Метотрексат при ревматоидном артрите уколы: Метотрексат в монотерапии или в комбинации с другими лекарствами при ревматоидном артрите

Метотрексат в монотерапии или в комбинации с другими лекарствами при ревматоидном артрите

Исследователи из Кокрейновского сотрудничества провели обзор эффектов метотрексата, применяемого в виде монотерапии или в комбинации с другими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) у людей с ревматоидным артритом. В результате поиска всех соответствующих исследований вплоть до 19 января 2016 года они обнаружили 158 исследований с участием более 37000 людей. Эти исследования были опубликованы в период между 1985 по 2016 годами, а продолжительность их составила от 12 недель до 2 лет. Объединенные результаты из этих исследований представлены ниже:

У людей с ревматоидным артритом, в сравнении с монотерапией метотрексатом:

– Комбинации метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин и метотрексат + большинство биологических БМАРП уменьшают активность заболевания. Другие комбинации для лечения (метотрексат + гидроксихлорохин, метотрексат + лефлуномид, метотрексат + инъекции препаратов золота) могут уменьшать активность заболевания у людей, не отвечающих на лечение только одним метотрексатом.

-Комбинации метотрексата и некоторых биологических БМАРП (адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб или инфликсимаб) уменьшают повреждение суставов (по данным рентгенограмм) в период немного более одного года у пациентов, ранее не принимавших метотрексат.

– Комбинации метотрексат + азатиоприн, метотрексат + циклоспорин и метотрексат + тоцилизумаб (8мг/кг), вероятно, увеличивают шансы прекращения приема лекарства из-за побочных эффектов.

Что такое ревматоидный артрит, метотрексат и другие болезнь-модифицирующие антиревматические препараты?

Если у вас ревматоидный артрит (РА), ваша иммунная система, которая обычно борется с инфекцией, атакует выстилку ваших суставов. Из-за этого ваши суставы становятся опухшими, тугоподвижными (скованными) и болезненными. В настоящее время РА считают неизлечимым заболеванием, поэтому лечение направлено на облегчение боли, уменьшение скованности и улучшение способности двигаться. К счастью, есть много лекарств, которые могут эффективно контролировать заболевание. Эти лекарства известны как болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, или БМАРП. Метотрексат считают препаратом выбора среди БМАРП для большинства пациентов с РА, так как он хорошо работает у большинства пациентов и, как правило, хорошо переносится. Метотрексат может применяться самостоятельно (монотерапия) или в комбинации с другими БМАРП. Эти другие БМАРП включают в себя как препараты, доступные и используемые в течение многих лет (такие как сульфасалазин и гидроксихлорохин), так и более новые и дорогие (биологические БМАРП и тофацитиниб). Важно понимать, как все эти виды лечения соотносятся друг с другом в отношении пользы и побочных эффектов.

Что происходит у людей с ревматоидным артритом, которые принимают метотрексат в комбинации с другими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами?

А) У пациентов, которые не принимали метотрексат ранее:

ACR 50 (число чувствительных или опухших суставов и другие исходы, такие как боль и нетрудоспособность)

– у 61 человека из 100, которые принимали метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин и у 56-67 человек из 100, которые принимали метотрексат + биологические БМАРП или тофацитиниб, было уменьшение выраженности симптомов ревматоидного артрита, по сравнению с 41 человеком из 100, которые принимали только метотрексат.

Рентгенограммы суставов:

– У пациентов, которые принимали метотрексат в комбинации с адалимумабом, этанерцептом, цертолизумабом или инфликсимабом, было небольшое замедление прогрессирования повреждения суставов (по шкале Шарпа/ван дер Хейде) в течение одного года, по сравнению с пероральным метотрексатом, однако примерный объем повреждений даже при пероральном приеме метотрексата был очень небольшим (увеличение на 2.6 пункта).

Прекращение лечения из-за побочных эффектов

– 36 человек из 100, которые принимали метотрексат + азатиоприн, вынуждены были прекратить лечение из-за побочных эффектов, по сравнению с 8 людьми из 100, которые принимали только метотрексат.

Б) У пациентов, которые принимали метотрексат ранее:

ACR 50 (число чувствительных или опухших суставов и другие исходы, такие как боль и нетрудоспособность)

– у 61 человека из 100, которые принимали метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин и у 27-64 человек из 100, которые принимали метотрексат + биологические БМАРП или тофацитиниб, было уменьшение выраженности симптомов ревматоидного артрита, по сравнению с 13 людьми из 100, которые принимали только метотрексат.

Рентгенограммы суставов:

– Ни одна из схем лечения не привела к значимому снижению объема повреждений суставов, оцениваемого по рентгенограммам, в течение одного года.

Прекращение лечения из-за побочных эффектов

– 21 человек из 100, которые принимали метотрексат + циклоспорин и 12 человек из 100, которые принимали метотрексат + тоцилизумаб (8 мг/кг), были вынуждены прекратить лечение из-за побочных эффектов, по сравнению с 7 людьми из 100, которые принимали только метотрексат.

Инновация для «золотого стандарта» лечения ревматоидного артрита: система защиты иглы

Метотрексат – цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Относится к группе антиревматических болезнь-модифицирующих препаратов первого ряда (препарат выбора). Является главным компонентом лечения ревматоидного артрита и при отсутствии противопоказаний должен быть назначен каждому пациенту с этим диагнозом. Особенно важно максимально быстрое назначение препарата на ранней стадии, когда имеется ограниченный период времени для достижения наилучших отдаленных результатов. Его назначают как в виде таблеток, так и в виде инъекций; как комбинированную, так и монотерапию. Современные биологические препараты так же нуждаются в назначении метотрексата для усиления терапевтического эффекта и улучшения прогноза лечения, течения заболевания. В случае, когда у пациентов развиваются нежелательные явления при пероральном приеме метотрексата, может назначаться подкожное введение. Согласно результатам исследований, метотрексат показал высокую эффективность, является референсным препаратом (препаратом сравнения) для всех лекарственных средств в лечении ревматоидного артрита; включен в рекомендации по лечению ревматоидного артрита в первой линии (EULAR, ACR, Ассоциация ревматологов России и другие), – что позволяет называеть его «золотым стандартом» в лечении этого заболевания.

Компания «Сандоз» сообщает о выпуске новой формы препарата метотрексат с системой защиты иглы. Данная форма препарата поможет пациентам, вводящим препарат самостоятельно, обеспечить безопасность инъекции.

Существует проблема инфицирования медицинского персонала, в том числе при несоблюдении правил сбора, хранения и транспортировки медицинских отходов, при этом в структурном отношении по риску заражения первое место занимают иглы (до 79% из всех случаев инфицирования)¹. В России заболеваемость работников системы здравоохранения является одной из наиболее высоких в стране – 320 тысяч ежегодно

2.

Новая форма выпуска гарантирует недоступность иглы и исключает повторное использование шприца. Благодаря контролируемой системе, пациент самостоятельно определяет, когда механизм защиты должен сработать. Это минимизирует риск случайной травмы или заражения. Пружинный ретракционный механизм обеспечивает автоматическое скрытие иглы после использования. Игла и все оставшиеся компоненты крови исчезают в колбе шприца и могут быть безопасно утилизированы без дополнительного разбора, что обеспечит безопасность медицинского персонала, который вводит препарат и пациентов, у которых уже имеются изменения суставов затрудняющие мелкую моторику пальцев рук.

«Поражение мелких суставов, в том числе кистей, затрудняет моторику, что осложняет самостоятельное введение инъекций, это может привести к снижению приверженности пациента к лечению. Новая форма препарата метотрексат позволяет вводить средство без посторонней помощи, соблюдая верную дозировку, что будет способствовать повышению эффективности терапии», отметил Юрий Головатчик, директор по корпоративным связям компании «Сандоз» в России.

Ревматоидный артрит – наиболее распространенное хроническое, прогрессирующее, аутоимунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением периферических суставов. Средняя распространенность ревматоидного артрита в популяциях развитых стран, по некоторым данным, колеблется в районе 0.5-1%. Чаще болеют женщины (3:1). Прогноз болезни во многом зависит от ранней диагностики и лечения. В подавляющем большинстве случаев приводит к инвалидизации. К сожалению, несмотря на то, что выработаны критерии диагностики, и существуют подробные рекомендации по лечению, борьба с данной болезнью еще далека от желаемого. Лечение носит пожизненный характер с включением большого количества лекарственных препаратов, со строгим контролем течения заболевания, значительно влияет на работоспособность.

 

О компании «Сандоз»

Компания «Сандоз», подразделение группы компаний «Новартис», является мировым лидером в области воспроизведенных лекарственных средств и биоаналогов, а также постоянно стремится к повышению уровня доступности высококачественной медицинской помощи для пациентов. Компания поставляет широкий спектр препаратов-дженериков доступных по цене пациентам в разных странах мира.

Компания «Сандоз» располагает портфелем лекарственных средств, состоящим из более чем 1100 химических соединений, с объемом продаж в 9,2 млрд. долларов США в 2015 г. Штаб-квартира компании находится в г. Хольцкирхен, Германия. Компания «Сандоз» занимает лидирующую позицию в мире как в области биоаналогов, так и на рынке противоинфекционных, офтальмологических воспроизведенных лекарственных средств, а также дженериков, применяемых в трансплантологии.

Компания «Сандоз» представлена в Twitter. Подписывайтесь на новости компании по ссылке @Sandoz_global at http://twitter.com/Sandoz_Global.

