Центр остеопороза цито сайт: Научно-клинический Центр остеопороза

     – Насколько отличаются подходы в Европе и России к диагностике и лечению ОП?
     – На мой взгляд, разнятся не подходы, а специалисты, которые диагностируют и лечат данное заболевание. В Испании данной категорией пациентов в основном занимаются врачи общей практики, гинекологи, ревматологи, терапевты, а травматологи – в значительно меньшей степени, в России же, они, напротив, активно вовлечены в процесс.

     – Насколько важна роль препаратов кальция в лечении ОП?
     – Кальций – элемент, необходимый для жизни всем людям, не только пациентам с ОП. Кальций играет важную роль в передаче сигнала по нервным волокнам, сокращении сердечной мышцы, обеспечивает стабильность клеточных мембран. Он находится не только в костях, скелете, но и в разных структурах человеческого организма. И при недостаточном потреблении кальция повышается риск не только развития ОП, но и ухудшения сократимости миокарда, развития нежелательных явлений в сосудистой стенке и сердечно-сосудистых заболеваний в целом. 
     Суточная потребность в кальции составляет около 1000–1200 мг, и пациенты с ОП обязательно должны получать это количество кальция. При его дефиците в организме специфическая терапия (бисфосфонаты, деносумаб, ралоксифен и другие) будет неэффективна, поскольку в основе действия этих препаратов лежит депонирование кальция в костях. Кроме того, в метаболизме кальция важную роль играет витамин D. 

     – Что, по Вашему мнению, важно учитывать при выборе того или иного препарата кальция? И какие препараты кальция вы наиболее часто используете в своей практике?
     – Самое главное, надо помнить, что нет одинакового решения для всех больных, при подборе терапии необходимо учитывать потребности конкретного пациента.
Это касается не только препаратов кальция. Бисфосфонатов тоже много, и каждый препарат работает по-разному, специфическая терапия также подбирается с учетом особенностей каждого пациента.
     Если говорить о препаратах кальция, то кальция цитрат предпочтителен при заболеваниях желудка, связанных с недостаточным содержанием соляной кислоты. На цитрат кальция не влияет pH желудка, а другим солям кальция нужна определенная кислотность для всасывания. 
     Например, если в диете пациента присутствуют оксалаты или фитаты, они затрудняют всасывание кальция, поэтому нужно подобрать препарат, который можно принимать вне зависимости от потребления пищи.
     В основном соли кальция рекомендуют принимать с едой (поскольку кислотность в желудке снижается, и соли кальция лучше всасываются). Преимуществом оссеин-гидроксиапатитного соединения (ОГС) является то, что его можно принимать вне зависимости от приема пищи, что, несомненно, более удобно для пациента. 
     С приемом солей кальция могут возникать некоторые нежелательные явления (НЯ), но они обычно слабовыражены. Однако для многих пациентов метеоризм или диспепсия, хотя и слабовыраженные, тем не менее создают дискомфорт, а значит, влияют на комплаентность. При приеме ОГС наблюдается наименьшая выраженность НЯ, что является его дополнительным преимуществом.
     С одной стороны, всегда учитываются безопасность препарата, переносимость, а с другой стороны – эффективность. Все наши исследования показали, что ОГС имеет большую эффективность, чем другие соли кальция. И в нескольких исследованиях был отмечен его анальгезирующий эффект, который не выявлен у других препаратов кальция.
     Еще одно серьезное преимущество данного комплекса – возможность подбирать дозировку препарата. В то время как другие соли имеют большую дозу (1 капсула – 1 г, 1 пакет – 1 г, 1 таблетка – 500 мг), в 1 таблетке ОГС содержится всего 178 мг кальция. И, оценивая потребление кальция с пищей, можно назначить столько кальция, сколько надо данному пациенту. 
     Крайне важно то, что ОГС превосходит другие соли кальция (карбонат, глюконат, цитрат и так далее) по фармакокинетике – в зависимости от конкретной соли концентрация кальция в сыворотке крови будет превышать физиологические уровни в течение длительного времени – до 12 часов. При приеме ОГС не наблюдается такого превышения, а значит, не повышается риск заболеваний, связанных с гиперкальциемией.

     – В России при ОП чаще всего рекомендуются фиксированные комбинации препарата кальция с витамином D. Насколько оправданным, по Вашему мнению, является такой подход?
     – Я считаю, что имеется некоторое недопонимание по данному вопросу. Да, пациенту нужны кальций и витамин D, но, назначив ему фиксированную комбинацию, например, 1 г кальция и 400–600 ЕД витамина D, мы не учитываем тот кальций, который пациент принимает с пищей. В сутки пациенту нужно 1–1,2 г кальция, но это не значит, что мы должны давать полную дозу препарата. Пациент может получать 500 мг кальция с пищей и 500 мг – с медикаментозным препаратом. Крайне важно учитывать потребление кальция. Представьте себе пациентку с ОП, которая пьет молоко на завтрак, йогурт – на полдник и дополнительно съедает 100 г сыра в сутки. Таким образом, она получает несколько сотен миллиграммов кальция с едой, а если мы назначим ей стандартную дозу кальция 1 г в сутки, то в целом это будет больше 2 г кальция в день! А это, в свою очередь, повышает риск развития нефролитиаза и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому, на мой взгляд, назначение фиксированных комбинаций кальция с витамином D неверно. 

     – С вашей точки зрения, насколько схема раздельного приема препарата кальция и витамина D является рациональным подходом?
     – Когда кальций и витамин D назначаются раздельно – это индивидуализированный подход к пациенту, и это идеальное решение. 
     Важно учитывать, что витамин D усиливает всасывание кальция в ЖКТ, что может приводить к пиковому повышению концентрации кальция выше физиологической нормы. Известно, что некоторые соли кальция быстро всасываются и быстро выводятся, что, с одной стороны, приводит к пиковым гиперкальциемиям, а с другой стороны – к тому, что организм не получает необходимого количества кальция на протяжении суток. В этой связи раздельное применение ОГС и витамина D позволяет подобрать наиболее оптимальную дозу без риска развития пиковых гиперкальциемий, так как кальций из ОГС всасывается постепенно на протяжении 12 часов. 
     Важно отметить, что при приеме ОГС в организм поступает около 712 мг кальция, при этом его эффективность (увеличение МПК) выше, чем при приеме 1000 мг кальция в виде других солей. Это связано с лучшей фармакокинетикой и уникальным составом ОГС.

     – ОГС в России чаще всего применяется травматологами у пациентов с переломами и ОП. Насколько оправданно его применение в других областях, например, в ревматологии, гинекологии-эндокринологии, акушерстве?
     – В Испании, например, разные препараты по-разному назначаются травматологами, гинекологами и ревматологами. Почему так происходит – никто не знает, просто в каждой стране своя практика назначения. Главное не то, кем назначается препарат, а то, насколько адекватное лечение получает пациент.
     ОГС исследован и используется не только в качестве адъювантной терапии для ускорения сращения переломов, но и для профилактики и лечения ОП в различных клинических ситуациях, а также для регуляции кальциево-фосфорного баланса в период беременности и кормления грудью. 

     – Часто возникает вопрос: можно ли применять ОГС у больных со злокачественными новообразованиями? Не увеличивает ли ОГС риск развития рака? 
     – Конечно, можно применять. Я понимаю, что многих врачей волнует органический компонент препарата, так как там есть факторы роста, но, по моему опыту, нет работ, которые бы показали повышение риска развития рака при использовании ОГС. Лишь у пациентов с новообразованиями костной ткани, у которых повышен риск гиперкальциемии, необходимо ограничить применение ОГС.

     – Как вы считаете, если у женщины в постменопаузе произошел перелом, например, лучевой кости, когда следует начинать остеотропную терапию и как долго в этом случае необходимо продолжать лечение? 
     – В первую очередь этот перелом вызывает подозрение на наличие ОП у пациентки. При остеопоротическом переломе обязательно назначение активного антирезорбтивного препарата, кроме того, необходимы кальций и витамин D, поскольку данная группа препаратов хорошо работает только при достаточном количестве кальция и витамина D.
     Вы задали очень важный вопрос, поскольку перелом лучевой кости у женщины – один из первых сигналов ОП, и эффективное лечение этого перелома может стать профилактикой перелома тазобедренной кости.
     Как долго продолжать лечение – сложный вопрос. Есть множество препаратов с разными механизмами действия, при их назначении надо учитывать возраст пациентки. Мы можем использовать гормональную терапию (например, тамоксифен), деносумаб и другие препараты. Период лечения также может варьировать. В Испании для женщин незадолго до и вскоре после менопаузы обычно назначается гормональная терапия, через 3 года можно перейти на тиболон. Мы не рекомендуем применять эти препараты после 60–62 лет, так как они повышают риск тромбозов. Затем мы переходим на бисфосфонаты. Конечно, бисфосфонаты можно использовать и раньше, но их не рекомендуется принимать более 5 лет. Кроме того, в 69–70 лет повышается риск атипичных переломов. То есть в зависимости от периода жизни женщины мы можем сочетать разные препараты, поскольку препараты эффективны, но их прием может сопровождаться разными НЯ. 

     Профессор Светлана Семеновна Родионова

     – Уважаемая Светлана Семеновна, позвольте задать Вам несколько вопросов. Насколько необходимым/полезным Вы считаете проведение подобных междисциплинарных семинаров с возможностью обмена международным опытом по проблеме ОП? Есть ли различия в подходах к лечению ОП?

     – Совместное проведение лекций очень полезно не только для слушателей, но и для лектора, тем более по такой проблеме, как системный ОП – междисциплинарное заболевание с очень разнообразной клиникой и сложным нарушением метаболизма костной ткани. 
     У нас нет принципиальных различий в подходах к лечению патологии, но есть некоторые нюансы, которые могут влиять на результат лечения. Взять, к примеру, бисфосфонаты. Их широко используют для лечения системного ОП, и в последние годы все чаще стали отмечать развитие на этом фоне патологических (атипичных) переломов. Доктор Branco также отметил возможность их развития при приеме бисфосфонатов. Я же считаю, что «вина» осложнения не в бисфосфонатах, а в том, что их назначают без четких показаний. Эти препараты являются антирезорбтивными, то есть они показаны не всем больным ОП, а только тем, у кого показатели резорбции превышают норму. В реальной клинической практике интенсивность резорбции не оценивают, а просто, без индивидуального подхода, назначают препарат. Возможно, в этом и есть различие подхода к лечению системного ОП. Кроме того, мы придаем большое значение в лечении ОП, тем более при назначении бисфосфонатов, препаратам кальция и витамина D. Недостаток этих препаратов или даже их отсутствие при назначении бисфосфонатов и является причиной атипичных переломов. Безусловно, важен и вопрос комплаентности, но для этого нужно не только обсудить с пациентом целесообразность их приема, но и мониторировать процесс лечения, что не всегда выполняется.

     – Травматологи в России редко рекомендуют фармакотерапию пациентам с ОП, при этом известно, что именно они наиболее часто впервые диагностируют ОП. Как Вы считаете, почему это происходит? Должен ли врач-травматолог назначать остеотропную фармакотерапию и в каких случаях?
     – Парадокс в том, что в нашей стране именно травматологи (ЦИТО имени Н.Н. Приорова) первыми начали заниматься проблемой ОП. Еще в 1975 году профессор Сергей Тимофеевич Зацепин, травматолог-ортопед, костный патолог, стоявший у истоков разработки сохранных операций при опухолевом поражении костей скелета, начал использовать фармпрепараты (активные метаболиты) у пациентов с переломами на фоне ОП. Сергей Тимофеевич показал, что ОП – одно из направлений работы травматолога. Правда, в повседневной практике даже сегодня не все травматологи-ортопеды с пониманием относятся к данному заболеванию. Я думаю, что, конечно, не все травматологи должны назначать лечение, но подумать о заболевании должен каждый, так как пациенты с ОП чаще всего впервые обращаются именно к травматологу по поводу болей в позвоночнике или с переломами. Низкоэнергетический перелом – сигнал для обследования на предмет ОП, а лечение должен назначать тот травматолог, который знает принцип лечения ОП. Есть центры ОП в институтах травматологии и многопрофильных больницах, где могут назначить лечение и проводятся обучающие школы по консервативной терапии ОП у пациентов с повреждениями и заболеваниями костей. 

     – Когда, по Вашему мнению, врач-травматолог должен задуматься о рекомендации пациенту остеотропной терапии?
     – Травматолог всегда должен думать об ОП, так как почти 70% больных, которые поступают с переломами для стационарного лечения, имеют метаболические нарушения в костной ткани. По данным профессора С.П. Миронова (директора ЦИТО), 47% пациентов, которым проводится операция эндопротезирования по поводу деформирующего артроза, страдают ОП (они об этом не догадываются, так как не обследовались ранее по этому поводу). Это, естественно, сказывается на выживаемости имплантатов, так как у больных с ОП очень высок риск развития ранней асептической нестабильности.

     – Какие пациенты входят в группу риска замедленной консолидации? Когда врач-травматолог должен задуматься о назначении остеотропной фармакотерапии в качестве профилактики замедленной консолидации и последующих переломов?
     – Это люди с множественными или повторными переломами или факторами риска нарушений ремоделирования костной ткани. Это можно уточнить уже при сборе анамнеза. В группу риска ОП входят пациенты с заболеваниями внутренних органов, эндокринными нарушениями, курильщики, люди с низкой физической активностью, низким потреблением кальция. Очень важна двигательная активность – например, доказано, что ходьба в течение 30 минут в день имеет большую эффективность, чем прием некоторых лекарственных препаратов для лечения системного ОП. 

      – Насколько оправданно применение остеотропной фармакотерапии в комплексном лечении переломов у пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани и риском замедленной консолидации?
      – Да, оправдан, поскольку в этом случае снижается риск развития ложных суставов, нормализуются сроки консолидации перелома, исключается возможность миграции металлоконструкций и рефрактора.

