , 211–218 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Валенштейн, Э. и др. . Ретроспленальная амнезия. Мозг 110 , 1631–1646 (1987).

PubMed Google Scholar

Tork, I., Трейси, Д. Дж., Паксинос, Г. и Стоун, Дж. Нейротрансмиттеры в мозге человека (Plenum Press, 1995).

Google Scholar

Энде, Г. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия: значение глутамата и ГАМК для нейропсихологии. Neuropsychol. Ред. 25 , 315–325 (2015).

PubMed Google Scholar

Даубнер, С.C., Le, T. & Wang, S. Тирозингидроксилаза и регулирование синтеза дофамина. Arch. Biochem. Биофиз. 508 , 1–12 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

Wang, S., Lasagna, M., Daubner, S.C., Reinhart, G.D. & Fitzpatrick, P.F. Флуоресцентная спектроскопия как исследование влияния фосфорилирования серина 40 тирозингидроксилазы на конформацию его регуляторного домена. Биохимия 50 , 2364–2370 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Вальтер, Д. Дж. и др. . Синтез серотонина второй изоформой триптофангидроксилазы. Наука 299 , 76 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

Tochitani, S. & Kondo, S.Иммунореактивность для ГАМК, GAD65, GAD67 и бестрофина-1 в мозговых оболочках и сосудистом сплетении: последствия для ненейрональных источников ГАМК в развивающемся мозге мыши. PLoS ONE 8 , e56901 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Бекстед, Р. М., Домесик, В. Б. и Наута, В. Дж. Эфферентные связи черной субстанции и вентральной области покрышки у крысы. Brain Res. 175 , 191–217 (1979).

CAS PubMed Google Scholar

Лира, А. и др. . Изменение поведения, связанного с депрессией, и функциональные изменения в ядре спинного шва у мышей с дефицитом переносчика серотонина. Biol. Психиатрия 54 , 960–971 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

Ducy, P., Чжан, Р., Джеффрой, В., Ридалл, А. Л., Карсенти, Г. Osf2 / Cbfa1: транскрипционный активатор дифференцировки остеобластов. Cell 89 , 747–754 (1997).

CAS Google Scholar

Wei, J. et al. . Поглощение глюкозы и Runx2 взаимодействуют друг с другом, чтобы управлять дифференцировкой остеобластов и формированием кости. Ячейка 161 , 1576–1591 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Толе, С., Christian, C. & Grove, E. A. Ранняя спецификация и автономное развитие корковых полей в гиппокампе мыши. Разработка 124 , 4959–4970 (1997).

CAS PubMed Google Scholar

Брэдберн, С. и др. . Связь между остеокальцином и когнитивными функциями у здоровых пожилых людей. Возраст Старение 45 , 844–849 (2016).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Пуиг, Дж. и др. . Более низкие концентрации остеокальцина в сыворотке связаны с изменениями микроструктуры мозга и ухудшением когнитивных функций. Clin. Эндокринол. 84 , 756–763 (2016).

CAS Google Scholar

Баркер Д. Дж. Питание матери, питание плода и болезни в более позднем возрасте. Nutrition 13 , 807–813 (1997).

CAS PubMed Google Scholar

Хейлз, К.Н. и Баркер, Д. Дж. Гипотеза бережливого фенотипа. руб. Med. Бык. 60 , 5–20 (2001).

CAS Google Scholar

Броуд, К. Д. и Кеверн, Э. Б. Плацентарная защита головного мозга плода во время кратковременного голодания. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 15237–15241 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

Лоулор, Д.А., Релтон, К., Саттар, Н. и Нельсон, С. М. Материнское ожирение – определяющий фактор перинатальных исходов и исходов у потомства? Nat. Rev. Endocrinol. 8 , 679–688 (2012).

PubMed Google Scholar

Ван ден Берг, Б. Р., Малдер, Э. Дж., Меннес, М. и Гловер, В. Антенатальная материнская тревога и стресс, а также нейроповеденческое развитие плода и ребенка: связи и возможные механизмы. Обзор. Neurosci. Biobehav. Ред. 29 , 237–258 (2005).

