Нпвс взаимодействие с другими препаратами – ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НПВС С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НПВС С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ДРУГИХ ГРУПП Взаимодействие лекарственных средств в организме имеет существенное клиническое значение, поскольку оно может приводить к нежелательным, даже угрожающим жизни пациентов последствиям. Ввиду обладания определенными свойствами, НПВC имеют широкое терапевтическое применение. Поэтому неудивительно, что часто появляются сообщения об их взаимодействии с лекарственным средством других групп. Последствия этих взаимодействий могут иметь различное значение: от понижения терапевтического действия, незначительных симптомов со стороны пищеварительного тракта и головокружений, до заканчивающихся смертельным исходом кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта. На частоту проявления и на вытекающую из взаимодействия опасность влияют многие факторы. Упрощая, их можно разделить на две группы. Первую составляют факторы, персонально связанные с самим больным, такие как: возраст (больше рискуют пожилые), пол, вес тела, функциональное состояние печени и почек, сопутствующие заболевания. Вторая группа факторов зависит от лекарственных средств, вызывающих взаимодействие, величины применяемых доз, длительности их назначения. НПВC составляют неоднородную группу, даже с точки зрения основного механизма действия, то есть торможения активности ЦОГ: оно может быть обратимым или необратимым, касаться всех изоинзимов или только одного из них, из-за чего некоторые препараты не тормозят почечную ЦОГ и правдоподобность их взаимодействия с определенными лекарственными средствами (например, мочегонными) сомнительна. Рассматривая взаимодействие НПВC, чаще обращают внимание на те, которые имеют нежелательные клинические проявления. Это не означает, что положительного взаимодействия не существует. Примером может служить предотвращение вызванных НПВC поражений ЖКТ мизопростолом. Он не изменяет кинетики НПВC, не влияет ни на их противовоспалительное, ни на обезболивающее действие, поэтому этот препарат может и должен применяться с НПВC. Конечно при рекомендуемых дозах (800 мкг), следует считаться с проявлением побочных действий самого мизопростола: жидкий стул, спазмы кишечника. За исключением этой комбинации, большинство взаимодействий имеет отрицательное клиническое значение (таблица 1). Таблица 1 Влияние НПВС на эффект других препаратов по Brooks P. M., Day R. O., 1991 с дополнениями
а) Петлевые диуретики и бензотиазиды При этой комбинации не наблюдается характерного для действия диуретиков увеличения почечного кровотока и натрий-уретического эффекта. Эти эффекты во многом связаны с действием почечных простагландинов и простациклина, концентрация которых значительно повышается под влиянием диуретиков. НПВC, ингибируя синтез простагландинов и простациклина, препятствуют проявлению этого эффекта. Неудивительно, что сулиндак и набуметон не изменяют действия диуретиков, так как не тормозят синтез почечных простагландинов. Большинство НПВC снижают гипотензивный эффект бензотиазидов. б) Калий-сберегающие диуретики Существует мнение (Laurence D.R., Bennett P.N., 1992), что НПВC действуют, как агонисты минералокортикоидных рецепторов. Но концентрации, при которых отмечался эффект, значительно превосходят терапевтические, поэтому маловероятно, что этим определяется их влияние на реабсорбцию натрия. Скорее взаимодействие обусловлено снижением экскреции натрия, вызываемой спиронолактоном в дистальном отделе собирательных канальцев, посредством независимого антинатрийуретического эффекта НПВC, проявляющегося в восходящем колене петли Генле, кроме этого обнаружено, что АСК снижает фракционную экскрецию с мочой канкреона – основного неконъюгированного метаболита спиронолактона. Это взаимодействие объясняется конкуренцией между АСК и канкреоном за активную секрецию в проксимальных отделах почечных канальцев. Сочетание индометацина и калийсберегающих диуретиков может привести к гиперкалиемии. Способствовать проявлению побочных эффектов комбинации НПВC и диуретиков может выраженная сердечная недостаточность, так как НПВC ингибируют синтез почечных простагландинов, а также снижают натрийуретический эффект диуретиков. Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном. НПВС и антигипертензивные лекарственные средства НПВC тормозят гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, гидралазина, празозина. Так, диклофенак, снижает острый гипотензивный эффект от внутривенного введения гидралазина, а пироксикам значительно повышает АД у больных гипертонической болезнью, получавших пропранолол. НПВC тормозят гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, одновременно снижая их выделение почками (исключение составляют фозиноприл и темокаприл, которые выделяются и с желчью, и с мочой). НПВC и антикоагулянты непрямого действия (АКНД) Одновременно не следует назначать АКНД в комбинации с салицилатами, так как последние повышают концентрацию свободных антикоагулянтов в крови, вытесняя их из связи с белками плазмы. АСК препятствует образованию протромбина в печени, угнетает агрегацию тромбоцитов, обладает ульцерогенным действием. Это усиливает действие АКНД и может привести к кровотечению. Комбинация АКНД и бутадиона сначала усиливает действие антикоагулянтов, что также связано с высвобождением из связей с белками. В последующем, под влиянием препарата наступает индукция микросомальных ферментов и ускоряется инактивация антикоагулянтов, что приводит к необходимости повышения доз АКНД. Прекращение приёма бутадиона в этих условиях ведёт к резкому возрастанию антикоагулирующего эффекта. Сочетание АКНД с индометацином, диклофенаком, ибупрофеном и напроксеном допустимо, так как их взаимная конкуренция в отношении связывания с белками мало выражена. При взаимодействии фенилбутазона и варфарина более важное значение имеет стереоспецифическое ингибирование метаболизма более сильного L-изомера варфарина и ускорение метаболизма R-изомера, обладающего менее выраженными антикоагулянтными свойствами. В связи с тем, что фенилбутазон