      – Когда необходимо начинать остеотропную терапию при переломах? И как долго следует ее применять?
      – При наличии факторов риска ОП или подтверждения заболевания (по данным денситометрии или при наличии низкоэнергетических переломов – маркеров ОП) целесообразно сразу назначать препараты кальция и витамина D. В настоящее время отмечается высокий риск замедленной консолидации, и сроки консолидации удлиняются именно из-за широкого распространения нарушений метаболизма костной ткани, в том числе дефицита витамина D или его недостаточности. О чем это говорит? Становится все больше людей с дефектами метаболизма костной ткани. И препараты кальция просто необходимы. Формирование костной мозоли протекает в несколько фаз. В 1–2 фазе роль кальция не так высока, так как его концентрация в зоне перелома низкая, в эти фазы имеют огромное значение локальные факторы активации. Любая клетка – остеокласт, остеобласт – имеет рецепторы к кальцию. И их дифференцировка, развитие, активизация требуют наличия кальция. Особенно важен кальций в 3–4 фазе перелома, когда происходит минерализация, поэтому необходимо назначение препаратов, содержащих как кальций, так и другие компоненты, необходимые для своевременного формирования полноценной костной ткани. К таким препаратам относится ОГС, который травматологам известен очень давно.
      Немало исследований было ему посвящено. Например, работа профессора травматолога-ортопеда С.В. Гюльназаровой из г. Екатеринбурга, посвященная лечению ложных суставов. В исследование были включены пациенты, которые поступали в стационар для повторного оперативного вмешательства, причем в исследование вошли только пациенты, у которых в послеоперационном периоде был исключен системный ОП, но был регионарный. Пациентов разделили на 3 группы: в 1-й группе выполнялось только хирургическое вмешательство, во 2-й группе – хирургическое лечение (вне очагового остеосинтеза) дополнялось назначением препаратов кальция и витамина D, в 3-й группе хирургическое вмешательство сопровождалось приемом ОГС. Во всех 3–х группах наблюдалось сращение ложного сустава, но сроки сращения разнились. Наилучшие результаты были отмечены в группе принимавших ОГС. Неплохие результаты применения ОГС были получены и профессором С.Н. Измалковым при лечении переломов, и другими авторами.
     Мой опыт применения ОГС у пациентов с политравмой также свидетельствует о целесообразности назначения препарата уже с первых дней после оперативного вмешательства – сроки консолидации сокращались на 2–3 недели. Профессор Branco говорил об обезболивающем эффекте ОГС. Важно сделать ремарку: болевой синдром снимается за счет увеличения интенсивности костеобразования, уменьшения количества микропереломов. Почему возникают боли при ОП даже без переломов шейки бедра? Потому что накапливаются микропереломы трабекулы, это меняет прочность, амортизационные свойства костной ткани – возникает боль при статической нагрузке, а в положении лежа болевой синдром исчезает. При лечении ОГС болевой синдром уменьшается только через некоторый период времени, а не сразу, как, например, при приеме НПВП. Это обусловлено именно уменьшением числа микропереломов, так как количество и качество костной ткани улучшаются, и это приводит к уменьшению боли. При дозировании препаратов кальция всегда надо помнить о соотношении цена/эффективность. Необходимые в сутки 1000 мг кальция можно «набрать» одним ОГС, но важно помнить, что часть кальция (500–800 мг) организм получает с пищей, поэтому достаточно применять около 4 таблеток ОГС в сутки. В некоторых случаях, когда есть выраженный дефицит кальция, множественные травмы, тяжелый ОП, риск гипокальциемии на фоне приема антирезорбтивных препаратов, можно увеличивать дозу до 6 таблеток на короткий период времени.

      – На что бы Вы хотели обратить внимание врачей-травматологов в России при обсуждении проблемы ОП?
      – Любой ортопед-травматолог должен знать, что его пациент с переломом или ортопедической патологией с большой вероятностью может страдать ОП. У него могут быть и нарушения метаболизма костной ткани, связанные с наличием целого ряда факторов риска, что, в конечном счете, удлинит срок лечения или даже станет причиной нарушений консолидации. Поэтому после выявления ранее перечисленных факторов риска необходимо назначить препараты кальция и витамина D. Правда, их назначение следует контролировать, определяя уровень кальция в крови. В сложных случаях надо направлять пациента к специалисту, который больше знает и разбирается в этом вопросе. В ЦИТО проводятся консультативные приемы, организуются выездные консультации, дистанционные круглые столы, есть сайт, куда можно прислать вопрос о тактике лечения. Травматолог, который игнорирует проблему ОП, – это доктор, который «играет» не только против пациента, но и против себя.
Если говорить о продолжительности лечения, то препараты необходимо принимать до момента полной консолидации перелома. Далее врач, который занимается лечением системного ОП (это может быть и травматолог, но специализирующийся на данной проблеме, как, например, травматологи центра ОП ЦИТО), продолжает лечение, так как системный ОП — это хроническое заболевание.

Интервью взяла Е.В. Каннер

.

Деятельность кабинета профилактики и лечения остеопороза

Презентация: Актуальность проблемы остеопороза среди пациентов, получивших ВМП в ФЦТОЭ 2012 г ЦИТО 2012
Презентация: О кабинете профилактики и лечения остеопороза

Результаты работы кабинета профилактики и лечения остеопороза

В Федеральном центре травматологии, ортопедии и эндопротезирования в г. Чебоксары проводится оказание высокотехнологичной помощи пациентам с переломами проксимального отдела бедренной кости согласно приказу Министерства здравоохранения Чувашии от 14.04.2009 №341 «О совершенствовании медицинской помощи пациентам с переломом проксимального отдела бедренной кости». С 2009 по 2011 годы 21,6% случаев эндопротезирование тазобедренного сустава жителям Чувашской республики проведено по поводу перелома проксимального отдела бедренной кости (это 339 из 1360 чел).

Оказание помощи пациентам с остеопорозом проводится на основании Рекомендации по ведению больных с остеопорозом в послеоперационном периоде на амбулаторном этапе, утвержденных протоколом формулярной комиссии от 13.03. 2010, дополненных протоколом № 8 от 29.10.2010 года. На рассмотрение формулярной комиссии представлены рекомендации 2012 г., составленные согласно современным представлениям о проблеме. 

У каждого 10-ого обратившегося за высоко-технологичной медицинской помощью травматолого-ортопедического и нейрохирургического профилей диагностирован остеопороз. За 2 года работы это 905 из 7322 чел. 

Консультативно-диагностическая помощь по вопросам остеопороза в ФЦ ранее оказывалась только пациентам, получившим оперативное лечение в условиях Центра. 13 сентября 2012 года в Центре открылся Кабинет профилактики и лечения остеопороза. Кабинет, согласно приказу № 87 от 13 сентября 2012 года «Об организации кабинета профилактики и лечения остеопороза в ФГБУ «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» МЗ РФ (г. Чебоксары), оказывает консультативно-диагностическую помощь на условиях оказания платных услуг, исключение составляют пациенты, поступившие на оперативное лечение в рамках ВМП.

С 1 августа 2010 г. по 31 июля 2012 года оказана консультативно-диагностическая помощь 1270 пациентам с остеопорозом, из них остеопороз с переломом (М 80. по МКБ X) диагностирован у 629 чел. (49,5%). Пациенты стационара (ВМП) составили 905 чел (из них 408 – жители ЧР), пациенты поликлиники (платные услуги) – 365 чел. (из них 96% жители ЧР). Трети пациентов, проконсультированных за этот период времени в поликлинике – пациенты пришедшие на этап катамнеза после оперативного лечения в ФЦ. 7 пациентов получили внутривенное введение препарата золедроновой кислоты. 

Проанализирована приверженность к лечению остеопороза пациентов, прошедших оперативное лечение в ФЦ в рамках ВМП. Из 389 пациентов с остеопорозом, прошедших стационарное лечение с 1 августа 2010 г по 31 июля 2011 г., 169 чел (43,4%) явились на этап катамнеза через 1 год, 42% провели денситометрию в динамике (70 чел), 80% из прошедших обследование (56 чел) получали лечение остеопороза. Положительная динамика – 42 чел (прирост МПК в проксимальном отделе бедра на 8,5±6,8%, в поясничных позвонках на 10,7±7,7%) – комбинированная терапия, стабилизация – 14 чел, комбинированные препараты кальция и витамин D. Прогрессирование остеопороза – 14 чел (снижение МПК в проксимальном отделе бедра на 7,8±4,5%, снижение МПК в поясничных позвонках на 4,7±2,7% и возникновение повторных переломов в 3 случаях (один из них – перелом проксимального отдела контрлатеральной бедренной кости) – терапия нерегулярная, отсутствие терапии. По данным литературы приверженность к терапии пациентов с остеопорозом (MPR – medication possession ratio>80%) через 1 год от начала лечения – 44-65%, через 2 года от начала лечения – 25-28% (Cramer JA, Amoncar MM, Hebbopn, Altman R, Cur Med Res Opin.2005, Rabenda V, Mertens V, Fabri V et al., Osteoporosis Int. 2008, Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ, Bone 2006). 

С 13 сентября по 31 октября 2012 года в Кабинете профилактики и лечения остеопороза оказана консультативно-диагностическая помощь 138 пациентам с остеопорозом. Стационар ВМП – 71 чел, ОМС – 2 (53%). ТОО 1 -19 пациентов, ТОО 2-29, ТОО3-27. Поликлиника – платные услуги- 65 чел (47%), из которых 58,7% повторные пациенты. Среди первичных пациентов преобладают пациенты, направленные врачами ФЦТОЭ – 22 чел. (травматолог – 19, нейрохирург – 3, комиссия по отбору на ВМП – 1), из других ЛПУ – 4 чел. 1 пациенту проведено внутривенное введение препарата золедроновой кислоты.

Результаты работы кабинета профилактики и лечения остеопороза проанализированы и представлены в виде докладов на конференциях в т.ч. с международным участием (V Конференция с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии»:13-14 февраля,2012, Москва, Третья Российская Летняя школа по остеопорозу «Остеопороз в практике травматолога-ортопеда», 5 – 7 июля 2012 года, Санкт-Петербург, Форум остеопороза, Научно-практическая конференция «Остеопороз – важнейшая мультидисциплинарная проблема здравоохранения XXI века», Совещание центров остеопороза, Санкт-Петербург, 24-26 сентября 2012 г., научно-образовательная «ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ – СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ», Медицинский факультет Чувашского государственного университета имени И. Н. Ульянова, 9 ноября 2012 года). Всего выпущено с 2009 по 2011 г. 3 брошюры, 2 статьи, 2 тезисов, за 2012 год – 2 статьи, 5 тезисов. 

За 2012 год выпущены информационные листовки для врачей и пациентов, выпущен сюжет о Кабинете профилактики и лечения остеопороза в Вести Чувашия, работает теленавигатор с информацией о Кабинете, информация о Кабинете представлена на сайте РАОП в разделах Центры остеопороза и Лекции врачам, на сайте ФГБУ «ФЦТОЭ» в разделе новости, наука (публикации сотрудников). Планируется создание раздела «Кабинет профилактики и лечение остеопороза» на сайте ФГБУ «ФЦТОЭ», организация школы для пациентов с остеопорозом, индивидуальных и групповых занятий ЛФК совместно с инструкторов ЛФК, ежегодное участие в проведении международного дня борьбы с остеопорозом, участие в НПК, заседании обществ врачей терапевтов, ревматологов, травматологов.

VII научно-образовательная конференция с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии»

Цель конференции:

совершенствование оказания помощи пациентам с повреждениями и заболеваниями костей на фоне системного остеопороза, асептическим некрозом, замедленной консолидацией переломов и риском нестабильности металлоконструкций. В рамках конференции будет обсуждаться роль фармакотерапии в комбинации с хирургическим лечением при ортопедической патологии. Пройдет выставка современных медицинских технологий, оборудования и лекарственных препаратов.Традиционно  в конференции примут участие 300-400 специалистов.

Основные вопросы программы:

• Диагностика, лечение, реабилитация пациентов с системным остеопорозом
• Подбор эффективной фармакотерапии
• Профилактика повторных переломов при системном остеопорозе
• Оперативное лечение пациентов с системным остеопорозом
• Методы купирования болевого синдрома у пациентов с остеопорозом
• Ортезирование у пациентов с системным остеопорозом и асептическим некрозом костей
• Сколиоз и остеопороз
• Осложнения терапии остеопороза
• Асептический некроз тазобедренного и коленного суставов
• Роль МРТ в диагностике асептического некроза
• Консервативные и оперативные методы лечения асептического некроза
• Замедленная консолидация переломов и влияние на этот процесс фармпрепаратов
• Способы влияния на процесс репаративной регенерации костной ткани
• Костнопластические материалы, эволюция развития и риски применения
• Патология суставного хряща и остеопороз.

Организаторы:

• Министерство здравоохранения России
• Ассоциация травматологов-ортопедов России (АТОР)
• Центральный институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова Минздрава РФ
• Научно-клинический центр остеопороза ЦИТО
• Межрегиональная Ассоциация хирургов-вертебрологов
• Медицинская ассоциация специалистов по лечению и изучению остеонекроза

«Будущее без остеопороза» – круглый стол ведущих специалистов в области профилактики и лечения остеопороза

«Остеопороз – это «безмолвная» эпидемия 21 века, которая может годами не давать о себе знать. Тем не менее, смертность вследствие остеопороза находится на 3-ем месте после инфаркта и инсульта. На сегодняшний день в России 30% женщин и 20% мужчин после 50 лет страдают этим заболеванием, примерно столько же имеют сниженную плотность костной ткани. Самые печальные последствия остеопороза – это сильный болевой синдром, перелом шейки бедра и позвонков, причиняющие огромные страдания больным. При этом большинство больных после перелома шейки бедра умирают в первые три месяца», – говорит Лидия Ивановна Беневоленская, профессор, руководитель центра по профилактике остеопороза ГУ ИР РАМН.

Свои данные привела Светлана Семеновна Родионова, д.м.н., профессор, вице-президент РАОП, руководитель научно-практического центра ОП ЦИТО: «70% больных, попадающих в стационары с переломами, – это больные остепорозом. Причем, в последнее время все чаще стали появляться случаи остеопоротических переломов не только шейки бедра, но и длинных и мелких костей. Такие переломы долго не срастаются и лечатся хуже обычных. Но самый тревожный сигнал – это то, что мы сейчас наблюдаем переломы уже и у детей из-за недобора пиковой костной массы».

