Понижен остеокальцин: N-остеокальцин (маркер костного ремоделирования)

Остеокальцин (Osteocalcin, костный Gla белок, Bone Gla protein, BGP)

Метод определения  Электрохемилюминесцентный иммуноанализ «сэндвичевый» 2-сайтовый иммуноанализ, специфичный для интактного остеокальцина (1 – 49) и фрагмента (1 – 43).

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Синонимы: ОК; Маркер костного ремоделирования; N-остеокальцин; N-ОК. 

N-Оsteocalcin; Oc; Gla-protein.  

Краткая характеристика определяемого вещества Остеокальцин 

Наиболее важный неколлагеновый белок матрикса кости.
Остеокальцин (Оsteocalcin, GLA protein) – основной неколлагеновый белок кости, включенный в связывание кальция и гидроксиапатитов. Синтезируется остеобластами и одонтобластами, состоит из 49 аминокислот. Молекулярный вес приблизительно 5800 Да.

Содержит три остатка гамма-карбоксиглютаминовой кислоты.
Остеокальцин (ОК) – чувствительный маркер метаболизма костной ткани. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови – результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости. Предполагается участие остеокальцина в регуляции процесса резорбции.
При высоких уровнях остеокальцина высока и резорбция кости. Это показатель уровня костного метаболизма в целом, а также возможный прогностический индикатор усиления заболевания костей.
Остеокальцин является витамин К-зависимым белком. Кроме того, прямое влияние на его синтез оказывают кальцийрегулирующие гормоны – кальцитонин, паратиреоидный гормон, витамин Д, а также другие регуляторные факторы, изменяющие активность остеобластов.  

С какой целью определяют уровень остеокальцина в сыворотке крови 

Определение уровня остеокальцина в сыворотке крови используют в диагностике нарушений метаболизма костной ткани и контроле ответа на терапию.  

Что может повлиять на результат теста «Остеокальцин» 

Более 90% синтезируемого остеобластами остеокальцина у молодых и около 70% у взрослых людей включается в костный матрикс, а остальная часть попадает в кровоток. 

Эта доля ОК может меняться в зависимости от характера метаболических нарушений в кости. Выводится ОК из кровотока почками (посредством клубочковой фильтрации и деградации в почечных канальцах), поэтому его уровень в крови зависит от функционального состояния почек. Уровень ОК в крови подвержен большим суточным колебаниям. 

Пределы определения: 0,5-1500 нг/мл.

Определение маркеров для диагностики остеопороза

В Клинико-диагностической лаборатории производится определение следующих показателей метаболизма костной ткани:

β-CrossLaps

β-CrossLaps – продукт деградации коллагена I типа, один из показателей деградации костной ткани. При физиологическом или патологическом увеличении резорбции костной ткани (например, в пожилом возрасте или при остеопорозе) коллаген 1 типа деградирует в большем объёме, что приводит к увеличению уровня фрагментов коллагена в крови.

Используется для мониторинга эффективности антирезорбтивной (противоразрушающей) терапии (например, бифосфатами и гормонзаместительной) при остеопорозе, ревматоидном артрите, болезни Педжета, обменных остеопатиях, множественной миеломе и гиперпаратиреоидизме.

На фоне терапии, направленной на ингибирование костной резорбции, уровень β-CrossLaps в сыворотке крови постепенно возвращается к норме (через несколько недель). Маркёры костной резорбции следует определять до начала терапии, а затем через 3-6 месяцев.

N-остеокальцин

N-остеокальцин – небольшой витамин К-зависимый неколлагеновый белок, присутствующий в костной и зубной ткани, синтезируется остеобластами. Является параметром, характеризующим образование костной ткани.

Определение его в сыворотке крови: позволяет определить риск развития остеопороза у женщин; позволяет проводить мониторинг костного метаболизма во время менопаузы и после нее, во время гормональной заместительной терапии; помогает в диагностике пациентов с дефицитом гормона роста, гипо- и гипертироидизмом, хроническими заболеваниями почек; помогает в диагностике рахита у детей раннего возраста; является диагностическим критерием гиперкортицизма и позволяет мониторировать пациентов, получающих преднизолон.

Гормональная регуляция обмена кальция и фосфора. Метаболизм кальция в костной ткани (в процессе роста, развития и ремоделирования) и поддержание кальциевого гомеостаза в организме – сопряженные процессы. Их согласованность регулируется гормональными факторами.

Паратиреоидный гормон

Паратгормон – синтезируется паратиреоидными железами в ответ на уменьшение внеклеточной концентрации кальция. Он активирует остеокласты, т.е. резорбцию и приводит к поступлению в кровь кальция и фосфора. Увеличение его в крови характерно для различных форм гиперпаратиреоидизма. Низкий или нормальный уровень при чрезвычайно высокой концентрации кальция в крови связан со злокачественной гиперкальциемией.

Витамин D3

Витамин D3 – определение его применяется для дифференцирования первичного гиперпаратиреоидизма от гиперкальциемии при раке.

Метаболизм костной ткани характеризуется двумя противоположными процессами: образование новой костной ткани и деградация старой костной ткани. В норме количество новой костной ткани эквивалентно количеству разрушенной.

При всех заболеваниях скелета происходят нарушения процессов ремоделирования кости, что сопровождается возникновением отклонений в уровне биохимических маркеров. Происходит нарушение нормального соотношения между процессами резорбции и формирования кости.

Определение биохимических маркеров костной ткани позволяет:

1. оценить состояние кости;
2. установить скорость обменных процессов в костной ткани и темпы спонтанной потери костной массы;
3. проводить мониторинг лечения остеопороза;
4. прогнозировать риск переломов при постменопаузальном остеопорозе.

Определение маркеров для диагностики остеопороза осуществляется на иммуноферментном анализаторе Cobas e411 производства Roche Diagnostics GmbH, Швейцария.

Материал для исследования: сыворотка крови.

Препараты кальция при остеопорозе у женщин, мужчин и пожилых людей.

Содержание

Если переломы возникают при минимальном воздействии на кость, одной из причин этого может быть остеопороз¹. При этом хроническом прогрессирующем заболевании изменяется минеральный состав костной ткани, снижается ее плотность и нарушается внутреннее строение кости. Остеопороз влияет на механические и биологические факторы восстановления кости, поэтому процесс заживления может замедлиться². При переломе шейки бедра остеопороз оказывает критическое значение — смертность от осложнений среди лиц старшего возраста в течение первого года составляет от 12 до 40%

3.

Основной диагностический метод раннего выявления остеопороза – денситометрия, которая определяет минеральную плотность кости³. Прямое показание для исследования — возраст 65 лет у женщин и 70 лет у мужчин. Однако при наличии клинических факторов риска рекомендуется проходить денситометрию и людям 50 лет и старше³.

Предпосылки для развития остеопороза возникают, если кальций и фосфор поступают недостаточно и плохо усваиваются. В таких случаях они вымываются из кости. Достаточный уровень кальция в костях зависит и от того, насколько хорошо он всасывается в желудочно-кишечном тракте, как происходит его обмен. А за это уже отвечает витамин D, дефицит которого может привести к недостатку кальция и – в итоге отразиться на здоровье костной ткани³.

По статистике, в России остепорозом в той или иной степени страдают приблизительно 34 миллиона человек¹

. Длительный прием препаратов кальция предупреждает потери костной ткани, снижая риск развития остеопороза и переломов у женщин в менопаузе⁴.

Препараты кальция для профилактики остеопороза

Рассмотрим, какие препараты кальция лучше для профилактики остеопороза. Все медикаменты, содержащие данный элемент, разделяются на три большие группы:

— монопрепараты — содержат только соль кальция;

— препараты, содержащие кальций и витамин D;

— средства, в составе которых – кальций, другие минералы и витамин D⁵.

Монопрепараты

Монопрепараты – это карбонат, глюконат, лактат и хлорид кальция. Но сам по себе кальций даже в виде органических соединений недостаточно хорошо усваивается организмом, что стимулировало появление комбинированных препаратов.

Препараты, содержащие Са и витамин D

Суточная норма витамина D для взрослых — 10 мкг. Она может быть несколько увеличена при беременности (12,5 мг), в период климакса и в пожилом возрасте (15 мкг)⁶

.

Препараты, содержащие Са, витамин D и минералы

Для поддержания структуры костной ткани, сохранения ее гибкости и прочности очень важен не только кальций, но и другие остеогенные минералы⁵: магний, медь, марганец, цинк, бор, а также железо, кремний и стронций. Магний регулирует минерализацию костной ткани и обеспечивает ее равномерный рост, цинк и медь участвуют в создании коллагенового матрикса, который является своеобразной арматурой для костной ткани.

Действенные препараты при лечении и профилактике остеопороза у женщин и мужчин – это Кальцемин® и Кальцемин® Адванс. При длительном применении они стабилизируют костную ткань и даже способствуют нарастанию ее плотности. Кальцемин® способствует восполнению дефицита кальция и витамина D, обеспечивает поступление в организм микроэлементов, важных для построения костной ткани⁶. Препарат подходит для комплексного лечения и профилактики остеопороза, вызванного различными причинами, как у женщин, так и у мужчин

7.

 Как принимать кальций при остеопорозе: продукты питания

Для взрослого человека необходимая суточная доза макроэлемента составляет от 1000 до 1200 мг в зависимости от возраста. У беременных и кормящих женщин она возрастает до 1300-1400 мг⁸.

Кроме приема кальция в составе препаратов при остеопорозе необходимо нормализовать рацион. Источником важных соединений Са являются молоко и молочнокислые продукты, творог, сыр, жирная рыба (сардины, скумбрия)⁹. Большое количество минерала (1100-1400 мг) находится в кунжуте, немало его в капусте (200-250 мг). 100 г твердого сыра содержат суточную дозу кальция — 900-1100 мг⁹.

Однако даже полноценное питание не может быть гарантией достаточного уровня кальция, так как его поступление в костную ткань зависит от различных факторов (всасывание, регуляция обмена, уровень витамина D, минералов, гормонов). Поэтому для профилактики остеопороза специалисты рекомендуют принимать специальные препараты кальция.

L.RU.MKT.CC.04.2019.2709

Диагностика остеопороза

Диагностика остеопороза – набор специфических анализов крови, позволяющий оценить фосфорно-кальциевый обмен и вовремя выявить остеопороз.

Цели диагностики остеопороза

Зачем нужно проводить диагностику остеопороза?

Это исследование необходимо для ранней диагностики остеопороза – разрежения костной ткани, которое часто встречается у женщин во время менопаузы, сопровождается болями в костях во время нагрузки и повышением риска переломов.

Показания для диагностики остеопороза

Какие существуют показания для проведения диагностики остеопороза?

Любому человеку после 40 лет, а особенно женщинам, рекомендуется проводить диагностику остеопороза не реже 1 раза в год.

Показатели остеопороза

Что обозначают показатели диагностики остеопороза?

1) Кальций общий – один из основных минеральных компонентов кости, важнейший микроэлемент, участвующий в построении скелета, работе сердца, нервно-мышечной деятельности, свертывании крови и многих других процессах. Разные формы и стадии остеопороза проявляются различными сдвигами в концентрации кальция.

Нормальные показатели кальция: 2,2-2,65 ммоль/л.

2) Фосфор неорганический – компонент минерального вещества кости, который содержится в организме в виде солей (фосфаты кальция, магния и т.д.) и участвует в образовании костной ткани и клеточном энергетическом обмене. 85% всего фосфора находится в костях. Изменения содержания фосфора крови наблюдаются при разных формах патологии костной ткани, в том числе при остеопорозе.

Нормальные показатели фосфора: 0,85-1,45 мкмоль/л.

3) Паратгормон синтезируется паращитовидными железами и регулирует кальциевый и фосфорный обмен в организме. Определение концентрации паратгормона дает важную информацию для диагностики разных форм остеопороза.

Нормальные показатели паратгормона: 9,5-75,0 пг/мл (0,7 – 5,6 пмоль/л).

4) Деоксипиридонолин (ДПИД) – маркер разрушения (резорбции) костной ткани, который определяют в моче. Его выделение с мочой повышается при постменопаузальном остеопорозе, остеомаляции, тиреотоксикозе, первичном гиперпаратиреозе и т.д.

Нормальные показатели ДПИД:

• мужчины – 2,3-5,4 нмоль ДПИД/моль креатинина;
• женщины – 3,0-7,4 нмоль ДПИД/моль креатинина.

5) Остеокальцин – основной неколлагеновый белок кости, который участвует в процессе минерализации кости и синтезе новой костной ткани. Это показатель уровня костного метаболизма в целом и возможный прогностический индикатор прогрессирования костного заболевания. Повышенные значения остеокальцина наблюдаются при первичном гиперпаратиреозе, у больных гипертиреозом и акромегалией. При постменопаузальном остеопорозе он находится в пределах нормальных значений или повышен. При остеомаляции и почечной остеодистрофии содержание остеокальцина снижается. Данное исследование необходимо для диагностики остеопороза и контроля лечения, при увеличении содержания кальция в крови.

Нормальные показатели остеокальцина:

• мужчины 12,0 – 52,1 нг/мл;
• женщины пременопауза 6,5 – 42,3 нг/мл;
• женщины постменопауза 5,4 – 59,1 нг/мл.

Подготовка к диагностике остеопороза

Как подготовиться к диагностике остеопороза?

За сутки до взятия крови необходимо исключить физические нагрузки и прием алкоголя Взятие крови желательно производить натощак в утренние часы. Между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 12 часов. Некоторые продукты (молоко, морская капуста, кофе, бобы, орехи), БАДы могут вызвать увеличение концентрации кальция и фосфора крови. Пациент должен находиться в полном покое в течение 30 минут перед взятием крови.

Какие сроки исполнения анализа?

1 день.

Источники

• Adewole OA., Idowu SO., Shoga MO., Kayode MO., Adelowo OO. Frequency of Osteoporosis in Black Nigerian Women Aged 50 and above with Degenerative Musculoskeletal Diseases and Fractures. // West Afr J Med – 2021 – Vol38 – N4 – p.342-346; PMID:33901181
• Fiani B., Newhouse A., Sarhadi KJ., Arshad M., Soula M., Cathel A. Special Considerations to Improve Clinical Outcomes in Patients with Osteoporosis Undergoing Spine Surgery. // Int J Spine Surg – 2021 – Vol15 – N2 – p.386-401; PMID:33900998
• Díaz-Romero R., Henríquez MS., Melián KA., Balhen-Martin C. Practice Patterns of Spine Surgeons Regarding Osteoporosis: An International Survey. // Int J Spine Surg – 2021 – Vol15 – N2 – p.376-385; PMID:33900997
• Forde HE., Mehigan-Farrelly N., Ryan K., Moran T., Greally M., Duffy AG., Byrne MM. Metastatic medullary thyroid carcinoma presenting as ectopic Cushing’s syndrome. // Endocrinol Diabetes Metab Case Rep – 2021 – Vol2021 – NNULL – p.; PMID:33899746
• Marchenkova LA., Fesyun AD., Gerasimenko MY. [The relevance of the diagnosis, treatment and prevention of osteoporosis for the clinical practice of doctors working in the field of rehabilitation and spa medicine]. // Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult – 2021 – Vol98 – N2 – p.55-64; PMID:33899453
• Slaven SE., Dey D., Yow BG., Nappo KE., Christensen DL., Brooks DI., Davis TA., Forsberg JA., Tintle SM. Longitudinal Analysis of Circulating Markers of Bone Turnover Across Multiple Decades in Osteoporotic Women. // J Hand Surg Am – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33896648
• Tsai SHL., Lin TY., Tischler EH., Hung KH., Chen CH., Osgood GM., Fu TS., Su CY. Distal femur fractures have a higher mortality rate compared to hip fractures among the elderly: Insights from the National Trauma Data Bank. // Injury – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33896612
• Wehbeh L., Dobs AS., Brown TT. Hypogonadism in opioid using males in an inner-city cohort: A cross-sectional study. // J Opioid Manag – 2021 – Vol17 – N2 – p.135-144; PMID:33890277
• Ciardullo S., Muraca E., Zerbini F., Manzoni G., Perseghin G. NAFLD and liver fibrosis are not associated with reduced femoral bone mineral density in the general US population. // J Clin Endocrinol Metab – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33878156
• Sterneder M., Lang P., Riesner HJ., Hackenbroch C., Friemert B., Palm HG. Insufficiency Fractures vs. Low-Energy Pelvic Ring Fractures – Epidemiological, Diagnostic and Therapeutic Characteristics of Fragility Fractures of the Pelvic Ring. // Z Orthop Unfall – 2021 – Vol – NNULL – p.; PMID:33873226

Гормоны паращитовидных желез и маркеры остеопороза

Паращитовидные железы очень важны для гормонального баланса. Они регулируют кальциево-фосфорный баланс. Ионы кальция необходимы для нормальной работы мышц и нервной системы. Если кальция в организме не хватает – паращитовидные железы получают от мозга сигнал на выработку паратиреоидного гормона (ПТГ, паратгормон). Это вещество восстанавливает баланс, стимулируя выделение кальция из костей в кровь.

Если железа работает нормально, уровень кальция в костях быстро восстанавливается. Однако если по каким-то причинам железа выделяет слишком много ПТГ, кости в ответ отдают слишком много кальция. Из-за этого они истончаются, становятся мягкими и хрупкими.

Поэтому при подозрении на остеопороз обязательно проводят исследование на уровень паратгормона.

Показания к исследованию

Основная причина для назначения исследования – подозрение на нарушения кальциевого обмена и/или работы паращитовидных желез, которые могут проявляться следующими симптомами:

• Ощущение усталости, возникающее без объективных причин;
• Боль в животе;
• Онемение пальцев;
• Тошнота;
• Чувство жажды;
• Судороги мышц.

Также исследование могут назначить, если анализ выявил отклонение уровня кальция в крови от нормы, при хронических заболеваниях почек, при выявленных патологиях паращитовидных желез, а также после их удаления.

Подготовка к исследованию

Для анализа берется кровь из вены. Сдавать ее нужно утром. Завтракать перед исследованием не стоит. Ужин должен быть легким: никакой жирной пищи и алкоголя.

В течение 12 часов также нужно воздержаться от чая, кофе, сока, молока. Не стоит заниматься спортом накануне проведения анализа. Для достоверных результатов нужно провести 48 часов до исследования как можно спокойнее.

Сообщите врачу, если у вас есть хронические заболевания, или же если вы принимаете какие-то препараты. Многие медикаменты могут влиять на показатели ПТГ, и врач должен быть в курсе полной картины, чтобы правильно оценить результаты исследования.

Что показывает анализ

Обычно вместе с исследованием уровня ПТГ анализируют уровень кальция в крови. Если уровень кальция в крови низкий, но при этом уровень ПТГ в норме – это признак недостаточности работы желез. То есть паращитовидные железы работают, но по каким-то причинам уровень выделяемого паратгормона недостаточен.

Если же высокий уровень гормона сочетается с высоким уровнем кальция – это признак, что железа по каким-то причинам работает слишком активно, а это означает, что риск развития остеопороза повышен.

Есть и другие маркеры остеопороза: кальцитонин, остеокальцин, уровень витамина D, маркер P1NP. При необходимости врач может назначить исследование и на них.

Сбои в работе паращитовидных желез могут на первых этапах почти не проявляться. Однако они могут серьезно влиять на состояние здоровья. Позаботьтесь о себе. Не откладывайте обследование и лечение!

BMJ_3.p65

%PDF-1.5 % 2 0 obj > endobj 5 0 obj > stream

BMJ_3.p65

Администратор

PageMaker 6.52012-10-11T10:42:07+03:002012-10-11T10:42:27+03:00Acrobat Distiller 7.0 (Windows) endstream endobj 12 0 obj > stream HW[o6L9{]׮dZXXF cbSX:\.0Gy8ډ# 6@:ˋhRSsvdmK1eyͫgj”7p2SXMa

Ремоделирование костной ткани у детей с печеночными формами гликогеновой болезни | Васильева Е.А., Строкова Т.В., Сурков А.Г., Багаева М.Э., Павловская Е.В., Зубович А.И., Прохорова И.В.

В статье представлен результаты исследования, посвященного оценке биомаркеров костного ремоделирования у детей с печеночными формами гликогеновой болезни

Введение

Гликогеновая болезнь (ГБ) — тяжелое наследственное заболевание, характеризующееся гепатомегалией, метаболическими кризами, задержкой физического развития, остеопатией. С возрастом у детей, страдающих этой болезнью, увеличивается частота остеопении и остеопороза. Согласно литературным данным, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдается у детей с Ia, Ib, II, III, V, IX типами ГБ [1–5]. В связи с этим требуется своевременная оценка маркеров костного ремоделирования и персонализированная коррекция снижения МПКТ.

Термин «ремоделирование» вошел в медицинскую практику в начале 1980-х гг. Вначале он был отнесен к сердечно-сосудистой системе — «ремоделирование сердца», «ремоделирование сосудов», а затем и к другим структурно-функциональным образованиям. Ремоделирование костной ткани является сложным процессом, контролируемым разнообразными факторами, действие которых направлено на достижение баланса между сцепленными процессами остеокластной резорбции кости и остеобластного формирования. Вопросы о костном метаболизме у пациентов с ГБ неоднократно поднимались в зарубежной литературе; несмотря на патогенетические предпосылки к развитию остеопороза у пациентов с ГБ, вопрос о выраженности изменений минерального обмена изучен недостаточно. Стандартным методом оценки МПКТ является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) на рентгеновском остеоденситометре. В последние годы появилась возможность исследования различных биомаркеров, позволяющих оценить интенсивность костеобразования и резорбции у пациентов различного возраста с различными заболеваниями.