уменьшает агрегацию тромбоцитов и оказывает ульцерогенное действие, риск возникновения кровотечений при этой комбинации довольно высок. Это не значит, что взаимодействие проявляется после всех НПВC. Его проявление невелико после нимесулида, набуметона, а также после теноксикама. НПВC и антибактериальные лекарственные средства НПВC не следует одновременно применять с фторхинолонами. Фторхинолоны (в частности ципрофлоксацин и пефлоксацин) вызывают нежелательные симптомы, в том числе со стороны ЦНС (следствие их сродства к ГАМК-эргическим рецепторам). Это повышает частоту проявления таких симптомов, как головная боль, нарушение сна, возбуждение, состояние тревоги, депрессивные состояния. Большинство НПВC тормозит выделение почками аминогликозидов и β-лактамных антибиотиков, что создает опасность их накопления и проявления токсических свойств. Для предотвращения нежелательных результатов взаимодействия рекомендуется снизить дозу аминогликозидов перед началом терапии НПВC. Дальнейшую коррекцию дозы основывают на тщательном мониторировании их концентрации в сыворотке в сочетании с оценкой изменений функции почек под влиянием НПВC. НПВC и пероральные гипогликемические средства НПВC способствуют повышению гипогликемического эффекта этих препаратов (особенно производных сульфанилмочевины), продлевают гипогликемическую кому за счет способности вытеснять их из связи с белками плазмы, замедлять биотрансформацию и выделение их с мочой. НПВC в комбинации с антацидными средствами и средствами, стимулирующими моторику ЖКТ Большинство НПВC принадлежит к производным органических кислот, всасывание которых тормозят как сама пищевая масса, так и антациды. Кроме ухудшения всасывания они повышают почечный клиренс НПВС, снижают их концентрацию в плазме за счет повышения рН мочи. Поэтому сопутствующее назначение антацидов (особенно алюминийсодержащих) может потребовать увеличения дозы НПВС. Исключение составляют новые НПВC (набуметон и нимесулид), на действие которых антациды не влияют. Всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте также ослабляется холестирамином. Поэтому между приёмами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов. Лекарственные средства, ускоряющие опорожнение желудка (церукал, домперидон), наоборот, повышают скорость всасывания НПВC. Это положительное взаимодействие может быть использовано при мигрени, так как обезболивающее действие НПВС в данном случае является неудовлетворительным вследствие сопутствующего замедления опорожнения желудка и связанной с этим задержкой всасывания обезболивающих средств. Введение церукала с одной стороны предотвращает тошноту и рвоту, сопутствующую мигрени; с другой – ускоряет всасывание НПВС, чем восстанавливает их обезболивающее действие. Натрия бикарбонат также усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. НПВС и метотрексат Данная комбинация может приводить к серьезным клиническим последствиям: панцитопении, почечной недостаточности, кровотечениям, что объясняется вытеснением метотрексата или его активного метаболита 7-гидроксиметотрексата из белковых соединений, торможением биотрансформации в печени, конкуренцией за общую тубулярную транспортную систему, снижением почечного очищения метотрексата из-за сужения капилляров почек посредством НПВС. Поскольку применение этой комбинации не ведёт к улучшению терапевтических эффектов, то её следует считать необоснованной. НПВС и опиаты Между анальгетическим действием опиатов и НПВС может проявляться синергизм. В терминальной стадии онкозаболеваний назначение НПВС часто позволяет применять меньшие дозы опиатов и способствует замедлению развития привыкания. НПВС и седативные средства Седативные препараты усиливают анальгезирующий эффект НПВС. НПВС и другие противовоспалительные лекарственные средства Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и “медленно действующие” (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины). Комбинированное использование НПВС В клинической практике с целью усиления противовоспалительного и анальгетического действия иногда прибегают к комбинированному применению двух и более НПВС. В большинстве случаев это необоснованно по следующим причинам: – эффективность таких комбинаций объективно не доказана; – в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации лекарственных средств в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведёт к ослаблению эффекта; – возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВС, когда при суммировании обезболивающего эффекта не усиливается отрицательное воздействие на ЖКТ. Допустимо также назначение быстровсасывающихся лекарственных средств короткого действия утром и днём, а длительнодействующих – вечером (например, при ревматоидном артрите с выраженной утренней скованностью). Таким образом, из представленного материала следует, что НПВС составляют группу лекарственных средств, относительно часто входящих во взаимодействие с препаратами других групп, что следует учитывать в различных клинических ситуациях. Угрозу отрицательных последствий взаимодействия можно значительно снизить терапию назначением менее токсичных НПВС, сокращая до минимума продолжительность одновременного применения лекарственных средств, строго контролируя выраженность побочных эффектов. Не существует одного какого-либо самого лучшего НПВС. Для каждого больного надо подбирать то лекарственное средство, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Это лекарственное средство не рекомендуется менять до тех пор, пока оно проявляет свое действие, и пока не развиваются побочные явления. | ||||
studfile.net
Взаимодействия НПВС с другими препаратами
почек наиболее высок у больных, длительно получающих ацетоменофен или другие НПВС, в то время как прием аспирина не ассоциируется с нарастанием частоты почечной патологии (T. V. Perneger и соавт., 1994).
Практически все НПВС, хотя и крайне редко, могут вызывать развитие гепатита (M. Rabinovitz и D. H. Van Thei, 1993). Наиболее часто это описано на фоне лечения изоксикамом, сулиндаком и пирпрофеном, реже — индометацином и кетопрофеном, и в единичных случаях — при приеме диклофенака и пироксикама (< 1/500000).