* Данный пресс-релиз предназначен для специализированных медицинских СМИ

Аутоиммунные заболевания — Tirupharm

Почему мне предлагают инъекции Методжекта?

Существуют две возможные причины, по которым Вам может понадобиться инъекционное введение метотрексата (Методжекта).

• Некоторые люди не могут принимать высокие дозы метотрексата перорально из-за нежелательных явлений (тошнота, диарея). Если метотрексат вводить инъекционно, эти симптомы могут уменьшиться.

• Возможно, врач хочет достичь максимального всасывания метотрексата, чтобы улучшить контроль над течением Вашего заболевания. Могут существовать специфические причины недостаточного всасывания метотрексата, принимаемого в виде таблеток. Если Вы испытываете беспокойство и хотите узнать подробно, почему Вам назначили лечение в виде инъекций, пожалуйста, обратитесь к Вашему ревматологу.

Основные правила использования Методжекта

• Вводите Методжект только ОДИН раз в неделю

• Делайте инъекции в один и тот же день недели

• Если Вы забыли ввести Методжект в нужный день, позвоните Вашему лечащему врачу, чтобы получить совет

• Не удаляйте воздушный пузырек из шприца

• Вводите препарат под углом 90°

• Регулярно меняйте место инъекции

• Храните препарат при комнатной температуре (но не выше 25°C)

• Обязательно проходите ежемесячное обследование

• Не злоупотребляйте алкоголем

• Транспортируйте Методжект в ручной клади во время полета

• Если Вам необходимо принимать другие препараты, посоветуйтесь с Вашим лечащим врачом

• Если Вам или Вашему ребенку нужно провести вакцинацию, посоветуйтесь с лечащем врачом

• Если Вы нуждаетесь в хирургической операции, планируете беременность или кормите грудью, пожалуйста, проконсультируйтесь с Вашим лечащим доктором

• В период лечения Методжектом рекомендуется еженедельный прием фолиевой кислоты

Подробная информация о препарате Методжект размещена на сайтах www.metoject.ru .

Метотрексат – НЦЗД

Метотрексат — международное название препарата.

Выпускается в виде таблеток содержащих по 2,5; 5 и 10 мг метотрексата, растворов для инъекций по 10 мг в 1 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100мг в 1 мл.

Что такое метотрексат и как он действует?

Метотрексат относится к группе антиметаболитов – аналогов фолиевой кислоты. Угнетает обмен фолиевой кислоты и синтез ДНК. Является цитостатическим и противоопухолевым средством. В дозах, применяемых в ревматологии, обладает иммуноподавляющим и антипролиферативным (замедляет деление клеток) эффектом.

Для чего используют метотрексат?

Метотрексат показан при ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, псориазе, псориатическом артрите, дерматомиозите, системной красной волчанке. Метотрексат назначается для подавления воспалительной и иммунологической активности заболевания, для предотвращения прогрессирования заболевания, развития осложнений.

Что нужно сообщить врачу перед началом лечения метотрексатом?

• о наличии хронического заболевания печени или почек
• о реакции на лекарственные средства
• о приеме любых других лекарств, включая безрецептурные лекарственные средства, витамины
• о наличии хронического инфекционного процесса (герпес, туберкулез, грибковое поражение, сифилис и т.п.)
• о беременности и кормлении грудью

Каковы правила приема метотрексата?

• Принимайте препарат, как назначил врач. Препарат назначается, как правило, однократно 1 раз в неделю в виде таблеток или внутримышечных инъекций. В условиях стационара возможно введение высоких доз препарата внутривенно.
• Прием метотрексата требует постоянного контроля за клинико-лабораторными показателями (количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, уровень печеночных ферментов) – 1 раз в 2 недели.
• Метотрексат в виде таблеток принимают перед приемом пищи не разжевывая, запивая водой.
• Никогда не принимайте метотрексат в дозе большей, чем назначено врачом. Если вы приняли чрезмерную дозу — немедленно обратитесь к врачу.
• Во время лечения носите упаковку лекарства с собой, поддерживайте постоянный запас препарата.

Что делать если вы пропустили прием метотрексата?

• Примите пропущенную дозу лекарства сразу после того, как вспомнили.
• Если вы пропустили прием препарата, и уже наступило время следующего приема, продолжайте прем метотрексата по прежнему графику.
• Не принимайте двойную или дополнительную дозу препарата.

Что нужно, чтобы лечение было эффективным и безопасным?

• Регулярно посещайте Вашего врача для оценки эффективности лечения метотрексатом.
• Прием метотрексата необходимо сочетать с приемом фолиевой кислоты для уменьшения риска развития побочных эффектов.
• Регулярно контролируйте показатели общего и биохимического анализов крови
• При необходимости приема метотрексата вместе с другими препаратами обязательно обсудите это с Вашим лечащим врачом.

Какие проблемы может вызвать прием метотрексата?

Лечение метотрексатом нередко вызывает развитие побочных эффектов:

• Изменения в общем и биохимическом анализах крови
• Диспепсические явления: тошнота, рвота, боли в животе
• Аллергические реакции
• Снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям (следует ограничить посещение общественных мест во время эпидемий острых респираторно-вирусных инфекций)
• Развитие побочных эффектов зависит от дозы препарата и индивидуальной чувствительности к препарату.

При появлении новых симптомов на фоне лечения метотрексатом необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Как правильно хранить метотрексат?

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 градусов, в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Никогда не используйте препарат после истечения срока годности.

Безопасность применения метотрексата в форме раствора для подкожных инъекций у больных ревматоидным артритом | Муравьев

1. Visser K, Katchhamart W, Losa E, et al. Multinational evidencebased recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systemic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiatiive. Ann Rheum Dis. 2009;68:1086–93. doi: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.094474

2. Todoerti M, Maglione W, Bernero E, et al. Systemic review of 2008–2012 literature and update of recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disease, with focus one rheumatoid arthritis. Rheumatismo. 2013;65:207–18.

3. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, et al. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31(4):645–8.

4. Braun J, Kä stner P, Flaxenberg P, et al.; MCMTX. 6/RHStudyGroup. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1):73–81. doi: 10.1002/art.23144

5. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117–25 [Karateev DE, Luchikhina EL, Muravyev YuV, et al. The first russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117–25 (In Russ.)].

6. Муравьев ЮВ. Нежелательные реакции при применении ритуксимаба. В кн.: Насонов Е.Л., редактор. Анти-В- клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 258–94 [Murav’ev YuV. Adverse reactions in the application of rituximab. In: Nasjnjv EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: a focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. P. 258–94].

7. Ioannidis JP, Evans SJ, Gotzsche PC, et al.; CONSORT Group. Better reporting of harms in randomized trials: an extension of the CONSORT statement. Ann Intern Med. 2004 Nov 16;141(10):781–8. doi: 10.7326/0003-4819-141-10-200411160-00009

8. Woodworth T, Furst DE, Alten R, et al. Standardizing assessment and reporting of adverse effects in rheumatology clinical trials II: the Rheumatology Common Toxicity Criteria v.2.0. J Rheumatol. 2007;34(6):1401–14.

9. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45. doi: 10.1038/clpt.1981.154

10. Osman A, Mulherin D. Is parenteral methotrexate worth trying? Ann Rheum Dis. 2001;60(4):432. doi: 10.1136/ard.60.4.432

11. Bharadwaj A, Agrawal S, Batley M, Hammond A. Use of parenteral methotrexate significantly reduces the need for biological therapy. Rheumatology. 2008;47:222. doi: 10.1093/rheumatology/kem306

12. Erkeller-Yuksel FM, Griffin AJ. Parenteral methotrexate really works. Ann Rheum Dis. 2003;61 Suppl. 1:209.

13. Griffin AJ, Erkeller-Yuksel F. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology. 2004;43:678. doi: 10.1093/rheumatology/keh210

14. Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63:1232–4. doi: 10.1136/ard.2003.011593

15. Ward J, Ong V, Hibbitt J, Steuer A. Parenteral methotrexate in active rheumatoid arthritis: a prerequisite for use of biologic agents? Rheumatology. 2007;46 Suppl 1:i31–2.

16. Thornton C, Ong V, Ward J, et al. Comment on: Use of parenteral methotrexate significantly reduces the need for biological therapy. Rheumatology. 2008;47(9):1438. doi: 10.1093/rheumatology/ken250

17. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014;73(8):1549–51. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205228

18. Freundlich B, Kivitz A, Jaffe JS. Nearly pain-free self-administration of subcutaneous methotrexate with an autoinjector: results of a phase 2 clinical trial in patients with rheumatoid arthritis who have functional limitations. J Clin Rheumatol. 2014 Aug;20(5):256–60. doi: 10.1097/RHU.0000000000000117

19. Hassanzadeh R, Mangan C, France J, Bawa S. Subcutaneous methotrexate to cut costs? J Rheumatol. 2012 Aug;39(8):1764–5. doi: 10.3899/jrheum.120091

50 лет применения метотрексата в ревматологии | Насонов Е.Л.

Для лечения воспалительных ревматологических заболеваний используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1]. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние годы МТ стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека [1, 2] (табл. 1).

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th2 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th3- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th2-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

В последние годы появилось несколько сообщений о возможности интенсификации лечения МТ больных РА с очень высокой активностью болезни, тяжелыми системными проявлениями, рефрактерных к стандартным дозам МТ или другим базисным противоревматическим препаратам. Эффективность внутривенного введения высоких доз МТ при РА особенно убедительна в случаях торпидного течения заболевания и при ревматоидном васкулите. Вероятно, можно ожидать повышения эффективности пульс-терапии МТ при ее синхронизации с программным плазмаферезом, по аналогии с интенсивной терапией системной красной волчанки.