Отсутствие единых подходов к диагностике и лечению ГБ обусловлено тяжелым характером течения патологического процесса, полиморфизмом проявлений, высоким уровнем осложнений, низким качеством жизни пациентов, что указывает на необходимость проведения сравнительных исследований для определения оптимальной тактики ведения больных с данным заболеванием.

Целью данной работы являлась оценка биомаркеров костного ремоделирования у детей с печеночными формами гликогеновой болезни.

Материал и методы

В исследование включено 72 ребенка с установленным диагнозом ГБ (48 мальчиков и 24 девочки) в возрасте от 7 мес. до 16 лет, медиана возраста — 5 [0,7; 16] лет. В зависимости от типа и ферментного дефекта основных процессов гликогеногенеза и гликогенолиза пациенты с ГБ были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошло 16 детей с I типом ГБ (6 человек — c Ia, 10 — с Ib типом ГБ), медиана возраста детей на момент наблюдения — 5 [0,7; 16] лет; 2-ю группу составили 14 детей с III типом ГБ в возрасте 4 [2; 13] лет; 3-ю группу — 42 ребенка с VI и IX типами ГБ в возрасте 6 [1; 16] лет. Пациенты с VI и IX типами ГБ были объединены в одну группу в связи со схожестью клинико-лабораторных проявлений заболевания. Среди детей было 48 (67%) мальчиков и 24 (33%) девочки. Достоверных различий по возрасту между группами не выявлено.

Всем детям при росте не ниже 100 см (n=45) оценивали МПКТ поясничного отдела позвоночника (L₁-L₄) методом ДЭРА на рентгеновских остеоденситометрах Stratos производства компании DMS (Франция). Определение концентрации минеральных веществ (кальция, фосфора), активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови выполняли на анализаторе KONELAB Prime 60i (Thermo Scientific, Финляндия). О состоянии формирования костной ткани судили по активности общей щелочной фосфатазы, содержанию N-терминального пропептида проколлагена I типа (procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP) и остеокальцина в сыворотке крови. Об уровне резорбции костной ткани судили по содержанию в сыворотке крови С-терминального телопептида коллагена I типа (b-СrossLaps). Исследование костных маркеров и уровня кальцитонина, инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) проводили методом электрохемилюминесцентного анализа (ЭХЛА) на анализаторе Соbas e411. Определение паратиреоидного гормона выполнялось методом ЭХЛА на анализаторе Immulite 2000 Siemens.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 10.0, Stat Soft Inc. (США). Полученные данные имели распределение, отличное от нормального, в связи с чем они описывались в виде медианы, 25-го и 75 перцентилей — Me (Q1; Q2). Связь между изучаемыми показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t.

Результаты исследования и их обсуждение

У 23 (51%) детей в возрасте от 3 до 16 лет с ГБ отмечается снижение МПКТ различной степени выраженности: у 17 (38%) пациентов выявлена остеопения (значения Z-критерия от -1,0 до 2,4), у 6 (12%) детей — остеопороз (значения Z-критерия <-2,5). Медиана показателей МПКТ в зависимости от типа ГБ достоверно не различалась (р=0,51).

Остеопения зарегистрирована при всех типах болезни, кроме Iа типа: у 60% детей с III типом ГБ, у 40% детей с VI типом ГБ, у 38% детей с IX типом ГБ и у 29% — с Ib типом ГБ. Наибольший процент случаев остеопороза выявлен среди пациентов с Ib типом ГБ (42%), тогда как у детей с IX типом ГБ остеопороз был выявлен в 12% случаев (рис. 1).

При исследовании минерального и электролитного состава сыворотки крови только у 5% детей наблюдалось снижение уровня ионизированного кальция при нормальной концентрации общего кальция. Содержание в сыворотке крови фосфора, общего и ионизированного кальция статистически не различалось у детей с разными типами ГБ (табл. 1).

Средние значения уровня щелочной фосфатазы в группах не выходили за границы референсных значений. Следует отметить, что у детей с III типом ГБ уровень щелочной фосфатазы был выше, чем у детей с I и VI–IX типами ГБ (p<0,05). В этой группе наиболее часто определялось снижение МПКТ.

При анализе маркеров костного метаболизма концентрация остеокальцина была повышена у 42% детей в общей группе ГБ, из них у 38% детей с I типом ГБ, у 36% — с III типом ГБ и у 45% — с VI–IX типами заболевания. Концентрация b-СrossLaps была повышена у 79% детей в общей группе пациентов с ГБ, из них у 63% детей с I типом ГБ, у 79% — с III типом ГБ, у 85% — с VI–IX типами ГБ. Содержание P1NP было повышено у всех пациентов, кроме 2 (3%) с Ib типом ГБ.

Наименьшая медиана уровня b-СrossLaps отмечалась у детей c Ib и III типами ГБ по сравнению с данными показателями у пациентов с Ia, VI, IX типами ГБ (р<0,05) (табл. 2). Достоверно более низкий уровень остеокальцина в сыворотке крови выявлен у детей с Ib типом в сравнении с данными показателями у детей с Ia, VI, IX типами ГБ (р<0,05), а также у детей с III типом ГБ в сравнении с данным показателем у детей с VI и IX типами ГБ (р<0,05).

Показатель, характеризующий соотношение процессов костного ремоделирования P1NP/b-CrossLaps, оказался в 1,5 раза ниже у детей с Ib типом ГБ, чем у детей с другими формами заболевания,  но достоверных различий не выявлено (p=0,22).

Концентрация остеокальцина прямо коррелировала с P1NP (r=0,60, p=0,0000), b-СrossLaps (r=0,79, p=0,0000), на основании чего можно судить о скорости костного ремоделирования. Таким образом, у детей с наиболее тяжелыми проявлениями заболевания, в т. ч. метаболическими, — с Ib и III типами ГБ определялась низкая интенсивность процессов костного ремоделирования.

Дефицит витамина D выявлен у 82% участников исследования, причем выраженность дефицита была примерно одинаковой во всех группах исследования. В ряде исследований показано, что даже при адекватном приеме витамина D сохраняется его дефицит. У пациентов с Ib типом ГБ недостаточность витамина D может быть связана не только с ограничительным характером диеты, но и с нарушением обмена веществ, мальабсорбцией в кишечнике на фоне воспалительных изменений [6, 7].

В общей группе пациентов с ГБ снижение уровня паратгормона было выявлено у 29,1% пациентов. Уровень паратгормона был снижен у 50% детей с Iа типом ГБ, у 60% детей с Ib типом ГБ, у 7% детей с III ГБ и у 37% детей с IX типом ГБ, в то же время данный показатель у пациентов с VI типом ГБ соответствовал референсным значениям. Сниженный уровень паратгормона встречался у детей с I типом ГБ чаще (56,2%), чем у детей с III, VI, IX типами заболевания. Медиана уровня паратгормона у детей с разными типами ГБ была сопоставима во всех группах (р>0,05).

Концентрация кальцитонина у 29% детей с ГБ была выше нормы, наиболее часто повышенный уровень определялся у 90% детей с III типом ГБ, у 27% детей с IX типом ГБ, у 20% детей с VI типом ГБ, у 17% детей с Iа типом ГБ. Уровень кальцитонина у детей с III типом ГБ был достоверно выше, чем у пациентов с I и VI–IX типами ГБ (р<0,05).

Ряд клинических исследований показывает важную роль ИФР-1 в процессах костного ремоделирования. Так, например, D. Melis et al. (2016) в исследовании выявили у пациентов с III типом ГБ сниженную концентрацию ИФР-1 [8]. В нашем исследовании сниженный уровень ИФР-1 отмечался у 16,6% детей с Iа типом ГБ, у 70% детей с Ib типом ГБ, у 71% детей с III типом ГБ, у 37% детей с VI–IX типами болезни. Уровень ИФР-1 у детей с III типом ГБ был значимо ниже по сравнению с данным показателем у детей с I, VI–IX типами ГБ (р<0,05) (см. табл. 1).

В ходе проведения остеоденситометрии пациенты были разделены на 2 подгруппы: с нормальной и сниженной МПКТ (при Z-критерии менее -1). Показатели остеокальцина, b-CrossLaps, P1NP, 25-ОН витамина D, кальцитонина, паратгормона между группами значимо не различались (р<0,05). Однако обращает на себя внимание тот факт, что уровень ИФР-1 у детей со сниженной МПКТ был достоверно ниже (72,0 [15,0; 264,0] нг/мл), чем у детей с нормальной МПКТ (133,0 [30,2; 447,0] нг/мл, р=0,01), в связи с чем данный показатель может быть использован как ранний маркер остеопении и остеопороза.

Повышение содержания остеокальцина было отмечено у 42% детей в общей группе ГБ. Достоверно более низкий уровень остеокальцина в сыворотке крови выявлен у детей с Ib и с III типами в сравнении с пациентами с VI и IX типами (р<0,05). Проведенный анализ показал наличие прямой корреляционной связи остеокальцина с глюкозой (r=0,33, р=0,0047) и обратной корреляционной связи с рН сыворотки крови (r=-0,37, р=0,0034). В ряде исследований демонстрируется обратно пропорциональная связь показателей глюкозы с уровнями циркулирующего остеокальцина. В исследовании 425 человек в возрасте от 19 до 82 лет при проведении перорального глюкозотолерантного теста показано, что плазменный уровень остеокальцина обратно пропорционален уровню глюкозы натощак и через 120 мин после нагрузки [9]. По данным A.G. Pittas et al. (2009), у пациентов общий сывороточный остеокальцин также оказался обратно пропорционален уровню глюкозы и инсулина натощак [10]. В настоящее время выявлена взаимосвязь между остеокальцином и другими звеньями эндокринной системы. Все большее количество исследователей рассматривают остеокальцин как возможного участника поддержания гомеостаза глюкозы через регуляторную ось «кость — поджелудочная железа». Функционирование оси «остеокальцин — инсулин» раскрывает некоторые аспекты метаболизма кальция и энергии. Остеокальцин синтезируется и секретируется остеобластами в поздней стадии их созревания. Инсулин взаимодействует с остеобластами через рецепторы инсулина [8, 11], при этом вырабатывается остеокальцин — некарбоксилированная форма остеокальцина. Витамин К является важным кофактором для получения активной формы остеокальцина, которая обладает наибольшим сродством к костной ткани, практически не выходит за ее пределы и способствует ее минерализации. При выраженным дефиците витамина К часть остеокальцина остается некарбоксилированной полностью. Эти формы легко проникают в системный кровоток, оказывая влияние на поджелудочную железу и жировую ткань. Также немаловажную роль играет снижение рH в резорбционной полости, которое стимулирует выработку остеокальцина путем заполнения полости зрелыми остеобластами. Таким образом, остеокласты регулируют выработку остеокальцина. Далее остеокальцин взаимодействует с бета-клетками поджелудочной железы, влияя на энергетический обмен в ней, а также на продукцию и секрецию инсулина [12].

Революционным в отношении связи остеокальцина с метаболизмом глюкозы оказалось исследование, проведенное N.K. Lee et al. 2007г. [13], а также исследование M. Ferron et al. (2010), которые показали, что у мышей, лишенных гена остеокальцина или рецептора к инсулину на остеобластах, наблюдался фенотип с нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью, снижением уровня остеокальцина [14]. Таким образом, инсулин является ключевым не только в регуляции уровня глюкозы, но и в костном обмене. В исследованиях D. Melis et al. (2016) показано, что пониженные уровни инсулина у пациентов с III типом ГБ вызывают снижение секреции остеокальцина, что в дальнейшем может привести к снижению МПКТ [8].

Сниженный уровень паратгормона встречался у детей с I типом ГБ достоверно чаще (56,2%), чем у детей с III, VI, IX типами. Как показано в нашем исследовании, уровень кальцитонина у 29% детей с ГБ был выше нормы в общей группе, преимущественно у 90% детей с III типом. Исследование кислотно-щелочного равновесия выявило наличие ацидоза натощак у 32% пациентов с I типом ГБ (рН (7,26; 7,31), ВЕ (-10; -3)), у 50% — с III типом ГБ (рН (7,24; 7,30), ВЕ (-7; -3)), у 14% — с VI–IX типами ГБ (рН (7,26; 7,30), ВЕ (-6; -3)). Нарушение минерализации костной ткани у пациентов с ГБ также непосредственно связано с особенностями метаболизма. Концентрация ионов Са²⁺ в плазме крови на нормальном уровне поддерживается за счет постоянной мобилизации ионов Са²⁺ из неорганических компонентов костей, поэтому мы не выявили снижения этого показателя. Разрушение костной ткани происходит остеокластами, чему могут способствовать уменьшение рН, увеличение концентрации лактатов, цитратов, белков, комплексно связывающих ионы кальция, а также снижение содержания витамина D в рационе. На фоне гипогликемии у детей с ГБ развивается метаболический лактатацидоз [15], в результате чего активируется бикарбонатная буферная система. При прогрессировании метаболических нарушений она истощается и происходит переключение на кальциево-бикарбонатный буфер, что ведет к выходу кальция из депо. J. Green et al. (1991) продемонстрировали, что в результате именно хронического ацидоза активируются остеокласты и ингибируется активность остеобластов, что приводит к увеличению оттока кальция из костной ткани [16]. Выход кальция из депо может объяснить пониженный уровень паратгормона и повышенный уровень кальцитонина у детей [17]. Таким образом, одним из факторов снижения МПКТ является недостаточный метаболический контроль у детей с ГБ [ 3, 5, 7].

В исследованиях D. Melis et al. (2016) показано наличие корреляций между МПКТ и уровнем ИФР-1, что может способствовать снижению МПКТ у детей с III типом ГБ [8]. В нашем исследовании снижение концентрации ИФР-1 зарегистрировано в 70% случаев у детей с Ib типом и в 71% случаев у детей с III типом. При проведении корреляционного анализа установлена связь ИФР-1 с маркерами костного ремоделирования: ИФР-1 с фосфором (r=-0,26 р=0,04), щелочной фосфатазой (r=-0,25 р=0,038), остеокальцином (r=0,42, р=0,0007), С-концевым телопептидом (r=0,45, р=0,0002). Кроме того, обнаружена положительная корреляция между ИФР-1 и глюкозой (r=0,39, р=0,00013), инсулином (r=0,44, р=0,0003), С-пептидом (r=0,34, р=0,0062). Известно, что действие на кость соматотропного гормона, играющего важную роль в достижении пика костной массы, осуществляется через стимуляцию продукции ИФР-1 не только печенью. В ходе резорбции костей происходит высвобождение из костного матрикса ИФР-1, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку остео­бластов. Интересным является тот факт, что уровень ИФР-1 сыворотки крови обратно коррелирует с АСТ (r=-0,38, р=0,001) и АЛТ (r=-0,35, р=0,003). ИФР-1 вырабатывается в большинстве тканей и действует паракринным или аутокринным путем; с учетом того, что основная доля этого фактора в крови имеет печеночное происхождение, при заболеваниях печени концентрация ИФР-1 в сыворотке крови может снижаться пропорционально степени деструкции этого органа [18]. Полученная зависимость ИФР-1 и маркеров костного ремоделирования подтверждает влияние заболевания на интенсификацию процессов костного обмена.

Заключение

Нарушение минерализации костной ткани у детей с ГБ возникает в результате взаимодействия целого ряда факторов. Прогрессирование метаболических нарушений у детей с ГБ ингибирует активность остеобластов и провоцирует остеокластную резорбцию костной ткани, тем самым увеличивая отток кальция и потерю минерального компонента костной ткани. Наиболее выраженные изменения характерны для детей с ГБ Ib и III типов. Снижение у них уровня остеокальцина и наличие корреляционных связей с уровнем глюкозы и рН сыворотки влияет на процессы костного ремоделирования и энергетический обмен. С учетом сниженной секреции инсулина у детей с ГБ по принципу функционирования оси «остеокальцин — инсулин» снижается секреция остеокальцина, что в дальнейшем может привести к снижению МПКТ.

Дети со сниженным ИФР-1 чаще имеют сниженную МПКТ (p<0,05). Выявленная корреляция ИФР-1 с остеокальцином и С-концевым телопептидом коллагена подтверждает влияние ИФР-1 на интенсификацию процессов костного обмена, в связи с чем данный показатель может быть использован как ранний маркер остеопении и остеопороза.

Исследование маркеров костного метаболизма у детей с ГБ выявило, что при Ib и III типах ГБ зафиксировано снижение сывороточных маркеров как формирования, так и резорбции костной ткани, о чем свидетельствует снижение уровня остеокальцина и С-концевого телопептида, при отсутствии существенных различий по содержанию в сыворотке крови P1NP.

Диагностика маркеров костного обмена в практике ведения пациентов с ГБ позволяет определить выраженность процесса резорбции костной ткани, скорость ремоделирования без проведения инструментального исследования, а также использовать их в дальнейшем в качестве контроля эффективности терапии и для проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на своевременную коррекцию выявленных изменений, что позволит снизить частоту остеопатии и риск переломов в дальнейшем.

.

Снижение уровня остеокальцина у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких при длительном применении ингаляционного беклометазона дипропионата

Ингаляционные кортикостероиды уже много лет используются для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Однако побочные эффекты кортикостероидов на формирование костной ткани могут потребовать особого внимания у этих пациентов. Это исследование было предпринято для изучения влияния длительного лечения ингаляционным беклометазона дипропионатом на биохимические маркеры образования кости.С этой целью у 65 пациентов мужского пола с ХОБЛ были измерены уровни сывороточного остеокальцина, щелочной фосфатазы, свободного кальция и неорганического фосфата. Пациенты контрольной группы (n = 30) не принимали пероральные или ингаляционные кортикостероиды в течение как минимум 1 года. Только пациенты, принимавшие беклометазон с дозированными ингаляторами, были включены в группу лечения (n = 35). Средний возраст контрольной группы составлял 61,63 +/- 1,84 (среднее +/- SEM). В группе лечения средний возраст составлял 59,10 +/- 2,29 лет, и пациенты в этой группе принимали беклометазон в среднем 23 раза.94 +/- 2,72 месяца (не менее 12 месяцев) при средней концентрации 1142,0 +/- 79,64 мкг / день. Средние уровни остеокальцина в сыворотке крови в контрольной группе и группе лечения составляли 7,03 +/- 0,19 нг / мл и 3,74 +/- 0,12 нг / мл, соответственно. Сравнение значений между группами показывает, что уровни остеокальцина в сыворотке у пациентов, принимавших беклометазон, были значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы. Уровни щелочной фосфатазы в сыворотке составляли 167,96 +/- 1,49 Ед / л и 168,17 +/- 1,60 Ед / л для контрольной и экспериментальной групп соответственно.Между этими значениями не было статистически значимой разницы (t-критерий Стьюдента; P> 0,05). Средние значения общего сывороточного кальция и неорганического фосфата статистически не различались между группами (P> 0,05). Эти результаты показывают, что длительное лечение ингаляционным беклометазоном у пациентов с ХОБЛ может вызывать значительные изменения уровней остеокальцина и требует тщательного мониторинга остеопоротических изменений.

Остеокальцин – обзор | ScienceDirect Topics

Остеокальцин (белок Bone Gla)

Остеокальцин (OC) (49 аминокислот) является одним из основных неколлагеновых белков костного матрикса.Он содержит три остатка γ-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA), которые являются продуктами посттрансляционного γ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты, стимулируемого витамином K [12]. Он синтезируется остеобластами и одонтобластами и специфичен для костей и дентина. Исследования функции ОК показывают его многочисленные функции. Мыши с нокаутом OC имели более высокую толщину кортикального слоя (и большую прочность костей) и повышенное костеобразование [13]. ОК, вероятно, действует также как специфический сигнал костного матрикса, стимулирующий миграцию и адгезию остеокластов [14].Исследования показывают, что ОК участвует в регуляции энергетического обмена. Мыши с нокаутом OC имели более высокий уровень глюкозы в сыворотке, более низкий уровень инсулина в сыворотке, нарушение толерантности к глюкозе и нарушение чувствительности к инсулину [15]. Это исследование предполагает, что недкарбоксилированная (имеющая менее трех GLA) или некарбоксилированная (не имеющая GLA) фракция (ucOC) является активной формой OC. Субъекты с более низкими уровнями OC и / или ucOC в сыворотке имели более высокие сывороточные концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также более высокий уровень инсулина в крови и более высокую резистентность к инсулину [16–18].Однако эти ассоциации были слабыми и значимыми только в больших группах людей.

OC включается во внеклеточный костный матрикс, но часть вновь синтезированных OC попадает в кровоток, где ее можно измерить с помощью иммуноанализа [19,20]. В крови ОК имеет короткий период полувыведения и быстро выводится почками [21]. Следовательно, ОК и его фрагменты накапливаются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. OC в сыворотке является достоверным маркером костеобразования. Гистоморфометрические исследования показывают, что уровень ОК в сыворотке коррелирует с параметрами костеобразования [22,23].Это особенно очевидно, когда образование костной ткани уменьшается, а резорбция увеличивается, например, при множественной миеломе [24].

У крыс варфарин (антагонист витамина К) снижает степень γ-карбоксилирования циркулирующих ОК, что указывает на то, что основная часть циркулирующих ОК была синтезирована совсем недавно [25]. Данные о потенциальном вкладе резорбции кости в уровень ОС в сыворотке противоречивы. У женщин резорбция кости, вызванная экзогенным паратиреоидным гормоном (ПТГ), сопровождалась снижением сывороточных уровней ОК [26].Напротив, резорбция кости, индуцированная экзогенным ПТГ in vitro , сопровождалась высвобождением интактных ОК [27]. Уровень ОС в сыворотке выше в условиях, характеризующихся повышенным метаболизмом костной ткани, как физиологическим (быстрый рост в период полового созревания), так и патологическим (первичный гиперпаратиреоз, гипертиреоз, болезнь Педжета, акромегалия, метастазы в кости) [24,28,29]. Напротив, уровень ОС в сыворотке снижается при гипопаратиреозе, гипотиреозе, болезни Кушинга, у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, и у некоторых пациентов с множественной миеломой и злокачественной гиперкальциемией.