PubMed Google Scholar

Wadhwa, P. D., Sandman, C. A. и Garite, T. J. Нейробиология стресса при беременности человека: последствия для недоношенности и развития центральной нервной системы плода. Прог. Brain Res. 133 , 131–142 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

Черный, М.Х., Сакс, Д. А., Сян, А. Х. и Лоуренс, Дж. М. Относительный вклад избыточного веса и ожирения перед беременностью, гестационного набора веса и гестационного диабета, определенного IADPSG, на избыточный рост плода. Уход за диабетом 36 , 56–62 (2013).

PubMed Google Scholar

Modder, U. I. и др. . Связь возраста, пола и костной массы с уровнем циркулирующего склеростина у женщин и мужчин. J. Bone Miner. Res. 26 , 373–379 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

Ding, Q., Vaynman, S., Souda, P., Whitelegge, J.P. и Gomez-Pinilla, F. Упражнения влияют на энергетический метаболизм и связанные с нейрональной пластичностью белки в гиппокампе, как показал протеомный анализ. Eur. J. Neurosci. 24 , 1265–1276 (2006).

PubMed Google Scholar

Левингер, И. и др. . Влияние острых физических упражнений на недокарбоксилированный остеокальцин у мужчин с ожирением. Остеопорос. Int. 22 , 1621–1626 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

Шваб П. и Скалапино К. Упражнения для здоровья костей: обоснование и рецепт. Curr. Opin. Ревматол. 23 , 137–141 (2011).

PubMed Google Scholar

van Praag, H., Шуберт, Т., Чжао, К. и Гейдж, Ф. Х. Упражнения улучшают обучение и нейрогенез гиппокампа у старых мышей. J. Neurosci. 25 , 8680–8685 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Хопкинс, М. Э., Нитеки, Р. и Буччи, Д. Дж. Физические упражнения в подростковом возрасте по сравнению с взрослой жизнью: различное влияние на память распознавания объектов и уровни нейротрофических факторов мозга. Неврология 194 , 84–94 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Скахилл Р. И. и др. . Продольное исследование изменений объема мозга при нормальном старении с использованием серийной регистрируемой магнитно-резонансной томографии. Arch. Neurol. 60 , 989–994 (2003).

PubMed Google Scholar

Далл Т.М. и др. . К 2025 году стареющее население и растущее бремя болезней потребуют больших и специализированных медицинских кадров. Health Aff. 32 , 2013–2020 (2013).

Google Scholar

Грейди П. А. Улучшение здоровья нашего стареющего населения: ведущая роль сестринского дела. Nurs. Outlook 59 , 207–209 (2011).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Финч, К.E. Эволюция в здравоохранении и медицине Коллоквиум Саклера: эволюция продолжительности жизни человека и болезни старения: роль инфекции, воспаления и питания. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107 (Приложение 1), 1718–1724 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

Kramer, A. F. et al. . Старение, физическая подготовка и нейрокогнитивные функции. Nature 400 , 418–419 (1999).

CAS PubMed Google Scholar

La Rue, A. Потеря памяти и старение. Отличие деменции от доброкачественной старческой забывчивости и депрессивной псевдодеменции. Psychiatr. Clin. North Am. 5 , 89–103 (1982).

CAS PubMed Google Scholar

Смолл, С. А. Снижение памяти, связанное с возрастом: современные концепции и направления на будущее. Arch. Neurol. 58 , 360–364 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

Павлопулос, Э. и др. . Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистон-связывающий белок RbAp48. Sci. Transl Med. 5 , 200ра115 (2013).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Chiappe, A. и др. . Влияние возраста и пола на уровень остеокальцина в сыворотке крови породистых лошадей. Arch. Physiol. Biochem. 107 , 50–54 (1999).

CAS PubMed Google Scholar

Прайс, П. А. и Нишимото, С. К. Радиоиммуноанализ витамин К-зависимого белка кости и его обнаружение в плазме. Proc. Natl Acad. Sci. США 77 , 2234–2238 (1980).