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

 

 

 

Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Приложения к статье

Базисна терапія ревматоїдного артриту (ренесанс гідроксихлорохіну в схемах лікування)

Резюме. В огляді обґрунтовано застосування гідроксихлорохіну в лікуванні ревматоїдного артриту. Визначено схеми базисної терапії даним препаратом.

Резюме. В обзоре дано обоснование применения гидроксихлорохина в лечении пациентов с ревматоидным артритом. Описаны схемы базисной терапии с включением данного препарата.

Противовоспалительный эффект антималярийных препаратов отмечен почти 200 лет назад. Хинин и цинхонин, активные компоненты хинного дерева, были выделены еще в 1820 г. В конце XIX в. английский врач J.P. Payne впервые выявил клинический эффект хинина при красной волчанке. В последующем два синтетических аминохинолиновых аналога — хлорохин дифосфат и гидроксихлорохин сульфат (Гх) — стали широко применять в ревматологии. Отмечено, что при их примерно одинаковой эффективности хлорохин приблизительно в 2–3 раза токсичнее, чем Гх (VcChesney E.W., 1983).

Гх имеет разнообразные механизмы действия. В лечении пациентов с ревматическими заболеваниями наиболее значимыми являются противовоспалительное, анальгезивное и иммуномодулирующее его влияние (Fox R.I., 1993). Кроме того, Гх вызывает гипогликемический, гиполипидемический, антиагрегантный, антиоксидантный, антимикробный и антипролиферативный эффект, что имеет общетерапевтическое значение.

Среди базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), применяемых в лечении пациентов с ревматоидным артритом (РА), Гх занимает особое место. Это связано с тем, что его положительный эффект у больных РА в сравнении с плацебо становится достоверным при длительном лечении (не менее 6 мес), при этом эффективность различных доз препарата примерно одинакова (Насонов Е.Л., 1996). В 60–70-е годы ХХ ст. до широкого внедрения в практику концепции раннего «агрессивного» лечения РА антималярийные препараты назначались в дебюте болезни подавляющему большинству пациентов. Следует отметить, что при высокоактивных вариантах начала РА аминохинолиновые препараты не позволяли достичь выраженного эффекта в течение нескольких месяцев ни в отношении клинических проявлений РА, ни в отношении рентгенологического прогрессирования болезни. Тем не менее, результы анализа течения РА в большой группе больных (>600 пациентов) свидетельствуют, что применение аминохинолиновых препаратов в самые ранние сроки болезни (до 6 мес), даже при их недостаточной эффективности и необходимости замены на другие БПВП на этапах лечения и наблюдения, все же ассоциировалось с более благоприятным исходом через 15–20 лет болезни по сравнению с пациентами, которым БПВП были назначены через 1–3 года болезни (Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., 2004).

На современном этапе лечение РА ориентировано на как можно более быстрое подавление активности болезни, что приводит к снижению прогрессирования деструкции в суставах и сохранению функциональной способности больных (Emery P., 1995). Наличие в настоящее время достаточного спектра БПВП, эффект которых развивается гораздо быстрее, в течение 1–3 мес (метотрексат, лефлу­номид, алкилирующие цитостатики), делают их раннее назначение у больных активным РА более обос­нованным. Согласно современным рекомендациям (Combe B. et al., 2007) препаратами первой линии среди БПВП при РА признаны метотрексат и лефлуномид, а Гх стал назначаться гораздо реже. Представляется, что существует несколько ситуаций, когда применение Гх может быть полезным.

В дебюте развития суставного синдрома не у всех больных возможна точная нозологическая верификация диагноза. И РА, и диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) могут дебютировать с одинаковых симптомов — симметричного полиартрита с небольшой утренней скованностью, отсутствием достоверных лабораторных маркеров (ревматоидного фактора, антинуклеарного фактора и др.). В этой ситуации Гх может быть препаратом выбора, поскольку он успешно применяется и в лечении ДБСТ. Известно, что Гх способен подавлять синтез цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α), ингибировать разрушение хряща, индуцированного ИЛ-1, подав­лять синтез интерферона-γ активированными Т-лимфоцитами, что в определенной степени будет модифицировать активность воспалительного процесса (Picot S., 1991; Landrewe R.B.M. et al., 1994) в период уточнения диагноза болезни. При этом у Гх отсутствуют противопоказания к назначению его при других болезнях, протекающих с развитием суставного синдрома (в том числе и пара-, постинфекционных).

Течение РА весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Прежде всего, в дебюте заболевания установление точного диагноза не всегда возможно. Диагностические критерии, предложенные Американским колледжем ревматологов (ACR) в 1987 г., не соответствуют требованиям ранней диагностики РА. Поэтому в последние годы совместными усилиями Европейской антиревматической лиги (EULAR) и ACR разрабатываются новые критерии, ориентированные на как можно более раннее установление диагноза РА. Известно, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания.

В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10 лет) выявляют серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) (Nielen M.M. et al., 2004). Морфологическое исследование синовиальной оболочки, полученной при биопсии у больных в первые месяцы после дебюта артрита, показало, что не у всех выявляются признаки острого ревматоидного воспаления, у большинства пациентов уже в первом биоптате отмечаются отчетливые признаки хронического синовита (Шехтер А.Б. и соавт., 1985). Таким образом, даже в дебюте развития суставного поражения болезнь может представлять хроническую стадию. Поэтому задержка с назначением терапии БПВП ухудшает отдаленный прогноз РА как функциональный, так и жизненный. Для новых диагностических критериев EULAR/ACR выбраны 4 группы параметров, а каждый параметр на основании многомерного статического анализа получил балльную выраженность, при сумме ≥6 баллов устанавливается определенный диагноз РА.

В группу лекарственных средств, замедляющих прогрессирование РА, входят хлорохин, гидрокси­хлорохин, сульфасалазин, метотрексат, препараты золота, пеницилламин и азатиоприн (Farr M., Bacon P.A., 1995; Насонов Е.Л., 2010). Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование.

Средства, замедляющие прогрессирование РА, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов. По современным представлениям эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания (Paulus H.E., 1993; Насонов Е.Л., 1996).

Хлорохин и Гх. Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование РА, вызывает Гх. Он разрешен FDA к применению при РА. В дозе 5–7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение — у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3–6 мес. Гх можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование РА. Показано, что применение Гх позволяет снизить дозу кортикостероидов, а также уровень холестерина в сыворотке на 15–20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Указанные эффекты Гх делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% пациентов, принимающих Гх, отмечаются головная боль, тошнота, сыпь и гриппоподобный синдром, которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия, каждые 6 мес пациента должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы. При лечении Гх ретинопатия возникает гораздо чаще — у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.

Сульфасалазин давно используют при РА, хотя в США он до сих пор не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и Гх наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование РА, однако сульфасалазин оказывает побочное действие несколько чаще, чем Гх. Основное противопоказание к применению сульфасалазина — его непереносимость (Pincus T. et al., 1992).

Метотрексат — цитостатик, антагонист фолиевой кислоты — в настоящее время применяют чаще других средств, замедляющих прогрессирование РА (Сергиец Н.А., Еров Н.К., 2009). Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относят желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой оболочки рта (15%) и головную боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск возникновения этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия отмечают у 10–30% больных. Это анемия, лейкопения или тромбоцитопения, быстро проходящие после снижения дозы метотрексата. У <1% больных развивается лекарственный пневмонит — тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредкa наблюдается оппортунистическая инфекция (грибковая, пневмоцистная и др.). Часто повышается активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлAT) — она становится максимальной на 3-и сутки после применения препарата). Каждые 8–12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлAT >100 Ед/л, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе.

Препараты золота — уротиомалат натрия, ауро­тиоглюкоза и аурофин. Побочные действия — сыпь, стоматит, угнетение кроветворения (тромбоцитопения, а затем — лейкопения и анемия), поражение почек (первое проявление — протеинурия). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие — показание к отмене препаратов золота.

Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У ⅓ больных препарат неэффективен.

Азатиоприн — иммунодепресант, структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при РА, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения, у 15% — изменение биохимических показателей функции печени, изредка — панцитопения. Азатиоприн повышает риск развития гемобластоза, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластоз возникает у 10% больных).

В последние годы комбинацию средств, замедляющих прогрессирование РА, рекомендовано начинать с высоких доз, а затем переходить на поддерживающие. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования (Saag K.G. et al., 2008).

В соответствии с рекомендациями Ассоциации ревматологов Украины основной группой препаратов для лечения РА (категория доказательности А) являются метотрексат и другие широко назначаемые препараты — лефлуномид и сульфасалазин, БПВП следует назначать как можно раньше (в пределах 3–6 мес от первого появления симптомов). В рекомендациях EULAR (2007) (Combe B. et al., 2007) указывается, что при риске развития персистирующего эрозивного артрита, даже если больной не соответствует классификационным критериям РА, показано назначение БПВП. Первым следует назначать метотрексат, а при невозможности его применения препаратами первой линии считают лефлуномид, сульфасалазин и соли золота (Имаметдинова Г.Р., 1998). Согласно рекомендациям ACR (2008) (Saag K.G. et al., 2008) БПВП необходимо назначать как можно раньше после дебюта симптомов артрита, препаратами первой линии считают метотрексат и лефлуномид.