Наиболее частыми неврологическими побочными эффектами НПВС, развитие которых, как правило, связано с приемом индометацина, являются головные боли. Иногда головные боли сочетаются с другими неврологическими расстройствами, такими, как головокружение, галлюцинация, депрессия, деперсонализация, очень редко — судороги. Перечисленные неврологические симптомы обычно развиваются в течение первых дней приема НПВС и быстро исчезают после отмены препаратов. У лиц пожилого возраста на фоне лечения НПВС иногда наблюдается своеобразный симптомокомплекс, проявляющийся вначале ухудшением памяти, а впоследствии спутанностью сознания, депрессией и сонливостью. Наконец, у некоторых больных СКВ после однократного приема препаратов (наиболее часто ибупрофена, реже толметина и сулиндака) описано быстрое развитие симптомов асептического менингита. Эти проявления исчезают в течение 48 ч после отмены препаратов.
Гиперчувствительность
Часть больных (1-2%) обладают необычно высокой чувствительностью к индуцированному НПВС подавлению активности ЦОГ. Это приводит к появлению симптомов бронхиальной астмы, крапивницы или более тяжелых проявлений анафилаксии. Наиболее часто развитие гиперчувствительности наблюдается у лиц с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и астму, и на фоне приема сильных ингибиторов ЦОГ (аспирин, индометацин).
Кожные реакции
Кожный зуд и небольшая сыпь — хорошо известные побочные эффекты НПВС, однако тяжелые кожные реакции развиваются крайне редко. Фотосенсибилизация чаще наблюдается при приеме пироксикама, а также фенилбутазона, сулиндака и меклофенамата, чем при приеме других НПВС. Имеются отдельные сообщения о развитии узловатой эритемы, гиперчувствительного васкулита, многоформной эритемы (включая синдром Стивенса—Джонсона), эксфолиативного дерматита.
Гематологические нарушения
Наиболее опасными токсическими реакциями являются гематологические, такие, как агранулоцитоз и апластическая анемия. Фенилбутазон и индометацин фактически являются единственными НПВС, на фоне лечения которыми документировано развитие этих осложнений. Необходимо иметь в виду и антитромбоцитарный эффект НПВС, наиболее выраженный у аспирина. С практической точки зрения эти данные свидетельствуют, во-первых, о необходимости более тщательного гематологического контроля при лечении фенилбутазоном и индометацином, чем при лечении другими НПВС, и во-вторых, о целесообразности использования НПВС короткого действия у больных с желудочным кровотечением в анамнезе.
Хотя все НПВС дают сходный спектр побочных эффектов, некоторые из них чаще развиваются при определенных заболеваниях. Например, имеются данные о том, что на фоне лечения напроксеном и диклофенаком изменение показателей печеночных проб чаще наблюдается у больных остеоартритом, чем больных PA, (D. E. Furst и соавт., 1993). Аспирин более гепатотоксичен при ювенильном хроническом артрите и, вероятно, СКВ, чем при других заболеваниях. Асептический менингит описан только при СКВ и близких ДБСТ, он практически никогда не развивается при РА, остеоартрите и серонегативных спондилоартритах.
В процессе лечения НПВС необходимо иметь в виду их способность взаимодействовать с другими лекарственными средствами, особенно непрямыми антикоагулянтами, диуретиками, b-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), солями лития и пробенецидом (A. L. Tonkin и L. M. H. Wang, 1988), которые нередко назначают больным ревматическими заболеваниями, особенно в пожилом возрасте (таблица 2.6.).
Таблица 2.6. Наиболее важные лекарственные взаимодействия НПВС с другими препаратами (по P. J. Clements, H. E. Paulus, 1993)
Лекарственные взаимодействия | Эффект | Рекомендации |
Салицилаты/антациды | Снижение уровня салицилатов | Оценить необходимость антацидов; |
|
| назначить другой НПВС |
Антикоагулянты/ фенилбутазон | Увеличение протромбинового | Назначить ибупрофен, напроксен или |
| времени | толметин |
Антикоагулянты/ НПВС | Увеличение риска | Использовать низкие дозы ГК? |
| кровотечений (нарушение |
|
| функции тромбоцитов, |
|
| повреждение слизистой |
|
| желудка) |
|
b-блокаторы/ НПВС | Уменьшение гипотензивного | Не назначать бутадион, аспирин, |
| эффекта | индометацин |
Периферические вазодилататоры/ | Уменьшение гипотензивного | Увеличить дозу гипотензивных |
НПВС | эффекта | препаратов; использовать тиазидовые |
|
| диуретики |
Ингибиторы АПФ/ НПВС | Уменьшение гипотензивного |
|
| эффекта |
|
Диуретики/ НПВС | Уменьшение натрий- |
|
| уретического, диуретического, |
|
| гипотензивного действия |
|
| фуросемида; уменьшение |
|
| гипотензивного, но не |
|
| мочегонного действия |
|
| гипотиазида |
|
Салицилаты/ГК | Снижение уровня салицилатов | Использовать другой НПВС |
Метотрексат/салицилаты, | Увеличение концентрации МТ | При необходимости снизить дозу МТ; |
фенилбутазон (другие | в сыворотке, связанное со | использовать другой НПВС |
НПВС)/пробенецид | снижением клиренса |
|
Фенитоин/фенилбутазон, Салицилаты | Увеличение токсичности | Использовать другой НПВС |
| фенитоина |
|
Пробенецид, | Подавление урикозурии | То же |
сульфинпиразон/салицилаты (низкие |
|
|
дозы) |
|
|
НПВС/пробеницид | Подавление экскреции НПВС, | Подбирать дозу НПВС |
| увеличение токсичности |
|
НПВС/аспирин | Снижение концентрации | Избегать сочетанного приема НПВС и |
| НПВС | аспирина |
Дигоксин/аспирин, ибупрофен | Увеличение уровня дигоксина | Мониторировать концентрацию |
|
| дигоксина, использовать минимальные |
|
| дозы НПВС |
НПВС/омепразол, Н2-блокаторы, | Снижение секреции |
|
мизопростол | желудочного сока |
|
Пироксикам/циметидин | Увеличение концентрации | Снизить дозу пироксикама |
| пироксикама |
|
Использование НПВС при СКВ
Артрит и артральгии относятся к числу частых проявлений СКВ, при умеренной выраженности которых в отсутствие других признаков активности болезни нередко используют НПВС. Однако назначать НПВС при СКВ следует с особой осторожностью из-за возможности развития необычных, тяжелых побочных эффектов, в первую очередь асептического менингита, описанного на фоне лечения ибупрофеном, толметином и сулиндаком. При СКВ НПВС чаще оказывают гепатотоксическое действие (обычно проявляющееся изолированным увеличением уровня трансаминаз), чем при других заболеваниях. Кроме того, эти препараты могут вызывать ослабление клубочковой фильтрации (особенно у больных с предсуществующим поражением почек, застойной сердечной недостаточностью и циррозом печени), снижать эффективность фуросемида и тиазидовых диуретиков, вызывать задержку жидкости, повышение АД, повреждение ЖКТ. Не следует сочетать ГК и салицилаты, поскольку это приводит к снижению уровня ГК и увеличению концентрации салицилатов в сыворотке, а следовательно уменьшает эффективность ГК и увеличивает токсичность салицилатов.