Интактные ОК представляют одну треть иммунореактивности циркулирующих ОК в сыворотке взрослых [30]. Одна треть составляет большой N-концевой фрагмент средней части молекулы, соответствующий последовательности 1-43 интактного ОС, а одна треть представлена ​​несколькими небольшими фрагментами. При комнатной температуре значительная часть интактного ОС превращается в большой N-концевой фрагмент. Этот фрагмент также генерируется in vitro, остеобластами в культуре и циркулирует in vivo [30].Эти наблюдения объясняют большой разброс индивидуальных значений, полученных с использованием разных антител [31]. Они показывают, что измерение N-среднего фрагмента дает более надежные данные и имеет более низкую долговременную ошибку точности. Для измерения интактного ОК сыворотку следует немедленно центрифугировать и заморозить, чтобы избежать катаболизма молекулы ОК.

Остеокальцин в головном мозге: от эмбрионального развития до возрастного снижения когнитивных функций

1

Ли, Н. К. и др. .Эндокринная регуляция энергетического обмена скелетом. Cell 130 , 456–469 (2007). Это исследование – первая демонстрация того, что остеокальцин действует как гормон на функции поджелудочной железы.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

2

Mera, P. et al . Передача сигналов остеокальцина в миофибриллах необходима и достаточна для оптимальной адаптации к физической нагрузке. Cell Metab. 23 , 1078–1092 (2016). Это исследование устанавливает, что остеокальцин необходим и достаточен для повышения способности к физической нагрузке.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

3

Дас, С. К., Шарма, Н. К. и Эльбейн, С. С. Анализ остеокальцина в качестве гена-кандидата на диабет 2 типа (СД2) и промежуточные признаки у кавказцев и афроамериканцев. Dis. Маркеры 28 , 281–286 (2010).

PubMed PubMed Central Google Scholar

4

Де Тони, Л. и др. . Полиморфизм rs2274911 GPRC6A как новый фактор риска недостаточности яичка. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 101 , 953–961 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

5

Де Тони, Л. и др. . Остеокальцин и глобулин, связывающий половые гормоны, конкурируют за специфический сайт связывания GPRC6A. Эндокринология 157 , 4473–4486 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

6

Ди Нисио, А. и др. . Полиморфизм rs2274911 в гене GPRC6A связан с инсулинорезистентностью у субъектов с нормальным весом и ожирением. Clin. Эндокринол. 86 , 185–191 (2017).

CAS Google Scholar

7

Гао, Дж. и др. . Путь канала PLC / PKC / Ras / MEK / Kv участвует в регулируемой некарбоксилированным остеокальцином секреции инсулина у крыс. Пептиды 86 , 72–79 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

8

Гао, Дж. и др. . Ингибирование потенциал-управляемых калиевых каналов опосредует регулируемую некарбоксилированным остеокальцином секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы крыс. Eur. J. Pharmacol. 777 , 41–48 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

9

Коростышевский, М. и др. . Значительная связь между фенотипами состава тела и геномной областью остеокальцина в нормативной человеческой популяции. Кость 51 , 688–694 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

10

Ковер, К. и др. . Остеокальцин защищает функцию и выживание бета-клеток поджелудочной железы в условиях высокого уровня глюкозы. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 462 , 21–26 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

11

Кунуцор, С. К., Апекей, Т. А. и Лаукканен, Дж. А. Ассоциация общего остеокальцина в сыворотке крови с диабетом 2 типа и промежуточными метаболическими фенотипами: систематический обзор и метаанализ данных наблюдений. Eur. J. Epidemiol. 30 , 599–614 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

12

Сабек, О. М. и др. . Влияние остеокальцина на массу и функцию бета-клеток человека. Эндокринология 156 , 3137–3146 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

13

Вэй, Дж., Ханна, Т., Суда, Н., Карсенти, Г.& Ducy, P. Остеокальцин способствует пролиферации бета-клеток во время развития и во взрослом возрасте через Gprc6a. Диабет 63 , 1021–1031 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

14

Карсенти, Г. и Олсон, Э. Н. Эндокринные функции костей и мышц: неожиданные парадигмы межорганной коммуникации. Ячейка 164 , 1248–1256 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

15

Хримян, Л. и др. . Gpr158 опосредует регуляцию познания остеокальцином. J. Exp. Med. 214 , 2859–2873 (2017). В этой статье представлены генетические, биохимические и молекулярные доказательства того, что GPR158 является рецептором остеокальцина в головном мозге и опосредует способность остеокальцина устранять возрастное снижение когнитивных функций.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

16

Ducy, P. и др. . Повышенное костеобразование у мышей с дефицитом остеокальцина. Nature 382 , 448–452 (1996).

CAS PubMed Google Scholar

17

Феррон, М. и др. . Передача сигналов инсулина в остеобластах интегрирует ремоделирование костей и энергетический метаболизм. Cell 142 , 296–308 (2010). Эта статья демонстрирует, что некарбоксилированный и недкарбоксилированный остеокальцин являются активными формами гормона.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

18

Ури, Ф. и др. . Эндокринная регуляция мужской фертильности скелетом. Cell 144 , 796–809 (2011). Это исследование показывает, что остеокальцин регулирует мужскую фертильность и, что важно, идентифицирует его первый рецептор, GPRC6A.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

19

Чамуни, А.& Ури, Ф. Взаимное взаимодействие костей и гонад. Arch. Biochem. Биофиз. 561 , 147–153 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

20

Ури, Ф. и др. . Остеокальцин регулирует фертильность мышей и людей по оси поджелудочная железа-кость-яички. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 2421–2433 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

21

Yoshikawa, Y. и др. . Генетические данные указывают на независимое от остеокальцина влияние остеобластов на энергетический обмен. J. Bone Miner. Res. 26 , 2012–2025 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

22

Фрай, К. А., Эдингер, К. и Сумида, К. Введение андрогенов пожилым самцам мышей усиливает успокаивающее поведение и улучшает когнитивные способности. Нейропсихофармакология 33 , 1049–1061 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

23

Aikey, J. L., Nyby, J. G., Anmuth, D. M. & James, P. J. Тестостерон быстро снижает тревожность у самцов домашних мышей ( Mus musculus ). Horm. Behav. 42 , 448–460 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

24

Ури, Ф. и др. . Материнский и дочерний пулы остеокальцина влияют на развитие и функции мозга. Cell 155 , 228–241 (2013). В этой статье представлены первые in vivo доказательства того, что остеокальцин необходим для развития мозга и познания, а также для предотвращения беспокойства.

CAS PubMed Google Scholar

25

Pi, M. и др. . GPRC6A нулевые мыши демонстрируют остеопению, феминизацию и метаболический синдром. PLoS ONE 3 , e3858 (2008).

PubMed PubMed Central Google Scholar

26

Pi, M., Wu, Y. & Quarles, L. D. GPRC6A опосредует ответы на остеокальцин в бета-клетках in vitro и поджелудочной железе in vivo . J. Bone Miner. Res. 26 , 1680–1683 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

27

Накадзава К., и др. .Потребность в рецепторах NMDA CA3 гиппокампа в ассоциативной памяти. Наука 297 , 211–218 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

28

Валенштейн, Э. и др. . Ретроспленальная амнезия. Мозг 110 , 1631–1646 (1987).

PubMed Google Scholar

29

Tork, I., Трейси, Д. Дж., Паксинос, Г. и Стоун, Дж. Нейротрансмиттеры в мозге человека (Plenum Press, 1995).

Google Scholar

30

Энде, Г. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия: значение глутамата и ГАМК для нейропсихологии. Neuropsychol. Ред. 25 , 315–325 (2015).

PubMed Google Scholar

31

Даубнер, С.C., Le, T. & Wang, S. Тирозингидроксилаза и регулирование синтеза дофамина. Arch. Biochem. Биофиз. 508 , 1–12 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

32

Wang, S., Lasagna, M., Daubner, S.C., Reinhart, G.D. & Fitzpatrick, P.F. Флуоресцентная спектроскопия как исследование влияния фосфорилирования серина 40 тирозингидроксилазы на конформацию его регуляторного домена. Биохимия 50 , 2364–2370 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

33

Вальтер, Д. Дж. и др. . Синтез серотонина второй изоформой триптофангидроксилазы. Наука 299 , 76 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

34

Tochitani, S. & Kondo, S.Иммунореактивность для ГАМК, GAD65, GAD67 и бестрофина-1 в мозговых оболочках и сосудистом сплетении: последствия для ненейрональных источников ГАМК в развивающемся мозге мыши. PLoS ONE 8 , e56901 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

35

Бекстед, Р. М., Домесик, В. Б. и Наута, В. Дж. Эфферентные связи черной субстанции и вентральной области покрышки у крысы. Brain Res. 175 , 191–217 (1979).

CAS PubMed Google Scholar

36

Лира, А. и др. . Изменение поведения, связанного с депрессией, и функциональные изменения в ядре спинного шва у мышей с дефицитом переносчика серотонина. Biol. Психиатрия 54 , 960–971 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

37

Ducy, P., Чжан, Р., Джеффрой, В., Ридалл, А. Л., Карсенти, Г. Osf2 / Cbfa1: транскрипционный активатор дифференцировки остеобластов. Cell 89 , 747–754 (1997).

CAS Google Scholar

38

Wei, J. et al. . Поглощение глюкозы и Runx2 взаимодействуют друг с другом, чтобы управлять дифференцировкой остеобластов и формированием кости. Ячейка 161 , 1576–1591 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

39

Толе, С., Christian, C. & Grove, E. A. Ранняя спецификация и автономное развитие корковых полей в гиппокампе мыши. Разработка 124 , 4959–4970 (1997).

CAS PubMed Google Scholar

40

Брэдберн, С. и др. . Связь между остеокальцином и когнитивными функциями у здоровых пожилых людей. Возраст Старение 45 , 844–849 (2016).

PubMed PubMed Central Google Scholar

41

Пуиг, Дж. и др. . Более низкие концентрации остеокальцина в сыворотке связаны с изменениями микроструктуры мозга и ухудшением когнитивных функций. Clin. Эндокринол. 84 , 756–763 (2016).

CAS Google Scholar

42

Баркер Д. Дж. Питание матери, питание плода и болезни в более позднем возрасте. Nutrition 13 , 807–813 (1997).

CAS PubMed Google Scholar

43

Хейлз, К.Н. и Баркер, Д. Дж. Гипотеза бережливого фенотипа. руб. Med. Бык. 60 , 5–20 (2001).

CAS Google Scholar

44

Броуд, К. Д. и Кеверн, Э. Б. Плацентарная защита головного мозга плода во время кратковременного голодания. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 15237–15241 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

45

Лоулор, Д.А., Релтон, К., Саттар, Н. и Нельсон, С. М. Материнское ожирение – определяющий фактор перинатальных исходов и исходов у потомства? Nat. Rev. Endocrinol. 8 , 679–688 (2012).

PubMed Google Scholar

46

Ван ден Берг, Б. Р., Малдер, Э. Дж., Меннес, М. и Гловер, В. Антенатальная материнская тревога и стресс, а также нейроповеденческое развитие плода и ребенка: связи и возможные механизмы. Обзор. Neurosci. Biobehav. Ред. 29 , 237–258 (2005).

PubMed Google Scholar

47

Wadhwa, P. D., Sandman, C. A. и Garite, T. J. Нейробиология стресса при беременности человека: последствия для недоношенности и развития центральной нервной системы плода. Прог. Brain Res. 133 , 131–142 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

48

Черный, М.Х., Сакс, Д. А., Сян, А. Х. и Лоуренс, Дж. М. Относительный вклад избыточного веса и ожирения перед беременностью, гестационного набора веса и гестационного диабета, определенного IADPSG, на избыточный рост плода. Уход за диабетом 36 , 56–62 (2013).

PubMed Google Scholar

49

Modder, U. I. и др. . Связь возраста, пола и костной массы с уровнем циркулирующего склеростина у женщин и мужчин. J. Bone Miner. Res. 26 , 373–379 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

50

Ding, Q., Vaynman, S., Souda, P., Whitelegge, J.P. и Gomez-Pinilla, F. Упражнения влияют на энергетический метаболизм и связанные с нейрональной пластичностью белки в гиппокампе, как показал протеомный анализ. Eur. J. Neurosci. 24 , 1265–1276 (2006).

PubMed Google Scholar

51

Левингер, И. и др. . Влияние острых физических упражнений на недокарбоксилированный остеокальцин у мужчин с ожирением. Остеопорос. Int. 22 , 1621–1626 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

52

Шваб П. и Скалапино К. Упражнения для здоровья костей: обоснование и рецепт. Curr. Opin. Ревматол. 23 , 137–141 (2011).

PubMed Google Scholar

53

van Praag, H., Шуберт, Т., Чжао, К. и Гейдж, Ф. Х. Упражнения улучшают обучение и нейрогенез гиппокампа у старых мышей. J. Neurosci. 25 , 8680–8685 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

54

Хопкинс, М. Э., Нитеки, Р. и Буччи, Д. Дж. Физические упражнения в подростковом возрасте по сравнению с взрослой жизнью: различное влияние на память распознавания объектов и уровни нейротрофических факторов мозга. Неврология 194 , 84–94 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

55

Скахилл Р. И. и др. . Продольное исследование изменений объема мозга при нормальном старении с использованием серийной регистрируемой магнитно-резонансной томографии. Arch. Neurol. 60 , 989–994 (2003).

PubMed Google Scholar

56

Далл Т.М. и др. . К 2025 году стареющее население и растущее бремя болезней потребуют больших и специализированных медицинских кадров. Health Aff. 32 , 2013–2020 (2013).

Google Scholar

57

Грейди П. А. Улучшение здоровья нашего стареющего населения: ведущая роль сестринского дела. Nurs. Outlook 59 , 207–209 (2011).

PubMed PubMed Central Google Scholar

58

Финч, К.E. Эволюция в здравоохранении и медицине Коллоквиум Саклера: эволюция продолжительности жизни человека и болезни старения: роль инфекции, воспаления и питания. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107 (Приложение 1), 1718–1724 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

59

Kramer, A. F. et al. . Старение, физическая подготовка и нейрокогнитивные функции. Nature 400 , 418–419 (1999).

CAS PubMed Google Scholar

60

La Rue, A. Потеря памяти и старение. Отличие деменции от доброкачественной старческой забывчивости и депрессивной псевдодеменции. Psychiatr. Clin. North Am. 5 , 89–103 (1982).

CAS PubMed Google Scholar

61

Смолл, С. А. Снижение памяти, связанное с возрастом: современные концепции и направления на будущее. Arch. Neurol. 58 , 360–364 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

62

Павлопулос, Э. и др. . Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистон-связывающий белок RbAp48. Sci. Transl Med. 5 , 200ра115 (2013).

PubMed PubMed Central Google Scholar

63

Chiappe, A. и др. . Влияние возраста и пола на уровень остеокальцина в сыворотке крови породистых лошадей. Arch. Physiol. Biochem. 107 , 50–54 (1999).

CAS PubMed Google Scholar

64

Прайс, П. А. и Нишимото, С. К. Радиоиммуноанализ витамин К-зависимого белка кости и его обнаружение в плазме. Proc. Natl Acad. Sci. США 77 , 2234–2238 (1980).

CAS PubMed Google Scholar

65

Виледа, С.А. и др. . Молодая кровь устраняет возрастные нарушения когнитивной функции и синаптической пластичности у мышей. Nat. Med. 20 , 659–663 (2014). Это знаменательное исследование устанавливает, что связанное с возрастом снижение когнитивных функций можно обратить вспять, обработав старых мышей молодой кровью.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

66

Холл, Дж., Томас, К. Л. и Эверитт, Б. Дж.Быстрая и избирательная индукция экспрессии BDNF в гиппокампе во время контекстного обучения. Nat. Neurosci. 3 , 533–535 (2000).

CAS PubMed Google Scholar

67

Ямада, К. и Набешима, Т. Нейротрофический фактор головного мозга / передача сигналов TrkB в процессах памяти. J. Pharmacol. Sci. 91 , 267–270 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

68

Дин, К. и др. . Synaptotagmin-IV модулирует синаптическую функцию и долгосрочное усиление, регулируя высвобождение BDNF. Nat. Neurosci. 12 , 767–776 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

69

Гао, Дж. и др. . Новый путь регулирует память и пластичность через SIRT1 и miR-134. Nature 466 , 1105–1109 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

70

Зала, Д. и др. . Везикулярный гликолиз обеспечивает бортовую энергию для быстрого аксонального транспорта. Cell 152 , 479–491 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

71

Chun, L., Zhang, W. H. & Liu, J. F. Структура и распознавание лиганда GPCR класса C. Acta Pharmacol. Грех. 33 , 312–323 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

72

Рондар, П., Goudet, C., Kniazeff, J., Pin, J. P. и Prezeau, L. Сложность их механизма активации открывает новые возможности для модуляции рецепторов, связанных с белками mGlu и GABAB класса C G. Нейрофармакология 60 , 82–92 (2011).

CAS PubMed Google Scholar

73

Браунер-Осборн, Х., Веллендорф, П. и Дженсен, А.А. Структура, фармакология и терапевтические перспективы рецепторов, связанных с G-белком семейства C. Curr. Цели по наркотикам 8 , 169–184 (2007).

PubMed Google Scholar

74

Луо, Дж., Лю, З., Лю, Дж. И Юджин, К. Ю. Характер распределения мРНК GPRC6A в ткани мыши при гибридизации in situ и . Чжун Нан Да Сюэ Сюэ Бао И Сюэ Бань 35 , 1–10 (2010).

PubMed Google Scholar

75

Веллендорф, П.& Brauner-Osborne, H. Молекулярное клонирование, экспрессия и анализ последовательности GPRC6A, рецептора нового семейства, сопряженного с C G-белком. Ген 335 , 37–46 (2004).

CAS PubMed Google Scholar

76

Dragunow, M. & Robertson, H.A. Стимуляция Kindling индуцирует белок (ы) c-fos в гранулярных клетках зубчатой ​​извилины крысы. Nature 329 , 441–442 (1987).

CAS PubMed Google Scholar

77

Сагар, С.М., Шарп, Ф. Р. и Курран, Т. Экспрессия белка c-fos в головном мозге: метаболическое картирование на клеточном уровне. Наука 240 , 1328–1331 (1988).

CAS PubMed Google Scholar

78

Берджесс, Г. М. и др. . Второй мессенджер, связывающий активацию рецептора с внутренним высвобождением Са в печени. Nature 309 , 63–66 (1984).

CAS PubMed Google Scholar

79

Nishizuka, Y.Исследования и перспективы протеинкиназы C. Science 233 , 305–312 (1986).

CAS PubMed Google Scholar

80

Кандел, Э. Р. Молекулярная биология хранения памяти: диалог между генами и синапсами. Наука 294 , 1030–1038 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

81

Вигстром, Х.И Густафссон, Б. О длительной потенциации в гиппокампе: предлагаемый механизм ее зависимости от совпадающей пре- и постсинаптической активности. Acta Physiol. Сканд. 123 , 519–522 (1985).

CAS PubMed Google Scholar

82

Барко А., Бейли К. Х. и Кандел Э. Р. Общие молекулярные механизмы явной и неявной памяти. J. Neurochem. 97 , 1520–1533 (2006).

CAS PubMed Google Scholar

83

Хоммель, Дж. Д., Сирс, Р. М., Джорджеску, Д., Симмонс, Д. Л. и ДиЛеоне, Р. Дж. Локальный нокдаун гена в головном мозге с использованием вирусной РНК-интерференции. Nat. Med. 9 , 1539–1544 (2003).

CAS Google Scholar

84

Кастеллано, Дж. М. и др. . Белки плазмы пуповины человека восстанавливают функцию гиппокампа у старых мышей. Природа 544 , 488–492 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Границы | Остеокальцин – универсальный гормон костного происхождения

Введение

Кость хорошо известна своей ролью соединительной ткани, обеспечивающей не только поддержку и защиту жизненно важных органов, но и подвижность тела. Эти функции, как известно, выполняются тремя основными типами клеток скелета: остеобластами, остеокластами и остеоцитами.Остеобласты, происходящие из скелетных стволовых клеток, отвечают за синтез и секрецию коллагена типа I для синтеза и поддержания внеклеточного матрикса и способны контролировать дифференцировку остеокластов. Помимо этой тщательно изученной роли, в последние годы появилось новое направление исследований, предполагающее, что остеобласты секретируют факторы, обладающие гормональной функцией, и тем самым способны контролировать другие органы. Основываясь на этом, были проведены многочисленные исследования, предполагающие, что кость является важным эндокринным органом, контролирующим множество физиологических процессов, таких как энергетический обмен, адипогенез, развитие нейронов, рост мышц и мужская фертильность.

Одним из ключевых игроков в эндокринологии костей является остеокальцин или белок костной γ-карбоксиглутаминовой кислоты, фактор, экспрессируемый и секретируемый исключительно остеобластами (1). После синтеза белка зрелый пептид сначала подвергается нескольким событиям сплайсинга, а затем подвергается γ-карбоксилированию по трем остаткам, в результате чего образуется пептид с высоким сродством к кости и внеклеточному матриксу (2). Однако из-за низкого pH внутри отсеков резорбции остеокластов остеокальцин снова декарбоксилируется, что снижает его сродство к кости и запускает высвобождение некарбоксилированного остеокальцина в кровоток (3).