Далее во всех современных рекомендациях обращается внимание на то, что тактика лечения больного РА зависит от адекватности (или неадекватности) терапии. Таким образом, перед клиницистом стоят три задачи: выбор препарата, оценка адекватности терапии на ее этапах и своевременная коррекция лечения.

Последние рекомендации ACR (2008) (Saag K.G. et al., 2008) по лечению больных РА БПВП и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) включают определение основных параметров, которые следует учитывать при назначении препаратов. К ним относят: длительность РА, которая подразделяется на ранний РА (длительность болезни <6 мес), средняя длительность болезни (6–24 мес) и устоявшийся (длительный) РА при длительности симп­томов >24 мес.

Наличие прогностически неблагоприятных признаков: активная болезнь (большое количество болезненных и припухших суставов), наличие эрозий на ранней стадии, повышение РФ и/или АЦЦП (Goecor-Ruiterman Y.P. et al., 2005), повышение СОЭ и/или С-реактивного белка (СРБ). Плохой прогноз при РА означает рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, утрату функции и повышение смертности, а также риска необходимости проведения хирургических операций на суставах.

В соответствии с рекомендациями ACR (2008) (Saag K.G. et al., 2008) лечение БПВП проводится в виде монотерапии или двойных и тройных комбинаций в зависимости от длительности терапии и наличия факторов неблагоприятного прогноза.

Метотрексат и лефлуномид — БПВП первой линии для монотерапии — назначают при любой длительности и любой активности, при наличии прогностически неблагоприятных признаков (Kalden J.R. et al., 2003).

Гх — назначают больным без признаков неблагоприятного прогноза и при длительности РА ≤4 мес.

Сульфасалазин — назначают при любой активности РА больным без наличия прогностически неблагоприятных признаков либо при умеренной активности РА с отсутствием признаков плохого прогноза.

Рекомендации ACR в отношении места комбинированного лечения 2–3 БПВП базируются на данных нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых комбинация БПВП была более эффективна, чем монотерапия (исследования COBRA, BeST и др.) (Kalden J.R. et al., 2003; Goecor-Ruiterman Y.P. et al., 2005).

В клинической практике в качестве эффективных схем лечения предлагаются следующие комбинации БПВП.

Двойная комбинация БПВП — используется при высокой активности РА у больных с наличием признаков неблагоприятного прогноза. Комбинация метотрексата и гидроксихлорохина рекомендуется при большой длительности РА и низкой активности (уровень доказательности С). Комбинацию метотрексата и лефлуномида рекомендуется назначать при средней длительности (>6 мес) и наличии факторов неблагоприятного прогноза и проводить терапию так долго, как долго будет сохраняться высокая активность. Метотрексат в комбинации с сульфасалазином предлагается назначать при любой длительности РА, высокой активности, наличии признаков плохого прогноза (уровень доказательности А для длительности РА <6 мес и >24 мес; уровень доказательности С — для средней длительности РА). Комбинация сульфасалазина и Гх в соответствии с этими рекомендациями используется только в одной ситуации: средняя длительность РА (6–24 мес) с высокой активностью, но без наличия признаков плохого прогноза.

Тройная комбинация БПВП — метотрексат + гидроксихлорохин + сульфасалазин — назначается при наличии факторов неблагоприятного прогноза и при умеренной/высокой активности заболевания независимо от длительности болезни.

Другие БПВП являются препаратами второй и третьей линии и применяются при неэффективности или непереносимости этих четырех БПВП.

Рекомендации EULAR (2010) несколько отличаются от рекомендаций ACR (2008).

Как только больному устанавливают диагноз РА, ему сразу необходимо назначить лечение синтетическим БПВП.

Цель лечения: как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента; если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1–3 мес).

Первый БПВП. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА.

Альтернативные первые БПВП. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости) следующие БПВП необходимо обсуждать в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции).

Монотерапия или комбинация. Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП.

Cчитается, что начало лечения РА, тем более на ранней стадии болезни, должно начинаться с монотерапии. А дальнейшая тактика врача зависит от результата терапии. При лечении любым БПВП возможно несколько вариантов результата: 1) снижение активности РА до низкой или достижение ремиссии; 2) снижение активности без достижения низкого ее уровня; 3) минимальное улучшение или его отсутствие. Первый и третий вариант не вызывают трудностей: терапия продолжается без изменений (1-й вариант) и препарат отменяется (3-й вариант). Наибольшие сложности представляет 2-й вариант — то есть развитие частичного эффекта на лечение БПВП. В этой ситуации возможна как замена БПВП, если степень достигнутого улучшения параметров активности не превышает 40–50% или присоединение к БПВП при ≥50% улучшении другого лекарственного средства (БПВП или ГИБП).

Особый интерес в настоящее время вызывает вопрос о применении ≥2 БПВП при лечении РА. Предполагалось, что комбинация БПВП будет способствовать повышению эффективности, более быстрому началу терапевтического действия и снижению токсичности по сравнению с монотерапией базисным препаратом (Paulus H.E., 1993; Agrawal S. еt al., 2007). Кроме того, назначение второго БПВП может помочь снизить развитие резистентности к ранее назначенному БПВП. Известно, что для многих БПВП длительность непрерывного приема для 50% больных составляет 1–2 года. Исключением является метотрексат и лефлуномид: более половины пациентов, начавших лечение МТ и большинство начавших лечение лефлуномидом продолжают принимать их в течение 5 лет. По данным литературы следует, что для снижения частоты развития побочных эффектов в комбинации БПВП необходимо применять препараты с минимальной токсичностью и хорошей длительной переносимостью. С этой точки зрения Гх является препаратом, отвечающим требованиям комбинированного лечения РА. До сих пор нет однозначного мнения о последовательности назначения БПВП при комбинированном их применении. В настоящее время используются две стратегии комбинированного применения базисных средств: последовательный режим присоединения второго БПВП (стратегия «step up») и одновременное назначение БПВП с переходом на монотерапию при достижении эффекта (стратегия «step down»). В ряде контролируемых исследований показано, что стратегия лечения РА «step down» имеет преимущества перед использованием монотерапии БПВП на ранней стадии болезни (Goecor-Ruiterman Y.P. et al., 2005). Проблемой одновременного назначения препаратов является сложность оценки переносимости каждого из них при развитии неблагоприятных реакций.

Комбинация метотрексата и Гх представляется удачной по нескольким причинам:

1. Оба препарата обладают хорошей переносимостью, в том числе и в длительные сроки;

2. У препаратов различный механизм действия и различные сроки развития эффекта;

3. Препараты имеют различный спектр проявлений непереносимости;

4. Сочетанное применение метотрексата и Гх достоверно снижает частоту гепатотоксических эффектов метотрексата за счет гепатопротекторного действия Гх и его способности вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов (Baker D.G. et al., 1984; Sperber K. еt al., 1993).

Российскими коллегами проведено сравнительное открытое исследование эффективности и переносимости метотрексата (10–12,5 мг/нед) и его комбинации с Гх (400 мг/сут) в сопоставимых группах пациентов с достоверным РА. Показано, что данная комбинация наиболее эффективна при низкой и умеренной степени активности РА (хороший эффект терапии достигнут у 67% больных) и наименее эффективна при далекозашедших стадиях (IIIб–IV) деструктивного процесса в суставах (p<0,01) (Сергиец Н.А., Еров Н.К., 2009). В целом эффективность монотерапии МТ и его комбинации с Гх в нашем исследовании была равнозначной в отношении параметров активности. В другом исследовании, сравнивавшем эффективность монотерапии МТ и его комбинации с Гх (Имаметдинова Г.Р., 1998), было показано, что комбинированная терапия приводила к более быстрому развитию хорошего эффекта, чем монотерапия метотрексатом через 75,0±25,1 дней и через 105,0±21,1 дней соответственно (p<0,05), а также к достоверно более частому развитию хорошего эффекта (p<0,01).

Наиболее интересным представляется оценка влияния комбинированной терапии на динамику эрозивного процесса в суставах.

Доказано, что комбинированная терапия оказывает большее сдерживающее влияние на прогрессирование деструкции в мелких суставах. Отмечено также, что при хорошем эффекте лечения прирост эрозий в обеих группах был равным (2,55±3,61 —при лечении метотрексатом и 2,77±4,62 — при использовании комбинации с Гх), а при удовлетворительном эффекте лечения увеличение количества эрозий было достоверно больше при монотерапии метотрексатом (10±5,33), чем при его комбинации с Гх (4,53±5,46) (р<0,01).

В реальной клинической практике чаще используется стратегия постепенного присоединения второго базисного препарата при недостаточной эффективности первого средства.

Используется назначение Гх и при достижении клинико-лабораторной ремиссии на фоне применения монотерапии другим БПВП. Обычно достигнув клинико-лабораторной ремиссии при применении любого БПВП, мы продолжаем лечение еще в течение не менее 6 мес, чтобы убедиться в отсутствии и рентгенологического прогрессирования. И в этот период к первому БПВП (метотрексата или лефлуномид и др.) мы присоединяем применение Гх в дозе 400 мг/сут. При отсутствии обострения или появления новых эрозий мы постепенно отменяем первый препарат в течение 1–3 мес и продолжаем лечение Гх в течение 6–12 мес (то есть снижаем агрессивность терапии базисными средствами, имеющими худший профиль переносимости по сравнению с Гх). При отсутствии появления признаков активности РА и прогрессирования деструкции базисная терапия Гх прекращается. В случаях даже минимального обострения базисная терапия прерываться не должна.