Использование аспирина при АФС
Агрегация тромбоцитов в ответ на повреждение сосудистой стенки или в связи с воздействием аФЛ на мембрану тромбоцитов является одним из возможных механизмов развития тромбозов при АФС.
У больных с акушерской патологией, связанной с АФС, монотерапия аспирином применяется редко, как правило, его назначают в сочетании с преднизолоном или гепарином. Имеются наблюдения об использовании аспирина в дозе от 80 до 1300 мг у больных с поражением ЦНС. На фоне лечения аспирином иногда удается полностью купировать преходящие нарушения зрения, избежать развития повторных инсультов.
Описана больная с АФС, проявлявшимся быстропрогрессирующей гемолитической анемией, тромбоцитопенией, тромбозом вен сетчатки, двумя эпизодами церебральных тромбозов и легочной
геморрагией, у которой высокие дозы преднизолона, плазмаферез, IVIg и ЦФ не позволяли контролировать течение болезни. Однако назначение аспирина в дозе 100 мг/сутки позволило купировать анемию и тромбоцитопении. Полагают, что эффективность аспирина именно в отношении цитопенических проявлений АФС связана с его способностью подавлять экспонирование отрицательно заряженных фосфолипидных эпитопов на мембранах клеток крови в процессе их агрегации.
По мнению Y. Shoenfeld и соавт. (1995), способность аспирина предотвращать акушерскую патологию у больных с АФС связана с тем, что препарат, подавляя синтез ПГ, вызывает гиперпродукцию ЛТ. Â свою очередь ЛТВ4 и ЛТС4 могут стимулировать синтез ИЛ-3, необходимого для нормального протекания беременности и развития плода.
Использование НПВС в период беременности и лактации
НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных уродств у экспериментальных животных, однако убедительных данных, указывающих на тератогенность НПВС у человека, не получено. На основании анализа информации, полученной при обследовании более 14 000 матерей и их новорожденных установлено, что прием аспирина в 1 триместре беременности не ассоциируется с увеличением риска врожденных нарушений у новорожденных (A. Schoenfeld и соавт., 1992).
У женщин, получавших в период беременности НПВС, отмечено развитие побочных реакций, проявлявшихся в увеличении продолжительности гестации, длительности родов и повышении кровопотери, а у новорожденных иногда наблюдалась задержка роста. Такие нарушения, как церебральные геморрагии, окулоартикулярная дисплазия, преждевременное закрытие дуктус артериолус, неонатальный ацидоз отмечены лишь в единичных клинических наблюдениях, наиболее часто при использовании матерями индометацина.
Поскольку НПВС являются слабыми аминокислотами, они не присутствуют в высокой концентрации в молоке; тем не менее, их применение у кормящих матерей нежелательно. При наличии показаний рекомендуется использовать пропионовые производные (ибупрофен, флурбипрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткую продолжительность жизни и образуют инертные метаболиты.
Список литературы К главе “Нестероидные противовоспалительные препараты”
1.Бунчук Н. В.: Нестероидные противовоспалительные средства в лечении ревматоидного артрита. Клиническая ревматология. 1994; 1; 42-43.
2.Насонова В. А., Сигидин Я. А.: Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М. Москва. 1985.
3.Дауни У: Роль препарата мизопростол в лечении гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами. Ревматология 1992; 24: 40-43.
4.Abramson S. B., Cherksey B., Coode D., et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs exert different effects on neutrophil function and plasma membrane viscosity. Inflammation. 1990; 14: 11-30.
5.Altman R. D.: Neutrophil activation: an alternative to prostaglandin inhibition as the mechanism of action for NSAIDs. Semin. Arthritis Rheum., 1990; 19 (suppl. 2): 1-5.
6.Bjarnason 1., Hayllar J., Macpherson A. J., Russel A. S.: Side effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the small and large interstine in humans. Gastroenterol. 1993; 104: 1832-1847.
7.Brooks P. Ì.: Clinical management of rheumatoid arthritis. Lancet. 1993; 341: 286-290.
8.Brooks P. Ì., Day R. 0.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs differences and similarities. New Engl. J. Med. 1991; 324: 1716-1725.
9.Brune К.: Prostaglandins and the mode of action of antipiretic analgesic drugs. Amer. J. Med., 1983; 75: 19.
10.Catania A., Arnold J., Macaluso A., et al.: Inhibition of acute Inflammation in the periphery by central action of salicylates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 8544-8547.
11.Clements P. J., Paulus Í. E., Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDS). In. Textbook of Rheumatology. Ed. W. N. Kelly, E. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge. 1993. B. Saunders Company. Philadelphia, London. Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo. V. 1. 700-730.