Первоначально предполагалось, что остеокальцин действует на минерализацию внеклеточного матрикса и использовался в качестве сывороточного маркера остеобластического образования кости (4). Однако в конце 90-х годов было обнаружено, что истощение запасов остеокальцина оказывает незначительное влияние на плотность и минерализацию костей у мышей (5). С тех пор были приложены большие усилия, чтобы определить фактическую функцию этого белка. К настоящему времени было выявлено несколько ролей остеокальцина, и текущие отчеты, которые в основном основаны на исследованиях на мышах и in vitro , предполагают, что некарбоксилированная форма остеокальцина контролирует физиологические пути эндокринным образом.

Цель этого обзора – обобщить известные в настоящее время ключевые функции остеокальцина, а именно его роль в метаболизме глюкозы и адаптации к физическим упражнениям, развитии нейронов, мужской фертильности и недавно появившейся гипотезе о связи остеокальцина с онкогенезом (рис. 1). Кроме того, будут обсуждаться текущие усилия по проверке этих наблюдений на людях и, в конечном итоге, по внедрению этих результатов фундаментальных исследований в клиническую практику.

Рисунок 1 .Физиологические пути, контролируемые остеокальцином. Некарбоксилированный остеокальцин высвобождается остеокластами, а затем связывает свои рецепторы, влияя на когнитивные функции, синтез инсулина в β-клетках поджелудочной железы, что совпадает с адаптацией к физической нагрузке и секрецией тестостерона.

Остеокальцин регулирует секрецию инсулина

Известно, что у млекопитающих метаболизм глюкозы является основным источником выработки энергии. Долгое время нельзя было объяснить, почему гормон, секретируемый скелетом, участвует в этом метаболическом пути.Однако, если присмотреться к текущим процессам в кости, таким как формирование кости в детстве, восстановление переломов после травмы или постоянное ремоделирование скелета у взрослых, это ясно указывает на то, что кость требует значительного количества энергии для выполнения своих функций. Первое свидетельство того, что гомеостаз глюкозы регулируется остеокальцином, было получено при исследовании мышей с дефицитом остеокальцина в исследовании Ducy et al. (5). В отличие от ожидаемого фенотипа хрупкости костей, мыши показали только умеренно увеличенную костную массу, но также значительно повышенный уровень глюкозы в крови и увеличенное количество адипоцитов вместе с более высокой жировой массой по сравнению с их однопометниками дикого типа (WT) (6).После этого группа Карсенти показала, что секретируемый некарбоксилированный остеокальцин индуцирует выработку инсулина в островках поджелудочной железы, а также экспрессию адипонектина в адипоцитах, как in vitro, , так и in vivo (6-8). Дальнейшее подтверждение этого механизма было предоставлено другой группой, предположившей, что делеция рецептора инсулина в остеобластах имитирует наблюдаемые фенотипы делеции остеокальцина (9). Эти данные подтверждают идею о петле эндокринной кости и поджелудочной железы, где передача сигналов инсулина индуцирует экспрессию остеокальцина в остеобластах, что дополнительно стимулирует секрецию инсулина в островковых клетках поджелудочной железы (9).Эта гипотеза дополнительно подтверждается исследованиями, в которых сообщается, что чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе у мышей, содержащихся на диете с высоким содержанием жиров, можно восстановить путем ежедневных инъекций остеокальцина (10, 11). Функционирует ли эта петля обратной связи и у людей, пока неясно. До сих пор было показано, что остеокальцин стимулирует пролиферацию человеческих β-клеток ex vivo (12), а полиморфизмы в локусе человеческого Bglap (остеокальцин) были связаны с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и ожирением (13, 14). ).Более того, несколько ретроспективных исследований показали, что остеокальцин отрицательно коррелирует с жировой массой у нескольких национальностей и возрастных групп (15–19) и положительно коррелирует с чувствительностью к инсулину и уровнями адипонектина (20). Однако важно отметить, что в этих исследованиях изучались только подгруппы пациентов, такие как пациенты с СД2 и определенные возрастные группы, что может способствовать выявлению корреляций, даже если они относительно слабые. Более того, общие уровни остеокальцина часто используются для считывания в клинических исследованиях, тогда как исследования на мышах ясно показали, что это в основном некарбоксилированная форма, влияющая на метаболизм глюкозы.Различие между этими двумя формами будет иметь решающее значение для выявления возможных функциональных взаимосвязей. Важно отметить, что подтверждение роли остеокальцина в метаболизме глюкозы у людей может иметь прямое терапевтическое значение для пациентов с СД2. В целом, роль остеокальцина в метаболизме глюкозы еще не полностью подтверждена исследованиями на людях из-за вышеупомянутых ловушек.

Роль остеокальцина в развитии мозга и когнитивных функциях

Помимо хорошо изученной роли остеокальцина в энергетическом гомеостазе, было обнаружено, что он также регулирует правильное развитие и функции мозга.Интересно, что мыши с дефицитом остеокальцина оказались более пассивными и страдали от повышенной тревожности и снижения памяти по сравнению с их однопометниками дикого типа. Также было показано, что анатомически мозг, особенно гиппокамп, меньше и менее развит. (21). Было описано, что остеокальцин регулирует синтез нейромедиаторов в головном мозге, таких как дофамин, серотонин или норэпинефрин. Важно отметить, что эти измененные уровни экспрессии и поведенческие фенотипы можно было спасти, вводя мышам некарбоксилированный активный остеокальцин, но дефекты развития в головном мозге оставались (21).Следовательно, мышей с дефицитом остеокальцина ( Ocn ^{– / –} ) скрещивали, и матерям добавляли остеокальцин, что уменьшало слабое нейрональное развитие гиппокампа. Этот эксперимент предполагает, что остеокальцин необходим во время эмбрионального развития для правильного развития нейронов и не синтезируется самим эмбрионом, а предоставляется матерью. Тот факт, что остеокальцин способен восстанавливать потерю памяти и нарушение развития нейронов, также вызвал интерес в области медицины.Учитывая тот факт, что западное общество стареет непропорционально и все больше людей страдают от когнитивных нарушений, остеокальцин может быть многообещающим новым терапевтическим средством для облегчения этих симптомов. Интересно, что исследования на мышах уже указывают в этом направлении, потому что все симптомы мышей Ocn, ^{– / –} могут быть устранены путем экзогенного введения некарбоксилированного остеокальцина (21). Кроме того, в недавнем отчете предлагалось, что инъекции плазмы от мышей WT, а также мини-осмотические насосы, доставляющие остеокальцин в течение более длительного периода времени, могут спасти когнитивные дефекты и связанные с тревогой особенности у мышей Ocn ^{– / –} (22 ).Дальнейшие механистические исследования предполагают, что рецептором-мишенью остеокальцина в головном мозге является рецептор, связанный с G-белком Gpr158 . Однако с этим открытием следует обращаться с осторожностью, поскольку Gpr158 не экспрессируется во всех областях мозга, где активен остеокальцин, что указывает на то, что другие рецепторы и механизмы вносят вклад в передачу сигналов остеокальцина в мозге мыши. Чтобы подтвердить эту новую роль остеокальцина у людей, было проведено несколько последующих исследований, чтобы найти корреляцию между остеокальцином и когнитивными функциями у людей.Однако, согласно современной литературе, возможная корреляция у людей все еще обсуждается. С одной стороны, были опубликованы отчеты о положительной корреляции между уровнями остеокальцина и когнитивными функциями у пожилых женщин (23) и пациентов с ожирением (24), но, с другой стороны, недавнее исследование пожилых людей с проблемами памяти (25) могло не наблюдают никакой связи с уровнями некарбоксилированного или общего остеокальцина. Учитывая, что первоначальное открытие было сделано совсем недавно, в ближайшие годы появятся новые исследования, направленные на поиск корреляций между уровнями остеокальцина и когнитивной функцией.Принимая во внимание этот серьезный эффект остеокальцина на когнитивные функции, возникает вопрос, почему гормон костного происхождения может контролировать мозг. Литература указывает, что мозг контролирует накопление костной массы и что пациенты, страдающие психоневрологическими расстройствами, часто страдают остеопорозом или низкой костной массой (26, 27). Кроме того, сообщалось, что мыши, лишенные остеокальцина, страдают от снижения уровня дофамина и серотонина. Это говорит о том, что, как и в метаболизме глюкозы, остеокальцин может действовать как сигнал обратной связи для мозга, чтобы стимулировать накопление костной массы.Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше изучить эту гипотезу. Более того, необходимы более масштабные исследования участников, различающихся возрастом, полом, состоянием здоровья и этническим происхождением, чтобы сделать определенный вывод и выявить, является ли остеокальцин перспективной мишенью для болезней, связанных со старением.

Точный контроль уровня остеокальцина необходим для мужской фертильности и профилактики рака

Поскольку известно, что половые гормоны являются важными регуляторами прочности костей на нескольких этапах жизни, таких как подростковый период или менопауза, вполне вероятно, что остеокальцин также может действовать в рамках петли обратной связи в этом метаболическом процессе.Активная передача сигналов остеокальцина может указывать на прочность и здоровье костей, что вместе со многими другими маркерами фитнеса в организме может способствовать фертильности. С эволюционной точки зрения это будет способствовать появлению здоровых и сильных особей, способных произвести потомство. Действительно, было обнаружено, что мыши Ocn, ^{– / –} имеют значительно меньшие размеры помета по сравнению с животными дикого типа. При проведении экспериментов по совместному культивированию с использованием эксплантатов яичников и семенников, инкубированных с супернатантами остеобластов мыши, было обнаружено, что остеобласты сильно индуцируют секрецию тестостерона, но не продукцию эстрадиола или прогестерона.Чтобы дополнительно подтвердить, что этот эффект действительно опосредует остеокальцин, секретирующие тестостерон клетки Лейдига инкубировали с супернатантами культур остеобластов WT или Ocn ^{– / –} . Интересно, что супернатанты без остеокальцина больше не могли индуцировать секрецию тестостерона. Кроме того, добавление в клетки Лейдига некарбоксилированного остеокальцина увеличивало секрецию тестостерона в зависимости от дозы. Переключившись на модель in vivo , Ори и его коллеги сообщили, что мыши Ocn ^{– / –} страдают низким уровнем тестостерона и сниженным весом репродуктивных органов и олигоспермией, которую можно исправить, добавив мышам экзогенные, некарбоксилированные остеокальцин (7).В процессе расшифровки молекулярного механизма это и другие исследования идентифицировали рецептор, необходимый для опосредованной остеокальцином секреции тестостерона: рецептор, связанный с G-белком GPRC6A, который также имеет решающее значение для остеокальцина, контролирующего секрецию инсулина (7, 8, 28). ). Для дальнейших исследований были получены мыши Gprc6a, ^{– / –} , у которых обнаружены те же симптомы, что и у мышей Ocn ^{– / –} , включая плохое размножение и измененную чувствительность к инсулину.Однако никаких поведенческих аномалий не наблюдалось, что подтверждает предыдущие сообщения о том, что передача сигналов остеокальцина в головном мозге опосредуется GPR158 (22). Для дальнейшего изучения этого были охарактеризованы два пациента, несущих миссенс-мутацию в локусе Gprc6a . Подтверждая наблюдения, сделанные на мышах, эти люди также страдали недостаточностью яичек и демонстрировали повышенную толерантность к глюкозе (29). Важно отметить, что причина, по которой этот эффект остеокальцина на фертильность наблюдается только у мужчин, остается неясной.Следовательно, важно, чтобы эти результаты были воспроизведены на независимо созданных моделях мышей и другими группами, чтобы исключить причину этих половых различий. Вопрос в современной литературе подчеркивает важность точной регуляции остеокальцина и Gprc6a . Низкие уровни этих двух факторов приводят к недостаточности яичек, но высокие уровни остеокальцина в сыворотке (30–32), а также сверхэкспрессия Gprc6a (33) связаны с развитием рака простаты.Кроме того, нокаут Gprc6a с использованием технологии CRISPR / Cas9 устраняет опосредованную остеокальцином активацию ERK, AKT, передачи сигналов mTOR и пролиферацию клеток в моделях ксенотрансплантата рака простаты человека (34). Это дополнительно подчеркивает важность регуляции остеокальцина и тот факт, что нацеливание на GPCR6A может обеспечить новую стратегию ингибирования миграции раковых клеток. Другая роль остеокальцина в развитии рака легких была недавно показана Engblom et al. Они постулируют, что клетки, экспрессирующие остеокальцин, активируются факторами, секретируемыми аденокарциномой легких, которые привлекают нейтрофилы к месту опухоли и способствуют росту опухоли.Интересно, что делеция клеток, экспрессирующих остеокальцин, вызвала значительное подавление опухоли (35). Однако авторы не показывают прямого влияния остеокальцина на прогрессирование опухоли, поэтому остается неясным, способствует ли сам остеокальцин активацию нейтрофилов или другой фактор, экспрессируемый этими клетками, опосредует этот процесс. Тем не менее, эти исследования обеспечивают интересную основу для дальнейших исследований роли остеокальцина в онкогенезе и возможности использования остеокальцина в качестве биомаркера развития рака.

Остеокальцин необходим для оптимальной адаптации к упражнениям

Поскольку сообщалось, что остеокальцин регулирует метаболизм глюкозы, который обеспечивает мышцы энергией во время упражнений, он может участвовать в коммуникации между этими двумя тканями. Первоначально было обнаружено, что уровни остеокальцина повышаются у мышей и людей во время физических упражнений (36). Кроме того, группа Карсенти продемонстрировала, что уровни остеокальцина снижаются с возрастом, что совпадает с уменьшением способности выполнять упражнения и уменьшением мышечной массы.Чтобы доказать, что эти фенотипы вызваны остеокальцином, мышам вводили некарбоксилированный остеокальцин, который мог восстановить способность этих мышей к физической нагрузке и частично обратить вспять возрастное снижение мышечной массы (37). Затем была создана модель мыши, в которой специфически отсутствует рецептор остеокальцина Gprc6a в мышечных клетках ( Gprc6a Mck – / -), чтобы оценить, вызваны ли эти результаты прямым действием остеокальцина на мышечные клетки. Инъекции остеокальцина не могут повысить способность этих животных к физической нагрузке, что указывает на то, что передача сигналов остеокальцина специфически необходима в миофибриллах для адаптации к нагрузкам.Кроме того, Мера и его коллеги заявили, что передача сигналов остеокальцина поддерживает утилизацию глюкозы и жирных кислот во время упражнений, что согласуется с предыдущими сообщениями, показывающими, что потребление глюкозы мышцами увеличивалось при воздействии остеокальцина in vitro (38, 39). Анализ транскриптома мышей Gprc6a и Mck – / – показал, что уровень миокина интерлейкина-6 (IL-6), который секретируется скелетными мышцами в кровь при физической нагрузке (40), значительно снижается.Поэтому авторы предположили, что остеокальцин связывает свой рецептор GPRC6A в мышечных клетках и необходим для генерации АТФ во время упражнений, контролируя поглощение глюкозы и жирных кислот. Более того, между мышцами и костью может существовать петля прямой связи, где IL-6 секретируется мышцами, чтобы дополнительно стимулировать выработку глюкозы и жирных кислот и секрецию недокарбоксилированного остеокальцина. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить этот механизм регуляции. С точки зрения трансляции, многочисленные клинические исследования уже предполагают, что уровни остеокальцина повышаются при физических нагрузках в разных половых и возрастных группах (41–44).Кроме того, сообщалось, что уровни некарбоксилированного остеокальцина у женщин старше 70 лет положительно коррелируют с мышечной силой (45). Это говорит о том, что остеокальцин и его рецептор могут быть многообещающей мишенью для борьбы с возрастным снижением мышечной силы или для облегчения мышечных заболеваний. Учитывая, что об этой роли остеокальцина сообщалось совсем недавно, необходимы дальнейшие механистические исследования, чтобы доказать, что эта петля прямой связи также присутствует у людей, и необходимы дополнительные клинические исследования, чтобы сделать определенные выводы о возможных терапевтических применениях в костно-мышечной коммуникации.

Заключение

Представленная выше литература свидетельствует о том, что остеокальцин не только участвует в ремоделировании костей, но и играет важную роль во многих физиологических процессах. Важно отметить, что с этими результатами следует обращаться осторожно, потому что большинство первоначальных исследований было проведено одной лабораторией и все еще ждут, чтобы их воспроизвели другие исследовательские группы. Тот факт, что остеокальцин регулирует исключительно мужскую фертильность и не влияет на женскую репродуктивную функцию, кажется особенно нелогичным и требует дальнейших исследований.Более того, многим открытиям все еще не хватает механистического понимания и тщательной проверки на людях. Учитывая высоко стандартизированные условия исследований на мышах и высокое генетическое сходство животных, эти результаты могут не точно отражать ситуацию с человеком. Кроме того, в большинстве клинических исследований исследуются группы, предопределенные возрастом, этнической принадлежностью или полом, что может способствовать выявлению родственных связей. Также стоит упомянуть, что корреляция не подразумевает прямой функции остеокальцина у людей, поэтому необходимы исследования более крупных групп пациентов, а также тщательные генетические исследования, чтобы получить более механистическое понимание.Учитывая быстро развивающуюся область омиксных технологий, таких как платформы для полногеномного скрининга в сочетании с мощной технологией секвенирования следующего поколения и возможностью изучать клеточные процессы на уровне отдельной клетки, вполне вероятно, что новые исследования прольют свет на роль (s) человеческого остеокальцина в ближайшее время. Кроме того, эти методы могут помочь в обнаружении ранее неизвестной роли остеокальцина. Принимая во внимание сильные регулирующие эффекты остеокальцина на различные органы нашего тела, весьма вероятно, что передача сигналов остеокальцина также затронет другие органы или пути.Даже если предположить, что данные на людях хорошо коррелируют с наблюдениями, сделанными в первоначальных исследованиях, это может быть трудоемкий путь до начала клинических испытаний с использованием остеокальцина для лечения метаболических заболеваний, таких как СД2 или ожирение.

Взносы авторов

SM провела литературное исследование, написала рукопись и разработала рисунок. BvdE отредактировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Хаушка П.В., Лиан Дж.Б., Коул Д.Е., Гундберг СМ. Остеокальцин и матричный белок Gla: витамин К-зависимые белки в кости. Physiol Rev. (1989) 69: 990-1047. DOI: 10.1152 / Physrev.1989.69.3.990

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Poser JW, Esch FS, Ling NC, Price PA. Выделение и последовательность витамин К-зависимого белка из кости человека. Андеркарбоксилирование первого остатка глутаминовой кислоты. J Biol Chem. (1980) 255: 8685–91. DOI: 10.1006 / bbrc.1995.1918

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Делмас П.Д., Истелл Р., Гарнеро П., Сейбель М.Дж., Степан Дж. Комитет научных консультантов Международного фонда остеопороза. Использование биохимических маркеров обмена костной ткани при остеопорозе. Комитет научных консультантов Международного фонда остеопороза. Osteoporos Int. (2000) 11 (Дополнение 6): S2–17. DOI: 10.1007 / s001980070002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Ли Н.К., Сова Х., Хинои Э., Феррон М., Ан Дж. Д., Конфавре С. и др. Эндокринная регуляция энергетического обмена скелетом. Cell (2007) 130: 456–69. DOI: 10.1016 / j.cell.2007.05.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Ури Ф., Сумара Дж., Сумара О, Феррон М., Чанг Х., Смит К.Э. и др. Эндокринная регуляция мужской фертильности скелетом. Cell (2011) 144: 796–809. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Wei J, Hanna T, Suda N, Karsenty G, Ducy P. Остеокальцин способствует пролиферации β-клеток во время развития и во взрослом возрасте через Gprc6a. Диабет (2014) 63: 1021–31. DOI: 10.2337 / db13-0887

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Fulzele K, Riddle RC, DiGirolamo DJ, Cao X, Wan C, Chen D, et al. Передача сигналов рецептора инсулина в остеобластах регулирует постнатальное приобретение костей и состав тела. Cell (2010) 142: 309–19. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.06.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Феррон М., Макки М.Д., Левин Р.Л., Дуси П., Карсенти Г. Прерывистые инъекции остеокальцина улучшают метаболизм глюкозы и предотвращают диабет 2 типа у мышей. Кость (2012) 50: 568–75. DOI: 10.1016 / j.bone.2011.04.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Huang L, Yang L, Luo L, Wu P, Yan S. Остеокальцин улучшает метаболические профили, состав тела и артериальную жесткость в модели индуцированного диабета на крысах. Exp Clin Endocrinol Diab. (2017) 125: 234–40. DOI: 10.1055 / с-0042-122138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Сабек О.М., Нисимото С.К., Фрага Д., Теджпал Н., Рикорди С., Габер А.О. Влияние остеокальцина на массу и функцию β-клеток человека. Эндокринология (2015) 156: 3137–46. DOI: 10.1210 / EN.2015-1143

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Сюй Х., Сяо В., Ло Д., Лю Ю. М., Цзоу Л., Куанг Х. -бинь.Анализ ассоциации генетических полиморфизмов и потенциального взаимодействия генов остеокальцина (BGP) и ER-α с индексом массы тела (ИМТ) у китаянок в пременопаузе. Acta Pharmacol Sin. (2010) 31: 455–60. DOI: 10.1038 / апс.2010.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Коростишевский М., Малкин И., Трофимов С., Пей Ю., Дэн Х. В., Лившиц Г. Значимая связь между фенотипами состава тела и областью генома остеокальцина в нормативной популяции человека. Кость (2012) 51: 688–94. DOI: 10.1016 / j.bone.2012.07.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Чин К.Ю., Има-Нирвана С., Мохамед И.Н., Ахмад Ф., Мохд Рамли Е.С., Аминуддин А. и др. Уровень остеокальцина в сыворотке крови существенно влияет на показатели ожирения и липидный профиль малазийских мужчин. Int J Med Sci. (2014) 11: 151–7. DOI: 10.7150 / ijms.7152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Reinehr T, Roth CL.Новая связь между скелетом, ожирением и инсулинорезистентностью: взаимосвязь между остеокальцином, лептином и инсулинорезистентностью у детей с ожирением до и после потери веса. Int J Obes. (2010) 34: 852–8. DOI: 10.1038 / ijo.2009.282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Саркар П.Д., Чоудхури А.Б. Связь между уровнями остеокальцина в сыворотке крови и глюкозой в крови, инсулинорезистентностью и маркерами системного воспаления у пациентов с диабетом 2 типа в центральной Индии. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2013) 17: 1631–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