Следует отметить, что у больных с высоким риском кардиоваскулярных нарушений, с гиперхолестеринемией применение Гх как второго БПВП с учетом его гиполипидемического действия может привести к положительному эффекту и в отношении риска развития (или усугубления) атеросклероза.

Таким образом, на современном этапе препарат Гх показан на ранних этапах артрита (в период дифференциально-диагностических мероприятий), при комбинированной терапии БПВП для поддержания клинико-лабораторной ремиссии, а также у больных с гиперлипидемией.

При РА очень важен принцип длительного непрерывного лечения БПВП. Поэтому врач должен быть хорошо ориентирован в спектре возможных побочных реакций того или иного БПВП для организации правильного мониторинга за переносимостью лечения: кратности осмотров, проведения лабораторных анализов или инструментальных обследований и т.д. Необоснованная отмена БПВП и следующий за этим перерыв в базисной терапии приводят к обострению воспаления, которое не всегда удается подавить при возобновлении применения препарата через несколько месяцев, что ухудшает течение болезни.

Но даже при грамотном подходе к лечению больных РА классическими БПВП (раннее начало терапии и постоянный контроль за степенью подавления активности, прогрессирования болезни, переносимостью лечения) тяжелый вариант болезни все же развивается. По нашим данным и данным литературы у 15–25% больных последовательно назначаемые БПВП не приводят к развитию выраженного эффекта (хороший эффект по критериям EULAR либо у >50% улучшение по критериям ACR) или приводят к развитию побочных реакций, требующих отмены базисного средства. Создание ГИБП позволило в значительной степени оптимизировать лечение больных РА.

С учетом высокой стоимости ГИБП большое значение имеет отбор пациентов, нуждающихся в таком лечении. В первую очередь — это больные, у которых, несмотря на применение БПВП, сохраняется высокий темп прогрессирования либо риск быстрого прогрессирования, то есть высокий уровень СРБ, сохранение припухлости в суставах и т.п.

Как показано в исследовании BeST (Landewe R.B.M. et al., 1994), при неэффективности двух последовательно назначенных классических БПВП дальнейшее применение других БПВП не приводит к развитию эффекта. По­этому во многих странах Европы одним из критериев отбора больных для назначения ГИБП является неэффективность двух БПВП.

Оценка риска рентгенологического прогрессирования и уровень активности — основные параметры, которые, по мнению экспертов, следует учитывать при назначении комбинированной терапии при РА.

Мониторинг комбинированной терапии должен быть тщательным, поскольку возможно повышение частоты побочных реакций.

Список использованной литературы

1. Имаметдинова Г.Р. (1998) «Оценка эффективности и переносимости метотрексата и его комбинаций с плаквенилом и циклоспорином А (сандиммун) у больных ревматоидным артритом». Автореф. дисс. … канд. мед. наук, 24 стр.
2. Насонов Е.Л. (1996) Противовоспалительная терапия ревматических болезней Москва, 160–181.
3. Насонов Е.Л. (ред.) (2010) Ревматология. Клинические рекомендации. 2-е изд., исправ. и доп. ГЭОТАР-Медиа, Москва, с. 111–112.
4. Сергиец Н.А., Еров Н.К. (2009) Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом, Научно–практич. ревматология, 1: 30–35.
5. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. (2004) Стратегия базисной терапии ревматоидного артрита; Доктор Ру. 3: 6–10.
6. Шехтер А.Б., Крель А.А., Чичасова Н.В. (1985) Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки). Терапевтический архив, 8: 90–100.
7. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. (2007) Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA. Clin. Rheumatol., 26: 201–204.
8. Baker D.G., Baumgarten D.F., Dwyer J.P. (1984) Chloroquine inhibits of production of mononuclear cell factor by inhibits of lectin binding Arthr. Rheum., 1984, 27: 888–896.
9. Combe B., Landewe R., Lukas H.D. et al. (2007) EULAR recommendation for the management of early arthritis: report of taask force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) Ann. Rheum. Dis., 66: 34–45.
10. Emery P. (1995) Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? Brit. J. Rheum., 34(2): 87–90.
11. Farr M., Bacon P.A. (1995) How and when should combination therapy be used? The role of an anchor drug. Brit. J. Rheum., 34(2): 100–103.
12. Fox R.I. (1993) Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Sem. Arthr. Rheum., 23(9). 10: 82–91.
13. Goecor– Ruiterman Y.P., de Vries–Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. (2005) Clinical and radiographic outcomes of four differenet treatment strategies in pations with early rheumatoid arthritis (the BeST study): a randomised, controlled trial. Arthr. Rheum., 52: 3381–3390.
14. Kalden J.R., Schattenkirchen M. et al. (2003) Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year follow–up’ Arthr.Rheum., 48: 1513–1520.
15. Landewe R.B.M., Dijkmans B.A.C., van der Woude F.J. et al. (1994) Long–term cyclosporine in patients with rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum., 37(l): S–361.
16. Nielen M. M., van Schaadenburg D., Reesnik H. W. et al. (2004) Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurement in blood donors. Arthr. Rheum., 50: 380–386.
17. Paulus H.E. (1993) Protocol Development for combination therapy with disease–modifying antirheumatic drugs. Sem. Arthr. Rheum., 23(1): 19–25.
18. Picot S. (1991) Chloroquine inhibits tumor necrosis factor production by human macrophages in vitro. J. Infect. Dis.,164: 830–831.
19. Pincus T., Marcum S.B., Callahan L.F. (1992) Long–term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices. J. Rheum., 19 :1885–1894.
20. Saag K.G., Teng G.G., Pather N.M. et al. (2008) American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Care & Research, 59: 762–784.
21. Sperber K., Quraishi H., Kalb T.H. et al. (1993) Selective regulation of cytokine secretion by hydroxychloroquine: inhibition of interleukine 1 alpha (IL–1 alpha) and interleukine 6 in human monocyte and T cell. J. Rheum., 20: 803–808.
22. VcChesney E.W. (1983) Animal toxicity and pharmacokinetics of hydrocloroquine sulphate Am. J. Med., 75: 11–18.

Адрес для переписки:
Проценко Галина Александровна
03680, Киев, ул. Народного ополчения, 5
ННЦ «Институт кардиологии
им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины

Метотрексат для инъекций • Центр артрита Джонса Хопкинса

Что такое метотрексат?

Метотрексат – это лекарство, используемое для лечения ревматоидного артрита (РА) и других воспалительных состояний. Около 60% всех пациентов с ревматоидным артритом в настоящее время принимают или принимали метотрексат. Метотрексат рекомендован Американским колледжем ревматологии в качестве первого средства для лечения РА.

Как мне это взять?

Метотрексат принимается РАЗ В НЕДЕЛЮ .Вы выберете день недели, например субботу. Затем вы будете принимать метотрексат каждую субботу. Инъекция выпускается во флаконах по 25 мг / мл или 50 мг / 2 мл. Обычная доза составляет от 7,5 до 25 мг в неделю. Метотрексат можно вводить непосредственно под кожу или внутримышечно. Следуйте указаниям ревматолога. Не принимайте больше или меньше лекарств, чем предписано. Вы также должны принимать 1 мг фолиевой кислоты (фолиевой кислоты) каждый день. Ваш ревматолог пропишет вам фолиевую кислоту. Это поможет предотвратить побочные эффекты.

А побочные эффекты?

Метотрексат может вызывать язвы во рту у некоторых пациентов в начале лечения. Со временем это должно уйти. Еще один возможный побочный эффект – тошнота и рвота. Метотрексат также может вызывать истончение или выпадение волос. В редких случаях у некоторых людей могут развиться проблемы с легкими. Позвоните в офис ревматолога, если какие-либо побочные эффекты беспокоят.

Метотрексат может вызвать легкое раздражение печени. Сообщите своему врачу, если у вас в анамнезе есть злоупотребление алкоголем, гепатит, желтуха или заболевание печени.Пока вы принимаете метотрексат, вам следует ограничиться употреблением 2 алкогольных напитков в неделю. Анализ крови будет выполняться каждые 4–12 недель для проверки функции печени. Этот анализ крови также будет включать полный анализ крови (CBC), поскольку метотрексат также может вызвать снижение показателей крови. Этот анализ крови очень важен. Это позволяет ревматологу своевременно изменить дозу метотрексата, если возникнут какие-либо проблемы.

Известно, что метотрексат вызывает врожденных дефектов у детей мужчин и женщин, принимающих этот препарат.Если вы беременны и собираетесь завести ребенка или кормите грудью, обсудите это со своим ревматологом, прежде чем начинать прием этого лекарства. Вы должны использовать эффективные противозачаточные средства во время приема метотрексата и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения приема метотрексата. Ваш ревматолог или медсестра могут дать вам дополнительные рекомендации.

А как насчет других лекарств?

Когда вы принимаете метотрексат, очень важно, чтобы ваши врачи знали, принимаете ли вы какие-либо другие лекарства.Сюда входят лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, а также противозачаточные таблетки, витамины и травяные добавки. Метотрексат можно принимать вместе с другими лекарствами. Вы не должны принимать метотрексат во время приема антибиотиков, содержащих триметоприм-сульфат (Бактрим®, Сульфатрим® и т. Д.). Если вам прописали одно из этих лекарств от инфекции, не принимайте метотрексат на этой неделе.

Что еще я должен знать?

Влияние метотрексата на опухоль и болезненность суставов можно увидеть с 4 до 8 недель.Храните метотрексат при комнатной температуре (25⁰C или 77⁰F) в защищенном от света месте.