12.Chang D. M., Baptiste P., Schur P. Í.: The effect of antirheumatic drugs on interleukin I (IL-I) activity and IL-I and IL-I inhibitor production by human monocytes. J. Rheumatol., 1990; 17: 1148-1157.
13.Ehsanulian R. S., Page Ì. C., Tidesley G., Wood J. R.: Prevention of gastroduodenal damage induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs: controlled trial of ranitidine. Br. Med. J. 1988; 297: 1017-1021.
14.Flescher E., Fossum D., Gray P. J., et al.: Aspirin-like drugs prime human T cell: modulation of intracellular calcium concentration. J. Immunol., 1991; 146: 2553-2559.
15.Furst D. E. Are there differences among nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis. Rheum. 1994; 37: 1-9.
16.Giardello F., M., Hamilton S. R., Krush A. J., et al.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenoma tous polyposis. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1313-1316.
17.Gilman A. G.: G protein: transduser of receptor generation signals. Ann. Rev. Biochem., 1987; 56: 615-649.
18.Graham D. Y., Agarwal N. A., Roth S. H.: Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misiprostol:
multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 1988; ii: 1277-1280.
19.Hardin J. G., Longenecker G. L. Handbook of drug therapy in rheumatic disease. Pharmacology and clinical aspect. Little, Brown and Company. Boston, Toronto, London. 1992.
20.Huskisson E. C., Woolf D. L., Balme H. W., et al.: Four new antiinflammatory drugs: responses and variations. B. M. J. 1976; i: 1048-1049.
21.Ip M., Lomas A., Shaw J., et al.: Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on neutrophil chemotaxis: an in vitro and in vivo study. Br. J. Rheumatol., 1990; 29: 363-367.
22.Jeremy J. Y., Mikhalidis D. D.: NSAID efficacy and side-effects: are they wholly prostaglandin-mediated. J. Drug Rev. 1990; 3: 3-4.
23.Kaufman H. J., Taubin H. L.: NSAID activate quescent inflammatory bowel disease. Ann. Int. Med. 1987; 107: 513-516.
24.Kistis E. A., Weissman G., Abramson S. B.: The prostaglandin paradox: additive inhibition of neutrophil function by aspirin-like drugs and the prostaglandin El analog misoprostol. J. Rheumatol. 1991; 18: 14611465.
25.Корр Е., Ghosh S.: Inhibition of NF-kB by sodium salicylate and aspirin. Science. 1994; 265: 956-959.
26.Langham M. J. S., Well J., Wainwright P., et al.: Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual nonsteroid antiinflammatory drugs. Lancet. 1994: 343: 1075-1078.
27.Lanthier P., Detry R., debongnie J. C., et al.: Solitary rectal lesions due to suppositories containing acetylsalicylic acid and paracetamol. Gastroenterol. Clin Biol. 1987; II: 250-253.
28.Lichtenstein D. R., Syngal S., Wolfe M.: Nonsteroidal antiinflamatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword. Arthritis Rheum. 1995; 38: 5-18.
29.Logan R. F., Little J., Hawtin P. G., Hardcastle J. D.: Effect of aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs on colorectal adenomas: case-control study of subjects participating in the Nottingham fecal occult blood screening program. Br. Med. J.: 1993; 307: 285-289.
30.Meade E. A., Smith W. L, DeWitt D. L: Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. J. Biol. Chem. 1993; 268: 6610-6614.
31.Miller R. P.: Misiprostol for the treatment of peptic ulcer and antiinflammatory drug induced gastroduodenal ulceration. New Engl. J. Med.: 1992; 327: 1575-1580.
32.Morris A. J., Madhock R., Sturrock R. D., et al.: Endoscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1991; 337: 520.
33.Morris A. J., Wasson L. A., MacKenzie J. F.: Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointerstinal blood loss. Gut 1992; 33: 887-889.
34.Pipkin G., Mills J. G.: Treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated and duodenal damage. Dig. Dis. 1993; II (suppl. ): 1-13.
35.Rabinovitz M., Van Theil D. H.: Hepatotoxicyty of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am. J. Med., 1992; 87: 1696-1704.
36.Riddel R. H., Tanaka M., Mazzoleni G.: Non steroidal antiinflammatory drugs as a possible cause of collagenous colitis: a case-control study. Gut 1992; 33: 683-686.
37.Robinson M. G. Jr, Griffin J. W., Bowers J., et al.: Effect of ranitidine on gastroduodenal damage induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Dig. Dis. Sci. 1989; 34: 424-428.
38.Rodriguez L. A. G., Jick H.: Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual nonsteroid antiinflammatory drugs. Lancet. 1995: 343: 769-772.
39.Rogers J., Kirby L. C., Hempelman S. R., et al.: Clinical trial of indometacin in Aizheimer’s disease. Neurology 1993; 43; 1609-1611.
40.Scheiman J. M., Elta G. H.: Gastroduodenal mucosal damage with salsalate versus aspirin: results of experimental models and endoscopic studies in humans. Semin. Arthritis Rheum. 1990; 29: 121-127.
41.Seibert К., Zhang Y., Leahy K., et al.: Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 in inflamation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91: 1203-12017.
42.Shacter E., Lopez R. L., Pati S.: Inhibition of the myeloperoxidase-h302-C1-system of neutrophils by indometacin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. Biochem Pharma col., 1991; 41: 975-984.
43.Shoenfeld Y., Blank M., Fishman P.: Antiphospholipid syndrome: from laboratory bench to the patient’s bedside. Lupus 1995; 4 (suppl. 1): S33-S36.
44.The multicenter salsalate/aspirin comparison study group: does the acetil group of aspirin contribute to the antiinflammatory efficacy of salicilic acid in the treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1989; 16: 321 327.