18. Ван Дж-В, Тан Кью, Руань Х. Дж, Цай В. Связь между уровнями остеокальцина в сыворотке крови и составом тела у детей с ожирением. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2014) 58: 729–32. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000000243

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Ван Кью, Чжан Б., Сюй И, Сюй Х, Чжан Н. Взаимосвязь между концентрацией остеокальцина в сыворотке и метаболизмом глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Int J Endocrinol. (2013) 2013: 1–7. DOI: 10.1155 / 2013/842598

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Фернандес-Реаль Дж. М., Искьердо М., Ортега Ф, Горостиага Е., Гомес-Амбрози Дж., Морено-Наваррете Дж. М. и др. Связь концентрации остеокальцина в сыворотке с секрецией, чувствительностью и удалением инсулина при гипокалорийной диете и тренировках с отягощениями. J Clin Endocrinol Metab. (2009) 94: 237–45. DOI: 10.1210 / jc.2008-0270

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Ури Ф., Хримьян Л., Денни К.А., Гардин А., Чамуни А., Гёден Н. и др. Материнский и дочерний пулы остеокальцина влияют на развитие и функции мозга. Cell (2013) 155: 228–41. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.08.042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Хримян Л., Обри А., Рамуш-Бросье М., Руссо А., Морисо С., Никот А. С. и др. Gpr158 опосредует регуляцию познания остеокальцином. J Exp Med. (2017) 214: 2859–73. DOI: 10.1084 / jem.20171320

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Брэдберн С., Макфи Дж. С., Бэгли Л., Сипила С., Стенрот Л., Наричи М. В. и др. Связь между остеокальцином и когнитивными функциями у здоровых пожилых людей. Возраст старения (2016) 45: 844–9. DOI: 10.1093 / старение / afw137

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Пуч Дж., Бласко Дж., Даунис-И-Эстаделла Дж., Морено М., Молина Х, Альберих-Баярри А. и др.Более низкие концентрации остеокальцина в сыворотке связаны с изменениями микроструктуры мозга и ухудшением когнитивных функций. Clin Endocrinol. (2016) 84: 756–63. DOI: 10.1111 / cen.12954

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Росс Р.Д., Шах Р.К., Леурганс С., Боттлиджери Т., Уилсон Р.С., Самнер Д.Р. Циркулирующие Dkk1 и TRAIL связаны с когнитивным снижением у пожилых людей, живущих в сообществе, с когнитивными проблемами. J Gerontol Ser A (2018) 3: 1688–94.DOI: 10.1093 / gerona / glx252

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Schweiger U, Weber B, Deuschle M, Heuser I. Минеральная плотность поясничной кости у пациентов с большой депрессией: доказательства увеличения потери костной массы при последующем наблюдении. Am J Psychiatry (2000) 157: 118–120. DOI: 10.1176 / ajp.157.1.118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Ури Ф., Феррон М, Хьюжен В., Конфавре С., Сюй Л., Лакомб Дж. И др. Остеокальцин регулирует фертильность мышей и людей по оси поджелудочная железа-кость-яички. J Clin Invest. (2013) 123: 2421–33. DOI: 10.1172 / JCI65952

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Nimptsch K, Rohrmann S, Nieters A, Linseisen J. Сывороточный недокарбоксилированный остеокальцин как биомаркер потребления витамина K и риска рака простаты: вложенное исследование случай-контроль в Гейдельбергской когорте европейского проспективного исследования рака и питания. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. (2009) 18: 49–56. DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Хаяси Ю., Кавакубо-Ясукочи Т., Мизоками А., Такеучи Х., Накамура С., Хирата М. Различная роль карбоксилированного и некарбоксилированного остеокальцина в росте рака простаты. J Cancer (2016) 7: 1605–9. DOI: 10.7150 / jca.15523

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Гарднер Т.А., Ли С.Дж., Ли С.Д., Ли Х, Ширакава Т., Квон Д.Д. и др.Дифференциальная экспрессия остеокальцина во время метастатического прогрессирования рака простаты. Oncol Rep. (2009) 21: 903–8. DOI: 10.3892 / or_00000302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Йе Р, Пи М., Кокс СП, Нисимото С.К., Куорлз Л.Д. Нацеливание CRISPR / Cas9 на GPRC6A подавляет онкогенез рака простаты в модели ксенотрансплантата человека. J Exp Clin Cancer Res. (2017) 36: 1–13. DOI: 10.1186 / s13046-017-0561-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Энгблом С., Пфиршке С., Зилионис Р., Да Силва Мартинс Дж., Бос С.А., Courties G и др. Остеобласты удаленно снабжают опухоли легких канцерогенными нейтрофилами SiglecF ^high . Наука (2017) 358: eaal5081. DOI: 10.1126 / science.aal5081

CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Mera P, Laue K, Ferron M, Confavreux C, Wei J, Galán-Díez M, et al. Передача сигналов остеокальцина в миофибриллах необходима и достаточна для оптимальной адаптации к физической нагрузке. Cell Metab. (2016) 23: 1078–92. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.05.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Мера П., Лауэ К., Вей Дж., Бергер Дж. М., Карсенти Г. Остеокальцин необходим и достаточен для поддержания мышечной массы у старых мышей. Mol Metab. (2016) 5: 1042–7. DOI: 10.1016 / j.molmet.2016.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Лин Х, Паркер Л., МакЛеннан Э, Чжан Х, Хейс А., МакКонелл Г. и др.Рекомбинантный некарбоксилированный остеокальцин per se усиливает поглощение глюкозы скелетными мышцами мышей как в длинных, так и в камбаловидных разгибателях пальцев. Front Endocrinol. (2017) 8: 330. DOI: 10.3389 / fendo.2017.00330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Цука С., Аонума Ф., Хигаси С., Осуми Т., Нагано К., Мизоками А. и др. Содействие инсулино-индуцированному захвату глюкозы в миотрубках C2C12 под действием остеокальцина. Biochem Biophys Res Commun. (2015) 459: 437–42. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2015.02.123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Стинсберг А., Ван Холл Г., Осада Т., Саккетти М., Салтин Б., Педерсен Б.К. Продукция интерлейкина-6 сокращающимися скелетными мышцами человека может объяснить вызванное физической нагрузкой повышение уровня интерлейкина-6 в плазме. J. Physiol. (2000) 529: 237–42. DOI: 10.1111 / j.1469-7793.2000.00237.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Ким И-С, Нам Дж. С., Йео Д-В, Ким КР, С-Х, Ан Ч. Влияние аэробных упражнений на уровень остеокальцина в сыворотке крови, адипоцитокины и инсулинорезистентность у молодых мужчин с ожирением. Clin Endocrinol. (2015) 82: 686–94. DOI: 10.1111 / cen.12601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Ан Н., Ким К. Влияние 12-недельных физических упражнений на остеокальцин, концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка и резистентность к инсулину у пожилых женщин с остеопорозом. J. Phys Ther Sci. (2016) 28: 2227–31. DOI: 10.1589 / jpts.28.2227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Юримяэ Дж., Рамсон Р., Мяэсту Дж., Юримяэ Т., Арчиеро П. Дж., Браун В. А. и др. Взаимодействие маркеров жировой, костной и мышечной ткани при остром отрицательном энергетическом балансе у гребцов-мужчин. J Sports Med Phys Fitness (2011) 51: 347–54.

PubMed Аннотация | Google Scholar

44. Линь Ц-Ф, Хуанг Т., Ту К-Ц, Линь Л.Л., Вт И-Х, Ян Р-С.Острые эффекты плиометрических прыжков и периодического бега на сывороточные маркеры костей у молодых мужчин. Eur J Appl Physiol. (2012) 112: 1475–84. DOI: 10.1007 / s00421-011-2108-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Левингер И., Скотт Д., Николсон Г.К., Стюарт А.Л., Дюк Г., Маккоркодейл Т. и др. Недокарбоксилированный остеокальцин, сила мышц и показатели здоровья костей у пожилых женщин. Кость (2014) 64: 8–12. DOI: 10.1016 / j.bone.2014.03.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эндокринное действие остеокальцина

Остеокальцин – это самый распространенный неколлагеновый белок костного матрикса. После транскрипции этот белок претерпевает посттрансляционные модификации в остеобластических клетках перед секрецией, включая карбоксилирование трех глутаминовых остатков в глутаминовой кислоте, что важно для связывания гидроксиапатита и его отложения во внеклеточном матриксе кости. Недавние провокационные данные экспериментальных наблюдений на мышах показали, что циркулирующая недкарбоксилированная фракция остеокальцина увеличивает секрецию инсулина и чувствительность, снижает уровень глюкозы в крови и уменьшает висцеральный жир у обоих полов, в то время как она увеличивает выработку тестостерона яичками у мужчин.Более того, как общий, так и недокарбоксилированный остеокальцины повышаются после физической активности, что может положительно повлиять на толерантность к глюкозе. Несмотря на то, что эти доказательства были подтверждены только частично на людях, необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы окончательно установить эндокринную роль остеокальцина как в общей популяции, так и в когортах пациентов с диабетом или другими метаболическими нарушениями.

1. Введение

Остеокальцин, также известный как «белок гамма-карбоксиглутаминовая кислота (Gla), (BGP)», является наиболее распространенным неколлагеновым белком костного матрикса [1].Это продукт дифференцированных остеобластов, состоящих из 46–50 аминокислот, относящихся к видам [2–4]. Последовательность белка сохраняется у позвоночных, особенно в центральной области, которая содержит три остатка аминокислоты гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla). После транскрибирования остеокальцин подвергается посттрансляционным модификациям внутри остеобласта перед его секрецией. К ним относятся протеолиз препропептида и карбоксилирование трех глутаминовых остатков (расположенных в положениях 17, 21 и 24) в глутаминовой кислоте [2] (Рисунок 1).Витамин D напрямую стимулирует транскрипцию остеокальцина (на самом деле ген содержит «элемент, реагирующий на витамин D»), в то время как витамин К регулирует процессы карбоксилирования. Кроме того, различные факторы роста, гормоны или цитокины могут модулировать продукцию остеокальцина посредством сигнальных путей или взаимодействия с факторами транскрипции, которые действуют на промоторную область гена остеокальцина (ген BGLAP в хромосоме 1q25 – q31) [4]. Этот ген обычно инактивируется во время пролиферации остеобластов, в то время как он обильно транскрибируется во время дифференцировки остеобластов.Карбоксилированные Glaresidues участвуют в связывании кальция и гидроксиапатита, обеспечивая отложение остеокальцина в минерализованном костном матриксе [1]. Напротив, некарбоксилированный остеокальцин имеет низкое сродство к гидроксиапатиту и легче попадает в кровоток. Однако как карбоксилированная, так и недкарбоксилированная формы обнаруживаются в периферической крови, а также общий остеокальцин, который обычно измеряется как маркер образования кости. Иммуноанализ у здоровых людей показал, что до 50% остеокальцина недокарбоксилировано и что этот процент может изменяться в ответ на колебания потребления витамина К на ежедневной основе [5, 6].Таким образом, на уровни недокарбоксилированного остеокальцина влияет статус витамина К, тогда как на общие циркулирующие концентрации остеокальцина влияет активность костных клеток независимо от витамина К [6].

Хотя остеокальцин высвобождается остеобластами во время формирования кости и связывается с минерализованным костным матриксом [2], его точная функция в метаболизме кости полностью не выяснена. Различные экспериментальные исследования продемонстрировали, что остеокальцин способствует привлечению и дифференцировке циркулирующих моноцитов и предшественников остеокластов, предполагая его роль во взаимодействии остеобластов и остеокластов и резорбции кости [2, 4, 7, 8].В соответствии с этим наблюдением, другие исследования показали, что остеокласты плохо резорбируют участки кости, дефицитные по остеокальцину [8]. Удивительно, но в отличие от этих наблюдений in vitro , нокаутная модель мышей для остеокальцина не имеет отрицательных скелетных аномалий и показывает более высокую минеральную плотность кости без каких-либо изменений в резорбции и минерализации кости [9].

Однако недавно экспериментальные исследования на мышах с избыточной экспрессией остеобластов или подавлением выработки остеокальцина показали, что этот белок может выполнять важную эндокринную функцию вне костей, регулируя гомеостаз глюкозы и липидов и, возможно, также продукцию тестостерона. семенники [10–12].

2. Влияние остеокальцина на гомеостаз глюкозы

2.1. Экспериментальные модели

Большая часть информации о роли циркулирующего остеокальцина и, в частности, его недокарбоксилированной фракции на расход энергии и регуляцию секреции инсулина была получена из исследований на моделях мышей, в которых продукция остеокальцина была инактивирована или увеличена. В первом ключевом исследовании, направленном на идентификацию специфичных для остеобластов молекул, влияющих на энергетический метаболизм, Ли и его коллеги [13] создали модель нокаута на мышах для гена Esp (Esp ^{– / –} KO), который кодирует внеклеточная тирозинфосфатаза, названная костно-суставной протеинтирозинфосфатазой (OST-PTP), избирательно экспрессируется остеобластами, эмбриональными стволовыми клетками и клетками Сертоли [14, 15].В кости этот ген положительно регулируется во время дифференцировки остеобластов и отложения матрикса, в то время как он подавляется в минерализующихся остеобластах. В этой животной модели отсутствие гена Esp было связано с высокими уровнями адипонектина, недокарбоксилированного остеокальцина, а также с нарушением метаболизма глюкозы [13]. Фактически, после рождения у мышей Esp ^{– / –} развилась гиперинсулинемическая гипогликемия с нормальным уровнем глюкагона. Этот фенотип был в основном связан с увеличением количества островков поджелудочной железы и массы бета-клеток по сравнению с контрольными мышами.В соответствии с этими наблюдениями, мыши Esp ^{– / –} показали повышенную толерантность во время теста толерантности к глюкозе, а также повышенную чувствительность к инсулину в тесте толерантности к инсулину по сравнению с мышами дикого типа. Последний эффект, вероятно, следует отнести, по крайней мере частично, к увеличению уровней адипонектина в крови. Более того, мыши Esp ^{– / –} показали повышенный расход энергии, связанный с уменьшением жировых отложений и низким уровнем триглицеридов и свободных жирных кислот [13].Примечательно, что в этой модели на мышах экспрессия гена остеокальцина не изменилась, что позволяет предположить, что повышение уровня недкарбоксилированной формы не зависит от механизмов транскрипции.

Еще одно доказательство эндокринного действия остеокальцина было получено в экспериментах на мышах, у которых был удален ген остеокальцина (Ocn ^{– / –} ) [13]. Эти мыши показали фенотип, противоположный фенотипу, наблюдаемому у мышей Esp ^{– / –} . Фактически, у них развилась гипергликемия натощак, гипоинсулинемия, инсулинорезистентность, снижение расхода энергии и ожирение.В поджелудочной железе этих мышей было уменьшено количество островков и масса бета-клеток с уменьшенной выработкой инсулина. Более того, помимо дефицита остеокальцина (генетически индуцированного) как экспрессия адипонектина жировой тканью, так и его циркулирующие уровни были значительно снижены по сравнению с контрольными животными. Наконец, в то время как метаболический фенотип мышей Esp ^{– / –} был полностью скорректирован путем удаления одного аллеля остеокальцина, у мышей Ocn ^{– / –} аналогичная коррекция фенотипа была получена при внутривенном введении недкарбоксилированного остеокальцина [13].Таким образом, в этих моделях изменение уровней недокарбоксилированного остеокальцина было основным детерминантом наблюдаемых изменений метаболизма глюкозы. В соответствии с этим наблюдением, введение недкарбоксилированного остеокальцина было способно предотвратить увеличение веса и развитие диабета у нормальных мышей, получавших гиперкалорийную и гиперлипидную диету [16].

Дополнительные экспериментов in vitro показали, что различные концентрации рекомбинантного недокарбоксилированного остеокальцина необходимы для регулирования продукции инсулина бета-клетками и адипонектина жировыми клетками [16].В то время как низкие концентрации остеокальцина (от 6 до 60 пМ) значительно влияли как на пролиферацию бета-клеток, так и на экспрессию гена инсулина, производство адипонектина адипоцитами стимулировалось при более высоких концентрациях (от 0,6 до 6 нМ). Напротив, использование карбоксилированного остеокальцина не дало никакого эффекта.

В целом, эти экспериментальные исследования предполагают эндокринную роль циркулирующего недкарбоксилированного остеокальцина с прямым воздействием на продукцию инсулина бета-клетками и косвенным воздействием на резистентность к инсулину, которая опосредована секрецией адипонектина (рис. 2).Следовательно, все условия, связанные с уменьшением количества или активности остеобластов, должны иметь отрицательное влияние на гликемический контроль, как недавно было предложено на животных моделях [17]. Фактически, частичное удаление остеобластов у мышей оказывало негативное влияние не только на плотность костей и прочность скелета (в результате снижения костеобразования), но также на метаболизм глюкозы, приводя к гипергликемии, гипоинсулинемии и резистентности к инсулину, аналогично тому, что наблюдалось у мышей. Ocn ^{– / –} мыши [17].Кроме того, введение остеокальцина этим животным восстанавливало уровни глюкозы и инсулина в крови, но только с частичным восстановлением чувствительности к инсулину [17]. Это предполагает, что остеобласты играют роль в энергетическом обмене и гликемическом контроле через механизмы, зависящие и независимые от продукции остеокальцина.

В качестве параллельного наблюдения эффекта остеокальцина на метаболизм глюкозы, другие экспериментальные исследования подчеркнули новый механизм, с помощью которого бета-клетки поджелудочной железы способны регулировать активность остеобластов и высвобождение недкарбоксилированного остеокальцина [18].Действительно, остеобласты экспрессируют функциональный рецептор инсулина (IR) и отвечают in vitro на физиологические дозы инсулина, повышая их анаболическую активность (за счет продукции щелочной фосфатазы, остеокальцина и синтеза коллагена первого типа) и поглощение глюкозы [18–18]. 21]. Более того, более поздние исследования показали, что избирательная делеция IR в остеобластических клетках у мышей (IRobs ^{– / –} ) определяет снижение количества и активности этих клеток и ассоциируется с аномалиями скелета, включая снижение минеральной плотности костей, особенно губчатой ​​кости [22].Наряду со снижением количества и активности остеобластов параллельно наблюдалось снижение активности остеокластов с уменьшением глубины эрозионных лакун и резорбции кости, о чем свидетельствует снижение маркеров резорбции кости. В экспериментах in vitro остеобласты, которые не экспрессировали IR, показали сниженную пролиферативную способность, были неспособны полностью дифференцироваться в зрелые клетки и экспрессировали пониженные уровни остеокальцина [22]. Этот фенотип замечательно согласуется с клиническими наблюдениями у пациентов с диабетом, которые часто показывают снижение метаболизма костной ткани и, в частности, маркеров резорбции кости, а также с экспериментальными моделями диабета на животных, показывающими снижение активности остеобластов и уменьшение образования кости [23].Неожиданно оказалось, что у мышей IRobs ^{– / –} отсутствие функционального ИР в остеобластах также было связано с увеличением жировой массы и прогрессирующим нарушением гликемического контроля. Этот фенотип напоминает изменения, наблюдаемые у Ocn ^{– / –} или трансгенных мышей Esp, и был в основном обусловлен снижением секреторного резерва инсулина в бета-клетках. Кроме того, уровни общего и недокарбоксилированного остеокальцина были значительно снижены у мышей IRobs ^{– / –} по сравнению с контролем.Следовательно, делеция IR в остеобластах приводит к нарушению высвобождения общего и недокарбоксилированного остеокальцина из кости, что отрицательно сказывается на толерантности к глюкозе. Напротив, избирательная делеция IR в поперечно-полосатых мышечных клетках или адипоцитах не оказывала никакого влияния на метаболизм глюкозы в моделях мышей [24, 25].

Прямое действие инсулина на остеобласты и метаболизм костей недавно было более подробно охарактеризовано с использованием IRobs ^{– / –} и других моделей мышей [26].В целом, эти экспериментальные исследования продемонстрировали, что активация передачи сигналов инсулина в остеобластах снижает секрецию остеопротегерина, что приводит к увеличению активности остеокластов. Фактически, остеопротегерин является рецептором-приманкой для RANKL, основного цитокина, участвующего в дифференцировке и активации остеокластов. Повышенная активность остеокластов после передачи сигналов инсулина, в свою очередь, способствует подкислению внеклеточного матрикса кости (поскольку кислый pH важен для способности резорбции кости), обеспечивая декарбоксилирование белков и высвобождение недкарбоксилированного остеокальцина.В соответствии с этим механизмом экспрессия остеопротегерина была увеличена, тогда как гены, участвующие в активности остеокластов и резорбции кости, были сверхэкспрессированы у мышей IRobs ^{– / –} по сравнению с нормальными мышами [26]. Противоположные изменения наблюдались у мышей Esp ^{– / –} , вероятно, из-за отсутствия ингибирующего действия этой тирозинфосфатазы на передачу сигналов инсулина в остеобластах.