Людмила Яковлевна Рожинская, д.м.н., зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий Минзравсоцразвития РФ», председатель Московского общества по остеопорозу, отметила меры, которые могут предотвратить или смягчить проявления этого заболевания: «Профилактика остеопороза – это активный образ жизни и употребление достаточного количества кальция и витамина Д, которое надо начинать еще с внутриутробного периода. Источник кальция – это, в основном, молочные и кисломолочные продукты. Однако, в современном обществе, даже потребляя большое количество этих продуктов, суточной нормы не достигнуть. Поэтому разработаны современные кальцийсодержащие препараты, эффективность которых научно доказана. Например, очень хороший кальцийсодержащий препарат, который поможет добрать недостаток кальция – препарат Кальций Д3 Никомед».

Наталья Владимировна Торопцова, д.м.н., старший научный сотрудник Центра профилактики остеопороза Минздавсоцразвития РФ отдела эпидемиологии и генетики ревматических заболеваний ГУ «Институт ревматологии РАМН» привела последние данные исследований: «Остеопороз – это болезнь цивилизованных наций. Повышение уровня жизни зачастую сопровождается недостаточной физической активностью и несбалансированным питанием с недостаточным содержанием кальция, что повышает риск развития остеопороза.

Наш институт провел многоцентровое исследование в различных регионах России. Результаты показали, что только 7% населения после 45 лет имеет достаточный уровень витамина Д и 3% достаточный уровень кальция в организме.

Отмечу также факт, в группе наблюдаемых нами женщин, которым были даны рекомендации по правильному питанию, увеличение кальция в организме составило лишь 134 мг, а в группе, где женщины принимали кальцийсодержащие препараты, уровень кальция в крови пришел в норму».

Необходимость приема кальцийсодержащих препаратов для профилактики остеопороза, не дожидаясь критического возраста и переломов, подтвердила и Лариса Александровна Марченкова, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ: «Комплексный препарат кальция и витамина Д3 – Кальций Д3 Никомед – это самый безопасный метод профилактики остеопороза. При этом риск развития побочных эффектов от приема минимален, что означает, что эти препараты можно употреблять длительное время, без консультации и наблюдения у врачей».

Компания Никомед длительное время занимается изучением проблемы остеопороза, в сотрудничестве с ведущими организациями, специализирующимися на проблеме этого заболевания.

Более подробная информация на сайте http://www.calciumd3.ru/ .

ГИПОФОСФАТАЗИЯ У ВЗРОСЛЫХ: КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ | Родионова

Аннотация

Гипофосфатазия – генетическое заболевание, которое характеризуется снижением уровня щелочной фосфатазы невыразительная клиническая картина заболевания у взрослых нередко затрудняет диагностику. Приведены два наблюдения: в одном случае больную длительно лечили альфакальцидолом и препаратами кальция по поводу ошибочного диагноза – постменопаузальный остеопороз, осложненный переломом тела позвонка, – хотя при обращении у пациентки отмечалось типичное для гипофосфатазии снижение уровня щелочной фосфатазы В другом случае у пациента с диагнозом асептический некроз головки бедренной кости при обследовании на выявление отклонений метаболизма костной ткани (при асептическом некрозе возможны такие нарушения, и они требуют коррекции в до и в послеоперационном периоде) выявлено резкое снижение уровня щелочной фосфатазы. В обоих случаях диагноз подтвержден при генетическом исследовании. Для пациента с асептическим некрозом подтверждение диагноза является основанием для проведения в послеоперационном периоде лечения асфотазой альфа, что позволит сохранить стабильность эндопротеза.

Гипофосфатазия (ГФФ) – редкая генетическая патология, обусловленная мутациями в гене тканеспецифической щелочной фосфатазы, характеризуется снижением ее продукции. В зависимости от возраста появления симптомов различают перинатальную, инфантильную, детскую и взрослую форму заболевания (1). Щелочная фосфатаза (ЩФ), представляет собой семейство изоферментов, кодируемых разными генами. Один из них TNSALP, кодирует изофермент ЩФ, экспрессирующийся во всех тканях, но наиболее активно – в печени, костях и почках. Ген TNSALP располагается на коротком плече хромосомы (1p36.1-34) и состоит из 12 экзонов, занимающих 50 000 нуклеотидов (2,3). Заболевание наследуется как по аутосомно-доминантному (возможно более легкое течение), так и аутосомно-рецессивному типу, более тяжелое клиническое проявление (4). Аутосомно-ре-цессивный тип наследования включает гетерозиготное приобретение двух различных аллелей TNSALP (5). К настоящему времени с ГФФ связывают 267 различных мутаций и 16 полиморфизмов гена TNSALP (6). Правда, большинство (74,5 %) мутаций относится к миссенс-мутациям, причем чаще это приемлемые мутации, когда свойства кодируемых белков не изменяются и клиника практически отсутствует (1). Тканеспецифическая щелочная фосфатаза (ТНЩФ) играет важную роль в минерализации костной ткани, так как является ферментом, который расщепляет несколько фосфорилированных соединений, в т. ч. неорганический пирофосфат (НПФ), пиридоксаль-5’-фосфат (ПЛФ) и фосфоэ-таноламин (ФЭА). При недостатке щелочной фосфатазы эти 3 соединения накапливаются в тканях, вызывая нарушения минерализации костей, зубов (1). Основная роль в подавлении минерализации отводится накоплению НПФ, который ингибирует формирование кристалла гидроксиапатита. Известно, что минерализация остеоида проходит в 2 этапа: сначала кальций и фосфор накапливаются в связанных с мембраной остеобласта органеллах (мембранных везикулах), которые затем разрываются и содержимое везикул попадает в костный матрикс, где происходит дальнейшее формирование кристалла гидроксиапатита (ГА). При ГФФ избыточное содержание неорганического пирофосфата, пиридоксаль-5 фосфата и фосфоэтаноламина поглощается аморфным фосфатом кальция, что предотвращает как формирование новых кристаллов ГА, так и на рост уже имеющихся кристаллов ГА. Нарушается и процесс отложения ГА в остеоид. Именно накопление остеоида и выявляется при гистологическом и гистоморфометрическом исследованиях. Биопсия кости позволяет выявить изменения до рентгенологической стадии заболевания (7). При гистоморфометрии биопсийного материала отмечаются такие изменения, как: увеличение числа трабекул (Tb/N), достоверное снижение сепарации трабекул (Tb/SP), достоверное увеличение объема остеоида (OS/BV) и поверхности остеоида (OS/BS), увеличение числа ОБ, но при этом число ОК остается в пределах нормы. Отмечая превалирование неминерализованного остеоида над минерализованным и проведя сравнительное исследование со здоровыми лицами, F. Barvencik с соавт (8) выявили, что при ГФФ в большей степени нарушается инициация минерализации, чем ее продолжение. Интересно отметить, что механизм нарушения минерализации при гипофосфатазии был уточнен только после доказательства связи повышения уровня НПФ в плазме и моче с недостаточной активностью ТНЩФ. У взрослых симптомы ГФФ чаще выявляются в среднем возрасте, несмотря на то, что пациенты были здоровы в молодости. Некоторые из них указывают на перенесенный в детстве рахит, иногда преждевременную потерю молочных зубов. Исследователи нередко отмечают связь клинической картины с переломами различных костей скелета: рецидивирующие метатарзальные переломы плюсневых костей, подвертельные псевдо- переломы бедренных или большеберцовых костей (4,9). Псевдопереломы бедра чаще всего возникают в латеральной, но не в медиальной части кортикальной кости и медленно прогрессируют. У этих пациентов могут быть указания на раннее выпадение или удаление постоянных зубов, НПФ-артропатию, по типу псевдоподагры, кальцификаты с периартритом, чаще всего в связках позвоночника, хондрокальциноз. При ГФФ описана даже клиника первичного гиперпаратиреоза (4). Из лабораторных показателей основным диагностическим критерием ГФФ является низкий уровень ЩФ в сыворотке [4]. При ГФФ кроме того, повышается уровень ПЛФ в плазме, НПФ в сыворотке и ФЭА в сыворотке или моче. В отличие от других форм рахита или остеомаляции, повышение уровня ПЛФ наблюдается только при ГФФ, поэтому его определение (в лабораторной диагностике обозначается как витамин В6) в сыворотке наряду со ЩФ является наиболее простым тестом для диагностики ГФФ. Как правило, чем тяжелее форма ГФФ, тем ниже концентрация ЩФ в сыворотке и выше концентрация ПЛФ в плазме. Определение уровня ФЭА не имеет большого значения по двум причинам: определять можно в специализированных лабораториях и повышение его уровня может встречаться при других метаболических остеопатиях. Определение НПФ в реальной клинической практике не проводится из-за определенных сложностей исследования. По клинико-рентгенологическому проявлению ГФФ у взрослых имеет сходство с другими метаболическими остеопатиями (остеопороз, остеомаляция), которые также проявляются переломами при незначительной травме, зонами перестройки бедренных или плюсневых костей [1], что затрудняет диагностику. Особенно сложно проводить дифференциальный диагноз с системным остеопорозом, так как у больных с ГФФ сохраняются в пределах нормы показатели кальция и фосфора крови, а накопление неминерализованного остеоида, как и потеря массы кости при системном остеопорозе (где нет нарушений минерализации), проявляется низкими значениями МПК. В качестве подтверждения сказанному приводим следующее наблюдение. Больная А.1955 года рождения обратилась в ЦИТО в возрасте 48 лет (2003 год) с жалобами на боли в спине, которые усиливаются в положении «стоя». В анамнезе хирургическая менопауза с 45 лет. Какой-либо соматической патологии не отмечает. До обращения в ЦИТО в течение 3-х лет в связи с ранней менопаузой получала заместительную гормональную терапию. Отмечает, что боли в спине появились до наступления менопаузы и мало изменились при приеме заместительной гормональной терапии. С учетом анамнеза и характера боли в спине (появляются при нагрузке и проходят в «покое») больная в момент обращения обследована с целью подтверждения постменопаузального остеопороза. При рентгенографии позвоночника выявлена клиновидная деформация L1 позвонка, при рентгеновской денситометрии – потеря МПК в L1-L4 -2SD по Т-критерию, в шейке бедра – 1.5 SD по Т-критерию. Показатели кальция, фосфора, паратгормона крови, кальция и фосфора суточной мочи оставались в пределах нормы. Обращало внимание только снижение активности щелочной фосфатазы: 27,3 Ед/л при колебаниях нормы для лаборатории 42-98 Ед/л. Наличие перелома тела L1, возникшего без травмы, стало основанием для постановки диагноза: постменопаузальный остеопороз, осложненный патологическим переломом L1 позвонка. Низкий уровень щелочной фосфатазы был ошибочно расценен как проявление низкой интенсивности костеобразования. Так как в тот период в стране не было препаратов, способных стимулировать костеобразование, пациентке назначен альфакальцидол в суточной дозе 0.5 мкг в комбинации с карбонатом кальция (800-1000 мг в сутки). По рекомендации гинеколога больная еще в течение 3-х лет продолжает получать ЗГТ. На протяжении последующих 12 лет и до настоящего времени остается под наблюдением ЦИТО, продолжает получать альфакальцидол, доза которого периодически (в зависимости от уровня кальция крови) увеличивалась до 0,75 мкг в сутки. Также продолжает получать препараты кальция, доза которого периодически снижалась до 300-500 мг в сутки из-за повышенного его выделения с мочой. Уровень щелочной фосфатазы (наряду с показателями гомеостаза кальция контролировался каждые 6-12 месяцев), оставался низким (ни в одном случае не достигал даже нижней границы нормы), хотя исследование за столь длинный период наблюдения выполнялось в разных лабораториях. Что касается данных ДХА, то при динамическом наблюдении отмечено постепенное снижение МПК: в 2005 МПК в L1-4 -2.2 SD по Т-критерию, в 2008 году – 2,4SD, в 2015 году- 2.6SD по Т-критерию. Потеря МПК в шейке бедра увеличилась почти на 15%. Снижение МПК происходило, несмотря на удовлетворительное самочувствие больной и постоянный прием альфакальцидола с препаратами кальция. В 2015 году в связи с неэффективностью лечения альфакальцидолом, отсутствием показаний для назначения антирезорбтивной терапии (маркеры резорбции оставались низкими) и длительным выраженным снижением уровня щелочной фосфа-тазы больная обследована в генетической лаборатории для исключения гипофосфатазии., с876А>C(pro292=). Выявлено 2 замены. 1 замена CM 980072, описанная в базе данных HGMD, приводящая к изменению в аминокислотном ряду р.Tyr263His (c787T>C) в гетерозиготном состоянии. При анализе патогенности замены отмечен полиморфизм этой замены. Вторая замена a61G>A (pGlu21Lys) в гетерозиготном состоянии описана впервые. Анализ патогенности замены подтвердил ее полиморфизм. Известно, что мутация с.6Ю>A (pGlu21Lys) может быть патогенной и влиять на продукт экспрессии указанного гена. Для гипофосфатазии описан доминантно-негативный эффект, при котором 1 патогенная мутация в гетерозиготном состоянии может влиять на общую активность фермента in vivo. Таким образом данные гентического исследования подтвердили диагноз ГФФ. Данное наблюдение подтверждает, что ГФФ взрослых по своему клинико-рентгенологическому проявлению схожа с системным остеопорозом, и единственным отличием является низкий уровень щелочной фосфатазы, который нами длительно не принимался во внимание. По данным различных авторов использование альфакальцидола при ГФФ может привести к гиперкальциемии, мы этого не отметили, хотя пациентка получала препарат в течение 12 лет. Отсутствие ги-перкальциемии мы связываем с Д-недостаточностью, которая была подтверждена только в 2015 уже после подтверждения диагноза ГФФ. У взрослых пациентов накопление неминерализованного остеоида идет гораздо медленнее, чем при детской и инфантильной формах, возможно, именно поэтому у пациентки за 12 лет наблюдения не выявлено новых переломов. Полагаем, что прогрессирование деформации костей, которое приводит к нарушению опороспособности, функции и инвалидизации, и отмеченное почти у половины пациентов, скорее всего, относится к больным ГФФ, у которых заболевание клинически проявляется в детском возрасте [1]. Другое наблюдение. Пациент Н. 45 лет, обратился в поликлинику ЦИТО в феврале 2010 г с жалобами на боль в области левого тазобедренного сустава, нарушение походки. Со слов пациента боль беспокоит в течение 2-лет, начало заболевания связывал с физическим перенапряжением. Проводимое лечение нестероидными противовоспалительными средствами оказалось неэффективным. При обращении в ЦИТО впервые выполнены рентгенограммы левого тазобедренного сустава и диагностирован асептический некроз головки левой бедренной кости в стадии фрагментации головки. Проводилось консервативное лечение, включая сосудистые препараты, хондропротекторы, физиотерапевтическое лечение, массаж ягодичных мышц. Также был рекомендован на 3 месяца ортопедический режим. В течение 4-х последующих лет наблюдался по месту жительства. Повторно в ЦИТО обратился 2015 году для решения вопроса о целесообразности операции эндопротезирования левого тазобедренного сустава. При обращении сохранялись жалобы на выраженные боли в левом тазобедренном суставе, невозможность передвижения без трости, ограничение движений в суставе и формирование приводящей контрактуры. Учитывая высокий риск развития ранней асептической нестабильности при эндопротезировании тазобедренного сустава у пациентов с асептическим некрозом, больному рекомендовано обследование на предмет выявления нарушений метаболизма костной ткани и их коррекции при необходимости. В анализах крови обнаружены гипокальциемия (кальций общий 2.08ммоль/л при нижней границе нормы 2,15), повышение уровня паратгормона до 85,4пг/мл (при норме 11,9-67,0), снижение уровня 25(ОН)Д3 до 8,1нг/мл, при нормальном уровне остеокальцина (44,77нг/мл), повышение уровня дезоксипиридинолина (17,40 м/М/мМ CRE при верхней границе нормы до 5,4 м/М/мМ CRE) и выраженное снижение щелочной фосфатазы (30,3 Ед/л при норме 40-129). По данным ДХА отмечена потеря МПК в L1-L4 -1.3SD (Т-критерий), в шейке правой бедренной кости (на стороне без асептического некроза) потеря МПК составила -1,0 SD (Т-критерий). Выявленные отклонения давали основание для диагноза: дефицит витамина D, вторичный гиперпара-тиреоз, гипофосфатазия. 26 № 2/2015 Остеопороз и остеопатии обзоры литературы Основанием для диагноза – гипофосфатазия являлось выраженное снижение уровня щелочной фосфатазы, которая оставалась сниженной, несмотря на наличие дефицита витамина D и вторичного гиперпаратиреоза. Начато лечение альфакальцидолом в суточной дозе 0,75 мкг и препаратами кальция в суточной дозе 800 мг (карбонат кальция) или потребления продуктов, содержащих эквивалентное количество кальция. Больному был также рекомендован генетический анализ. При проведении полного анализа гена ALPL выявлен полиморфный вариант в гомозиготном состоянии с.330С>Т (pSer110=) и в гетерозиготном состоянии с.472+8delG. Обнаружена 1 замена с.984_966del CTT, описанная в базе данных ALPL-SESER и HGMD (CD971975) в гетерозиготном состоянии. Для гипофосфатазии ранее описан доминантнонегативный эффект при котором 1 патогенная мутация в гетерозиготном состоянии может влиять на общую активность фермента in vivo. Некоторые исследователи [12], полагают, что выявление мутаций гена TNSALP для диагностики ГФФ не требуется. Однако, как следует из приведенных выше собственных клинических наблюдений, данный анализ помогает при постановке диагноза у пациентов с легкими формами ГФФ, у которых, на момент обращения клиническое проявление деминерализации костей скелета отсутствует, нет типичных перестроечных переломов. Наши наблюдения подтверждают мнение [4], что из лабораторных показателей основным диагностическим критерием ГФФ является низкий уровень ЩФ в сыворотке, поэтому важно пользоваться данными сертифицированных лабораторий. которые учитывают половые, возрастные различия нормативных значений щелочной фосфатазы. При ГФФ у взрослых, в отличие от детских вариантов, уровень кальция и фосфора крови сохраняется в пределах нормы, также в норме чаще бывает и уровень 25(ОН)Д3, что позволяет провести дифференциальную диагностику с остеомаляцией. Однако во втором нашем наблюдении из-за выраженного дефицита витамина D (выявлена гетерозиготная мутация в VDR : A-373G(Cdx2) имелись отклонения в виде вторичного гиперпаратиреоза, но при этом кальций крови оставался даже ниже нижней границы нормы, что свидетельствует о возможных вариантах нарушений гомеостаза кальция при ГФФ у взрослых. что касается возможности эндопротезирования по поводу асептического некроза, то учитывая наличие ГФФ, не исключаем целесообразности назначения в послеоперационном периоде асфотазы альфа, которая уже зарегистрирована в Европе и Канаде в виде препарата «Стрензиг». Основанием для проведения такого лечения в послеоперационном периоде является то, что устранение вторичного гиперпаратиреоза и компенсация дефицита витамина D при ГФФ не исключают сохранения неминерализованного остеоида, который может оказать негативное влияние на формирование биологической стабильности и может стать причиной ранней асептической нестабильности. В этой связи у нас вызывает сомнение призыв некоторых авторов [10[ незамедлительно оперировать перестроечные переломы у пациентов с ГФФ, так как известно на примере остеомаляции, что плохо минерализованная кость не может обеспечить формирования прочной мозоли и сращения. Асфотаза альфа (STRENSIG) представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточной части ТНЩФ, участка константного Fc-региона иммуноглобулина G1 человека и минералосвязывающего мотива дека-аспар-тата, направляющего рекомбинантный белок к поверхности кости [11]. В эксперименте авторами показано, что у животных, получавших асфотазу альфа (ежедневные п/к инъекции в течение 52 дней), наблюдался нормальный рост без дефектов скелета, заболевания зубов и судорог. Уровень кальция, НПФ и ПЛФ оставался в пределах нормы. Мыши, не получавшие лечения, умирали через 18,5 дня (медиана), страдая от тяжелых поражений скелета. Предварительный анализ показал положительные результаты дополнительных клинических исследований с участием подростков с ГФФ. У детей с тяжелой формой заболевания улучшалась минерализация, уменьшались рентгенологические признаки рахита. Однако следует сказать, что клиническое изучение асфотазы альфа в долгосрочных расширенных исследованиях продолжается. Таким образом, своевременная диагностика заболевания и появившаяся возможность консервативного лечения позволит улучшить качество жизни пациентов с ГФФ, в том числе и в случаях ее первого клинического проявления у взрослых.