45.Ten Wolde S., Dijkmans B. A. C., Janssen M., et al.: A double-blind placebo-controlled study of ranitidine for the prevention of reccurent peptic ulcer disease in rheumatoid arthritis patients on nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1994; 37: S258.
46.Thun M. J., Namsoodiri M. M., Heath C. W.: Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl. J. Med. 1991; 325: 1593-1596.
47.Tildesley G., Ehsanullah R. S. B., Wood J. R.: Ranitidine in the treatment of gastric and duodenal ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 474-478.
48.Vane J.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature. 1971; 231: 232-234.
49.Walan A., Bader J. P., Classen M., et al.: Effects of omeprasol and ranitidine on ulcer healing and relapse rates in patients with benigh gastric ulcer. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 69-75.
50.Wallace J. L., Granger D. N.: Pathogenesis of NSAID gastropathy: are neutrophils the culprits. TIPS 1992; 13: 129-130.
51.Walt D. R.: Treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastropathy. Clin. Pharm. 1992; II: 690704.
52.Welch К. M. A.: Drug therapy of migrane. New Engl. J. Med. 1993; 329: 1476-1483.
53.Wright V.: Arthrotec: a review of a new concept in NSAID therapy. J. Orthopedic Rheumatol. 1993; 6: 129133.
54.Wu К. К., Sanduja R., Tsai A. L., et al.: Aspirin inhibits interleukin I-induced prostaglandin H synthase expression in cultured endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 2384-2387.
studfile.net
Нестероидные противовоспалительные препараты. Взаимодействие
Данные о взаимодействии НПВП представлены в таблице 6. Таблица 6. Лекарственные взаимодействия НПВП
Особенности применения
Общие рекомендации
НПВП по эффективности достоверно превосходит плацебо, а во многих случаях и простые анальгетики (парацетамол) и по крайней мере не уступает аспирину в высоких дозах.Увеличение дозы стандартных НПВП больше рекомендуемой приводит к нарастанию токсичности, но не эффективности лечения Это касается и селективных ингибиторов ЦОГ-2. прием которых в высоких дозах ведет к потере селективности в отношении ингибиции ЦОГ-2.
Все НПВП (включая ЦОГ-2 ингибиторы) чаще, чем плацебо, вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ и почек.
“Индивидуальный” ответ на НПВП у разных пациентов может различаться. Причины этого до конца не ясны. Обсуждается значение индивидуальных особенностей всасывания, распределения и метаболизма НПВП, относительное преобладание зависимых и не зависимых от ЦОГ механизмов действия.
Поскольку НПВП являются рацемическими смесями левовращающих и правовращающих энантиомеров, различия в их эффективности (и токсичности) могут зависеть от соотношения энантиомеров, один из которых обладает более выраженной противовоспалительной и анальгетической, а другой — токсической активностью.
Поэтому нередко необходим подбор наиболее эффективного ЛС. Для суждения об эффективности НПВП следует принимать не менее двух недель в оптимальной терапевтической дозе Полагают, что при индивидуальном подборе число пациентов, “отвечающих” на НПВП. может увеличиться до 90%.
Эмпирический подход к индивидуальному подбору эффективного НПВП не приемлем в отношении поиска наиболее безопасного ЛС. При выборе НПВП, особенно пациентам с факторами риска побочных эффектов, необходимо принимать во внимание:
■ селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ,
■ фармакодинамические свойства,
■ совместимость с другими ЛС,
■ наличие токсического влияния на хрящ (особенно у больных остеоартрозом). Начинать лечение (особенно у пациентов
пожилого и старческого возраста, с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных ЛС.
Относительно безопасные “стандартные” НПВП с коротким Т1/2, которые не кумулируют при нарушениях метаболических процессов у пожилых пациентов следующие:
■ ибупрофен,
■ кетопрофен,
■ диклофенак.
Однако у больных РА лечение диклофенаком может несколько увеличивать токсичность метотрексата и циклоспорина.
У пациентов с факторами риска НПВП-гастропатии лечение необходимо сразу начинать с назначения ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, целекоксиб, нимесулид).
Индометацин и пироксикам (ЛС с очень длительным Т1/2 — около 32 ч) необходимо применять с особой осторожностью: больным без факторов риска побочных эффектов и под тщательным клиническим и лабораторным контролем. При приеме индометацина наиболее часто наблюдаются гемодинамические нарушения, поэтому его нельзя назначать пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, индометацин отрицательно влияет на метаболизм хряща у больных остеоартрозом и может вызывать развитие психических нарушений у лиц пожилого возраста.
Назначение индометацина можно рекомендовать только пациентам молодого и среднего возраста (без факторов риска) с серонегативными спондилоартритами и острым подагрическим артритом.
Риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов особенно высок при лечении кеторолаком, поэтому нежелательно его использовать для купирования “ревматических” болей.
Еще более тяжелые побочные эффекты (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.) вызывает фенилбутаэон, который следует исключить из клинической практики.
Ю.Б. Белоусов
Опубликовал Константин Моканов
medbe.ru
Взаимодействие нпвс с лекарственными препаратами
Отрицательно сказывается совместное применение двух препаратов из группы НПВС. Такое совмещение не оказывает повышения терапевтического эффекта, но значительно усиливает проявление побочных эффектов. В связи с этим от применения подобных сочетаний отказались в большинстве развитых стран. Исключение составляет комбинация парацетамола с АСК, при которой суммирование обезболивающего действия не сопровождается усилением отрицательных влияний на пищеварительный тракт.
Вопреки предшествующим взглядам в настоящее время предполагается, что возможен синергизм в болеутоляющем действии между НПВС и опиатными аналгетиками. В терминальных стадиях онкологических заболеваний применение ненаркотических аналгетиков позволяет применять более низкие дозы опиатов и замедляет развитие толерантности.
НПВС способны усиливать токсическое действие на кроветворение, почки и печень препаратов из группы иммунодепрессантов (метатрексат, циклоспорин). Токсические осложнения в этой
ситуации проявляются в первую очередь в виде панцитопении.