Таким образом, наряду со стимуляцией дифференцировки остеобластов и образования костей, действие инсулина в кости приводит к усилению активности остеокластов, усилению закисления костного матрикса и последующему декарбоксилированию остеокальцина с положительным влиянием на гомеостаз глюкозы.Примечательно, что модели остеопетроза на животных, вызванные мутацией гена Tcirg1 (кодирующего субъединицу вакуолярной помпы, которая необходима для закисления костного матрикса), показали нарушение толерантности к глюкозе, связанное со сниженными уровнями недкарбоксилированного остеокальцина [26, 27]. Напротив, лечение ингибиторами резорбции костей, такими как алендронат, снижает уровни недокарбоксилированного остеокальцина и нормализует фенотип у мышей Esp ^{– / –} [26]. Таким образом, подкисление внеклеточного матрикса кости активными остеокластами оказывается фундаментальным для декарбоксилирования остеокальцина и его влияния на метаболизм глюкозы у мышей.

Все вышеупомянутые экспериментальные наблюдения также показали, что IR является субстратом для тирозинфосфатазы OST-PTP (кодируемой геном Esp ) и, возможно, PTP1B, экспрессируемых остеобластами мыши и человека, соответственно [26]. Эти тирозинфосфатазы могут мешать карбоксилированию остеокальцина посредством косвенных механизмов, таких как ИК-дефосфорилирование и инактивация передачи сигналов инсулина в остеобластах. Фактически, в остеобластах мышей Esp ^{– / –} фосфорилирование IR было увеличено, что позволяет предположить, что метаболические изменения в этой животной модели (в основном характеризующиеся гипогликемией и повышенной толерантностью к глюкозе) были вторичными по отношению к усилению передачи сигналов инсулина в кости.Аналогичным образом фенотип мышей Esp ^{– / –} был скорректирован путем инактивации аллеля IR.

Таким образом, различные экспериментальные наблюдения показали существование петли прямого распространения, связывающей инсулин, резорбцию кости и активность остеокальцина, как потенциальный механизм связи между метаболизмом костей и глюкозы. В подтверждение этих результатов ежедневная инъекция остеокальцина нормальным мышам (в дозах от 3 до 30 нг / г / день) приводила к улучшению гомеостаза глюкозы за счет увеличения функции бета-клеток и чувствительности к инсулину [28].Более того, более поздние исследования на различных моделях мышей продемонстрировали, что нацеленное на остеобласты нарушение передачи сигналов глюкокортикоидов (из-за трансгенной сверхэкспрессии инактивирующего глюкокортикоиды фермента 11 β -гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа) значительно ослабляет подавление синтеза остеокальцина и предотвращает развитие инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы и аномального увеличения веса, вызванного лечением кортикостероном [29]. Эти данные предполагают, что эффекты экзогенных высоких доз глюкокортикоидов на ткани-мишени инсулина и энергетический метаболизм могут опосредоваться, по крайней мере частично, через скелет.

2.2. Клинические доказательства и терапевтическое значение

Вышеуказанные экспериментальные данные были подтверждены на людях лишь частично, и результаты остаются противоречивыми. Действительно, ген Esp является «псевдогеном» у человека и не играет той роли, которую продемонстрировали у мышей [30]. Вместо этого у человека аналогичную роль мог бы играть другой ген, названный PTP1B , который кодирует для тирозинфосфатазы, экспрессирующейся в остеобластах и ​​способной дефосфорилировать IR.В соответствии с этой гипотезой снижение экспрессии гена PTP1B в остеобластах человека увеличивает фосфорилирование IR и FoxO1 и снижает продукцию остеопротегерина [26]. Более того, в соответствии с наблюдениями у мышей с остеопетротическим дефицитом Tcirg1 , случаи аутосомно-доминантного остеопетроза у людей с мутациями в гене CLCN7 (кодирующем хлоридный канал, связанный с протонным насосом в остеокластах) показали низкие уровни циркулирующего недкарбоксилированного остеокальцина, связано с увеличением постпрандиального инсулина [26].Более недавнее исследование было разработано для оценки влияния хирургической резекции на уровни остеокальцина и глюкозы в крови у пациентов с остеоид-остеомой, доброкачественной остеобластической опухолью, по сравнению с пациентами, перенесшими операцию на колене, или здоровыми людьми [31]. Интересно, что хирургическая резекция остеоид-остеомы вызвала стойкое снижение общего и недокарбоксилированного остеокальцина вместе с увеличением уровня глюкозы, тогда как другие параметры ремоделирования кости (CTX и костная щелочная фосфатаза) не пострадали.Никаких значительных изменений в контроле не наблюдалось. Таким образом, как и в экспериментальных моделях, по крайней мере, при этих редких заболеваниях человека, постоянное изменение продукции остеокальцина и / или декарбоксилирования может играть значительную роль в метаболизме углеводов.

Из клинических и экспериментальных наблюдений хорошо известно, что маркеры метаболизма костной ткани, включая остеокальцин, ниже у пациентов с диабетом, чем у здоровых людей, и что вмешательства, улучшающие гликемический контроль, обычно связаны с увеличением сывороточного остеокальцина [6, 23, 32] .И наоборот, связано ли повышение уровня остеокальцина с реципрокным улучшением гликемического контроля, еще предстоит продемонстрировать с клинической точки зрения. Фактически, даже несмотря на то, что за последние несколько лет было проведено несколько исследований в различных популяциях диабетиков или нормальных людей, их результаты остаются противоречивыми. Более того, большинство этих отчетов было основано на ретроспективном и перекрестном анализе исследований, которые не были специально разработаны для определения взаимосвязи между остеокальцином и метаболизмом глюкозы.Несмотря на эти ограничения, различные поперечные и проспективные исследования на здоровых людях продемонстрировали положительную связь между уровнем общего остеокальцина и повышением уровня глюкозы в крови натощак или снижением концентрации гликозилированного гемоглобина даже в разных этнических группах и в разном возрасте [33-40]. В некоторых из этих исследований высокие концентрации остеокальцина достоверно коррелировали с улучшенным ответом на пероральную нагрузку глюкозой или эугликемический зажим, а также с дополнительными параметрами толерантности к глюкозе, такими как индекс HOMA, индекс Stumvoll и индекс OGIS [37, 38 ].Кроме того, недавний проспективный анализ, проведенный среди мужчин среднего возраста, показал, что низкие уровни остеокальцина связаны с высоким риском развития диабета 2 типа в возрасте 10 лет [41]. Аналогично тому, что наблюдалось в здоровых популяциях, обратная связь между остеокальцином и толерантностью к глюкозе была описана также в некоторых группах пациентов с ожирением, диабетом, метаболическим синдромом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и почечной недостаточностью [42–49]. Более того, недавнее проспективное исследование пациентов с диабетом 2 типа показало, что повышение уровня остеокальцина в течение 6 месяцев было связано не только со снижением гликозилированного гемоглобина и улучшением толерантности к глюкозе, но также с положительным влиянием на уровни триглицеридов и ЛПВП. [41], предполагая, что остеокальцин может оказывать защитное действие на риск сердечно-сосудистых заболеваний, что дополнительно подтверждается другими исследованиями [50–52].В этом отношении, однако, другие наблюдения показали скорее положительную, чем отрицательную корреляцию между уровнями общего остеокальцина и сердечно-сосудистым риском [53, 54]. Фактически, в одном из этих исследований повышенный уровень остеокальцина был связан с более высокой распространенностью каротидных бляшек, кальцификацией аорты и увеличением толщины интима-медиа [53]. Это контрастирует с приведенными выше доказательствами защитного действия остеокальцина на гомеостаз глюкозы и метаболический синдром, состояния, которые также связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.Действительно, в недавнем проспективном анализе 3542 взрослых мужчин в возрасте от 70 до 90 лет, наблюдавшихся в течение более 5 лет, как более низкие, так и более высокие уровни общего остеокальцина предсказывали повышение показателей смертности от всех причин с сопоставимой ассоциацией сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых смертей [55]. .

Эти противоречивые результаты могут быть связаны, по крайней мере частично, не только с ограниченной клинической значимостью однократного измерения остеокальцина в плазме или потенциальным влиянием фармакологического лечения и переменных образа жизни (т.например, статус питания, курение или физическая активность), но также и тот факт, что остеобластоподобные клетки были идентифицированы в атеросклеротических поражениях, а также в периферической крови [56]. Таким образом, в некоторых случаях часть циркулирующего остеокальцина может напрямую отражать степень сердечно-сосудистой кальцификации и атеросклероза, а не метаболизм кости. Более того, оценка общего остеокальцина не полностью учитывает циркулирующую недкарбоксилированную фракцию, которая, как было показано, является биологически активным «гормоном», по крайней мере, на животных моделях.Действительно, только несколько исследований измеряли как общую, так и недокарбоксилированную форму остеокальцина, что не позволяет сделать окончательные выводы о роли карбоксилирования остеокальцина в метаболизме глюкозы. В целом результаты этих исследований неубедительны [6, 32]. Фактически, как положительные, так и противоречивые ассоциации между недокарбоксилированным остеокальцином, гомеостазом глюкозы и распределением жира в организме были зарегистрированы в популяционных когортах и ​​у пациентов с диабетом или метаболическим синдромом [57–65].Кроме того, хотя в некоторых из этих исследований недокарбоксилированная форма лучше коррелировала с гликометаболическим статусом, чем уровни карбоксилированного или общего остеокальцина, другие исследования не показали значительных различий между различными фракциями остеокальцина или даже не предложили более последовательную связь с измерением общего остеокальцина. . Возможное объяснение несоответствия между этими исследованиями может быть частично связано с текущими ограничениями в измерении уровней циркулирующего недкарбоксилированного остеокальцина и отсутствием стандартизации среди различных методов [66].Уровни недкарбоксилированного остеокальцина также строго связаны со статусом витамина К в отличие от общего остеокальцина, и неожиданно высокое потребление витамина К (приводящее к низкой доле недкарбоксилированного остеокальцина) было связано со снижением инсулинорезистентности, что противоположно тому, что было бы ожидается на основе описанных выше моделей мышей [6, 67]. Более того, в то время как у большинства видов животных остеокальцин полностью карбоксилирован, у людей остеокальцин в кости или сыворотке не полностью карбоксилирован, а степень карбоксилирования определяется наличием витамина К в рационе [6].У людей также наблюдались пониженные концентрации циркулирующего остеокальцина (до 80%), чем у других видов. Таким образом, следует проявлять осторожность при экстраполяции результатов, полученных с мышиных моделей, на людей.

Хорошо известно, что физическая активность может оказывать анаболическое действие на кости за счет стимуляции образования кости, в то время как бездействие связано с увеличением резорбции кости [68]. Соответственно, учитывая положительную взаимосвязь между физической активностью и улучшением гомеостаза глюкозы, недавнее исследование исследовало, может ли часть этого взаимодействия быть опосредована увеличением уровней циркулирующего остеокальцина [69].С этой целью 28 мужчин среднего возраста с ожирением были случайным образом распределены по аэробным или силовым упражнениям. Интересно, что снижение уровня глюкозы в сыворотке крови после острых упражнений (особенно аэробных упражнений), по крайней мере, частично связано с повышением уровней недкарбоксилированного остеокальцина. Более того, у субъектов с более высоким исходным уровнем глюкозы и гликозилированного гемоглобина наблюдалось большее снижение уровня глюкозы после тренировки. В частности, в подгруппе мужчин с ожирением и диабетом 2-го типа недокарбоксилированный остеокальцин был одним из самых сильных предикторов изменения уровня глюкозы после физических упражнений.Эти результаты частично согласуются с результатами предыдущего исследования, в котором оценивалось влияние тренировок с отягощениями в сочетании с диетическим ограничением на потерю веса. В то время как после тренировки наблюдалось повышение уровня остеокальцина, эти изменения были в значительной степени связаны с изменениями инсулинорезистентности в группе с небольшой потерей веса, но не в группе с умеренной потерей веса [70]. Однако несколько других исследований не смогли продемонстрировать значительного повышения уровня остеокальцина при физических нагрузках и, в частности, при тренировках с отягощениями [6].

Влияние активности остеокластов и закисления матрикса на высвобождение недкарбоксилированного остеокальцина из кости, описанное на животных моделях, если оно доказано на людях, также может иметь важные клинические последствия для лечения хрупкости скелета у пациентов с диабетом, а также у субъектов без диабета. Фактически, многие лекарства, которые в настоящее время используются для лечения остеопороза, являются антирезорбтивными средствами и постоянно подавляют активность остеокластов и резорбцию кости, что может иметь негативные последствия для подкисления костного матрикса и высвобождения недкарбоксилированного остеокальцина.Действительно, хотя первоначальные клинические наблюдения показали, что уровни как общего, так и недокарбоксилированного остеокальцина могут быть подавлены антирезорбтивным лечением остеопороза [71, 72], большой ретроспективный анализ женщин в постменопаузе, участвовавших в рандомизированных контролируемых исследованиях алендроната (азотсодержащего бисфосфоната с мощным антирезорбтивным действием активность на кости) не продемонстрировали какого-либо увеличения риска диабета в группе лечения по сравнению с субъектами, получавшими лечение на месте, и даже предположили умеренное снижение относительного риска при активном лечении [73].Это последнее наблюдение было подтверждено более свежим апостериорным анализом 3 плацебо-контролируемых исследований антирезорбтивных препаратов у женщин в постменопаузе (исследование алендроната по лечению переломов, результаты для здоровья и снижение заболеваемости золедроновой кислотой, разовое ежегодное исследование основных переломов и оценка уменьшения количества переломов). деносумаба при остеопорозе каждые 6 месяцев) [74]. Во всех трех испытаниях различия в изменении уровня глюкозы натощак от рандомизации до заключения испытания (3-4 года) между группами активного лечения и плацебо не были статистически значимыми.Более того, заболеваемость диабетом не увеличивалась ни в одной из групп лечения или в объединенной оценке по сравнению с плацебо. Подобные эффекты наблюдались среди групп женщин с избыточным весом и ожирением. Небольшое, но значительное увеличение веса наблюдалось при лечении алендронатом и деносумабом по сравнению с плацебо, и это увеличение лишь частично объяснялось параллельным приростом костной массы. Однако, несмотря на то, что в этих испытаниях после лечения наблюдалось снижение маркеров метаболизма костной ткани (в соответствии с антирезорбтивной активностью бисфосфонатов), уровни общего или недостаточного карбоксилированного остеокальцина не измерялись.Напротив, сравнительный анализ женщин с остеопорозом, получавших анаболические (ПТГ 1-84) или антирезорбтивные (алендронат) соединения, подчеркнул потенциальные различия в жировом и энергетическом метаболизме между двумя режимами [75]. Фактически, уровни недокарбоксилированного остеокальцина значительно увеличивались при приеме ПТГ, тогда как они снижались при введении алендроната. Более того, в общей когорте 3-месячное изменение уровня недокарбоксилированного остеокальцина было обратно пропорционально 12-месячным изменениям массы тела, жировой массы и уровней адипонектина.

Несмотря на то, что эти posthoc исследования предоставили доказательства того, что антирезорбтивное лечение костей в течение периода до 4 лет не оказывает значительного влияния на метаболизм глюкозы у женщин с остеопорозом в постменопаузе, эту информацию необходимо тиражировать на перспективной основе, а также у пациентов с диабетом или диабетом. нарушенной толерантности к глюкозе. Кроме того, учитывая сообщаемую связь между витамином D и гомеостазом глюкозы [76, 77], в этих ретроспективных исследованиях нельзя исключить потенциальный положительный эффект добавок витамина D на профилактику диабета как в группах плацебо, так и в группах активного лечения.

3. Влияние остеокальцина на функцию яичек

Как и в случае с энергетическим метаболизмом, демонстрация того, что остеокальцин играет биологическую функцию в яичках (посредством регуляции выработки андрогенов), была получена в результате экспериментальных исследований Esp ^{– / –} и Ocn ^{– / –} мышей, характеризующихся соответственно избыточной или отсутствующей продукцией остеокальцина [78]. Фактически, в то время как самки мышей с дефицитом остеокальцина были фертильными и не демонстрировали никаких патологий гонад, самцы мышей с таким же дефектом показали плохую репродуктивную активность, связанную с уменьшением объема яичек, придатков яичка и семенных пузырьков.Эти изменения также были связаны с уменьшением количества сперматозоидов на 50%. Напротив, самцы мышей Esp ^{– / –} имели увеличение объема яичек и увеличение количества сперматозоидов на 30%. Ни один из этих параметров не был затронут у мышей со специфической делецией гена остеокальцина только в клетках Лейдига, что позволяет предположить, что продукция остеокальцина скелетом непосредственно участвует в эндокринной регуляции репродукции самцов. Более того, эти модели на мышах также продемонстрировали, что дефицит остеокальцина нарушает созревание клеток Лейдига и снижает синтез тестостерона.Фактически, уровни циркулирующих андрогенов были значительно снижены у мышей Ocn ^{– / –} и увеличены у животных Esp ^{– / –} . Эти наблюдения согласуются с результатами анализа клеток ex vivo , демонстрирующими, что фактор, секретируемый остеобластами (но не другими клетками мезодермального происхождения), способен увеличивать продукцию тестостерона в эксплантатах семенников и первичных клетках Лейдига, но не в эксплантах яичников [78]. ]. В частности, в культивируемых клетках Лейдинга, дефицитных по остеокальцину, обработка супернатантом остеобластов дикого типа (содержащих остеокальцин) увеличивала созревание и продукцию тестостерона, в то время как этот эффект не проявлялся с другими линиями клеток.В тех же исследованиях беспристрастный подход, основанный на способности остеокальцина увеличивать продукцию цАМФ в клетках Лейдига и на его дихотомической функции между семенником и яичником, привел к идентификации Gprc6a, орфанного трансмембранного рецептора, связанного с G-белками, в качестве потенциального рецептор остеокальцина [78]. Интересно, что этот рецептор экспрессируется в клетках Лейдига семенников человека и мышей, но не в фолликулярных клетках яичников, что обеспечивает молекулярную основу для специфического для пола эффекта остеокальцина на мужскую фертильность.В соответствии с этой гипотезой, специфическая делеция гена Gprc6a в клетках Лейдига снижает уровень тестостерона и мужскую фертильность у мышей. Дальнейший анализ показал, что путем связывания с Gprc6a остеокальцин регулирует CREB-зависимым образом экспрессию ферментов, необходимых для биосинтеза тестостерона в клетках Лейдига [78]. В целом эти экспериментальные данные расширяют эндокринную роль остеокальцина, который может действовать не только как регулятор энергетического метаболизма у обоих полов, но также выработки тестостерона и фертильности у мужчин (рис. 2).

Главный вопрос, поднятый этими экспериментальными наблюдениями, заключается в том, регулирует ли скелет также выработку тестостерона и мужскую фертильность у людей. Несмотря на то, что доступная клиническая информация ограничена, было проведено 3 недавних исследования, которые, по-видимому, подтверждают гипотезу об эндокринной роли остеокальцина в отношении мужских гонад у людей [79–81]. В первом исследовании, проведенном на молодых мужчинах во время роста скелета, уровни остеокальцина значительно коррелировали с циркулирующим тестостероном [79], который был основным определяющим фактором окружности надкостницы, оцененной с помощью pQCT с высоким разрешением, выполненной на лучевой кости.Аналогичные корреляции были продемонстрированы при оценке недокарбоксилированного остеокальцина. Более того, корреляция между остеокальцином, тестостероном и периостальной окружностью была самой высокой у пациентов с костным возрастом от 11 до 14 лет, во время фазы максимального роста скелета. Таким образом, во время этой фазы повышение уровня остеокальцина (из-за быстрого роста скелета) может дополнительно стимулировать выработку тестостерона яичками, что, в свою очередь, способствует увеличению размера кости. Это могло бы, по крайней мере, частично объяснить тот факт, что в конце роста скелета самцы демонстрируют больший размер кости, чем самки, несмотря на схожую объемную плотность кости [82].В другом исследовании, проведенном в группе пациентов с диабетом 2 типа, циркулирующий недкарбоксилированный остеокальцин положительно коррелировал со свободным тестостероном (даже после корректировки уровней ФСГ и ЛГ) и отрицательно с уровнями гликозилированного гемоглобина [80]. Взятые вместе, результаты этого исследования дополнительно подтвердили существование прямого действия остеокальцина на выработку тестостерона яичками у людей и предоставили возможное объяснение низких уровней тестостерона, часто описываемых у пациентов с диабетом [83].Аналогичная корреляция между уровнями остеокальцина и тестостерона наблюдалась в популяционной когорте из 1338 мужчин (в возрасте 25–86 лет) независимо от статуса диабета, а также в меньшей выборке пациентов с заболеваниями костей [81].

4. Выводы

Таким образом, недавние провокационные исследования на животных моделях с избытком или дефектом продукции остеокальцина представили новую концепцию, согласно которой скелет ведет себя как эндокринный орган, секретируя остеокальцин, что, в свою очередь, приводит к увеличению инсулина. секреция, снижение уровня глюкозы в крови, повышение чувствительности к инсулину и снижение висцерального жира у обоих полов и усиление выработки тестостерона яичками у мужчин.Хотя эти доказательства были только частично подтверждены на людях, необходимы дальнейшие проспективные исследования для оценки клинического воздействия вариаций уровней остеокальцина или его недокарбоксилированной фракции на эндокринные функции как в общей популяции, так и в когортах пациентов с диабетом или другими метаболическими нарушениями.