Всегда звоните своему врачу, если у вас есть какие-либо вопросы или опасения.

Метотрексат для лечения ревматоидного артрита (РА): как это работает

Метотрексат для лечения ревматоидного артрита

Метотрексат – одно из самых эффективных лекарств для лечения ревматоидного артрита (РА). Это первое лекарство, которое прописывает вам большинство врачей после постановки диагноза.

Это поможет облегчить такие симптомы, как боль в суставах, усталость, покраснение и отек.Это также может помочь предотвратить повреждение ваших органов и суставов.

Как это работает?

Метотрексат прерывает процесс, вызывающий воспаление РА, которое со временем повреждает суставы и органы.

Ваш врач может называть его «DMARD», который является разновидностью лекарственного средства от РА. (DMARD означает противоревматический препарат, модифицирующий заболевание).

Как вы это воспринимаете?

Вы можете принимать метотрексат в виде таблеток или уколов. Есть предварительно заполненные уколы метотрексата, которые легко сделать дома.

Вы будете принимать от 7,5 до 10 миллиграммов каждую неделю. При необходимости ваш врач может увеличить это количество до 20-25 миллиграммов в неделю.

Таблетки будут содержать инструкции о том, сколько и когда принимать. Если вы не уверены в этих инструкциях, обратитесь к врачу или фармацевту.

У некоторых людей уколы работают лучше, особенно если вы забыли принять таблетки по расписанию или если они вызывают тошноту. Жидкий метотрексат выпускается во флаконах с иглой для подкожных инъекций или в предварительно заполненных ручках с различными дозами.

Вы вводите препарат под кожу живота или бедра. Ваш врач или медсестра покажут вам, как это делать дома. Если вы используете предварительно заполненную ручку, вы воткнете ручку себе в живот или бедро и надавите на нее, чтобы ввести лекарство. Старайтесь каждый раз стрелять в разные точки. Это поможет избежать кожных реакций.

Чтобы почувствовать действие метотрексата, может пройти от 3 до 6 недель. Для достижения полного эффекта требуется еще больше – 12 недель.

Ваш врач будет часто анализировать вашу кровь, чтобы проверить, насколько эффективно ваше лечение, и убедиться, что оно безопасно для таких органов, как печень.

Другие лекарства, которые вы можете принимать

Ваш врач может назначить только метотрексат. Или вы также можете принимать другие лекарства, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, стероиды в низких дозах или другие DMARD.

Вы, вероятно, будете принимать добавки с фолиевой кислотой вместе с метотрексатом. Этот витамин может помочь снизить вероятность возникновения определенных побочных эффектов.

Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства или добавки. Не все препараты хорошо смешиваются. При приеме метотрексата не рекомендуется принимать биопрепараты.

Каковы побочные эффекты?

Вы можете заметить эти побочные эффекты при приеме метотрексата:

Сообщите своему врачу, если они у вас есть. Они могут скорректировать дозу, чтобы вам стало лучше. Незначительные побочные эффекты со временем уменьшатся.

Метотрексат и ваша печень

Этот препарат может нанести вред вашей печени. Вы будете регулярно посещать врача, чтобы проверить, как метотрексат влияет на ваш организм. Ваш врач может проверять вашу печень не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев приема препарата.После этого каждые 3 месяца вы можете сдавать анализ печени.

Метотрексат и инфекции

У вас больше шансов заразиться, пока вы принимаете метотрексат. Итак, чтобы оставаться здоровым, примите следующие меры:

1. Старайтесь избегать людей с такими инфекциями, как простуда или грипп.
2. Регулярно мойте руки.
3. Сообщите своему врачу, если у вас жар, озноб или кашель.

Другие проблемы

Метотрексат также может:

• Повышать вероятность лимфомы (рака лимфатической системы).
• Сделайте кожу более чувствительной к солнцу. Используйте солнцезащитный крем, носите защитную одежду и не пользуйтесь лампами для загара или соляриями.
• Вызывает врожденные дефекты. Если вы или ваш партнер можете забеременеть, вам следует использовать противозачаточные средства во время приема метотрексата. Мужчинам следует продолжать использовать защиту в течение 3 месяцев после последней дозы. Женщинам следует оставаться на противозачаточных средствах в течение как минимум 1 менструального цикла после последней дозы и не кормить грудью во время приема метотрексата.
• Вызывает проблемы с легкими, хотя это бывает редко.Сообщите врачу, если вы часто кашляете или у вас одышка.

Что такое метотрексат | Фонд артрита

Метотрексат – одно из основных средств лечения воспалительных форм артрита. Это не только уменьшает боль и отек, но и может замедлить повреждение суставов и прогрессирование заболевания с течением времени. Вот почему метотрексат известен как модифицирующее течение заболевания противоревматическое лекарство (DMARD). Многие ревматологи используют метотрексат в качестве терапии первой линии для пациентов с ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом (ПсА) и ювенильным идиопатическим артритом.

Метотрексат не новость – он используется в лечении РА более трех десятилетий. Исследователи впервые разработали этот препарат в 1940-х годах для лечения рака. Затем, в 1985 году, ученые обнаружили, что он облегчает боль, отек и другие симптомы у людей с РА. Три года спустя метотрексат получил одобрение FDA для лечения РА, и вскоре он стал методом выбора для людей с этим заболеванием, а также с другими формами воспалительного артрита.

Дозирование метотрексата

Около 90% пациентов с РА в какой-то момент используют метотрексат.Обычно вы начинаете с еженедельной дозы от 7,5 до 10 мг, принимаемой внутрь, что равняется трем или четырем таблеткам. Если это не поможет с симптомами, врач может повысить дозу до 20–25 мг в неделю или до максимально возможной для вас дозы.

Если таблетки сами по себе не успокаивают симптомы, врач может дать вам метотрексат подкожно – укол, вводимый под кожу. При таком приеме препарата в организм попадает больше его без увеличения побочных эффектов. Вы можете сделать себе укол метотрексата с помощью автоинжектора.

Сочетание метотрексата с другими лекарственными средствами

Метотрексат эффективен, но не каждый, кто его принимает, получает адекватное облегчение от боли в суставах, отека, утренней скованности и других симптомов. К счастью для людей, которым требуется большее облегчение, обычно помогает сочетание метотрексата с другими лекарствами. Чаще всего метотрексат сочетают с другими БПВП, такими как лефлуномид ( Арава ), циклоспорин ( Неорал ), сульфасалазин ( Азульфадин ) и гидроксихлорохин ( Плаквенил ).

Врачи могут попробовать сочетать метотрексат с биологическими препаратами у людей, которые плохо реагируют на комбинации БПВП. Эти препараты подавляют часть сверхактивной реакции иммунной системы, которая способствует развитию многих типов воспалительного артрита. Наиболее распространенная биологическая комбинация – с ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF), такими как этанерцепт ( Enbrel ), адалимумаб ( Humira ), инфликсимаб ( Remicade ) или цертолизумаб пегол ( Cimzia ). Исследования также показывают, что метотрексат эффективно сочетается с другими биологическими препаратами, такими как абатацепт ( Orencia ), ритуксимаб ( Rituxan ) и тоцилизумаб ( Actemra ).

Безопасность и побочные эффекты метотрексата

Метотрексат широко считается одним из самых безопасных лекарств от артрита, хотя у него есть некоторые потенциальные недостатки. Наиболее частыми его побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота и рвота. Другие возможные побочные эффекты включают выпадение волос, язвы во рту, одышку, головные боли, усталость, сонливость и головокружение. Ежедневный прием фолиевой кислоты может помочь компенсировать большинство побочных эффектов.

Иногда препарат влияет на показатели функции печени, особенно при приеме в более высоких дозах.Ваш врач будет следить за вами на предмет проблем с печенью.

Некоторым людям, особенно женщинам, которые беременны или могут забеременеть, не следует принимать метотрексат.

Поговорите со своим врачом и узнайте больше об управлении побочными эффектами, связанными с метотрексатом.

Метотрексат для автоинъекций: новый вариант лечения для RA

Изображение предоставлено: внизу: antares pharma inc. / Вверху: medac pharma Inc.

Метотрексат долгое время был краеугольным камнем терапии ревматоидного артрита.Два новых инъекционных препарата метотрексата могут помочь некоторым пациентам с РА, для которых пероральный метотрексат не так эффективен или вызывает побочные эффекты.

Rasuvo и Otrexup – это предварительно заполненные устройства для автоинъекций, которые позволяют пациентам делать себе подкожные инъекции метотрексата без необходимости использования отдельного шприца и флакона. К преимуществам этих новинок можно отнести удобство и простоту, но недостатком является гораздо более высокая стоимость.

Rasuvo – это одноразовое автоинъекционное устройство, в которое входит 10 различных доз метотрексата: 7.5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 27,5 и 30 мг. Отрексуп выпускается в дозах 10, 15, 20 или 25 мг на 4 мл.

Недостатки Орала

Как правило, пациенты с РА принимают 15 мг метотрексата перорально каждую неделю, хотя некоторым требуется более низкая или более высокая доза, говорит Белла Фрадлис, доктор медицины, лечащий врач отделения ревматологии системы здравоохранения Монтефиоре и доцент Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в г. Нью-Йорк.

«Пероральный препарат метотрексата, кажется, наиболее эффективен с учетом экономической эффективности и удобного дозирования», – говорит она.«Однако не все пациенты одинаково хорошо переносят пероральный метотрексат. Некоторые пациенты испытывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота или рвота ».