CAS PubMed Google Scholar

Виледа, С.А. и др. . Молодая кровь устраняет возрастные нарушения когнитивной функции и синаптической пластичности у мышей. Nat. Med. 20 , 659–663 (2014). Это знаменательное исследование устанавливает, что связанное с возрастом снижение когнитивных функций можно обратить вспять, обработав старых мышей молодой кровью.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Холл, Дж., Томас, К. Л. и Эверитт, Б. Дж.Быстрая и избирательная индукция экспрессии BDNF в гиппокампе во время контекстного обучения. Nat. Neurosci. 3 , 533–535 (2000).

CAS PubMed Google Scholar

Ямада, К. и Набешима, Т. Нейротрофический фактор головного мозга / передача сигналов TrkB в процессах памяти. J. Pharmacol. Sci. 91 , 267–270 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

Дин, К. и др. . Synaptotagmin-IV модулирует синаптическую функцию и долгосрочное усиление, регулируя высвобождение BDNF. Nat. Neurosci. 12 , 767–776 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Гао, Дж. и др. . Новый путь регулирует память и пластичность через SIRT1 и miR-134. Nature 466 , 1105–1109 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Зала, Д. и др. . Везикулярный гликолиз обеспечивает бортовую энергию для быстрого аксонального транспорта. Cell 152 , 479–491 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

Chun, L., Zhang, W. H. & Liu, J. F. Структура и распознавание лиганда GPCR класса C. Acta Pharmacol. Грех. 33 , 312–323 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Рондар, П., Goudet, C., Kniazeff, J., Pin, J. P. и Prezeau, L. Сложность их механизма активации открывает новые возможности для модуляции рецепторов, связанных с белками mGlu и GABAB класса C G. Нейрофармакология 60 , 82–92 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

Браунер-Осборн, Х., Веллендорф, П. и Дженсен, А.А. Структура, фармакология и терапевтические перспективы рецепторов, связанных с G-белком семейства C. Curr. Цели по наркотикам 8 , 169–184 (2007).

PubMed Google Scholar

Луо, Дж., Лю, З., Лю, Дж. И Юджин, К. Ю. Характер распределения мРНК GPRC6A в ткани мыши при гибридизации in situ и . Чжун Нан Да Сюэ Сюэ Бао И Сюэ Бань 35 , 1–10 (2010).

PubMed Google Scholar

Веллендорф, П.& Brauner-Osborne, H. Молекулярное клонирование, экспрессия и анализ последовательности GPRC6A, рецептора нового семейства, сопряженного с C G-белком. Ген 335 , 37–46 (2004).

CAS PubMed Google Scholar

Dragunow, M. & Robertson, H.A. Стимуляция Kindling индуцирует белок (ы) c-fos в гранулярных клетках зубчатой извилины крысы. Nature 329 , 441–442 (1987).

CAS PubMed Google Scholar

Сагар, С.М., Шарп, Ф. Р. и Курран, Т. Экспрессия белка c-fos в головном мозге: метаболическое картирование на клеточном уровне. Наука 240 , 1328–1331 (1988).

CAS PubMed Google Scholar

Берджесс, Г. М. и др. . Второй мессенджер, связывающий активацию рецептора с внутренним высвобождением Са в печени. Nature 309 , 63–66 (1984).

CAS PubMed Google Scholar

Nishizuka, Y.Исследования и перспективы протеинкиназы C. Science 233 , 305–312 (1986).

CAS PubMed Google Scholar

Кандел, Э. Р. Молекулярная биология хранения памяти: диалог между генами и синапсами. Наука 294 , 1030–1038 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

Вигстром, Х.И Густафссон, Б. О длительной потенциации в гиппокампе: предлагаемый механизм ее зависимости от совпадающей пре- и постсинаптической активности. Acta Physiol. Сканд. 123 , 519–522 (1985).

CAS PubMed Google Scholar

Барко А., Бейли К. Х. и Кандел Э. Р. Общие молекулярные механизмы явной и неявной памяти. J. Neurochem. 97 , 1520–1533 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

Хоммель, Дж. Д., Сирс, Р. М., Джорджеску, Д., Симмонс, Д. Л. и ДиЛеоне, Р. Дж. Локальный нокдаун гена в головном мозге с использованием вирусной РНК-интерференции. Nat. Med. 9 , 1539–1544 (2003).