Тест на остеокальцин: низкий и высокий уровни и способы улучшения

Остеокальцин – это белок, который помогает строить и поддерживать кости. Читайте дальше, чтобы узнать больше о тесте на остеокальцин, нормальных уровнях, что означают низкий и высокий уровни остеокальцина и что вы можете сделать для улучшения здоровья костей.

Тест на остеокальцин

Тест на остеокальцин измеряет количество остеокальцина в крови.

Остеокальцин – это белковый гормон, вырабатываемый костями. Он связывает кальций и помогает строить и лечить кости. Остеокальцин также может помочь регулировать выработку инсулина и уровень сахара в крови, стимулировать выработку тестостерона и улучшить мышечную силу и здоровье мозга [1, 2, 3, 4, 5].

Почему врачи заказывают это

Уровни остеокальцина в крови отражают скорость обновления костной ткани.Следовательно, тест на остеокальцин полезен для мониторинга заболеваний, влияющих на здоровье костей, таких как остеопороз, первичный и вторичный гиперпаратиреоз, рак с метастазами в кости и болезнь Педжета [6].

Ваш врач может использовать этот тест для диагностики болезни Педжета, рака с метастазами в кости, первичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии. Однако этот тест нельзя использовать для диагностики остеопороза.

Ваш врач может также назначить тест на остеокальцин, чтобы контролировать эффективность терапии, способствующей укреплению костей.

Процедура

Запрещается принимать добавки, содержащие биотин или витамин B7, по крайней мере, за 12 часов до теста. В противном случае вам не нужно специально готовиться к экзамену.

Врачи используют тест на остеокальцин для наблюдения за костно-ассоциированными нарушениями и заболеваниями или для проверки эффективности костной терапии. Не принимайте биотин как минимум за 12 часов до теста.

Нормальный диапазон

Уровни остеокальцина в вашей сыворотке (жидкой части крови) обычно указываются в нг / мл (нанограммах на миллилитр).

Нормальный диапазон составляет от 8 до 32 нг / мл. Уровни могут незначительно отличаться в зависимости от лаборатории из-за различий в оборудовании, используемых химикатах и ​​методах.

Некоторые лаборатории дают другой диапазон для мужчин, женщин в пре- и постменопаузе.

Низкий уровень остеокальцина

Причины:

Низкий уровень остеокальцина обычно указывает на снижение метаболизма костной ткани.

Указанные ниже причины обычно связаны с низким уровнем остеокальцина. Проконсультируйтесь со своим врачом или другим медицинским работником, чтобы поставить точный диагноз.Ваш врач интерпретирует ваше значение с учетом вашей истории болезни, симптомов и других результатов анализов.

Остеокальцин может быть уменьшен на:

• Сниженная активность щитовидной железы (гипотиреоз) [7]
• Сниженная активность паращитовидной железы (гипопаратиреоз) [8]
• Дефицит гормона роста [9, 10]
• Заболевание печени [11]
• Курение [12]
• Некоторые препараты, такие как глюкокортикоиды и препараты, замедляющие прогрессирование потери костной массы (например, антирезорбтивные средства, такие как бисфосфонаты или заместительная гормональная терапия [ЗГТ]) [13, 14]

Повышение уровня остеокальцина и улучшение костей Здоровье

Если у вас низкий уровень остеокальцина, самое важное – это проконсультироваться с врачом, чтобы выяснить, что вызывает у вас низкий уровень остеокальцина, и лечить любые сопутствующие заболевания.

Обсудите с врачом дополнительные изменения в образе жизни, перечисленные ниже. Ни одну из этих стратегий никогда не следует применять вместо того, что рекомендует или предписывает ваш врач!

1) Снижение веса

Похудейте, если у вас избыточный вес. Ожирение связано с более низким уровнем остеокальцина [15].

В исследовании, проведенном с участием 107 пожилых ослабленных взрослых, уровень остеокальцина в крови повышался при соблюдении диеты с ограничением калорий [16].

В исследовании с участием 49 мужчин с ожирением уровень остеокальцина в крови повышался после потери веса [15].

Однако в исследовании 71 женщины в постменопаузе не было выявлено связи между потерей веса и остеокальцином [17].

Наконец, у 178 человек с ожирением высокий уровень остеокальцина был связан с уменьшением жировых отложений. Однако после похудания уровень остеокальцина действительно снизился [18].

Если у вас избыточный вес, даже если он не влияет на уровень остеокальцина, потеря веса улучшит ваше общее состояние здоровья, в том числе здоровье костей [19].

Потеря веса и ограничение калорий могут снизить уровень остеокальцина, что полезно для людей с избыточным весом.Снижение веса улучшает здоровье костей у людей с ожирением и лишним весом в целом.

2) Отказ от курения

Курение снижает уровень остеокальцина, влияя на гены, производящие остеокальцин. Это может привести к трудностям с заживлением костей и ослабить зубы и зубные имплантаты из-за ослабления костной ткани во рту и челюсти (альвеолярной кости) [20].

Курение также может снизить уровень остеокальцина в слюне, что связано с хроническим воспалением десен (пародонтитом) [21, 22].

Курение снижает уровень остеокальцина и может замедлить заживление костей.

3) Упражнение

Уровни остеокальцина выше у людей, которые более физически активны [23].

Связь между физической активностью и более высоким уровнем остеокальцина была обнаружена в исследовании 54 подростков [24].

Один час физических упражнений 3 раза в неделю в течение 12 недель повысил уровень остеокальцина и минеральную плотность костей у 29 женщин с остеопорозом (в возрасте от 71 до 78 лет) [25].

Исследование 11 мужчин среднего возраста показало, что уровни остеокальцина увеличивались и оставались на более высоком уровне в течение нескольких часов после короткого периода высокоинтенсивных упражнений (4 подхода по 4 минуты езды на велосипеде с почти максимальной производительностью). Это также было связано с повышенной чувствительностью к инсулину [26].

Имеются также данные о том, что более длительные периоды менее интенсивных упражнений могут повышать уровень остеокальцина. В исследовании с участием 31 человека среднего возраста было обнаружено значительное повышение уровня остеокальцина после часовой езды на велосипеде от 3 до 4 дней в неделю [27].

В исследовании 39 молодых людей с ожирением, но в остальном здоровых, у тех, кто выполнял 8-недельную программу упражнений с четырьмя занятиями в неделю, были повышены уровни остеокальцина и лептина [28].

Регулярные упражнения повышают уровень остеокальцина и поддерживают здоровье костей.

4) Витамин К

Витамин К необходим для активации остеокальцина в организме . Недостаток витамина К приводит к недостатку белка остеокальцина в костях. Дефицит витамина К также связан с низкой минеральной плотностью костей и повышенным риском переломов [29, 30].

Плацебо-контролируемое исследование 40 здоровых молодых мужчин показало, что добавки витамина К повышают уровень остеокальцина всего через 4 недели. Это улучшило использование организмом инсулина (за счет снижения инсулинорезистентности) и поддержание здорового уровня глюкозы. Эти результаты согласуются с другими клиническими исследованиями, включающими использование добавок витамина К молодыми мужчинами, а также пожилыми женщинами и мужчинами [31, 32, 33].

Анализ образцов крови 896 человек показал, что большинство людей не получают достаточного количества витамина К с пищей.Однако витамин К можно принимать в качестве добавки, чтобы организм вырабатывал достаточное количество остеокальцина. Лучшим витамином К для этого является витамин К2, особенно тип МК-7 [34].

Однако люди, принимающие некоторые виды разжижающих кровь препаратов (антикоагулянты), такие как варфарин, должны быть осторожны. Существует значительный риск того, что некоторые из этих лекарств станут менее эффективными, если также принимать витамин К [34]. Перед применением любых добавок обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Витамин К активирует остеокальцин и повышает его уровень в крови.Принимайте добавки с витамином K2, особенно MK-7. Избегайте приема витамина К, если вы принимаете антикоагулянты.

5) Витамин D

Витамин D напрямую стимулирует выработку остеокальцина [35].

В клиническом исследовании 76 страдающих ожирением, но в остальном здоровых женщин в менопаузе в возрасте от 51 до 63, добавки витамина D в сочетании с диетой с ограничением калорий увеличивали остеокальцин и улучшали чувствительность к инсулину по сравнению с одной диетой [35].

Проверьте уровень витамина D.Если они низкие, вам может быть полезно больше солнца или прием добавок витамина D. Обсудите с врачом добавки витамина D.

Витамин D способствует выработке остеокальцина в организме и увеличивает прочность костей.

6) Цинк

Потребление цинка с пищей увеличивало остеокальцин в исследовании с участием 66 человек с диабетом 1 типа [36].

Добавки цинка повышают уровень остеокальцина у 22 детей ниже среднего роста. Однако это не было связано с увеличением роста (роста и веса) [37].

Цинк важен для здоровья костей и может способствовать увеличению остеокальцина.

7) Снижение уровня глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды – это стероидные гормоны, подавляющие воспаление. Их часто используют для лечения астмы и ревматоидного артрита [38, 39].

Однако глюкокортикоиды могут также снижать содержание остеокальцина в костях, что может повышать риск остеопороза у людей, регулярно принимающих глюкокортикоиды [40].

Исследование показало, что снижение дозировки глюкокортикоидов у 208 пациентов с ревматоидным артритом привело к улучшению уровней остеокальцина и метаболизма костей [40].

Обсудите с врачом свои лекарства, их дозировку и возможные альтернативы.

Глюкокортикоиды – это стероидные противовоспалительные препараты, которые могут снижать уровень остеокальцина и увеличивать риск остеопороза в долгосрочной перспективе.

Высокий уровень остеокальцина

Причины

Высокий уровень остеокальцина указывает на более высокий метаболизм костной ткани.

Указанные ниже причины обычно связаны с высоким уровнем остеокальцина. Проконсультируйтесь со своим врачом или другим медицинским работником, чтобы поставить точный диагноз.Ваш врач интерпретирует ваше значение с учетом вашей истории болезни, симптомов и других результатов анализов.

Они могут повышать уровень остеокальцина, могут быть вызваны:

• Периодами быстрого роста (полового созревания) [6]
• Интенсивными физическими упражнениями [27]
• Переломами костей [41]
• Остеопорозом [42]
• Размягчением кости (остеомаляция) [43]
• Дефицит витамина D [44]
• Сверхактивная паращитовидная железа (гиперпаратиреоз) [45]
• Сверхактивная щитовидная железа (гипертиреоз) [46]
• Болезнь Педжета (болезнь ремоделирования костей) [47]
• Хроническая болезнь почек (почечная остеодистрофия) [48]
• Рак костей и другие виды рака с метастазами в кости [49]
• Избыток гормона роста (акромегалия) [50]

Уменьшение остеокальцина

Если у вас высокий уровень остеокальцина , наиболее важно поработать со своим врачом, чтобы выяснить, что вызывает у вас высокий уровень остеокальцина, и лечить любые сопутствующие заболевания.

Ваш врач может порекомендовать вам добавки витамина D, если у вас его дефицит [44].

Генетика

Пропустите эту часть, если вас не интересует генетика и вы не секвенировали свою ДНК.

Два SNP в гене остеокальцина, BGLAP , были связаны с уровнями остеокальцина.

rs1800247

Вариант «Т» этого гена связан с более высокими уровнями остеокальцина, тогда как вариант «С» связан с более низкими уровнями остеокальцина [51, 52].

У 5 561 пожилого человека «Т» вариант rs1800247 был связан с более высоким уровнем остеокальцина у женщин. У мужчин с вариантом «Т» был более высокий риск переломов костей [52].

Однако в другом исследовании с участием 302 спортсменов никакой связи между этим вариантом и качеством костей не наблюдалось. Этот генетический вариант может иметь значение только у пожилых людей [53].

В другом исследовании с участием 5647 человек люди с вариантом «C» имели более низкий риск высокого кровяного давления (гипертонии).Это может быть связано с тем, что остеокальцин улучшает чувствительность к инсулину и энергетический обмен [54].

Для подтверждения этих связей необходимы дополнительные исследования.

rs1543294

Этот вариант обнаружен рядом с геном остеокальцина и может влиять на его производство. У 998 женщин вариант rs1543294 был связан с более высоким риском переломов, связанных с остеопорозом [51].

Генетические варианты в гене остеокальцина (BGLAP) или рядом с ним могут увеличить риск низкого или высокого уровня остеокальцина, особенно в пожилом возрасте.

Takeaway

Уровни остеокальцина можно использовать для мониторинга заболеваний костей, и они могут помочь врачам диагностировать определенные заболевания костей наряду с другими маркерами здоровья костей. Этот тест также можно использовать для наблюдения за тем, насколько хорошо действуют препараты для наращивания костей.

Нормальный диапазон остеокальцина у взрослых составляет около 8–32 нг / мл.

Аномальные уровни остеокальцина могут быть вызваны серьезными проблемами. Если у вас аномальные уровни, проконсультируйтесь с врачом, чтобы выяснить, что происходит, и вылечить любые основные заболевания!

Похудание, упражнения и добавки, такие как витамин К, могут помочь улучшить здоровье костей и повысить уровень остеокальцина.

Дополнительная литература

Роль остеокальцина в передаче сигналов в головном мозге: влияние на когнитивные и двигательные расстройства | Molecular Brain

1.

Wei J, Karsenty G. Обзор метаболических функций остеокальцина. Rev Endocr Metab Disord. 2015; 16: 93–8 https://doi.org/10.1007/s11154-014-9307-7.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

2.

Razzaque MS. Остеокальцин: главный посредник или невинный наблюдатель в энергетическом обмене? Пересадка нефрола Dial.2011; 26: 42–5 https://doi.org/10.1093/ndt/gfq721.

CAS PubMed Google Scholar

3.

Burr DB, Bellido T, белый KE. 6 – строение и функция костей. В: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Ревматология (шестое издание), только репозиторий! Филадельфия; 2015. с. 42–55. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-09138-1.00006-1.

4.

Ли Н.К., Сова Х., Хинои Э., Феррон М., Ан Дж. Д., Конфавре С. и др.Эндокринная регуляция энергетического обмена скелетом. Клетка. 2007; 130: 456–69 https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.05.047.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

5.

Ури Ф, Сумара Дж., Сумара О., Феррон М., Чанг Х., Смит К.Э. и др. Эндокринная регуляция мужской фертильности скелетом. Клетка. 2011; 144: 796–809 https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.004.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

6.

Mera P, Laue K, Ferron M, Confavreux C, Wei J, Galan-Diez M и др. Передача сигналов остеокальцина в миофибриллах необходима и достаточна для оптимальной адаптации к физической нагрузке. Cell Metab. 2016; 23: 1078–92 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.004.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

7.

Wei J, Hanna T, Suda N, Karsenty G, Ducy P. Остеокальцин способствует пролиферации бета-клеток во время развития и во взрослом возрасте через Gprc6a.Сахарный диабет. 2014; 63: 1021–31 https://doi.org/10.2337/db13-0887.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

8.

Ури Ф., Феррон М., Хьюжен В., Конфавре С., Сю Л., Лакомб Дж. И др. Остеокальцин регулирует фертильность мышей и людей по оси поджелудочная железа-кость-яички. J Clin Invest. 2013; 123: 2421–33 https://doi.org/10.1172/JCI65952.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

9.

Лю Д.М., Мосиалоу I, Лю Ж.М. Кость: еще одна потенциальная цель для лечения, предотвращения и прогнозирования диабета. Диабет ожирения Metab. 2018; 20: 1817–28 https://doi.org/10.1111/dom.13330.

CAS PubMed Google Scholar

10.

Ури Ф, Хримьян Л., Денни КА, Гардин А., Чамуни А., Гоеден Н. и др. Материнский и дочерний пулы остеокальцина влияют на развитие и функции мозга. Клетка. 2013; 155: 228–41 https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.08.042.

CAS PubMed Google Scholar

11.

Хримян Л., Обри А., Рамос-Бросье М., Руссо А., Морисо С., Никот А.С. и др. Gpr158 опосредует регуляцию познания остеокальцином. J Exp Med. 2017; 214: 2859–73 https://doi.org/10.1084/jem.20171320.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

12.

Космидис С., Полизос А., Харви Л., Юсеф М., Денни К.А., Драновски А. и др.Белок RbAp48 является критическим компонентом передачи сигналов GPR158 / OCN и улучшает возрастную потерю памяти. Cell Rep.2018; 25: 959–973.e956 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.077.

CAS PubMed Google Scholar

13.

Феррон М., Макки М.Д., Левин Р.Л., Дуси П., Карсенти Г. Прерывистые инъекции остеокальцина улучшают метаболизм глюкозы и предотвращают диабет 2 типа у мышей. Кость. 2012; 50: 568–75 https://doi.org/10.1016/j.кость. 2011.04.017.

CAS PubMed Google Scholar

14.

Феррон М., Хинои Э., Карсенти Дж., Дуси П. Остеокальцин по-разному регулирует экспрессию генов бета-клеток и адипоцитов и влияет на развитие метаболических заболеваний у мышей дикого типа. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 5266–70 https://doi.org/10.1073/pnas.0711119105.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

15.

Sabek OM, Nishimoto SK, Fraga D, Tejpal N, Ricordi C, Gaber AO. Влияние остеокальцина на массу и функцию бета-клеток человека. Эндокринология. 2015; 156: 3137–46 https://doi.org/10.1210/en.2015-1143.

CAS PubMed Google Scholar

16.

Мизоками А., Ясутакэ Y, Гао Дж., Мацуда М., Такахаши И., Такеучи Х. и др. Остеокальцин вызывает высвобождение глюкагоноподобного пептида-1 и тем самым стимулирует секрецию инсулина у мышей. PLoS One.2013; 8: e57375 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057375.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

17.

Massera D, Biggs ML, Walker MD, Mukamal KJ, Ix JH, Djousse L, et al. Биохимические маркеры обновления костной ткани и риска развития диабета у пожилых женщин: исследование здоровья сердечно-сосудистой системы. Уход за диабетом. 2018; 41: 1901–8 https://doi.org/10.2337/dc18-0849.

CAS PubMed Google Scholar

18.

Лю Д.М., Го XZ, Тонг Х.Дж., Тао Б., Сунь Л.Х., Чжао Х.Й и др. Связь между остеокальцином и метаболизмом глюкозы: метаанализ. Osteoporos Int. 2015; 26: 2823–33 https://doi.org/10.1007/s00198-015-3197-8.

CAS PubMed Google Scholar

19.

Yeap BB, Alfonso H, Chubb SA, Gauci R, Byrnes E, Beilby JP, et al. Более высокий уровень недокарбоксилированного остеокальцина и других маркеров метаболизма костной ткани связан со снижением риска диабета и более низкой концентрацией эстрадиола у пожилых мужчин.J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 63–71 https://doi.org/10.1210/jc.2014-3019.

CAS PubMed Google Scholar

20.

Лю Дж. М., Розен С. Дж., Дуси П., Кустени С., Карсенти Г. Регулирование обработки глюкозы скелетом: выводы из исследований на мышах и людях. Сахарный диабет. 2016; 65: 3225–32 https://doi.org/10.2337/db16-0053.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

21.

Лю JM, Zhao HY, Zhao L, Chen Y, Zhang LZ, Tao B и др. Независимая положительная взаимосвязь между уровнем общего остеокальцина в сыворотке и массой без жира у здоровых женщин в пременопаузе. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 2146–52 https://doi.org/10.1210/jc.2013-1112.

CAS PubMed Google Scholar

22.

Ngarmukos C, Chailurkit LO, Chanprasertyothin S, Hengprasith B, Sritara P, Ongphiphadhanakul B. Сниженный уровень общего остеокальцина в сыворотке крови у мужчин прогнозирует развитие диабета в группе долгосрочного наблюдения.Clin Endocrinol. 2012; 77: 42–6 https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04215.x.

Google Scholar

23.

Confavreux CB, Szulc P, Casey R, Boutroy S, Varennes A, Vilayphiou N, et al. Более высокий уровень остеокальцина в сыворотке связан с более низким прогрессированием кальцификации брюшной аорты и более длительной 10-летней выживаемостью у пожилых мужчин из когорты MINOS. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1084–92 https://doi.org/10.1210/jc.2012-3426.

CAS PubMed Google Scholar

24.

Ямашита Т., Окано К., Цурута Ю., Акиба Т., Нитта К. Уровни остеокальцина в сыворотке полезны в качестве предиктора сердечно-сосудистых событий у пациентов на поддерживающем гемодиализе. Int Urol Nephrol. 2013; 45: 207–14 https://doi.org/10.1007/s11255-012-0156-6.

CAS PubMed Google Scholar

25.

Тейси А., Карадахи Т., Бреннан-Сперанза Т., Хейс А., Зулли А., Левингер И. Потенциальная роль остеокальцина в развитии атеросклероза и заболеваний кровеносных сосудов.Питательные вещества. 2018; 10: 1426 https://doi.org/10.3390/nu10101426.

PubMed Central Google Scholar

26.

Hayashi Y, Kawakubo-Yasukochi T, Mizokami A, Hazekawa M, Yakura T, Naito M, et al. Некарбоксилированный остеокальцин индуцирует противоопухолевый иммунитет против роста клеток меланомы мыши. J Рак. 2017; 8: 2478–86 https://doi.org/10.7150/jca.18648.

PubMed PubMed Central Google Scholar

27.

Tomlinson DR, Гардинер, штат Нью-Джерси. Нейротоксичность глюкозы. Nat Rev Neurosci. 2008; 9: 36–45 https://doi.org/10.1038/nrn2294.

CAS PubMed Google Scholar

28.

Choeiri C, Staines W, Messier C. Иммуногистохимическая локализация и количественное определение переносчиков глюкозы в мозге мышей. Неврология. 2002; 111: 19–34 https://doi.org/10.1016/S0306-4522(01)00619-4.

CAS PubMed Google Scholar

29.