NM Bonecare

Лэнс А. Рудольф, директор по исследованиям

Лэнс А. Рудольф, доктор медицины, сертифицированный терапевт в Альбукерке, Нью-Мексико. Он является директором по исследованиям Центра клинических исследований остеопороза Нью-Мексико и доцентом кафедры медицины в Медицинской школе Университета Нью-Мексико. В его обязанности входит разработка и контроль программы клинических исследований, интерпретация тестов плотности костной ткани и управление клинической практикой.

Он проводил научные исследования с 1988 года и был главным исследователем по широкому кругу исследований, включая диабет, артрит, гипертензию, хронические легочные заболевания, астму, желудочно-кишечные расстройства, головную боль, остеопороз и амбулаторные инфекционные заболевания. Он сертифицирован по костной денситометрии Международным обществом клинической денситометрии. Его особые интересы включают структуру и обмен веществ костей, а также остеопороз у людей с ограниченными возможностями.

Он является членом Американского колледжа врачей – Американского общества внутренней медицины и работал в совете отделения Нью-Мексико с 1985 по 1998 год.Он занимал пост президента и казначея New Mexico Medical Group, Inc., большой многопрофильной медицинской группы. Находясь в этой группе, он стал соучредителем и руководил Исследовательским образовательным фондом New Mexico Medical Group, некоммерческим фондом для проведения клинических исследований, обучения врачей и пациентов. Он является членом Американского общества исследований костей и минералов, Международного общества костей и минералов и Национального фонда остеопороза.

Доктор Рудольф вырос в Южной Калифорнии.Он получил степень бакалавра в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и медицинскую степень в Университете Южной Калифорнии. Он работал в штате Индийской больницы Альбукерке с 1976 по 1984 год и был медицинским директором амбулаторной медицины в течение 6 лет. В 1984 году он открыл частную практику по внутренним болезням и начал программу клинических исследований. Под его руководством эта программа была преобразована в Центр клинических исследований по остеопорозу Нью-Мексико, одно из крупнейших независимых центров клинических исследований в Нью-Мексико.

Женат, имеет сына. Ему нравятся велосипедные гонки, плавание и бег на длинные дистанции.

Аутофагия в костном гомеостазе и начале остеопороза

Центр метаболических костей и остеопороза Джонса Хопкинса

Добро пожаловать в Центр метаболических костей и остеопороза Джонса Хопкинса

Центр метаболических костей и остеопороза Джонса Хопкинса – один из немногих академических центров в США, занимающихся вопросами здоровья скелета. стремится предоставлять пациентам и их семьям помощь, необходимую для диагностики и лечения заболеваний костей.Мы понимаем, что каждый случай пациента – от остеопороза до гиперпаратиреоза до редких заболеваний костей – уникален и заслуживает внимательного и индивидуального ухода. Мы надеемся работать с нашими пациентами, учитывая их конкретные потребности и предпочтения, предлагая при этом экспертные заключения по изменению образа жизни, факторам питания и фармакотерапии, которые могут способствовать оптимальному здоровью скелета. Мы не используем «учебников» или «один размер для всех»; скорее, каждый пациент, который входит в наши двери, приносит с собой конкретную жизненную историю, которая должна быть включена в наш план обследования и лечения.

Наш центр уникален тем, что он поддерживает новейшие достижения в области исследований, технологий и ухода за пациентами в области метаболических заболеваний костей или нарушений прочности костей, обычно вызванных аномалиями минералов (таких как кальций или фосфор), витамина D, костная масса или костная структура. Остеопороз является наиболее распространенным метаболическим заболеванием костей, хотя существует множество состояний, которые могут привести к разрушению костей, переломам или другим биохимическим аномалиям, которые мы видим в наших стенах (см. «Условия, которые мы лечим»).С осознанием того, что кость не является неодушевленным предметом, область постоянно меняется в отношении того, как мы думаем о ремоделировании и качестве костей, а также о том, как наилучшим образом ориентироваться на то, что мы изучаем каждый год, чтобы наши пациенты лучше управлялись (образ жизни, фармакотерапия, др.).

Объединяя специалистов по костям, ресурсы, оборудование и процедуры, Центр метаболизма костей и остеопороза является удобным местом для пациентов, где они могут получить всестороннюю и заботливую помощь. Наша многопрофильная команда экспертов занимается профилактикой и лечением заболеваний и переломов скелета.В команду входят эндокринологи, гериатры, ортопеды, нейрохирурги, диетологи, физиотерапевты, эрготерапевты, врачи физиотерапии и реабилитации. С философией ухода, основанной на комплексном подходе к здоровью костей, команда сотрудничает, чтобы обеспечить индивидуальный план лечения для каждого пациента и обеспечить наилучший результат.

Наши врачи разбираются в метаболических нарушениях костей и имеют многолетний клинический опыт в эндокринологии, нарушениях обмена веществ костей, остеопорозе, дефиците витамина D и нарушениях кальция и фосфора.Они опубликовали множество статей и глав учебников, основанных на своих исследованиях метаболических нарушений костей, и им нравится работать с пациентами, чтобы индивидуально разработать эффективную диету, образ жизни и схемы лечения для улучшения здоровья скелета.

Границы | Иммунопороз: иммунология остеопороза – роль Т-клеток

Введение

Остеопороз приводит к увеличению количества переломов и ломкости костей, наблюдаемых как у мужчин, так и у женщин. Было подсчитано, что более 50% женщин и 30% мужчин старше 50 лет подвержены таким переломам и потере костной массы (1).Треть женщин и четверть мужчин будут страдать от остеопороза, что приведет к значительному увеличению смертности (на 20–30% связано с первым переломом бедра) и заболеваемости (2). Остеопороз является причиной более девяти миллионов переломов ежегодно (2). Согласно последнему отчету Международного фонда остеопороза (3), предполагается, что к 2040 году количество пациентов с остеопорозом в возрасте старше 50 лет во всем мире удвоится по сравнению с 158 миллионами в 2010 году (3, 4). По оценкам, к концу 2025 года экономическое бремя остеопороза достигнет 25 долларов.3 миллиарда только в США (5, 6).

Из-за своей общей ниши развития и кость, и иммунная система работают как сплоченная функциональная единица (остеоиммунная система), что приводит к постоянным взаимодействиям в различных анатомических и сосудистых областях (7). Это взаимодействие иммунной и костной систем теперь дало понять научному сообществу, что между этими дуо-системами действительно существует связь. Эта запутанная взаимосвязь между костью и иммунной системой увлекала ученых с начала 1970-х годов, открывая путь к рождению специальной области современной биологии под названием «остеоиммунология» (8).Нарушение регуляции иммунной системы уже связано с инициированием различных воспалительных аутоиммунных заболеваний, приводящих к неблагоприятным последствиям для целостности костей (9). Это влияет на кость либо локальным образом, как в случае ревматоидного артрита (РА), либо через , модулируя метаболизм кости, который регулирует деятельность ключевых костных клеток, включая дифференцировку. В других случаях иммунные клетки вызывают изменения ключевых факторов или функциональных компонентов регуляторов костной массы, тем самым влияя на здоровье костей.Однако до сих пор взаимодействие между костью и иммунной системой, которое не является однонаправленным, в значительной степени не изучено. Действительно, в недавнем прошлом в различных исследованиях было замечено, что Т-лимфоциты играют важную роль в процессе ремоделирования костей (10).