CAS Google Scholar

Кастеллано, Дж. М. и др. . Белки плазмы пуповины человека восстанавливают функцию гиппокампа у старых мышей. Природа 544 , 488–492 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Границы | Остеокальцин – универсальный гормон костного происхождения

Введение

Кость хорошо известна своей ролью соединительной ткани, обеспечивающей не только поддержку и защиту жизненно важных органов, но и подвижность тела. Эти функции, как известно, выполняются тремя основными типами клеток скелета: остеобластами, остеокластами и остеоцитами.Остеобласты, происходящие из скелетных стволовых клеток, отвечают за синтез и секрецию коллагена типа I для синтеза и поддержания внеклеточного матрикса и способны контролировать дифференцировку остеокластов. Помимо этой тщательно изученной роли, в последние годы появилось новое направление исследований, предполагающее, что остеобласты секретируют факторы, обладающие гормональной функцией, и тем самым способны контролировать другие органы. Основываясь на этом, были проведены многочисленные исследования, предполагающие, что кость является важным эндокринным органом, контролирующим множество физиологических процессов, таких как энергетический обмен, адипогенез, развитие нейронов, рост мышц и мужская фертильность.

Одним из ключевых игроков в эндокринологии костей является остеокальцин или белок костной γ-карбоксиглутаминовой кислоты, фактор, экспрессируемый и секретируемый исключительно остеобластами (1). После синтеза белка зрелый пептид сначала подвергается нескольким событиям сплайсинга, а затем подвергается γ-карбоксилированию по трем остаткам, в результате чего образуется пептид с высоким сродством к кости и внеклеточному матриксу (2). Однако из-за низкого pH внутри отсеков резорбции остеокластов остеокальцин снова декарбоксилируется, что снижает его сродство к кости и запускает высвобождение некарбоксилированного остеокальцина в кровоток (3).

Первоначально предполагалось, что остеокальцин действует на минерализацию внеклеточного матрикса и использовался в качестве сывороточного маркера остеобластического образования кости (4). Однако в конце 90-х годов было обнаружено, что истощение запасов остеокальцина оказывает незначительное влияние на плотность и минерализацию костей у мышей (5). С тех пор были приложены большие усилия, чтобы определить фактическую функцию этого белка. К настоящему времени было выявлено несколько ролей остеокальцина, и текущие отчеты, которые в основном основаны на исследованиях на мышах и in vitro , предполагают, что некарбоксилированная форма остеокальцина контролирует физиологические пути эндокринным образом.

Цель этого обзора – обобщить известные в настоящее время ключевые функции остеокальцина, а именно его роль в метаболизме глюкозы и адаптации к физическим упражнениям, развитии нейронов, мужской фертильности и недавно появившейся гипотезе о связи остеокальцина с онкогенезом (рис. 1). Кроме того, будут обсуждаться текущие усилия по проверке этих наблюдений на людях и, в конечном итоге, по внедрению этих результатов фундаментальных исследований в клиническую практику.

Рисунок 1 .Физиологические пути, контролируемые остеокальцином. Некарбоксилированный остеокальцин высвобождается остеокластами, а затем связывает свои рецепторы, влияя на когнитивные функции, синтез инсулина в β-клетках поджелудочной железы, что совпадает с адаптацией к физической нагрузке и секрецией тестостерона.