Имеются различные взгляды на отрицательное взаимодействие НПВС и кортикостероидов. Однако, несомненно при одновременном назначении препаратов этих групп необходима особая осторожность, поскольку возрастает вероятность развития язвенных поражений пищеварительного тракта.
НПВС, обладая дезагрегационной активностью, усиливают эффекты антикоагулянтов как прямого, так и непрямого действия и антитромбоцитарных средств. Кроме того, НПВС способны вытеснять антикоагулянты непрямого действия из связи с белками плазмы.
Большинство НПВС и особенно индометацин повышают нефротоксичность петлевх диуретиков. Сочетание индометацина с калийсберегающими диуретиками приводит к развитию гиперкалиемии. НПВС тормозят гипотензивное действие тиазидовых диуретиков, в свою очередь тиазидовые диуретики и фуросемид замедляют выделение салицилатов почками. Важно иметь в виду, что действие салицилатов потенцируется, если реакция мочи сдвинута в кислую сторону, например при введении аммония хлорида, высоких доз аскорбиновой кислоты или метионина. Натрия бикарбонат, вызывая сдвиг реакции мочи в щелочную сторону, оказывает обратный эффект, что используется на практике для лечения отравлений салицилатами. В то же время диакарб, хотя и повышает pH мочи, не используется для лечения отравлений салицилатами, так как подкисление плазмы приводит к ускорению перехода салицилатов из плазмы в ткани и усилению их токсического действия.
НПВС тормозят также гипотензивное действие бета-адреноблокаторов и антагонистов ангиотензина-II, а бета-адреноблокаторы уменьшают противовоспалительный эффект салицилатов.
Большинство НПВС индуцируют ускорение биотрансформации в печени дифенилгидантоина, однако фенилбутазон (бутадион) оказывает обратный эффект и может вызвать интоксикацию.
Не всегда НПВС сочетаются с антибактерильными препаратами. Их не следует применять одновременно с фторхинолонами (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) – возможны многие отрицательные последствия особенно со стороны ЦНС (головные боли, нарушения сна, тревога, депрессия, галлюцинации). НПВС могут сочетаться с антибиотиками, несмотря на замедление ряда из них почками. Исключением является неприемлемая комбинация аминогликозидов с производными салицилатов или пиразолона.
Производные салициловой кислоты обладают еще некоторыми особенностями взаимодействия с другими лекарственными веществами. Так как салицилаты в больших дозах оказывают сахаропонижающее действие, сочетание их с инсулином или перооральными антидиабетическими средствами может вызвать усиление гипогликемического эффекта. Салицилаты повышают чувствительность миокарда к сердечным гликозидам за счет снижения уровня калия в плазме и вытеснения гликозидов из связи с белами плазмы. Так же, за счет вытеснения из связи с белками плазмы, салицилаты повышают уровень свободных трициклических антидепрессантов и их эффект. Местные нежелательные эффекты АСК усиливаются под влиянием м-холинблокаторов, которые замедляют ее эвакуацию в кишечник.
Для прогнозирования возможных осложнений важно учитывать токсичность конкретных НПВС и препаратов, с которыми они сочетаются. К препаратам высокой токсичности среди НПВС относятся бутадион, формы медленного высвобождения индометацина (метиндол-ретард), оксифенилбутазон, индопрофен, беноксапрофен.
Недостатки существующих средств и возрастающие требования современной терапии делают актуальным изыскание новых эффективных и малотоксичных НПВС среди нетрадиционных классов соединений, которые могли бы оказывать селективное действие и обладать органотропностью, обусловливать пролонгированный эффект и минимум побочных явлений.
Представляется перспективным создание средств на биорастворимой основе, пептидной природы, комбинированных препаратов, НПВС для местного применения, поиск противовоспалительных средств с принципиально новым механизмом действия, а также разработка новых лекарственных форм для известных НПВС с использованием возможностей современной биофармацевтической технологии. Например, в настоящее время установлено, что вещества, ингибирующие биосинтез как простагландинов, так и лейкотриенов, более эффективны, чем классические НПВС и в США в качестве средства для лечения бронхиальной астмы, ревматоидного артрита и язвенного колита в 1991 году был разрешен для клинической апробации оригинальный ингибитор 5-липооксигеназы антиоксидантного и хелаторного типа зилеутон (производное гидроксимочевины). В России также разрабатываются новые препараты, сочетающие свойства противовоспалительного, лейкотриенингибирующего и антиоксидантного средства, в частности хорошие результаты показали экспериментальные исследования производного малоновой кислоты магисазол, также некоторые производные тригидроксифлавона, хинолин-3-карбоновых кислот и других химических групп.
1. Неопиоидный аналгетик производное пиразолона при травме сустава
Rp.:Tab.Metamizole sodium0,5 N. 20
D.S. Внутрь по 1 – 2 таблетки 1 – 3 раза в день
2. Неопиоидный аналгетик производное пара-аминофенола при лихорадке
Rp.:Tab.Paracetamol0,5N. 20
D.S. Внутрь по1 таблетки 1 – 3 раза в день
3. Хорошо переносимый препарат с обезболивающим и противовоспалительным действием
при болях в суставах
Rp.:Tab.Ibuprofen0,2N. 20
D.S. Внутрь по 1 – 2 таблетки 1 – 4 раза в день
4. Наиболее эффективный неопиоидный аналгетик при послеоперационных болях
Rp.:Tab.Ketorolac0,01N. 10
D.S. Внутрь по 0,01-0,03 каждые 6-8 часов
Rp.:Sol.Ketorolac3% – 1ml
D.t.d.N. 10inamp.