Ремоделирование кости – это динамическое равновесие, возникающее в результате взаимодействия между костными клетками и клетками костного мозга (КМ). Следовательно, лимфоциты, находящиеся в BM, образуют важный компонент для такого процесса.Т-клетки, которые составляют ~ 5% от общего количества клеток КМ, эффективно обнаруживаются как в стромальной, так и в паренхимальной частях КМ (11). Т-клетки представлены как популяциями CD4 ⁺ T, так и CD8 ⁺ T-клеток. CD4 ⁺ T-клетки играют жизненно важную роль в функционировании и поддержании иммунной системы, помогая B-клеткам увеличивать выработку антител наряду с управлением CD8 ⁺ T-клетками и другими функциями иммунных клеток (12). Наивные CD4 ⁺ Т-клетки дифференцируются в Th2, Th3, Th9, Th27, Th32, регуляторный T (Treg) и фолликулярный помощник T (T _FH ) в зависимости от их соответствующих стимулов окружающей среды (13–16).Клетки Th27 в первую очередь ответственны за инициирование и стимуляцию резорбции кости (остеокластогенез) (17, 18), в то время как клетки Treg специфически связаны с ингибированием резорбции кости (18–21). Поразительно, что не все Т-клетки являются остеокластогенными, поскольку недавно сообщалось, что Т-клетки CD8 ⁺ обладают функцией защиты костей, тем самым подавляя потерю костной массы. CD8 ⁺ Т-клетки ингибируют процесс остеокластогенеза посредством секреции различных растворимых факторов, таких как остеопротегерин (OPG) (18) и интерферон (IFN) -γ для регуляции костной массы (22).Кроме того, в нескольких исследованиях было высказано предположение, что Т-клетки могут одновременно функционировать как активатор образования кости (остеобластогенез), поскольку они связаны с активацией сигнального пути Wnt в остеобластических клетках (18). В настоящем обзоре мы специально сосредоточимся на роли различных субпопуляций Т-лимфоцитов, их пластичности и связанных с ними нераскрытых возможностях будущих клинических последствий при различных костных патологиях, с особым акцентом на остеопороз, то есть «иммунопороз».

Костные клетки

Кость, динамический орган подвергается постоянному ремоделированию на протяжении всей жизни организма. Эта задача ремоделирования кости тщательно достигается с помощью скоординированного синергизма между тремя различными типами костных клеток, а именно . остеокласты (клетки, поедающие кость), остеобласты (клетки, образующие кость) и остеоциты (клетки отложения и резорбции костей). Остеобласты происходят из мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в костном мозге, которые также дают начало хондроцитам, миоцитам и адипоцитам.Связанный с Runt фактор транскрипции 2 и его ген-мишень, фактор транскрипции Sp7 (известный как остерикс), в первую очередь ответственны за дифференцировку МСК в остеобласты (23). Кроме того, передача сигналов Wnt также играет важную роль в дифференцировке остеобластов (24). Остеоциты образуются в результате кальцификации остеобластов матрикса под действием фермента щелочной фосфатазы. Любое механическое напряжение костей передается остеоцитами, посылая сигналы через клеточные отростки (канальцы) к взаимосвязанным остеоцитам, а также к остеобластам на поверхности костей (25).Остеокласты – это многоядерные костные клетки, которые в первую очередь отвечают за резорбцию кости. Они дифференцируются от моноцитарных клеточных линий, таких как дендритные клетки, макрофаги, гранулоциты и микроглия. Колониестимулирующий фактор макрофагов (MCSF) является важным фактором, необходимым для пролиферации и выживания остеокластов, наряду с лигандом RANK (RANKL), действующим на через его связывающую молекулу, фактор 6, связанный с рецептором TNF (TRAF-6), что приводит к их конечному результату. индукция и дифференцирование (23).Для поддержания целостности кости необходимо динамическое равновесие между остеобластами, образующими кость, и остеокластами, резорбирующими кость. С другой стороны, костные макрофаги (остеомаки) представляют собой особую популяцию макрофагов, находящихся в костных тканях. Термин «остеомаки» дал австралийский исследователь Эллисон Петтит. Эти клетки имеют звездчатую форму и составляют примерно одну шестую часть клеток костного мозга, что дает начало сложной сетевой системе (26). Обычно они происходят из клеток типа CD68 ⁺ макрофагального происхождения (27).Остеомаки отвечают за полную функциональную дифференциацию и минерализацию остеобластов в течение культур in vitro и формируют навес в месте ремоделирования кости в условиях in vivo . Было замечено, что любое уменьшение / изменение макрофагов приводит к полной потере эндостальных остеомаков и соответствующих остеобластов, что позволяет сделать вывод о том, что остеомаки играют важную роль в поддержании зрелости остеобластов (12, 26, 28–30).

Ремоделирование костей

Ремоделирование кости – это динамическое равновесие, являющееся результатом различных физиологических / механических нагрузок, сопровождаемых различными функциональными адаптациями кости (31).Эта динамичность приводит к многомодовым взаимодействиям между резорбирующими костную ткань остеокластами и остеобластами, образующими костную ткань (32, 33). Ремоделирование приводит к восстановлению микроповреждений костей и целостности костей. через балансирует высвобождение кальция и фосфора в организме хозяина. Фактически, ремоделирование подтверждает важную взаимосвязь между формированием кости (остеобластогенез) и резорбцией кости (остеокластогенез) (рис. 1), регулируемой на различных этапах из-за воздействия иммунной системы на костные клетки, нейроэндокринных отношений с костью или прямого контакта остеокластов. и остеобласты.Ремоделирование кости состоит из следующих четырех этапов, , а именно . активация, резорбция, обращение и образование (34). Ремоделирование сигналов, которые возникают из прямых или косвенных сигналов, из-за действия гормонов [эстрогена и паратироидного гормона (ПТГ)] или структурного повреждения, приводит к началу фазы активации. Этот этап отмечен более высокой скоростью апоптоза остеоцитов и усилением остеокластогенеза, что усиливает повреждение костей (35). Снижение уровня трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) в результате апоптоза остеокластов многократно усиливает остеокластогенез (36).Во время фазы активации активация предшественника остеокластов происходит в результате повышенной активности протеинкиназы (C / A) и передачи сигналов кальция, которая в основном отвечает за резорбцию кости (37). За этой фазой следует фаза резорбции, когда предшественники остеокластов рекрутируются остеобластами в месте ремоделирования кости из-за различных эндокринных сигналов или остеоцитами. Во время этой фазы остеобласты сверхэкспрессируют хемоаттрактантный белок-1 моноцитов, что приводит к усилению регуляции RANKL-индуцированного остеокластогенеза (38).RANKL в основном отвечает за дифференциацию и пролиферацию предшественников остеокластов в многоядерные остеокласты, тем самым увеличивая продолжительность жизни зрелых остеокластов (38). Это приводит к появлению изолированной среды, называемой «закрытой зоной», из-за непрерывной адгезии остеокластов к сайтам связывания интегрина (α _v β ₃ молекул интегрина) на поверхности кости (39). Общий результат – формирование лакуны резорбции Ховшипа с повышенной концентрацией ионов водорода (кислая среда), способствующей растворению минерализованных и органических компонентов кости (40).Накопление фермента катепсина К еще больше увеличивает скорость резорбции кости (41).

Рисунок 1 . Ремоделирование костей. Кость подвергается постоянному ремоделированию в результате взаимодействия между костеобразующими остеобластами и резорбирующими костную ткань остеокластами. И остеокласты, и остеобласты приводят к тонкой настройке остеоцитов, что, в свою очередь, модулирует ремоделирование. Остеобласты являются производными МСК и продуцируют внеклеточный костный матрикс из коллагена I типа и неколлагеновых белков, включая остеокальцин, остеонектин и остеопонтин.Многоядерные остеокласты образуются в результате дифференциации макрофагов и моноцитов. RANKL в присутствии MCSF в первую очередь отвечает за функционирование и активацию остеокластов, что приводит к потере костной массы. С другой стороны, остеобласты продуцируют OPG, который ингибирует потерю костной массы, подавляя остеокластогенез. МСК, мезенхимальные стволовые клетки; HSC, гемопоэтические стволовые клетки; RANKL, активатор рецепторов ядерного фактора каппа; ОПГ, Остеопротегерин.

Макрофаги усиливают экспрессию остеопонтина, что приводит к отложению коллагенового матрикса в лакунах Ховшипа (42).Затем поверхность кости подготавливается для образования кости с помощью остеобластов и остеомаков, которые в первую очередь отвечают за удаление различных остатков коллагена. Различные механизмы, ответственные за этот феномен сцепления и за распространение этого перехода от образования кости к резорбции кости, всегда были предметом споров, поскольку в более ранних исследованиях сообщалось, что кость функционирует как хранилище этих связывающих молекул и соответственно высвобождает их на различных этапах резорбция кости. Во время фазы обращения предшественники остеобластов дифференцируются и секретируют различные молекулы, которые ответственны за развитие новых поверхностей кости.На этой фазе различные факторы, такие как IGF (I и II) и TGF-β, привлекаются МСК к участкам резорбции кости (43). Наконец, чтобы достичь окончательной формы вновь сформированной кости, гидроксиапатит интегрируется в эти недавно разработанные остеоиды (43). Фаза ремоделирования кости подходит к фазе завершения, когда достигается равновесие между образованием кости и резорбцией кости посредством сигналов , инициированных остеоцитами. Потеря экспрессии склеростина в конце цикла ремоделирования запускает остеокластогенез.Зрелые остеобласты возвращаются к фенотипу выстилки кости или подвергаются апоптозу и впоследствии дифференцируются в остеоциты. Для поддержания структурной целостности скелета кости (как кортикальные, так и трабекулярные) нуждаются в постоянном ремоделировании, включая восстановление различных микротрещин, образовавшихся в результате естественного износа. Таким образом, важными аспектами ремоделирования кости являются восстановление, развитие и поддержание костей, а также функционирование в качестве хранилища кальция для хозяина.

Т-лимфоциты и остеопороз (иммунопороз)

Активированные Т-лимфоциты являются основными источниками RANKL (44) и TNF-α (45), ответственных за разрушение костей, наблюдаемое при различных патологических (45) и воспалительных состояниях (2, 44) (Рисунок 2).Интересно, что Т-клетки также обладают антиостеокластогенными свойствами, поскольку истощение как CD4 ⁺ T, так и CD8 ⁺ T-лимфоцитов приводит к снижению продукции OPG (46–48). Различные исследования показали, что голые мыши с дефицитом Т-лимфоцитов имеют нормальную или повышенную минеральную плотность костей (45). Эти исследования предполагают, что Т-клетки играют важную роль в ремоделировании костей, но точная связь между Т-клетками и остеокластогенезом, особенно при остеопорозе, до сих пор полностью не выяснена и требует дополнительных исследований, что дает мощный импульс для появления специальной новой области для конкретного изучения роль иммунной системы при остеопорозе, т.е.е. иммунопороз (с акцентом на роль Т-лимфоцитов).

Рисунок 2 . Разнообразие Т-хелперных (Th) клеток. Сигнатурные цитокины, продуцируемые соответствующими Th-клетками, показаны вместе с их иммуномодулирующими свойствами в прямоугольниках. STAT, преобразователь сигналов и активатор транскрипции; RORγ, орфанный гамма-рецептор, связанный с RAR; Foxp3, вилочная коробка P3; BCL6, В-клеточная лимфома 6.

Клетки Th2 и остеопороз

Термин Th2 был впервые дан Тада в 1978 г., но четкая демонстрация существования клетки Th2 была предоставлена ​​Мосманном в 1986 г. (49, 50).Наивные CD4 ⁺ Т-клетки дифференцируются в клетки Th2 при стимуляции интерлейкином (IL) -12, что приводит к продукции IFN-γ, IL-2, лимфотоксинов, TNF-α и фактора, стимулирующего колонию гранулоцитов-макрофагов (38, 51 ). Продукция высоких уровней IFN-γ клетками Th2 индуцирует активацию как фагоцитарной активности, так и белков комплемента, тем самым играя важную роль в защите от различных внутриклеточных патогенов (52). Помимо защиты от вторжения патогенов, лимфоциты Th2 связаны с развитием органоспецифических аутоиммунных заболеваний (53).Первоначально многие воспалительные состояния, такие как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE), воспалительные заболевания кишечника (IBD), аутоиммунный артрит и коллаген-индуцированный артрит, были связаны с неконтролируемыми ответами Th2 (52, 54). Интересно, что клетки Th2 не обладают такими характеристиками, что дает понять, что остеокластогенные клетки Th могут принадлежать к еще неизвестной субпопуляции (17, 54). Недавно было подтверждено, что еще одно недавно определенное подмножество хелперных Т-клеток (, а именно .Th27 клетки), в основном, ответственны за эти костные патологии, связанные с воспалением (55, 56). Таким образом, эта новая подгруппа стала предвестником модуляции и регулирования здоровья костей. Кроме того, большинство цитокинов, продуцируемых клетками Th2, ингибируют остеокластогенез (57), даже небольшие количества IFN-γ могут ингибировать остеокластогенез за счет деградации молекулы TRAF6 (9), тем самым подавляя потерю костной массы. Вместе эти убедительные открытия устанавливают остеопротекторную роль ответов Th2 в патогенезе остеопороза.

Клетки Th3 и остеопороз

Как и Th2, термин Th3 также был дан Тада в 1978 г., а позже Мосманн в 1986 г. (49, 50) предоставил полное описание клеток Th3. Клетки Th3 играют важную роль в защите хозяина от многоклеточных паразитов и в защите от аллергии и атопических заболеваний. Клетки Th3 продуцируются путем стимуляции наивных CD4 ⁺ Т-клеток в присутствии IL-4, что приводит к выработке цитокинов IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13 (12, 34, 51, 57) .Первоначально считалось, что клетки Th3 ответственны за противовоспалительную активность при различных заболеваниях, опосредованных Th2-клетками, или модельных Th2-заболеваниях (57). Также было замечено, что в случае тяжести экспериментального аутоиммунного миокардита ингибирование ИЛ-4 моноклональными антителами против ИЛ-4 снижает тяжесть заболевания (57). Сообщалось, что сигнатурные цитокины Th3 IL-4, IL-5 и IL-13 связаны с ингибированием остеокластогенеза (58). Было замечено, что активация клеток Th3 увеличивает выработку ПТГ, что приводит к поддержанию анаболической активности остеобластов при различных воспалительных состояниях (59).Одновременно сообщалось, что мыши, лишенные Т-лимфоцитов, не защищены катаболической активностью ПТГ (59). Интересно, что лимфоциты Th3 также ингибируют потерю костной массы за счет значительного снижения отношения RANKL / OPG (59). Было обнаружено, что IL-4 ингибирует резорбцию костей как в условиях in vivo, и in vitro, (60, 61)). Низкие концентрации цитокинов Th3, таких как IL-4 и IL-10, наблюдались как в синовиальной жидкости, так и в периферической крови пациентов с остеоартритом (ОА) (62).Таким образом, эти данные четко устанавливают остеопротекторную роль лимфоцитов Th3 в патофизиологии остеопороза.