Элиассон С.Г. Изменения нервной проводимости при экспериментальном диабете. J Clin Invest. 1964; 43: 2353–8 https://doi.org/10.1172/JCI105109.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

30.

Oyibo SO, Prasad YD, Jackson NJ, Jude EB, Boulton AJ. Связь между скачками уровня глюкозы в крови и болезненной диабетической периферической нейропатией: пилотное исследование. Diabet Med. 2002; 19: 870–3 https://doi.org/10.1046/j.1464-5491.2002.00801.x.

CAS PubMed Google Scholar

31.

Бисби Массачусетс. Аксональный транспорт меченого белка и скорость регенерации в нервах стрептозоцин-диабетических крыс. Exp Neurol. 1980; 69: 74–84 https://doi.org/10.1016/0014-4886(80)

-2.

CAS PubMed Google Scholar

32.

Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Haring HU. Нарушение действия инсулина в головном мозге человека: причины и метаболические последствия.Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 701–11 https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.173.

CAS PubMed Google Scholar

33.

Kullmann S, Heni M, Fritsche A, Preissl H. Действие инсулина в мозге человека: данные нейровизуализационных исследований. J Neuroendocrinol. 2015; 27: 419–23 https://doi.org/10.1111/jne.12254.

CAS PubMed Google Scholar

34.

Винокур Г., Москович М., Бонтемпи Б.Формирование памяти и долгосрочное сохранение у людей и животных: конвергенция к трансформации взаимодействий гиппокампа и неокортекса. Нейропсихология. 2010; 48: 2339–56 https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2010.04.016.

PubMed Google Scholar

35.

Отт В., Бенедикт С., Шультес Б., Борн Дж., Халльшмид М. Интраназальное введение инсулина в мозг влияет на когнитивные функции и периферический метаболизм.Диабет ожирения Metab. 2012; 14: 214–21 https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01490.x.

CAS PubMed Google Scholar

36.

Новак В., Милберг В., Хао Ю., Мунши М., Новак П., Галица А. и др. Повышение вазореактивности и познавательной способности интраназальным инсулином при диабете 2 типа. Уход за диабетом. 2014; 37: 751–9 https://doi.org/10.2337/dc13-1672.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

37.

Ярчоан М., Арнольд С.Е. Перепрофилирование диабетических препаратов для лечения инсулинорезистентности мозга при болезни Альцгеймера. Сахарный диабет. 2014; 63: 2253–61 https://doi.org/10.2337/db14-0287.

PubMed PubMed Central Google Scholar

38.

Крафт Болезнь Альцгеймера: инсулинорезистентность и AD – расширение пути трансляции. Nat Rev Neurol. 2012; 8: 360–2 https://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.112.

CAS PubMed Google Scholar

39.

Biessels GJ, Deary IJ, Ryan CM. Познание и диабет: перспектива продолжительности жизни. Lancet Neurol. 2008; 7: 184–90 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70021-8.

PubMed Google Scholar

40.

Crane PK, Walker R, Hubbard RA, Li G, Nathan DM, Zheng H, et al. Уровни глюкозы и риск деменции. N Engl J Med. 2013; 369: 540–8 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1215740.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

41.

Haan MN. Взгляд на терапию: сахарный диабет 2 типа и риск болезни Альцгеймера с поздним началом. Nat Clin Pract Neurol. 2006; 2: 159–66 https://doi.org/10.1038/ncpneuro0124.

CAS PubMed Google Scholar

42.

McCrimmon RJ, Ryan CM, Frier BM. Диабет и когнитивная дисфункция. Ланцет. 2012; 379: 2291–9 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60360-2.

PubMed Google Scholar

43.

Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher KI, Luo J, et al. Молодая кровь устраняет возрастные нарушения когнитивной функции и синаптической пластичности у мышей. Nat Med. 2014; 20: 659–63 https://doi.org/10.1038/nm.3569.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

44.

Хримян Л., Обри А., Карсенти Г. Модуляция познания и тревожного поведения путем ремоделирования костей. Mol Metab. 2017; 6: 1610–5 https: // doi.org / 10.1016 / j.molmet.2017.10.001.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

45.

Обри А., Хримян Л., Карсенти Г., Ури Ф. Остеокальцин в мозге: от эмбрионального развития до возрастного снижения познавательной способности. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14: 174–82 https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.181.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

46.

Maiti P, Manna J, Dunbar GL. Текущее понимание молекулярных механизмов болезни Паркинсона: цели для потенциальных методов лечения. Перевод Neurodegener. 2017; 6 (28) https://doi.org/10.1186/s40035-017-0099-z.

47.

Дауэр В., Прзедборски С. Болезнь Паркинсона: механизмы и модели. Нейрон. 2003; 39: 889–909 https://doi.org/10.1016/S0896-6273(03)00568-3.

CAS PubMed Google Scholar

48.

Guo XZ, Shan C, Hou YF, Zhu G, Tao B, Sun LH, et al.Остеокальцин улучшает моторную дисфункцию на модели крыс с индуцированной 6-гидроксидофамином болезнью Паркинсона посредством передачи сигналов AKT / GSK3beta. Front Mol Neurosci. 2018; 11 (343) https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00343.

49.

Лю JM, Zhao HY, Ning G, Chen Y, Zhang LZ, Sun LH, et al. IGF-1 как ранний маркер низкой костной массы или остеопороза у женщин в пременопаузе и постменопаузе. J Bone Miner Metab. 2008; 26: 159–64 https://doi.org/10.1007/s00774-007-0799-z.

CAS PubMed Google Scholar

50.

Брэдберн С., Макфи Дж. С., Бэгли Л., Сипила С., Стенрот Л., Наричи М. В. и др. Связь между остеокальцином и когнитивными функциями у здоровых пожилых людей. Возраст Старение. 2016; 45: 844–9 https://doi.org/10.1093/ageing/afw137.

PubMed PubMed Central Google Scholar

51.

Puig J, Blasco G, Daunis-i-Estadella J, Moreno M, Molina X, Alberich-Bayarri A, et al. Более низкие концентрации остеокальцина в сыворотке связаны с изменениями микроструктуры мозга и ухудшением когнитивных функций.Clin Endocrinol. 2016; 84: 756–63 https://doi.org/10.1111/cen.12954.

CAS Google Scholar

52.

Гарсия-Оливарес Дж., Бауст Т., Харрис С., Гамильтон П., Галли А., Амара С. Г. и др. Активация субъединицы Gbetagamma способствует оттоку дофамина через переносчик дофамина. Мол Психиатрия. 2017; 22: 1673–9 https://doi.org/10.1038/mp.2017.176.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

53.

Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Нейротоксические реактивные астроциты индуцируются активированной микроглией. Природа. 2017; 541: 481–7 https://doi.org/10.1038/nature21029.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

54.

Booth HDE, Hirst WD, Wade-Martins R. Роль дисфункции астроцитов в патогенезе болезни Паркинсона. Trends Neurosci. 2017; 40: 358–70 https: // doi.org / 10.1016 / j.tins.2017.04.001.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

55.

Тэнси М.Г., Голдберг М.С. Нейровоспаление при болезни Паркинсона: его роль в гибели нейронов и значение для терапевтического вмешательства. Neurobiol Dis. 2010; 37: 510–8 https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.11.004.

CAS PubMed Google Scholar

56.

Ros-Bernal F, Hunot S, Herrero MT, Parnadeau S, Corvol JC, Lu L, et al.Рецепторы глюкокортикоидов микроглии играют ключевую роль в регуляции дофаминергической нейродегенерации при паркинсонизме. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 6632–7 https://doi.org/10.1073/pnas.1017820108.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

57.

Joers V, Tansey MG, Mulas G, Carta AR. Фенотипы микроглии при болезни Паркинсона и животных моделях этой болезни. Prog Neurobiol. 2017; 155: 57–75 https: // doi.org / 10.1016 / j.pneurobio.2016.04.006.

CAS PubMed Google Scholar

58.

Golpich M, Amini E, Hemmati F, Ibrahim NM, Rahmani B, Mohamed Z, et al. Передача сигналов киназы-3-бета гликоген-синтазы (GSK-3beta): последствия для болезни Паркинсона. Pharmacol Res. 2015; 97: 16–26 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2015.03.010.

CAS PubMed Google Scholar

59.

Мориссетт М., Самади П., Хадж Тахар А., Белэнджер Н., Ди Паоло Т. Стриатальный путь передачи сигналов Akt / GSK3 в развитии дискинезий, вызванных L-допа, у обезьян MPTP. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2010; 34: 446–54 https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2009.12.011.

CAS Google Scholar

60.

Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J, Reynolds BA, et al. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ресвератрола при болезни Альцгеймера.Неврология. 2015; 85: 1383–91 https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000002035.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

61.

Ma X, Sun Z, Liu Y, Jia Y, Zhang B, Zhang J. Ресвератрол улучшает когнитивные функции и снижает окислительный стресс у крыс с сосудистой деменцией. Neural Regen Res. 2013; 8: 2050–9 https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5374.2013.22.004.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

62.

Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA, Aisen PS, et al. Ресвератрол регулирует нейровоспаление и индуцирует адаптивный иммунитет при болезни Альцгеймера. J Нейровоспаление. 2017; 14 (1) https://doi.org/10.1186/s12974-016-0779-0.

63.

Фарзаи М.Х., Рахими Р., Никфар С., Абдоллахи М. Влияние ресвератрола на когнитивные функции и память, а также настроение: метаанализ 225 пациентов. Pharmacol Res. 2018; 128: 338–44 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.009.

PubMed Google Scholar

64.

Lange KW, Li S. Ресвератрол, птеростильбен и деменция. БиоФакторы. 2018; 44: 83–90 https://doi.org/10.1002/biof.1396.

CAS PubMed Google Scholar

65.

Пэн Р-М, Линь Г-Р, Тинг И, Ху Дж-Й. Система пероральной доставки увеличивает биодоступность стильбенов: ресвератрола и птеростильбена. БиоФакторы. 2018; 44: 5–15 https://doi.org/10.1002/biof.1405.

CAS PubMed Google Scholar

66.

Rucinski M, Ziolkowska A, Hochol A, Pucher A, Macchi C, Belloni AS, et al. Стимулирующее действие эстрадиола и ресвератрола на остеокальцин, но не на экспрессию остеонектина и коллагена-1альфа в первичной культуре остеобластоподобных клеток свода черепа крысы. Int J Mol Med. 2006; 18: 565–70 https://doi.org/10.3892/ijmm.18.4.565.

CAS PubMed Google Scholar

67.

Буасси П., Андерсен Т.Л., Абдалла Б.М., Кассем М., Плеснер Т., Делэссе Дж.М.Ресвератрол подавляет рост миеломных клеток, предотвращает образование остеокластов и способствует дифференцировке остеобластов. Cancer Res. 2005; 65: 9943–52 https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-05-0651.

CAS PubMed Google Scholar

68.

Chen F, Ghosh A, Wu F, Tang S, Hu M, Sun H и др. Профилактический эффект генетического нокдауна и фармакологической блокады CysLT1R на индуцированный липополисахаридом (LPS) дефицит памяти и нейротоксичность in vivo.Иммунное поведение мозга. 2017; 60: 255–69 https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.10.021.

CAS PubMed Google Scholar

69.

Ли AMC, Шандала Т., Нгуен Л., Мулхауслер Б.С., Чен К.М., Хоу П.Р. и др. Влияние добавок ресвератрола на рост костей у молодых крыс, а также на микроархитектуру и реконструкцию у стареющих крыс. Питательные вещества. 2014; 6: 5871–87 https://doi.org/10.3390/nu6125871.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

70.

Tou JC. Добавка ресвератрола влияет на приобретение костей и остеопороз: доклинические данные в пользу трансляционной диетической терапии. Biochim Biophys Acta (BBA) – Mol Basis Dis. 2015; 1852: 1186–94 https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.10.003.

CAS Google Scholar

71.

Chen F, Dong RR, Zhong KL, Ghosh A, Tang SS, Long Y, et al. Противодиабетические препараты восстанавливают аномальный транспорт бета-амилоида через гематоэнцефалический барьер и нарушение памяти у мышей db / db.Нейрофармакология. 2016; 101: 123–36 https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2015.07.023.

CAS PubMed Google Scholar

72.

Ng TP, Feng L, Yap KB, Lee TS, Tan CH, Winblad B. Долгосрочное использование метформина и когнитивные функции у пожилых людей с диабетом. J. Alzheimers Dis. 2014; 41: 61–8 https://doi.org/10.3233/jad-131901.

CAS PubMed Google Scholar

73.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H и др. Метформин, изменение образа жизни и познание в исследовании результатов программы профилактики диабета. Уход за диабетом. 2017; 40: 958–65 https://doi.org/10.2337/dc16-2376.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

74.

Ахмед С., Махмуд З., Джавед А., Хашми С. Н., Зерр И., Зафар С. и др. Влияние метформина на нейрогенез гиппокампа взрослых: сравнение с донепезилом и связи с познанием.J Mol Neurosci. 2017; 62: 88–98 https://doi.org/10.1007/s12031-017-0915-z.

CAS PubMed Google Scholar

75.

Мурья А., Ахтар А., Ахуджа С., Сах С.П., Кумар А. Синергетическое действие урсоловой кислоты и метформина в экспериментальной модели инсулинорезистентности и связанных с ней поведенческих изменений. Eur J Pharmacol. 2018; 835: 31–40 https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.07.056.

CAS PubMed Google Scholar

76.

Катила Н., Бхуртел С., Шадфар С., Шривастав С., Неупане С., Охха У и др. Метформин снижает фосфорилирование α-синуклеина и активирует нейротрофический фактор в модели болезни Паркинсона на мышах МРТР. Нейрофармакология. 2017; 125: 396–407 https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.08.015.

CAS PubMed Google Scholar

77.

Winhofer Y, Handisurya A, Tura A, Bittighofer C, Klein K, Schneider B, et al. Остеокальцин связан с повышенной секрецией инсулина при гестационном сахарном диабете.Уход за диабетом. 2010; 33: 139–43 https://doi.org/10.2337/dc09-1237.

CAS PubMed Google Scholar

78.

Bao Y-Q, Zhou M, Zhou J, Lu W, Gao Y-C, Pan X-P, et al. Связь между остеокальцином в сыворотке крови и вариабельностью гликемии при диабете 2 типа. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011; 38: 50–4 https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2010.05463.x.

CAS PubMed Google Scholar

79.

Лю Цюй, Сюй Х, Ян З, Лю И, Ву Х, Хуанг Зи и др. Метформин уменьшает потерю костной массы, вызванную кетогенной диетой: исследование in vivo на мышах. Calcif Tissue Int. 2018; https://doi.org/10.1007/s00223-018-0468-3.

80.

Smieszek A, Tomaszewski KA, Kornicka K, Marycz K. Метформин способствует остеогенной дифференцировке стромальных клеток, полученных из жировой ткани, и оказывает проостеогенный эффект, стимулируя регенерацию костей. J Clin Med. 2018; 7 https://doi.org/10.3390/jcm7120482.

81.

Гарза-Ломбо С., Шредер А., Рейес-Рейес Е.М., Франко Р. Передача сигналов mTOR / AMPK в головном мозге: метаболизм клеток, протеостаз и выживание. Текущее мнение в токсикологии. 2018; 8: 102–10 https://doi.org/10.1016/j.cotox.2018.05.002.

PubMed Google Scholar

82.

Kobilo T, Guerrieri D, Zhang Y, Collica SC, Becker KG, van Praag H. Агонист AMPK AICAR улучшает когнитивные способности и координацию движений у молодых и старых мышей. Обучение и память (Cold Spring Harbor, N.Ю.). 2014; 21: 119–126. https://doi.org/10.1101/lm.033332.113.

83.

Salminen A, Hyttinen JMT, Kaarniranta K. AMP-активированная протеинкиназа ингибирует передачу сигналов NF-κB и воспаление: влияние на продолжительность здоровья и продолжительность жизни. Журнал молекулярной медицины (Берлин, Германия). 2011; 89: 667–76 https://doi.org/10.1007/s00109-011-0748-0.

CAS Google Scholar

84.

Fatemi I, Delrobaee F, Bahmani M, Shamsizadeh A, Allahtavakoli M.Влияние антидиабетического препарата метформина на поведенческие проявления, связанные с овариэктомией у мышей. Neurosci Lett. 2019; 690: 95–8 https://doi.org/10.1016/j.neulet.2018.10.024.

CAS PubMed Google Scholar

85.

Wennberg AMV, Hagen CE, Edwards K, Roberts RO, Machulda MM, Knopman DS, et al. Связь использования противодиабетических препаратов, снижения когнитивных функций и риска когнитивных нарушений у пожилых людей с диабетом 2 типа: результаты популяционного исследования старения в клинике Мэйо.Int J Geriatr Psychiatry. 2018; 33: 1114–20 https://doi.org/10.1002/gps.4900.

PubMed Google Scholar

86.

Hegazy SK. Оценка антиостеопоротических эффектов метформина и ситаглиптина у женщин с диабетом в постменопаузе. J Bone Miner Metab. 2015; 33: 207–12 https://doi.org/10.1007/s00774-014-0581-y.

CAS PubMed Google Scholar

87.

Ahlskog JE, Geda YE, Graff-Radford NR, Petersen RC.Физические упражнения как профилактическое или лечебное средство против деменции и старения мозга. Mayo Clin Proc. 2011; 86: 876–84 https://doi.org/10.4065/mcp.2011.0252.

PubMed PubMed Central Google Scholar

88.

Hogan CL, Mata J, Carstensen LL. Упражнения имеют немедленную пользу для аффекта и познания у молодых и пожилых людей. Психологическое старение. 2013; 28: 587–94 https://doi.org/10.1037/a0032634.

PubMed PubMed Central Google Scholar

89.

Den Ouden L, Kandola A, Suo C, Hendrikse J, Costa RJS, Watt MJ и др. Влияние аэробных упражнений на целостность и функцию гиппокампа: предварительные результаты мультимодального анализа изображений. Brain Plast. 2018; 4: 211–6 https://doi.org/10.3233/bpl-170053.

Google Scholar

90.

Калсоларо В., Эдисон П. Нейровоспаление при болезни Альцгеймера: текущие данные и направления на будущее. Демент Альцгеймера. 2016; 12: 719–32 https: // doi.org / 10.1016 / j.jalz.2016.02.010.

PubMed Google Scholar

91.

Лурье Д.И. Интегративный подход к нейровоспалению при психических расстройствах и невропатической боли. J Exp Neurosci. 2018; 12: 117

18793639 https://doi.org/10.1177/11718793639.

PubMed PubMed Central Google Scholar

92.

Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S.Про- и противовоспалительные свойства цитокина интерлейкина-6. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Исследование молекулярных клеток. 2011; 1813: 878–88 https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2011.01.034.

CAS Google Scholar

93.

Cunnane S, Nugent S, Roy M, Courchesne-Loyer A, Croteau E, Tremblay S, et al. Мозговый топливный обмен, старение и болезнь Альцгеймера. Питание (Бербанк, округ Лос-Анджелес, Калифорния). 2011; 27: 3–20 https: // doi.org / 10.1016 / j.nut.2010.07.021.

CAS Google Scholar

94.

Timper K, Denson JL, Steculorum SM, Heilinger C, Engström-Ruud L, Wunderlich CM, et al. IL-6 улучшает гомеостаз энергии и глюкозы при ожирении за счет усиления центральной транс-сигнализации IL-6. Cell Rep. 2017; 19: 267–80 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.03.043.

CAS PubMed Google Scholar

95.

Джонсон Р. У., Бреннан Х. Дж., Врахнас С., Поултон И. Дж., МакГрегор Н. Э., Стэндал Т. и др. Основная функция передачи сигналов gp130 в остеобластах заключается в поддержании образования и прочности кости, а не в стимулировании образования остеокластов. J Bone Miner Res. 2014; 29: 1492–505 https://doi.org/10.1002/jbmr.2159.

CAS PubMed Google Scholar

96.

Cheng J, Chen L, Han S, Qin L, Chen N, Wan Z. Бег на беговой дорожке и обратная диета с высоким содержанием жиров Рутина вызвала когнитивные нарушения у мышей с ожирением, вызванным диетой.J Nutr Здоровье старения. 2016; 20: 503–8 https://doi.org/10.1007/s12603-015-0616-7.

CAS PubMed Google Scholar

97.

Шимминг К., Ло Х, Чжан С., Сано М. Когнитивные способности пожилых людей в специализированной диабетической клинике. J Диабет. 2017; 9: 929–35 https://doi.org/10.1111/1753-0407.12503.

CAS PubMed Google Scholar

98.

Nam GE, Kim SM, Han K, Kim NH, Chung HS, Kim JW и др.Метаболический синдром и риск болезни Паркинсона: общенациональное когортное исследование. PLoS Med. 2018; 15: e1002640 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002640.

PubMed PubMed Central Google Scholar

99.

van Duinkerken E, Steenwijk MD, Klein M, Barkhof F, Mograbi DC, Diamant M, et al. Ускоренное снижение управляющих функций и структурные изменения серого вещества у пациентов среднего возраста с сахарным диабетом 1 типа с пролиферативной ретинопатией.J Диабет. 2018; 10: 835–46 https://doi.org/10.1111/1753-0407.12773.

PubMed Google Scholar

100.

Эйерс Э., Вергезе Дж. Синдром моторного когнитивного риска и риск смерти у пожилых людей. Демент Альцгеймера. 2016; 12: 556–64 https://doi.org/10.1016/j.jalz.2015.08.167.

PubMed Google Scholar

101.

Карсенти Г., Феррон М. Вклад кости в физиологию всего организма.Природа. 2012; 481: 314–20 https://doi.org/10.1038/nature10763.

CAS PubMed Google Scholar

.