Остеокальцин регулирует секрецию инсулина

Известно, что у млекопитающих метаболизм глюкозы является основным источником выработки энергии. Долгое время нельзя было объяснить, почему гормон, секретируемый скелетом, участвует в этом метаболическом пути.Однако, если присмотреться к текущим процессам в кости, таким как формирование кости в детстве, восстановление переломов после травмы или постоянное ремоделирование скелета у взрослых, это ясно указывает на то, что кость требует значительного количества энергии для выполнения своих функций. Первое свидетельство того, что гомеостаз глюкозы регулируется остеокальцином, было получено при исследовании мышей с дефицитом остеокальцина в исследовании Ducy et al. (5). В отличие от ожидаемого фенотипа хрупкости костей, мыши показали только умеренно увеличенную костную массу, но также значительно повышенный уровень глюкозы в крови и увеличенное количество адипоцитов вместе с более высокой жировой массой по сравнению с их однопометниками дикого типа (WT) (6).После этого группа Карсенти показала, что секретируемый некарбоксилированный остеокальцин индуцирует выработку инсулина в островках поджелудочной железы, а также экспрессию адипонектина в адипоцитах, как in vitro, , так и in vivo (6-8). Дальнейшее подтверждение этого механизма было предоставлено другой группой, предположившей, что делеция рецептора инсулина в остеобластах имитирует наблюдаемые фенотипы делеции остеокальцина (9). Эти данные подтверждают идею о петле эндокринной кости и поджелудочной железы, где передача сигналов инсулина индуцирует экспрессию остеокальцина в остеобластах, что дополнительно стимулирует секрецию инсулина в островковых клетках поджелудочной железы (9).Эта гипотеза дополнительно подтверждается исследованиями, в которых сообщается, что чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе у мышей, содержащихся на диете с высоким содержанием жиров, можно восстановить путем ежедневных инъекций остеокальцина (10, 11). Функционирует ли эта петля обратной связи и у людей, пока неясно. До сих пор было показано, что остеокальцин стимулирует пролиферацию человеческих β-клеток ex vivo (12), а полиморфизмы в локусе человеческого Bglap (остеокальцин) были связаны с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и ожирением (13, 14). ).Более того, несколько ретроспективных исследований показали, что остеокальцин отрицательно коррелирует с жировой массой у нескольких национальностей и возрастных групп (15–19) и положительно коррелирует с чувствительностью к инсулину и уровнями адипонектина (20). Однако важно отметить, что в этих исследованиях изучались только подгруппы пациентов, такие как пациенты с СД2 и определенные возрастные группы, что может способствовать выявлению корреляций, даже если они относительно слабые. Более того, общие уровни остеокальцина часто используются для считывания в клинических исследованиях, тогда как исследования на мышах ясно показали, что это в основном некарбоксилированная форма, влияющая на метаболизм глюкозы.Различие между этими двумя формами будет иметь решающее значение для выявления возможных функциональных взаимосвязей. Важно отметить, что подтверждение роли остеокальцина в метаболизме глюкозы у людей может иметь прямое терапевтическое значение для пациентов с СД2. В целом, роль остеокальцина в метаболизме глюкозы еще не полностью подтверждена исследованиями на людях из-за вышеупомянутых ловушек.