Клетки Th9 и остеопороз

Th9 представляют собой недавно определенную субпопуляцию Th-клеток, продуцирующих IL-9, и были связаны с иммунными ответами против кишечных червей и иммунопатологией различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, а именно . системный склероз, системная красная волчанка (СКВ) и EAE (38, 63). Считается, что клетки Th9 в сочетании с клетками Th3 способствуют воспалению при аллергических заболеваниях, но это все еще не подтверждено полностью (64).В других случаях наблюдалась тесная связь между IL-9 и развитием клеток Th27, поскольку IL-9 в присутствии TGF-β инициирует дифференцировку наивных CD4 ⁺ Т-клеток в клетки Th27 (65). Кроме того, сообщалось, что IL-9 усиливает развитие клеток Th27 во время положительной аутокринной петли (66). Кроме того, было обнаружено, что сывороточные уровни IL-9 или общей популяции клеток Th9 значительно увеличиваются в случае артрита и ОА (38). Вместе эти исследования указывают на роль клеток Th9 в различных состояниях костей, таких как РА, но все еще отсутствуют доказательства его корреляции с остеопорозом, что требует дальнейших исследований в этой области.

Клетки Th27 и остеопороз

Th27 связаны с защитой от бактериальной инфекции и в первую очередь ответственны за индукцию различных аутоиммунных заболеваний через привлечение сигнальных клеток, особенно нейтрофилов (34, 38). Дифференцировка и развитие клеток Th27 в основном осуществляется TGF-β, IL-6, IL-1β и IL-23. Первичные цитокины, секретируемые Th27, – это IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22 (67). Сообщалось также, что клетки Th27 постоянно присутствуют на поверхностях слизистых оболочек, включая собственную пластинку кишечника (68).Клетки Th27 играют важную роль в различных воспалительных состояниях, таких как остеопороз, псориаз, пародонтоз, РА и ВЗК (55, 56). Таким образом, клетки Th27 теперь часто называют остеокластогенными субпопуляциями Т-лимфоцитов (17, 69). Клетки Th27 усиливают остеокластогенез, секретируя более высокие уровни IL-1, IL-6, IL-17, RANKL и TNF в дополнение к низким уровням IFN-γ (18, 70, 71). IL-17 усиливает остеокластогенез за счет стимуляции остеоцитов и остеобластов и потенцирует остеокластогенную активность за счет активации активатора рецептора выработки NF-κB (RANK) для выработки более высоких уровней RANKL (57, 72).IL-17 действует как центральная точка связи между Т-лимфоцитами и остеоцитами, модулируя выработку RANKL (73). Хотя профиль лимфоцитов Th27 в различных лимфоидных тканях требует дальнейшего анализа, его роль в патогенезе остеопороза в настоящее время хорошо документирована, поскольку было обнаружено, что у пациентов с остеопорозом популяция клеток Th27 увеличивается во много раз (34, 38). Кроме того, клетки Th27 в крови и периферических тканях могут служить важным маркером остеопороза.В целом, эти наблюдения и исследования раскрывают четкую и всеобъемлющую роль клеток Th27 в остеопорозе.

Treg-клетки и остеопороз

(CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ Т-клетки) представляют собой особую подгруппу Th-клеток, которые в основном используются для предотвращения аутоиммунных заболеваний, поддержания периферической толерантности и ограничения хронических воспалительных заболеваний путем подавления и регулирования эффекторная функция Th-клеток (74).Сообщалось, что Foxp3 ⁺ Treg представлены популяциями как природных Treg (nTreg), так и адаптивных или индуцированных Treg (iTreg). Клетки nTreg развиваются в тимусе, тогда как клетки iTreg образуются на периферии (75, 76). nTreg представляют собой популяцию CD4 ⁺ Т-лимфоцитов, находящихся в тимусе, и составляют примерно 5-10% периферического наивного пула CD4 ⁺ Т-лимфоцитов как у мышей, так и у людей. Они играют важную роль в поддержании иммунологической толерантности и модуляции иммунных ответов (77).iTreg находятся в периферических лимфоидных тканях и происходят из наивных Т-клеток (78). Цитокины IL-10 и TGF-β в основном задействованы для развития и дифференцировки iTreg (79). Фактор транскрипции Forkhead (Foxp3), обычно экспрессируемый Tregs, играет важную роль в развитии и функциях Tregs (77). Клетки Treg предполагают важную роль в иммунной регуляции при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поскольку Treg регулируют секрецию и экспрессию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (18, 34, 80).

Treg также секретируют цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4, который контролирует иммунную функцию при связывании с CD80 / CD86, присутствующими на мононуклеарных клетках остеокластов, что приводит к ингибированию воспалительных реакций (34). Кроме того, сообщалось, что ингибирование индуцированного коллагеном артрита у мышей подавляется Treg-клетками (81). Сообщалось, что Treg-клетки напрямую ингибируют остеокластогенез, подавляя продукцию RANKL и M-CSF, что приводит к увеличению объема кости (20, 82). Недавно была обнаружена CD8-противоположная часть Treg-клеток как индуцированные остеокластами FoxP3 ⁺ CD8 ⁺ Treg-клетки, которые подавляют как образование, так и активность остеокластов посредством подавления образования кольца актина, что приводит к ингибированию остеокластогенеза ( 22).Интересно, что этот регуляторный двунаправленный механизм не требует присутствия различных провоспалительных цитокинов. В целом, в настоящее время без сомнения установлено, что любое нарушение регуляции популяции или функционирования Tregs приведет к усилению потери костной массы, о которой сообщается при остеопорозе. Таким образом, изучение новых путей и молекулярных механизмов, регулирующих перекрестную связь между Treg и костными клетками, очень желательно для будущих клинических применений.

T

Фолликулярные Т-лимфоциты-помощники обычно обнаруживаются в фолликулах лимфоидной ткани и вызывают выработку иммуноглобулинов из В-клеток (83).Клетки T _FH экспрессируют различные отличительные гены, такие как хемокиновый рецептор CXC типа 5 (CXCR5), индуцибельный Т-клеточный костимулятор (ICOS), CD40L, запрограммированная гибель клеток-1 (PD-1), белок B-клеточной лимфомы 6 и IL. -21 (84). Растущее количество данных показало, что клетки T _FH влияют на тяжесть различных аутоиммунных заболеваний, таких как RA и SLE, путем усиления образования реактивных аутоантител из B-клеток (85). Сообщалось об увеличении количества циркулирующих лимфоцитов T _FH (, а именно .CXCR5 ⁺ PD-1 ⁺ CD4 ⁺ или CXCR5 ⁺ ICOS ⁺ CD4 ⁺ ) у пациентов с СКВ, что коррелирует с количеством аутоантител и тяжестью СКВ (86). Специфический иммуногистохимический анализ дополнительно подтвердил присутствие лимфоцитов T _FH (CD4 ⁺ CXCR5 ⁺ ICOS ⁺ ) в синовиальных тканях пациентов с РА (38). Кроме того, у пациентов с РА наблюдалось повышение уровня В-лимфоцитов CD19 ⁺ и повышение уровня сывороточного IL-21, что положительно связано с показателями заболевания и присутствием анти-цитруллинированных антител (87, 88).Сообщалось о повышенных уровнях клеток T _FH как у пациентов с синдромом Шегрена, так и у пациентов с РА (88, 89). Эти исследования предоставляют убедительные доказательства потенциально важной роли клеток T _FH в патогенезе и прогрессировании аутоиммунных заболеваний различными путями. В совокупности эти исследования устанавливают роль клеток T _FH в RA, тем самым открывая новые возможности в области иммунопороза для дальнейшего анализа и определения роли лимфоцитов T _FH в патогенезе остеопороза.

Природные киллерные Т (NKT) клетки и остеопороз

Естественные Т-клетки-киллеры представляют собой гетерогенную группу Т-лимфоцитов, которые обладают свойствами как естественных клеток-киллеров, так и Т-клеток. NKT-клетки в первую очередь участвуют в удалении трансформированных и инфицированных вирусом клеток (90). NKT-клетки модулируют инициирование и развитие иммунных ответов, опосредованных как Т-, так и В-клетками , посредством продукции различных факторов роста и цитокинов (16). Было обнаружено, что NKT-клетки регулируют развитие и функцию макрофагов, моноцитов и миелоидных дендритных клеток (91, 92).Недавно было обнаружено, что подмножество NKT-клеток, называемое инвариантными NKT, регулирует развитие и дифференцировку остеокластов (93). Сообщалось также о наличии NKT-клеток в синовиальных тканях пациентов с РА, где они составляют до 20% всех лимфоцитов (94). Сообщалось о субпопуляции NKT-клеток CD56 ^bright с повышенной экспрессией различных хемокиновых рецепторов и молекул адгезии, ответственных за усиленный набор NKT-клеток (95), тем самым задействуя и активируя моноциты для усиленного остеокластогенеза в синовиальной оболочке пациентов с РА (94).Т-клетки и макрофаги, активируемые IFN-γ, производным от NKT-клеток, также приводят к повышенной секреции TNF-α (96), сильного проостеокластогенного цитокина. TNF-α усиливает остеокластогенез зависимым от RANKL образом либо напрямую, либо путем стимулирования приверженности предшественников к клону и дифференцировке остеокластов, либо косвенно, стимулируя секрецию RANKL и M-CSF остеобластами (97, 98). Кроме того, RANKL и MCSF также продуцируются NKT-клетками и, таким образом, вызывают остеокластогенез, который дополнительно регулируется IL-15 (99).В целом эти отчеты раскрывают важную роль NKT в патогенезе воспалительных заболеваний костей. Таким образом, регуляция NKT-клеток может быть важным аспектом регулирования потери костной массы при остеопорозе.

γδ-Т-клетки и остеопороз

Т-клетки, присутствующие в кровотоке, в основном экспрессируют цепи рецепторов αβ-Т-клеток (TCR) вместе с небольшим подмножеством Т-клеток, которые однозначно экспрессируют TCR, содержащих гамма (γ) цепь и дельта (δ) цепь, называемую γδ-Т-клетками. . Около 1–10% Т-лимфоцитов на периферии кровообращения человека состоят из γδ-Т-клеток, однако кожа и другие ткани имеют более многочисленную популяцию γδ-Т-клеток (99).γδ-Т-клетки более похожи на врожденные, в отличие от своих аналогов αβ-Т-клеток, которые являются адаптивными. Кроме того, специфичность TCR γδ-Т-клеток однозначно направлена ​​на непептидные антигены. В настоящее время γδ-Т-клетки все чаще связывают с аутоиммунитетом, аллергией, гематологическими опухолями (100) и инфекционными заболеваниями (101). Недавно сообщалось, что γδ-Т-клетки продуцируют факторы, которые важны для заживления различных переломов скелета (102). Было замечено, что стимулированные анти-CD3 / CD28 γδ Т-клетки приводят к ингибированию образования остеокластов человека и одновременной резорбтивной активности in vitro .Кроме того, стимулированные γδ-Т-клетки приводят к увеличению продукции IFN-γ и подавляют экспрессию продукции IL-17 (103). γδ-Т-клетки представляют собой довольно уникальную и гетерогенную популяцию Т-лимфоцитов и легко теряются у пациентов, проходящих лечение амино-бисфосфонатами по поводу различных патологий, связанных с костями (104). γδ-Т-клетки связаны с особым свойством иммуномодуляции и, таким образом, являются многообещающим кандидатом для лечения различных воспалительных состояний, включая патологии костей.

CD8

CD8 ⁺ Т-клетки представляют собой еще одну установленную подгруппу Т-лимфоцитов, которые играют ключевую роль в клеточно-опосредованных ответах в иммунной системе. CD8 ⁺ Т-клетки также называют цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые помогают защитить хозяина от чужеродных организмов как литическими, так и нелитическими способами. CD8 ⁺ Т-клетки отвечают за регулирование иммунных ответов и одновременное удаление трансформированных опухолевых клеток (104, 105).Еще одна недавно определенная регуляторная подгруппа T-клеток CD8 ⁺ , названная Foxp3 ⁺ Tregs CD8 ⁺ , как было обнаружено, подавляет образование и активность остеокластов, секретируя различные антиостеокластогенные цитокины (22). Foxp3 ⁺ CD8 ⁺ Tregs-клетки не только регулируют выживание остеокластов, но также влияют на созревание остеокластов, подавляя их образование актинового кольца. Недавно обнаруженное уникальное свойство остеокластов, индуцирующее образование клеток FoxP3 ⁺ CD8 ⁺ Treg, и способность клеток FoxP3 ⁺ CD8 ⁺ Treg впоследствии регулировать функцию остеокластов, создает двунаправленную регуляторную петлю между этими двумя типы клеток в BM (22).Сообщалось также, что Т-клетки CD8 ⁺ играют важную роль в патогенезе ОА (38). Таким образом, эти отчеты четко устанавливают важную роль Т-лимфоцитов CD8 ⁺ в здоровье костей, но до сих пор доказательства их роли в остеопорозе недостаточно изучены и требуют дальнейших исследований.