Биодоступность перорального метотрексата может составлять только две трети от того, что абсорбируется при подкожной инъекции.

Проблемы с желудком – не единственный возможный недостаток перорального метотрексата. «Вы не получите такой эффективной абсорбции при пероральном приеме метотрексата», как при подкожной инъекции, – говорит Джонатан С.Коблин, доктор медицины, директор Центра артрита и заболеваний суставов в Бригаме и женской больнице в Бостоне. «Причина, по которой мы можем перейти на инъекционный метотрексат, заключается в том, что вы можете потерять потенцию при увеличении дозы».

Доктор Фрадлис

Биодоступность перорального метотрексата может составлять только две трети от того, что абсорбируется при подкожной инъекции, говорит доктор Фрадлис.

«За последние годы было проведено несколько исследований по сравнению перорального и подкожного метотрексата.Некоторые показали, что клинические ответы значительно лучше у пациентов, которым вводят метотрексат подкожно, по сравнению с метотрексатом перорально », – говорит она. Исследование 2008 года, опубликованное в Arthritis & Rheumatism , показало, что 80% пациентов, принимавших метотрексат подкожно, достигли ответа ACR20 по сравнению с 60%, которые принимали метотрексат перорально. ¹

Пациенты могут испытывать реакции в месте инъекции, такие как покраснение, отек и боль, поэтому они должны чередовать места инъекции, чтобы минимизировать этот риск, говорит она.

Более высокая цена

Нужны ли пациентам с РА устройства для автоматической инъекции метотрексата? Доктор Коблин признает, что новые продукты могут быть более удобными, но ненужными. Он прописал метотрексат для инъекций некоторым пациентам с РА, которые не находят эффективного всасывания противоревматического препарата, изменяющего заболевание полости рта (DMARD), и показывает им, как извлечь лекарство из флаконов с помощью шприцев, которые они покупают оптом. «У меня никогда не было проблем с лекарством в такой форме. Мы показываем им, как это сделать, и это легко.”

Побочные эффекты, использование, время работы

Метотрексат иногда может вызывать побочные эффекты, которые могут включать:

• плохое самочувствие
• головные боли
• рвота
• понос
• одышка
• Язвы во рту
• Незначительное выпадение и истончение волос
• высыпаний.

Если вас беспокоят какие-либо побочные эффекты, обратитесь за советом к врачу.

Очень важно, чтобы у вас были анализы крови, чтобы проверить свой анализ крови, функцию почек и печени перед началом приема метотрексата.Пока вы принимаете его, вам нужно будет регулярно сдавать анализы крови, поскольку метотрексат может повлиять на вашу печень и привести к тому, что ваше тело вырабатывает меньше клеток крови.

Сначала вам нужно будет сдавать кровь каждые две недели. Как только вы перейдете на стабильную дозу метотрексата, вам будут нужны анализы только каждые два-три месяца, пока вы его принимаете.

Перед началом лечения вам могут сделать рентген грудной клетки и дыхательные тесты, чтобы проверить функцию легких. В зависимости от вашего общего состояния здоровья врач может назначить другие тесты, чтобы убедиться, что вы можете принимать метотрексат.

Если вы курите, стоит сократить или, желательно, отказаться от курения, поскольку курение увеличивает риск осложнений, связанных с вашим заболеванием и лечением.

Поскольку ваше состояние и метотрексат влияют на иммунную систему, у вас может быть больше шансов заразиться инфекциями. Если вы заразились инфекцией или принимаете антибиотики, спросите у медсестры-специалиста или врача, повлияет ли это на вашу еженедельную дозу метотрексата.

Немедленно сообщите своему врачу или медсестре-специалисту, если вы почувствуете себя очень плохо или если у вас возникнет одно из следующих событий:

• боль в горле
• Повышенная температура или жар
• приливы или потливость
• язвы во рту
• Болит живот
• плохое самочувствие
• Изменения в моче и как часто вы писаете
• кашель
• потеря аппетита
• синяк или кровотечение необъяснимого происхождения
• пожелтение кожи или глаз, известное как желтуха
• любые новые симптомы или что-либо еще, что вас беспокоит.

Метотрексат может вызвать одышку. Если это случилось с вами, обратитесь к врачу, так как в редких случаях это может вызвать воспаление легких.

Вам также следует срочно обратиться к врачу, если у вас развивается ветряная оспа или опоясывающий лишай, или вы контактируете с кем-то, кто болеет ветряной оспой или опоясывающим лишаем. Эти инфекции иногда могут быть очень серьезными у людей, принимающих метотрексат.

Возможно, вам потребуется лечение от ветряной оспы или опоясывающего лишая, и вам могут посоветовать прекратить прием метотрексата, пока вам не станет лучше.

Если вы подозреваете, что у вас инфекция, медицинский работник посоветует вам, как лучше всего лечить ее, если вы принимаете метотрексат.

Советы по снижению риска заражения

• Старайтесь избегать тесного контакта с людьми, которые, как вы знаете, инфицированы.
• Регулярно мойте руки и носите с собой небольшой флакон с антибактериальным гелем для рук.
• Держите рот в чистоте, регулярно чистя зубы.
• Бросьте курить, если вы курите.
• Убедитесь, что ваша еда хранится и готовится должным образом.
• Старайтесь поддерживать в доме чистоту и гигиену, особенно на кухне, в ванных комнатах и ​​туалетах.

Часто люди говорят, что метотрексат вызывает расстройство желудка или вызывает тошноту. Ваш врач, вероятно, даст вам таблетки фолиевой кислоты, чтобы уменьшить любые неприятные эффекты, вызванные еженедельной дозой метотрексата. Они скажут вам, когда принимать фолиевую кислоту. Как правило, вам следует избегать приема его в тот же день, что и метотрексат, поскольку это может повлиять на эффективность действия метотрексата.

Если у вас все еще есть проблемы, поговорите со своим врачом о любых дополнительных методах лечения, которые могут помочь уменьшить эти эффекты. Вы не должны самостоятельно лечить их лекарствами, отпускаемыми без рецепта.

Метотрексат для лечения ревматоидного артрита: факты | Everyday Health

Как метотрексат помогает бороться с воспалением

Считается, что метотрексат заставляет клетки высвобождать молекулу, которая блокирует химические вещества, способствующие воспалению, согласно Arthritis Foundation .Уменьшение воспаления помогает предотвратить боль и повреждение суставов, которые в противном случае испытывали бы люди с этим заболеванием.

Ученые рано поняли, что препарат может быть полезен при РА. К 1980-м годам хорошо спланированные исследования по золотому стандарту начали подтверждать его ценность для этого состояния.

Первоначально, как и многие лекарства от РА, метотрексат в основном давали на поздних стадиях болезни, когда суставы уже были повреждены. В 2010 году Американский колледж ревматологии вместе со своими европейскими коллегами обновил свои диагностические критерии заболевания, чтобы люди могли быть диагностированы раньше.Их цель состояла в том, чтобы «переориентировать внимание на важную потребность в более ранней диагностике и проведении эффективной терапии, подавляющей болезнь», – писали в октябре того же года ученые в «Анналах ревматических болезней ».

Какие стандартные дозы метотрексата?

Большинство людей с РА начинают с 7,5 мг таблеток метотрексата, принимаемых один раз в неделю. Со временем, если этого недостаточно, ваш врач увеличит дозировку, возможно, до 20 миллиграммов.

«Чрезвычайно важно понимать, что препарат принимают один раз в неделю, а не один раз в день», – говорит Тенпас, отмечая, что неправильная дозировка привела к токсичности у некоторых пациентов.

СВЯЗАННЫЙ: Смехотворный автор поднимает смертельно серьезную тему: борьба за медицинское страхование

Метотрексат также можно вводить в виде инъекций. Люди могут сделать себе укол метотрексата с помощью автоинжектора. Такой прием препарата позволяет большему количеству его попасть в организм без усиления нежелательных побочных эффектов.

Начальные дозы инъекционного препарата в целом такие же, как и для пероральной версии.

Метотрексат может начать работать через несколько недель

Поскольку метотрексат не просто подавляет болевые симптомы, людям может потребоваться некоторое время, чтобы увидеть, подействует ли препарат.

На самом деле, эксперты говорят, что не следует ожидать, что препарат подействует в течение трех-шести недель с момента начала его приема. Полноценные преимущества могут занять еще больше времени, иногда до трех месяцев.

Это быстрее, чем со многими другими лекарствами от РА, но все же недостаточно быстро для людей, страдающих от боли. «НПВП и стероиды обычно используются в качестве« связывающей »терапии, пока действует метотрексат, – говорит Тенпас.

Метотрексат, известный как «опорный препарат», часто назначают вместе с другими лекарствами

Многие люди с ревматоидным артритом обнаруживают, что даже после того, как они перешли на более высокую дозу, одного метотрексата недостаточно для подавления всех их симптомов .В этом случае наряду с метотрексатом могут быть добавлены другие лекарства.

«Вероятно, от 30 до 40 процентов людей продолжают принимать метотрексат без каких-либо других средств. Остальным нужны дополнительные лекарства », – говорит д-р Могхаддам.

Чаще всего метотрексат сочетают с другими лекарственными средствами, модифицирующими течение болезни. Сюда входят такие лекарства, как лефлуномид (арава), сульфасалазин (азульфадин) и гидроксихлорохин (плаквенил).