Роль остеокальцина в развитии мозга и когнитивных функциях

Помимо хорошо изученной роли остеокальцина в энергетическом гомеостазе, было обнаружено, что он также регулирует правильное развитие и функции мозга.Интересно, что мыши с дефицитом остеокальцина оказались более пассивными и страдали от повышенной тревожности и снижения памяти по сравнению с их однопометниками дикого типа. Также было показано, что анатомически мозг, особенно гиппокамп, меньше и менее развит. (21). Было описано, что остеокальцин регулирует синтез нейромедиаторов в головном мозге, таких как дофамин, серотонин или норэпинефрин. Важно отметить, что эти измененные уровни экспрессии и поведенческие фенотипы можно было спасти, вводя мышам некарбоксилированный активный остеокальцин, но дефекты развития в головном мозге оставались (21).Следовательно, мышей с дефицитом остеокальцина ( Ocn ^{– / –}) скрещивали, и матерям добавляли остеокальцин, что уменьшало слабое нейрональное развитие гиппокампа. Этот эксперимент предполагает, что остеокальцин необходим во время эмбрионального развития для правильного развития нейронов и не синтезируется самим эмбрионом, а предоставляется матерью. Тот факт, что остеокальцин способен восстанавливать потерю памяти и нарушение развития нейронов, также вызвал интерес в области медицины.Учитывая тот факт, что западное общество стареет непропорционально и все больше людей страдают от когнитивных нарушений, остеокальцин может быть многообещающим новым терапевтическим средством для облегчения этих симптомов. Интересно, что исследования на мышах уже указывают в этом направлении, потому что все симптомы мышей Ocn, ^{– / –} могут быть устранены путем экзогенного введения некарбоксилированного остеокальцина (21). Кроме того, в недавнем отчете предлагалось, что инъекции плазмы от мышей WT, а также мини-осмотические насосы, доставляющие остеокальцин в течение более длительного периода времени, могут спасти когнитивные дефекты и связанные с тревогой особенности у мышей Ocn ^{– / –} (22 ).Дальнейшие механистические исследования предполагают, что рецептором-мишенью остеокальцина в головном мозге является рецептор, связанный с G-белком Gpr158 . Однако с этим открытием следует обращаться с осторожностью, поскольку Gpr158 не экспрессируется во всех областях мозга, где активен остеокальцин, что указывает на то, что другие рецепторы и механизмы вносят вклад в передачу сигналов остеокальцина в мозге мыши. Чтобы подтвердить эту новую роль остеокальцина у людей, было проведено несколько последующих исследований, чтобы найти корреляцию между остеокальцином и когнитивными функциями у людей.Однако, согласно современной литературе, возможная корреляция у людей все еще обсуждается. С одной стороны, были опубликованы отчеты о положительной корреляции между уровнями остеокальцина и когнитивными функциями у пожилых женщин (23) и пациентов с ожирением (24), но, с другой стороны, недавнее исследование пожилых людей с проблемами памяти (25) могло не наблюдают никакой связи с уровнями некарбоксилированного или общего остеокальцина. Учитывая, что первоначальное открытие было сделано совсем недавно, в ближайшие годы появятся новые исследования, направленные на поиск корреляций между уровнями остеокальцина и когнитивной функцией.Принимая во внимание этот серьезный эффект остеокальцина на когнитивные функции, возникает вопрос, почему гормон костного происхождения может контролировать мозг. Литература указывает, что мозг контролирует накопление костной массы и что пациенты, страдающие психоневрологическими расстройствами, часто страдают остеопорозом или низкой костной массой (26, 27). Кроме того, сообщалось, что мыши, лишенные остеокальцина, страдают от снижения уровня дофамина и серотонина. Это говорит о том, что, как и в метаболизме глюкозы, остеокальцин может действовать как сигнал обратной связи для мозга, чтобы стимулировать накопление костной массы.Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше изучить эту гипотезу. Более того, необходимы более масштабные исследования участников, различающихся возрастом, полом, состоянием здоровья и этническим происхождением, чтобы сделать определенный вывод и выявить, является ли остеокальцин перспективной мишенью для болезней, связанных со старением.

Точный контроль уровня остеокальцина необходим для мужской фертильности и профилактики рака