Заключение и перспективы на будущее

Воспалительные состояния костей, включая RA, OA и остеопороз, возникают из-за нарушения регуляции гомеостатической связи между костью и иммунной системой, что приводит к усилению потери костной массы.В настоящее время разрабатываются различные стратегии для подавления потери костной массы, вызванной воспалением. Одним из прямых подходов к ингибированию остеокластогенеза может быть вмешательство в воспалительные пути, тем самым обеспечивая альтернативный метод управления воспалительной потерей / повреждением костной ткани. Появление «иммунопороза» в качестве независимой области исследований, таким образом, дало бы новое и уникальное представление о лежащих в основе иммуно-скелетных взаимодействиях между иммунными клетками (Т-клетками) и костными клетками (рис. 3). Поскольку роль иммунной системы в целом была задействована в выяснении патогенеза многих воспалительных заболеваний, однако, аспект иммунопороза, т.е.е., роль определенных субпопуляций Т-лимфоцитов в остеопорозе до сих пор неясна. Таким образом, будет важно увидеть ход различных субпопуляций Т-клеток в развитии и прогрессировании остеопороза. И CD4 ⁺ (Th2, Th3, Th9, Th27, Treg, NKT, γδ Т-клетки) и CD8 ⁺ Т-клетки играют важную роль в регулировании здоровья костей. Клетки Th27 являются одними из основных индукторов потери костной массы через экспрессию более высоких уровней RANKL и TNF-α (17, 106, 107).С другой стороны, Treg являются основными ингибиторами потери костной массы (108, 109) за счет продукции цитокинов IL-4, IL-10 и TGF-β1 (108, 109). Tregs также подавляют эффекторное функционирование клеток Th27 при потере костной массы, вызванной воспалением (109, 110). Tregs также приводят к подавлению потери костной массы путем ингибирования дифференцировки моноцитов в остеокласты как в условиях in vitro , так и in vivo (20, 75, 111) (Таблица 1).

Рисунок 3 . Роль Т-клеток в иммунопорозе.Т-клетки, включая Т-хелперные (Th) клетки, цитотоксические Т-клетки играют ключевую роль в индукции связанной с остеопорозом потери костной массы. Сообщалось, что внутри Т-хелперных (Th) клеток, Th9-клетки, Th27-клетки, NK-Т-клетки и фолликулярные хелперные Т-клетки (T _FH ) усиливают потерю костной массы при остеопорозе. С другой стороны, клетки Th2, Th3, Treg и CD8T связаны с остеопротекторными свойствами, тем самым подавляя остеопороз. Роль γδ Т-клеток требует дополнительных исследований, чтобы связать их с остеопорозом.

Таблица 1 . Роль различных цитокинов Т-клеток в остеокластогенезе.

Поскольку остеопороз поражает более 50% женского населения и четверть мужчин старше 50 лет (3, 20), количество пациентов с остеопорозом намного выше, чем количество пациентов с остеопорозом и остеопорозом (3). Современные методы лечения остеопороза: , а именно . бисфосфонаты, ранелат стронция, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, ПТГ (терипаратид) и др. обеспечивают ремиссию воспаления с небольшим облегчением для пациентов (112).Следовательно, потребность в новых и эффективных терапевтических средствах будущего является неотложной задачей для долгосрочного облегчения различных патологий, опосредованных потерей костной массы. Это станет возможным только при наличии ясного и лучшего понимания иммуно-скелетной биологии, которая может быть четко определена и очерчена в новой области иммунопороза. Таким образом, передовые исследования и исследования под эгидой иммунопороза откроют новые возможности и направления для разработки улучшенных методов лечения. Недавно включение пробиотиков ( через модуляцию иммунной системы хозяина) в качестве дополнительной терапии потери костной массы представляет собой один из таких классов (20, 113, 114).Таким образом, лучшее понимание взаимосвязи между обеими системами должно лежать в основе будущих исследований в этой области. Утверждение «иммунопороза» как независимой области современной биологии с учетом последних достижений в этой области, таким образом, предоставит новые парадигмы для разработки целенаправленных новых терапевтических стратегий для лечения остеопороза.

Авторские взносы

RS предложил фокус и план обзора вместе с написанием обзора. HD участвовал в написании обзора, а также в создании иллюстраций к рисункам.PM внес ценный вклад в подготовку рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа финансировалась проектом UGC-FRPS (30–12 / 2014), Govt. Индии, под санкциями в отношении РС. RS и HD благодарит кафедру зоологии Центрального университета доктора Харисингха Гура, Сагар (член парламента), Индия за предоставление инфраструктуры.RS также благодарит Департамент биотехнологии Всеиндийского института медицинских наук (AIIMS), Нью-Дели, Индия, за предоставление необходимых помещений. HD благодарит UGC за исследовательскую стипендию.

Сокращения

IFN, интерферон; MCSF, макрофагальный колониестимулирующий фактор; NF-κB, ядерный фактор κB; BM – костный мозг; T _FH , фолликулярный помощник T; NKT-клетки, естественные Т-клетки-киллеры; ОПГ, остеопротегерин; TRAF, фактор, связанный с рецептором TNF; TRAF-6, фактор 6, связанный с рецептором TNF; RANK, активатор рецептора NF-κB; RANKL, лиганд RANK; МСР-1, хемоаттрактантный белок-1 моноцитов; TGF-β, трансформирующий фактор роста бета; МПК, минеральная плотность кости; TCR, рецептор Т-клеток; Th, Т-помощник; DC, дендритная клетка; РА, ревматоидный артрит; О.А., Остеоартроз.

Список литературы

1. Eisman JA, Bogoch ER, Dell R, Harrington JT, McKinney RE Jr, McLellan A, et al. Превращение первой трещины в последнюю: отчет рабочей группы ASBMR по предотвращению вторичных переломов. J Bone Miner Res (2012) 27: 2039–46. DOI: 10.1002 / jbmr.1698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Кейтс С.Л., Кейтс О.С., Мендельсон Д.А. Достижения в лечении остеопороза. Травма (2007) 38: S17–23.DOI: 10.1016 / j.injury.2007.08.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Johnell O, Kanis JA. Оценка распространенности и инвалидности остеопоротических переломов во всем мире. Osteoporos Int (2006) 17: 1726–33. DOI: 10.1007 / s00198-006-0172-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Yu B, Wang CY. Остеопороз: результат «состарившейся» костной микросреды. Trends Mol Med (2016) 22 (8): 641–4.DOI: 10.1016 / j.molmed.2016.06.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Чжу Дж., Яманэ Х., Пол У. Дифференциация популяций эффекторных Т-лимфоцитов CD4. Annu Rev Immunol (2010) 28: 445–89. DOI: 10.1146 / аннурев-иммунол-030409-101212

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Харрингтон Л. Е., Хаттон Р. Д., Манган П. Р., Тернер Х., Мерфи Т. Л., Мерфи К. М. и др. Эффекторные Т-клетки CD4 +, продуцирующие интерлейкин 17, развиваются по клону, отличному от клонов Т-хелперов 1 и 2 типа. Nat Immunol (2005) 6: 1123–32. DOI: 10.1038 / ni1254

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Мартин-Фонтеча Л.Л., Томсен С., Бретт С., Жерар М., Липп А., Ланзавеккья Ф. и др. Индуцированное привлечение NK-клеток к лимфатическим узлам обеспечивает IFN-гамма для прайминга T (H) 1. Nat Immunol (2004) 5: 1260–5. DOI: 10.1038 / ni1138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Сато К., Суэмацу А., Окамото К., Ямагути А., Моришита Ю., Кадоно Ю. и др.Th27 функционирует как подмножество остеокластогенных хелперных Т-клеток, которое связывает активацию Т-клеток и разрушение костей. J Exp Med (2006) 203: 2673–82. DOI: 10.1084 / jem.20061775

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Дар Х.Й., Сингх А., Шукла П., Раджаниш А., Мондал Р.К., Мишра П.К. и др. Высокое потребление соли с пищей коррелирует с модулированным балансом клеток Th27-Treg, что приводит к усилению потери костной массы и нарушению костной микроархитектуры у самцов мышей. Научный журнал (2018) 8: 2503.DOI: 10.1038 / s41598-018-20896-у

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Заисс М.М., Аксманн Р., Зверина Дж., Пользер К., Гюкель Э., Скапенко А. и др. Клетки Treg подавляют образование остеокластов: новое звено между иммунной системой и костью. Arthritis Rheum (2007) 56: 4104–12. DOI: 10.1002 / art.23138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Дар Х.Й., Шукла П., Мишра П.К., Анупам Р., Мондал Р.К., Томар ГБ и др. Lactobacillus acidophilus подавляет потерю костной массы и увеличивает гетерогенность костной ткани у мышей с остеопорозом за счет модуляции баланса клеток Treg-Th27. Bone Rep (2018) 8: 46–56. DOI: 10.1016 / j.bonr.2018.02.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Kelchtermans H, Geboes L, Mitera T, Huskens D, Leclercq G, Matthys P. Активированные CD4 ⁺ CD25 ⁺ регуляторные Т-клетки ингибируют остеокластогенез и коллаген-индуцированный артрит. Ann Rheum Dis (2009) 68: 744–50. DOI: 10.1136 / ard.2007.086066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Шашкова Е.В., Триведи Дж., Клайн-Смит А.Б., Феррис С., Бухвальд З.С., Гибб Дж. И др.Примированные остеокластом Т-клетки Foxp3 ⁺ CD8 индуцируют T-bet, эомезодермин и IFN-γ для регулирования резорбции кости. J Immunol (2016) 197 (3): 726–35. DOI: 10.4049 / jimmunol.1600253

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Schett G, David JP. Множество лиц аутоиммунной потери костной массы. Nat Rev Endocrinol (2010) 6: 698–706. DOI: 10.1038 / nrendo.2010.190

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Уолш М.К., Ким Н., Кадоно Й., Ро Дж., Ли С.И., Лоренцо Дж. И др.Остеоиммунология: взаимодействие иммунной системы и костного метаболизма. Annu Rev Immunol (2006) 24: 33–63. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.24.021605.0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Чанг М.К., Раггатт Л.Дж., Александр К.А., Куливаба Д.С., Фаззалари Н.Л., Шредер К. и др. Макрофаги костной ткани внедряются в ткани выстилки костей человека и мыши и регулируют функцию остеобластов in vitro и in vivo . J Immunol (2008) 181: 1232–44.DOI: 10.4049 / jimmunol.181.2.1232

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Cho SW, Soki FN, Koh AJ, Eber MR, Entezami P, Park SI, et al. Костные макрофаги поддерживают физиологическое ремоделирование скелета и анаболическое действие паратироидного гормона в кости. Proc Natl Acad Sci U S A (2014) 111: 1545–50. DOI: 10.1073 / pnas.1315153111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Николаиду ​​В., Вонг М.М., Редпат А.Н., Эрсек А., Бабан Д.Ф., Уильямс Л.М. и др.Моноциты индуцируют активацию STAT3 в мезенхимальных стволовых клетках человека, способствуя образованию остеобластов. PLoS One (2012) 7: e39871. DOI: 10.1371 / journal.pone.0039871

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ви Л, Бат GS, Уетстон Х, Нг А, Вей Кью, Пун Р. и др. Макрофаги способствуют дифференцировке остеобластов in vivo: их влияние на восстановление переломов и гомеостаз кости. J Bone Miner Res (2014) 30: 1090–102. DOI: 10.1002 / jbmr.2422

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Вольф Дж. Das Gesetz der Transformation des Knochens . Берлин: Август Хиршвальд (1892).

Google Scholar

33. Родан Г.А., Мартин Т.Дж. Роль остеобластов в гормональном контроле резорбции кости – гипотеза. Calc Tissue Int (1981) 33: 349–51. DOI: 10.1007 / BF02409454

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Дар Х.Й., Азам З., Анупам Р., Мондал РК, Шривастава РК. Остеоиммунология: связь между костью и иммунной системой. Front Biosci (2018) 23: 464–92.DOI: 10.2741 / 4600

CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Канис Я.А. Обмен кальция. Prog Basic Clin Pharmacol (1990) 4: 1-27.

Google Scholar

36. Heino TJ, Hentunen TA, Vnnen HK. Остеоциты подавляют резорбцию костной ткани остеокластами за счет трансформации фактора роста β: усиление эстрогеном. J Cell Biochem (2002) 85: 185–97. DOI: 10.1002 / jcb.10109

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Swarthout JT, D’Alonzo RC, Selvamurugan N, Partridge NC. Зависимые от паратироидного гормона сигнальные пути, регулирующие гены в костных клетках. Ген (2002) 282: 1–17. DOI: 10.1016 / S0378-1119 (01) 00798-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Ли Х, Цинь Л., Бергеншток М., Бевлок Л.М., Новак Д.В., Партридж, Северная Каролина. Гормон паращитовидной железы стимулирует остеобластическую экспрессию MCP-1 для рекрутирования и увеличения слияния пре / остеокластов. J Biol Chem (2007) 282: 33098–106.DOI: 10.1074 / jbc.M611781200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. МакХью К.П., Ходивала-Дилке К., Чжэн М.Х., Намба Н., Джонатан Л., Новак Д. и др. Мыши, лишенные интегринов β3, остеосклеротичны из-за дисфункциональных остеокластов. J Clin Invest (2000) 105: 433–40. DOI: 10.1172 / JCI8905

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Saftig P, Hunziker E, Wehmeyer O, Jones S, Boyde A, Rommerskirch W., et al. Нарушение резорбции остеокластической кости приводит к остеопетрозу у мышей с дефицитом катепсина К. Proc Natl Acad Sci U S. A (1998) 95: 13453–8. DOI: 10.1073 / pnas.95.23.13453

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Такахаши Ф., Такахаши К., Симидзу К., Цуй Р., Тада Н., Такахаши Х. и др. Остеопонтин сильно экспрессируется альвеолярными макрофагами в легких при остром респираторном дистресс-синдроме. Легкое (2004) 182: 173–85. DOI: 10.1007 / s00408-004-0309-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Тан И, Ву Х, Лей В., Панг Л., Ван Ц., Ши Зи и др. Миграция костных мезенхимальных стволовых клеток, индуцированная TGF-бета1, сочетает резорбцию кости с образованием. Nat Med (2009) 15: 757–65. DOI: 10,1038 / нм.1979