Если этого сочетания недостаточно, врач обычно переходит к комбинированию метотрексата с биологическим препаратом.Общие биологические препараты включают этанерцепт (Энбрел), адалимумаб (Хумира), инфликсимаб (Ремикейд), цертолизумаб пегол (Цимзия), абатацепт (Оренсия), ритуксимаб (Ритуксан) и тоцилизумаб (Актемра).

Связано: Лечение раннего ревматоидного артрита: почему это так важно?

Целью этого комбинированного лечения является контроль воспаления суставов, что снижает риск долгосрочного повреждения суставов.

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при приеме метотрексата

Как и в случае со многими другими лекарствами, люди могут испытывать неприятные, а в редких случаях опасные побочные эффекты от метотрексата.Если вы испытываете что-либо, что вас беспокоит, обязательно поговорите со своим врачом.

К числу неприятных побочных эффектов относятся головокружение, головная боль, усталость, расстройство желудочно-кишечного тракта, язвы во рту, сыпь, диарея и выпадение волос.

По данным Американского колледжа ревматологии, метотрексат может также снизить способность иммунной системы бороться с инфекциями.

Серьезные побочные эффекты иногда возникают

Люди, принимающие метотрексат, должны немедленно позвонить своему врачу, если они испытывают более серьезные побочные эффекты.

Сюда входят судороги, спутанность сознания, слабость с одной или обеих сторон тела, помутнение зрения или внезапная потеря зрения, а также потеря сознания.

СВЯЗАННЫЙ: Приготовление лимонада при ревматоидном артрите среднего возраста Диагноз: 1 Второй акт женщины

Метотрексат может вызывать врожденные дефекты или аномалии развития у младенцев. Вот почему люди, принимающие метотрексат, должны обязательно использовать эффективную контрацепцию, говорит доктор Тенпас.

Метотрексат может повлиять на эффективность вакцины

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, исследователи обнаружили, что он может снизить эффективность некоторых вакцин.

Небольшое исследование, опубликованное 25 мая 2021 года в Annals of the Rheumatic Diseases , например, показало, что до трети людей, принимающих метотрексат, имели более слабый иммунный ответ на вакцину Pfizer-BioNTech COVID-19. Более 90 процентов здоровых людей, принимавших ингибиторы ФНО или другие биологические препараты, участвовавшие в исследовании, вырабатывали адекватные уровни антител с вакциной, но только 62 процента пользователей метотрексата это делали.

Не совсем ясно, что это означает для эффективности вакцины.Но Американский колледж ревматологии рекомендует откладывать дозировку метотрексата на неделю после каждой прививки для людей с хорошо контролируемым заболеванием.

Исследователи также задокументировали снижение воздействия вакцины против гриппа на людей, принимающих метотрексат. В ходе последующих наблюдений корейские исследователи обнаружили, что прекращение приема препарата в течение четырех недель, либо через месяц после прививки от гриппа, либо за две недели до и две после, увеличивает иммунный ответ. (Временный отказ от метотрексата действительно вызывал обострения РА у четверти – одной трети людей, участвовавших в исследовании.)

Любой, кто принимает метотрексат, должен обсудить со своим врачом конкретный режим приема лекарств во время вакцинации.

Болезнь печени менее вероятна для пациентов с РА, чем другие

Поскольку метотрексат считается токсичным для печени, люди с РА часто беспокоятся о том, как прием препарата повлияет на этот важный орган.

К счастью, люди, принимающие этот препарат при РА, имеют меньший риск этого заболевания, чем люди, принимающие его при некоторых других состояниях.

Популяционное исследование, опубликованное в феврале 2021 года в журнале Американской академии дерматологии , сравнивало уровень заболеваемости заболеваниями печени среди тех, кто принимал метотрексат при псориазе, псориатическом артрите и РА, и обнаружило, что пациенты с РА были от 1 до 3. раз меньше вероятность возникновения этой проблемы.

Тем не менее, из-за потенциальных проблем с печенью регулярное употребление алкоголя с метотрексатом не считается безопасным. «Людей призывают минимизировать – если не избегать – употребление алкоголя», – говорит Тенпас.

Лучшие способы минимизировать побочные эффекты метотрексата

Некоторые побочные эффекты этого препарата возникают в результате падения уровня фолиевой кислоты в организме. Чтобы уменьшить эти эффекты, врачи обычно назначают вместе с лекарством добавки фолиевой кислоты.

Многие люди считают, что прием внутрь с пищей может предотвратить расстройство желудка, говорит Тенпас.

Некоторые рекомендуют разделить дозу, принимая половину утром, а другую половину через 12 часов, чтобы облегчить эти желудочно-кишечные побочные эффекты.Если это не поможет, поговорите со своим врачом о переходе с перорального на инъекционный вариант препарата.

Для лечения язв во рту Фонд артрита предлагает использовать ополаскиватель соленой водой или специальный ополаскиватель для рта, содержащий лидокаиновый болеутоляющий. Если вас беспокоит тошнота, вы можете запросить рецепт на лекарство от тошноты.

Не все негативные эффекты препарата вызывают симптомы. Вот почему людям, принимающим это лекарство, регулярно проводятся рутинные анализы крови.

Метотрексат – иммунодепрессант, используемый для лечения воспалительных состояний

Если вы принимаете метотрексат один раз в неделю, принимайте его в один и тот же день каждую неделю. Обычно на упаковке таблеток и в карточке пациента есть напоминание о том, в какой день принимать лекарство.

Дозы при воспалительных состояниях

При воспалительных состояниях, таких как псориаз, ревматоидный артрит и болезнь Крона, доза будет варьироваться. Это зависит от вашего состояния и результатов анализа крови.Всегда следуйте инструкциям врача.

При ревматоидном артрите обычная начальная доза составляет 7,5 мг один раз в неделю. Дозу можно постепенно увеличивать до 20 мг (таблетки) или 25 мг (предварительно заполненная ручка или шприц для инъекций) один раз в неделю.

При псориазе обычная начальная доза составляет от 2,5 до 10 мг один раз в неделю. Его можно постепенно увеличивать до 30 мг один раз в неделю.

При болезни Крона обычная доза для предотвращения обострений составляет от 10 до 25 мг один раз в неделю. Это часто называют «поддерживающей» дозой.

Если вашему ребенку прописали метотрексат, врач будет использовать его рост и вес, чтобы определить правильную дозу.

Прием таблеток метотрексата

Глотать таблетки целиком, запивая водой. Таблетки можно принимать до или после еды. После прикосновения к таблеткам вымойте руки.

Ваш врач скажет вам, сколько таблеток принимать каждый раз. Возможно, вам придется принять до 10 таблеток, чтобы восполнить дозу.

Прием жидкого метотрексата

Для измерения дозы всегда используйте пероральный шприц, который идет в комплекте с лекарством.Важно использовать этот шприц, чтобы получить нужное количество.

После приема лекарства рекомендуется выпить воды.

Инъекции метотрексата

Обычно вы будете ходить к своему терапевту или в поликлинику больницы один раз в неделю, чтобы сделать инъекцию.

В качестве альтернативы вы можете получить предварительно заполненную ручку для инъекций или шприц для использования дома. Ваш врач или медсестра покажут вам, как это использовать.

Лечение рака метотрексатом

Если вы лечитесь метотрексатом от рака, врач или медсестра обычно делают вам инъекцию.Возможно, вам потребуется проходить лечение чаще, чем раз в неделю, и это будет проводиться в больнице.

Что делать, если я возьму слишком много?

Прием слишком большого количества метотрексата может вызвать серьезные побочные эффекты. В некоторых случаях это может привести к летальному исходу.

Храните метотрексат еженедельно отдельно, отдельно от любых других лекарств, которые вы принимаете ежедневно.

Если вам нужно поехать в А и Е, не садитесь за руль самостоятельно. Попросите кого-нибудь отвезти вас или вызовите скорую помощь.

Возьмите с собой пакет метотрексата или листок-вкладыш внутри него, а также все оставшееся лекарство.

Прием фолиевой кислоты

Вам могут назначить таблетки фолиевой кислоты, пока вы принимаете метотрексат. Это искусственная версия витамина B9 (также называемого фолиевой кислотой).

Фолиевая кислота помогает защитить здоровые клетки вашего тела и снижает некоторые побочные эффекты метотрексата. Это может снизить вероятность заболевания (рвоты) или диареи.

Ваш врач обычно начинает вам принимать одну таблетку фолиевой кислоты 5 мг один раз в неделю. Примите его на следующий день после приема метотрексата.

Если вас по-прежнему беспокоят побочные эффекты, ваш врач может увеличить дозу фолиевой кислоты. Возможно, вам потребуется принимать по 1 таблетке 6 раз в неделю, начиная со следующего дня после приема метотрексата.

Анализы во время лечения

Когда вы впервые начнете лечение, вы будете проходить осмотр и анализы крови каждые 1-2 недели. Это необходимо для того, чтобы проверить, действует ли метотрексат и вызывает ли он какие-либо побочные эффекты.

Ваш врач может увеличить или уменьшить дозу метотрексата в зависимости от результатов ваших анализов.

Важно записывать, сколько метотрексата вы принимаете, и результаты ваших анализов крови. Обычно вы получаете для этого буклет.

После того, как вы и ваш врач подберете правильную дозу и ваше лечение будет успешным, вы будете проходить осмотр и сдавать анализы крови каждые 2–3 месяца.

Что делать, если я забуду его взять?

Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните, на следующий день или послезавтра.

Если вы задержали прием более чем на 2 дня, обратитесь к врачу или в клинику за советом о том, что делать.