Поскольку известно, что половые гормоны являются важными регуляторами прочности костей на нескольких этапах жизни, таких как подростковый период или менопауза, вполне вероятно, что остеокальцин также может действовать в рамках петли обратной связи в этом метаболическом процессе.Активная передача сигналов остеокальцина может указывать на прочность и здоровье костей, что вместе со многими другими маркерами фитнеса в организме может способствовать фертильности. С эволюционной точки зрения это будет способствовать появлению здоровых и сильных особей, способных произвести потомство. Действительно, было обнаружено, что мыши Ocn, ^{– / –} имеют значительно меньшие размеры помета по сравнению с животными дикого типа. При проведении экспериментов по совместному культивированию с использованием эксплантатов яичников и семенников, инкубированных с супернатантами остеобластов мыши, было обнаружено, что остеобласты сильно индуцируют секрецию тестостерона, но не продукцию эстрадиола или прогестерона.Чтобы дополнительно подтвердить, что этот эффект действительно опосредует остеокальцин, секретирующие тестостерон клетки Лейдига инкубировали с супернатантами культур остеобластов WT или Ocn ^{– / –}. Интересно, что супернатанты без остеокальцина больше не могли индуцировать секрецию тестостерона. Кроме того, добавление в клетки Лейдига некарбоксилированного остеокальцина увеличивало секрецию тестостерона в зависимости от дозы. Переключившись на модель in vivo , Ори и его коллеги сообщили, что мыши Ocn ^{– / –} страдают низким уровнем тестостерона и сниженным весом репродуктивных органов и олигоспермией, которую можно исправить, добавив мышам экзогенные, некарбоксилированные остеокальцин (7).В процессе расшифровки молекулярного механизма это и другие исследования идентифицировали рецептор, необходимый для опосредованной остеокальцином секреции тестостерона: рецептор, связанный с G-белком GPRC6A, который также имеет решающее значение для остеокальцина, контролирующего секрецию инсулина (7, 8, 28). ). Для дальнейших исследований были получены мыши Gprc6a, ^{– / –}, у которых обнаружены те же симптомы, что и у мышей Ocn ^{– / –}, включая плохое размножение и измененную чувствительность к инсулину.Однако никаких поведенческих аномалий не наблюдалось, что подтверждает предыдущие сообщения о том, что передача сигналов остеокальцина в головном мозге опосредуется GPR158 (22). Для дальнейшего изучения этого были охарактеризованы два пациента, несущих миссенс-мутацию в локусе Gprc6a . Подтверждая наблюдения, сделанные на мышах, эти люди также страдали недостаточностью яичек и демонстрировали повышенную толерантность к глюкозе (29). Важно отметить, что причина, по которой этот эффект остеокальцина на фертильность наблюдается только у мужчин, остается неясной.Следовательно, важно, чтобы эти результаты были воспроизведены на независимо созданных моделях мышей и другими группами, чтобы исключить причину этих половых различий. Вопрос в современной литературе подчеркивает важность точной регуляции остеокальцина и Gprc6a . Низкие уровни этих двух факторов приводят к недостаточности яичек, но высокие уровни остеокальцина в сыворотке (30–32), а также сверхэкспрессия Gprc6a (33) связаны с развитием рака простаты.Кроме того, нокаут Gprc6a с использованием технологии CRISPR / Cas9 устраняет опосредованную остеокальцином активацию ERK, AKT, передачи сигналов mTOR и пролиферацию клеток в моделях ксенотрансплантата рака простаты человека (34). Это дополнительно подчеркивает важность регуляции остеокальцина и тот факт, что нацеливание на GPCR6A может обеспечить новую стратегию ингибирования миграции раковых клеток. Другая роль остеокальцина в развитии рака легких была недавно показана Engblom et al. Они постулируют, что клетки, экспрессирующие остеокальцин, активируются факторами, секретируемыми аденокарциномой легких, которые привлекают нейтрофилы к месту опухоли и способствуют росту опухоли.Интересно, что делеция клеток, экспрессирующих остеокальцин, вызвала значительное подавление опухоли (35). Однако авторы не показывают прямого влияния остеокальцина на прогрессирование опухоли, поэтому остается неясным, способствует ли сам остеокальцин активацию нейтрофилов или другой фактор, экспрессируемый этими клетками, опосредует этот процесс. Тем не менее, эти исследования обеспечивают интересную основу для дальнейших исследований роли остеокальцина в онкогенезе и возможности использования остеокальцина в качестве биомаркера развития рака.