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Kong YY, Feige U, Sarosi I., Bolon B, Tafuri A, Morony S, et al. Активированные Т-клетки регулируют потерю костной массы и разрушение суставов при адъювантном артрите через лиганд остеопротегерина. Nature (1999) 402: 304–9.DOI: 10.1038 / 46303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Ченчи С., Вайцманн М.Н., Роггиа С., Намба Н., Новак Д., Вудринг Дж. И др. Дефицит эстрогена вызывает потерю костной массы за счет увеличения выработки TNF-альфа Т-клетками. J Clin Invest (2001) 06: 1229–37. DOI: 10.1172 / JCI11066

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Грчевич Д., Ли С.К., Марусич А., Лоренцо Дж.А. Истощение CD4 и CD8 Т-лимфоцитов у мышей in vivo усиливает стимулированное 1,25-дигидроксивитамином D3 образование остеокластоподобных клеток in vitro по механизму, который зависит от синтеза простагландинов. J Immunol (2000) 165: 4231-8. DOI: 10.4049 / jimmunol.165.8.4231

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Чой Й, Ву К.М., Ко Ш., Ли Й.Дж., Пак С.Дж., Ким Х.М. и др. Остеокластогенез усиливается активированными В-клетками, но подавляется активированными CD8 + Т-клетками. Eur J Immunol (2001) 31: 2179–88. DOI: 10.1002 / 1521-4141 (200107) 31: 7 <2179 :: AID-IMMU2179> 3.0.CO; 2-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Toraldo G, Roggia C, Qian WP, Pacifici R, Weitzmann MN.IL-7 вызывает потерю костной массы in vivo за счет индукции активатора рецептора ядерного фактора, лиганда каппа B, и фактора некроза опухоли альфа из Т-клеток. Proc Natl Acad Sci U S. A (2003) 100: 125–30. DOI: 10.1073 / pnas.0136772100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Тада Т., Такемори Т., Окумура К., Нонака М., Токухиса Т. Два разных типа Т-хелперов, участвующих во вторичном ответе антител: независимые и синергические эффекты Т-хелперов Ia- и Ia +. J Exp Med (1978) 147: 446–58. DOI: 10.1084 / jem.147.2.446

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Мосманн Т.Р., Червински Х., Бонд М.В., Гедлин М.А., Коффман Р.Л. Два типа клона мышиных хелперов Т-лимфоцитов. I. Определение в соответствии с профилями активности лимфокинов и секретируемых белков. J Immunol (1986) 136: 2348–57.

PubMed Аннотация | Google Scholar

53. Хирахара К., Похолек А., Вахеди Г., Лоуренс А., Канно И., Милнер Дж. Д. и др.Механизмы, лежащие в основе пластичности хелперных Т-клеток: последствия для иммуноопосредованных заболеваний. J Allergy Clin Immunol (2013) 131: 1276–87. DOI: 10.1016 / j.jaci.2013.03.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Такаянаги Х., Огасавара К., Хида С., Чиба Т., Мурата С., Сато К. и др. Т-клеточная регуляция остеокластогенеза посредством передачи сигналов между RANKL и IFN-γ. Nature (2000) 408: 600–5. DOI: 10.1038 / 35046102

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Интерлейкин-17 и хелперные Т-клетки 17-го типа. N Engl J Med (2009) 361: 888–98. DOI: 10.1056 / NEJMra0707449

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Мартинес Г.Дж., Нуриева Р.И., Ян ХО, Донг С. Регуляция и функция провоспалительных клеток Th27. Ann N Y Acad Sci (2008) 1143: 188–211. DOI: 10.1196 / анналы.1443.021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Рафаэль I, Налаваде С., Игар Т.Н., Форстхубер Т.Г.Подмножества Т-клеток и их характерные цитокины при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Цитокин (2015) 74: 5–17. DOI: 10.1016 / j.cyto.2014.09.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Палмквист П., Лундберг П., Перссон Е., Йоханссон А., Лундгрен И., Ли А. и др. Ингибирование стимулированного гормонами и цитокинами остеокластогенеза и резорбции костей интерлейкином-4 и интерлейкином-13 связано с повышенным содержанием остеопротегерина и снижением RANKL и RANK в STAT6-зависимом пути. J Biol Chem (2006) 281: 2414–29. DOI: 10.1074 / jbc.M510160200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Pacifici R. T-клетки: критические регуляторы костей в здоровье и болезни. Кость (2010) 47: 461–71. DOI: 10.1016 / j.bone.2010.04.611

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Miossec P, Chomarat P, Dechanet J, Moreau JF, Roux JP, Delmas P, et al. Интерлейкин-4 ингибирует резорбцию кости за счет воздействия на остеокласты и провоспалительные цитокины в модели ex vivo резорбции кости при ревматоидном артрите. Arthritis Rheum (1994) 37: 1715–22. DOI: 10.1002 / art.1780371202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Riancho JA, Zarrabeitia MT, Gonzalez-Macias J. Интерлейкин-4 модулирует дифференцировку остеокластов и ингибирует образование ямок резорбции в культурах остеокластов мышей. Biochem Biophys Res Commun (1993) 196: 678–85. DOI: 10.1006 / bbrc.1993.2303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Партч Г., Вагнер Э, Лееб Б.Ф., Бролл Х, Данки А., Смолен Дж. С.. Цитокины, полученные из Т-клеток в синовиальной жидкости псориатического артрита. Ann Rheum Dis (1998) 57: 691–3. DOI: 10.1136 / ard.57.11.691

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Новак Е.С., Уивер К.Т., Тернер Х., Бегум-Хак С., Бехер Б., Шрайнер Б. и др. IL-9 как медиатор воспалительного заболевания, вызванного Th27. J Exp Med (2009) 206: 1653–60. DOI: 10.1084 / jem.200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Иванов И.И., Маккензи Б.С., Чжоу Л., Тадокоро К.Э., Лепелли А., Лафай Дж. Дж. И др. Орфанный ядерный рецептор ROR гамма T управляет программой дифференцировки провоспалительных Т-хелперных клеток IL-17 +. Cell (2006) 126: 1121–33. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Чуччи Т., Ибаньес Л., Букоиран А., Бирджи-Барелли Е., Пен Дж., Абу-Эцци Дж. И др. Клетки Th27 TNFα костного мозга индуцируют дифференцировку остеокластов и связывают разрушение кости с ВЗК. Кишечник (2015) 64: 1072–81. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-306947

CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Адамопулос И.Е., Чао С.К., Гейсслер Р., Лафас Д., Блюменшейн В., Ивакура Ю. и др. Интерлейкин-17A активирует активатор рецептора NF-kappaB на предшественниках остеокластов. Arthritis Res Ther (2010) 12: R29. DOI: 10.1186 / ar2936

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Xiong J, Piemontese M, Thostenson JD, Weinstein RS, Manolagas SC, O’Brien CA.RANKL, полученный из остеоцитов, является важным медиатором повышенной резорбции костной ткани, вызванной дефицитом кальция в пище. Кость (2014) 66C: 146–54. DOI: 10.1016 / j.bone.2014.06.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Юань Ф.Л., Ли Х, Лу В.Г., Сюй Р.С., Чжао YQ, Ли К.В. и др. Регуляторные Т-клетки как мощная мишень для контроля потери костной массы. Biochem Biophys Res Commun (2010) 402: 173–6. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2010.09.120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Lan Q, Fan H, Quesniaux V, Ryffel B, Liu Z, Zheng SG. Индуцированные Foxp3 (+) регуляторные Т-клетки: новое потенциальное оружие для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний? J Mol Cell Biol (2012) 4: 22–8. DOI: 10.1093 / jmcb / mjr039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Природные и адаптивные регуляторные Т-клетки Foxp3 +: больше одного и того же или разделение труда? Иммунитет (2009) 30: 626–35. DOI: 10.1016 / j.иммунитет.2009.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Шривастава Р.К., Томар Г.Б., Барханпуркар А.П., Гупта Н., Поте, С.Т., Мишра, Г.К. IL-3 ослабляет индуцированный коллагеном артрит, модулируя развитие Foxp3 + регуляторных Т-клеток. J Immunol (2011) 186: 2262–72. DOI: 10.4049 / jimmunol.1002691

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Окамото К., Накашима Т., Шинохара М., Негиси-Кога Т., Комацу Н., Терасима А. и др.Остеоиммунология: концептуальная основа, объединяющая иммунную и скелетную системы. Physiol Rev (2017) 97: 1295–349. DOI: 10.1152 / Physrev.00036.2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Симпсон Н., Гейтенби П.А., Уилсон А., Малик С., Фулчер Д.А., Танге С.Г. и др. Увеличение циркулирующих Т-клеток, напоминающих фолликулярные Т-хелперы, является фиксированным фенотипом, который определяет подмножество тяжелой системной красной волчанки. Arthritis Rheum (2010) 62 (1): 234–44.DOI: 10.1002 / art.25032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Ма Дж., Чжу С., Ма Б., Тиан Дж., Байду С.Е., Мао С. и др. Повышенная частота циркулирующих фолликулярных хелперных Т-клеток у пациентов с ревматоидным артритом. Clin Dev Immunol (2012) 2012: 827480. DOI: 10.1155 / 2012/827480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Ван Дж., Шань Й., Цзян З., Фенг Дж., Ли К., Ма Л. и др. Высокая частота активированных В-клеток и Т-фолликулярных хелперов коррелирует с активностью заболевания у пациентов с впервые возникшим ревматоидным артритом. Clin Exp Immunol (2013) 174: 212–20. DOI: 10.1111 / cei.12162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Ли XY, Wu ZB, Ding J, Zheng ZH, Li XY, Chen LN и др. Роль частоты CD4 (+) CXCR5 (+) CCR6 (+) Т-клеток в крови в аутоиммунитетах у пациентов с синдромом Шегрена. Biochem Biophys Res Commun (2012) 422: 238–44. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2012.04.133

CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Fujii S, Shimizu K, Smith C, Bonifaz L, Steinman RM.Активация естественных Т-клеток-киллеров альфа-галактозилцерамидом быстро вызывает полное созревание дендритных клеток in vivo и, таким образом, действует как адъювант для комбинированного иммунитета Т-клеток CD4 и CD8 к совместно вводимому белку. J Exp Med (2003) 198: 267–79. DOI: 10.1084 / jem.20030324

CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Германс И.Ф., Шелк Д.Д., Гилеади Ю., Салио М., Мэтью Б., Риттер Г. и др. NKT-клетки усиливают ответы CD4 + и CD8 + Т-клеток на растворимый антиген in vivo за счет прямого взаимодействия с дендритными клетками. J Immunol (2003) 171: 5140-7. DOI: 10.4049 / джиммунол

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Hu M, Bassett JHD, Danks L, Howell PGT, Xu K, Spanoudakis E, et al. Активированные инвариантные NKT-клетки регулируют развитие и функцию остеокластов. J Immunol (2011) 186: 2910–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.1002353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Де Матос К. Т., Берг Л., Микаэльссон Дж., Фелландер-Цай Л., Карре К., Сёдерстрём К.Активирующие и ингибирующие рецепторы на естественных киллерах синовиальной жидкости пациентов с артритом: роль CD94 / NKG2A в контроле секреции цитокинов. Иммунология (2007) 122: 291–301. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2007.02638.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Soler UD, Butcher EC. Уникальные субпопуляции CD56 + NK и лимфоцитов периферической крови, идентифицированные по репертуару экспрессии хемокиновых рецепторов. J Immunol (2001) 166: 6477–82.DOI: 10.4049 / jimmunol.166.11.6477

CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Бибургер М., Тигс Г. Повреждение печени у мышей, вызванное альфа-галактозилцерамидом, опосредуется TNF-альфа, но не зависит от клеток Купфера. J Immunol (2005) 175: 1540–50. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.3.1540

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Лам Дж., Такешита С., Баркер Дж. Э., Канагава О., Росс Ф. П., Тейтельбаум С. Л.. TNF-альфа индуцирует остеокластогенез путем прямой стимуляции макрофагов, подверженных допустимым уровням лиганда RANK. J Clin Invest (2000) 106: 1481–8. DOI: 10.1172 / JCI11176

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Hayday C. γδ Т-клетки и лимфоидный стресс-контроль ответа. Иммунитет (2009) 31: 184–96. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.08.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Стрид Дж., Робертс С.Дж., Филлер Р.Б., Льюис Дж.М., Квонг Б.А., Шперо В. и др. Острая активация лиганда NKG2D способствует быстрой реорганизации местного иммунного компартмента с плейотропным действием на канцерогенез. Nat Immunol (2008) 9: 146–54. DOI: 10.1038 / ni1556

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Erlandsson MC, Jonsson CA, Islander U, Ohlsson CH, Carlsten H. Специфичность рецептора эстрогена в опосредованных эстрадиолом эффектах на B-лимфопоэз и продукцию иммуноглобулинов у самцов мышей. Иммунология (2003) 108: 346–51. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.2003.01599.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102.Phalke SP, Chiplunkar SV. Статус активации γδ Т-клеток определяет их влияние на образование остеокластов и резорбцию кости. Bone Rep (2015) 3: 95–103. DOI: 10.1016 / j.bonr.2015.10.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Паппалардо А., Томпсон К. Активированные γδ Т-клетки ингибируют дифференцировку остеокластов и резорбтивную активность in vitro. Clin Exp Immunol (2003) 174: 281–91. DOI: 10.1111 / cei.12165

CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Kalyan S, Quabius ES, Wiltfang JHM, Kabelitz D. Могут ли ϒδ Т-клетки периферической крови предсказать остеонекроз челюсти? Иммунологический взгляд на побочные эффекты терапии аминобисфосфонатами. J Bone Miner Res (2013) 28: 728–35. DOI: 10.1002 / jbmr.1769

CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Либерман С.М., Эванс А.М., Хан Б., Такаки Т., Винницкая Ю., Колдуэлл Дж. А. и др. Идентификация антигена бета-клеток, нацеленного на преобладающую популяцию патогенных CD8 + Т-клеток при аутоиммунном диабете. Proc Natl Acad Sci U S. A (2003) 100: 8384–8. DOI: 10.1073 / pnas.0