Остеокальцин необходим для оптимальной адаптации к упражнениям

Поскольку сообщалось, что остеокальцин регулирует метаболизм глюкозы, который обеспечивает мышцы энергией во время упражнений, он может участвовать в коммуникации между этими двумя тканями. Первоначально было обнаружено, что уровни остеокальцина повышаются у мышей и людей во время физических упражнений (36). Кроме того, группа Карсенти продемонстрировала, что уровни остеокальцина снижаются с возрастом, что совпадает с уменьшением способности выполнять упражнения и уменьшением мышечной массы.Чтобы доказать, что эти фенотипы вызваны остеокальцином, мышам вводили некарбоксилированный остеокальцин, который мог восстановить способность этих мышей к физической нагрузке и частично обратить вспять возрастное снижение мышечной массы (37). Затем была создана модель мыши, в которой специфически отсутствует рецептор остеокальцина Gprc6a в мышечных клетках ( Gprc6a Mck – / -), чтобы оценить, вызваны ли эти результаты прямым действием остеокальцина на мышечные клетки. Инъекции остеокальцина не могут повысить способность этих животных к физической нагрузке, что указывает на то, что передача сигналов остеокальцина специфически необходима в миофибриллах для адаптации к нагрузкам.Кроме того, Мера и его коллеги заявили, что передача сигналов остеокальцина поддерживает утилизацию глюкозы и жирных кислот во время упражнений, что согласуется с предыдущими сообщениями, показывающими, что потребление глюкозы мышцами увеличивалось при воздействии остеокальцина in vitro (38, 39). Анализ транскриптома мышей Gprc6a и Mck – / – показал, что уровень миокина интерлейкина-6 (IL-6), который секретируется скелетными мышцами в кровь при физической нагрузке (40), значительно снижается.Поэтому авторы предположили, что остеокальцин связывает свой рецептор GPRC6A в мышечных клетках и необходим для генерации АТФ во время упражнений, контролируя поглощение глюкозы и жирных кислот. Более того, между мышцами и костью может существовать петля прямой связи, где IL-6 секретируется мышцами, чтобы дополнительно стимулировать выработку глюкозы и жирных кислот и секрецию недокарбоксилированного остеокальцина. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить этот механизм регуляции. С точки зрения трансляции, многочисленные клинические исследования уже предполагают, что уровни остеокальцина повышаются при физических нагрузках в разных половых и возрастных группах (41–44).Кроме того, сообщалось, что уровни некарбоксилированного остеокальцина у женщин старше 70 лет положительно коррелируют с мышечной силой (45). Это говорит о том, что остеокальцин и его рецептор могут быть многообещающей мишенью для борьбы с возрастным снижением мышечной силы или для облегчения мышечных заболеваний. Учитывая, что об этой роли остеокальцина сообщалось совсем недавно, необходимы дальнейшие механистические исследования, чтобы доказать, что эта петля прямой связи также присутствует у людей, и необходимы дополнительные клинические исследования, чтобы сделать определенные выводы о возможных терапевтических применениях в костно-мышечной коммуникации.

Заключение

Представленная выше литература свидетельствует о том, что остеокальцин не только участвует в ремоделировании костей, но и играет важную роль во многих физиологических процессах. Важно отметить, что с этими результатами следует обращаться осторожно, потому что большинство первоначальных исследований было проведено одной лабораторией и все еще ждут, чтобы их воспроизвели другие исследовательские группы. Тот факт, что остеокальцин регулирует исключительно мужскую фертильность и не влияет на женскую репродуктивную функцию, кажется особенно нелогичным и требует дальнейших исследований.Более того, многим открытиям все еще не хватает механистического понимания и тщательной проверки на людях. Учитывая высоко стандартизированные условия исследований на мышах и высокое генетическое сходство животных, эти результаты могут не точно отражать ситуацию с человеком. Кроме того, в большинстве клинических исследований исследуются группы, предопределенные возрастом, этнической принадлежностью или полом, что может способствовать выявлению родственных связей. Также стоит упомянуть, что корреляция не подразумевает прямой функции остеокальцина у людей, поэтому необходимы исследования более крупных групп пациентов, а также тщательные генетические исследования, чтобы получить более механистическое понимание.Учитывая быстро развивающуюся область омиксных технологий, таких как платформы для полногеномного скрининга в сочетании с мощной технологией секвенирования следующего поколения и возможностью изучать клеточные процессы на уровне отдельной клетки, вполне вероятно, что новые исследования прольют свет на роль (s) человеческого остеокальцина в ближайшее время. Кроме того, эти методы могут помочь в обнаружении ранее неизвестной роли остеокальцина. Принимая во внимание сильные регулирующие эффекты остеокальцина на различные органы нашего тела, весьма вероятно, что передача сигналов остеокальцина также затронет другие органы или пути.Даже если предположить, что данные на людях хорошо коррелируют с наблюдениями, сделанными в первоначальных исследованиях, это может быть трудоемкий путь до начала клинических испытаний с использованием остеокальцина для лечения метаболических заболеваний, таких как СД2 или ожирение.

Взносы авторов

SM провела литературное исследование, написала рукопись и разработала рисунок. BvdE отредактировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Хаушка П.В., Лиан Дж.Б., Коул Д.Е., Гундберг СМ. Остеокальцин и матричный белок Gla: витамин К-зависимые белки в кости. Physiol Rev. (1989) 69: 990-1047. DOI: 10.1152 / Physrev.1989.69.3.990