S. В/в, в/м по 1 мл (0,01-0,03) каждые 6-8 часов
5а. Неопиоидный аналгетик с выраженным противовоспалительным действием
при радикулите
Rp.:Tab.Diclofenac0,025 (0,05)N. 20
D.S. Внутрь по 1 – 2 таблетки 1 – 3 раза в день
5б. Неопиоидный аналгетик с выраженным противовоспалительным действием в виде геля
при миозите
Rp.: Geli Diclofenac 1% – 30,0 (60,0)
D.S. Наносить на поражённые суставы 1 – 3 раза в день
6. Неопиоидный аналгетик производное салициловой кислоты при зубной боли
Rp.:Tab.Acetylsalicylic acid 0,5 N. 20
D.S. Внутрь по1 – 2 таблетки 1 – 4 раза в день
7а. Комбинированный обезболивающий препарат при сильной головной боли (мигрени)
Rp.:Tab. Pentalgin N. 10
D.S. Внутрь по 1 таблетке 1 – 3 раза в день
7б. Комбинированный обезболивающий препарат для купирования почечной колики
Rp.: Baralgin 2 (5) ml
D.t.d.N. 10inamp.
S. В/м или в/в (очень медленно) 2-4-5 мл 1-2 раза в день
studfile.net
Правила назначения и дозирования нпвс
Индивидуализация выбора препарата
Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективности препарат с наилучшей переносимостью. Причём это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов ещё не говорит о неэффективности группы в целом.
При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене препарата другим, неодходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстаёт по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приёма, а при назначении напроксена или оксикамов ещё позднее – на 2-4-й неделе.
Дозировка
Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причём в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.
Время приёма
При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгетического или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приёма в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.
Момент приёма НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учётом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.
При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) приём быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый (“шипучий”) аспирин, кетопрофен.
Взаимодействие нпвс с лекарственными средствами других групп
Взаимодействие лекарственных средств в организме имеет существенное клиническое значение, поскольку оно может приводить к нежелательным, даже угрожающим жизни пациентов последствиям.
Ввиду обладания определенными свойствами, НПВC имеют широкое терапевтическое применение. Поэтому неудивительно, что часто появляются сообщения об их взаимодействии с препаратами других групп. Последствия этих взаимодействий могут иметь различное значение: от понижения терапевтического действия, незначительных симптомов со стороны пищеварительного тракта и головокружений, до заканчивающихся смертельным исходом кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта.
На частоту проявления и на вытекающую из взаимодействия опасность влияют многие факторы. Несколько упрощая, их можно поделить на две основные группы. Первую составляют факторы, персонально связанные с самим больным, такие как: возраст (больше рискуют пожилые), пол, вес тела, функциональное состояние печени и почек, сопутствующие заболевания. Вторая группа факторов зависит от препаратов, вызывающих взаимодействие, величины применяемых доз, длительности их назначения.
НПВC составляют неоднородную группу, даже с точки зрения основного механизма действия, то есть торможения активности ЦОГ: оно может быть обратимым или необратимым, касаться всех изоинзимов или только одного из них, из-за чего некоторые препараты не тормозят почечную ЦОГ и правдоподобность их взаимодействия с определенными лекарственными средствами (например, мочегонными) сомнительна.
Рассматривая взаимодействие НПВC, чаще обращают внимание на те, которые имеют нежелательные клинические проявления. Это не означает, что положительного взаимодействия не существует. Примером может служить предотвращение вызванных НПВC поражений ЖКТ мизопростолом. Он не изменяет кинетики НПВC, не влияет ни на их противовоспалительное, ни на обезболивающее действие, поэтому этот препарат может и должен применяться с НПВC. Конечно при рекомендуемых дозах (800мкг), следует считаться с проявлением побочных действий самого мизопростола: жидкий стул, спазмы кишечника. За исключением этой комбинации, большинство взаимодействий имеет отрицательное клиническое значение (см. табл. 5).
Таблица 5.
studfile.net
Использование нестероидных противовоспалительных средств в фармакотерапии (классификация, основные фармакологические эффекты, побочные эффекты, возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, наиболее безопасные НПВС у детей)
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к большой фармакологической группе, в которую входит более 70 разных химических соединений. По данным ВОЗ около 20 % населения нашей планеты регулярно принимают НПВС. У 70-80% пациентов их высокая эффективность при различных заболеваний не вызывает сомнений. Согласно информации консалтинговых компаний мировой объем продаж этих средств, применяемых только при остеоартрите, составил в 2001 году 1,6 млрд долларов США с прогнозом на 2008 год – 4 млрд долларов.
По данным Государственного фармакологического центра Министерства здравоохранения Украины за 1996-2006 гг. по частоте возникновения побочных реакций НПВС занимают 3-е место (5,5 %), причем в 2006 году частота побочных реакций на них составила 6,2 %. В АР Крым в 2006 году этот показатель составил 13,1 % всех случаев. Наибольшее количество сообщений было получено для нимесулида – 2,6 %, анальгина и его комбинаций – 2,4 %, парацетамола (учитывая его комбинации) и диклофенака-натрия – по 2 %, ацетилсалициловой кислоты – 1,3 %.
Основной механизм действия НПВС заключается в угнетении фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ответственной за синтез простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, играющих основную роль в развитии воспалительного процесса.
Описано три различных изофермента ЦОГ:
- ЦОГ-1 является конститутивным (естественным) ферментом во многих тканях, например она регулирует синтез гомеостатических и цитопротекторных простагландинов в слизистой ЖКТ, эндотелии, тромбоцитах и канальцев почек.
- ЦОГ-2 является естественной для костной ткани, половых железах, юкстагломерулярного аппарат почек, но продукция данного фермента увеличивается под влиянием бактериальных токсинов, факторов роста, цитокинов и катализирует синтез провоспалительных простагландинов, ведущих к развитию воспаления.
- Недавно описанная ЦОГ-3 является ферментом нервной системы и, по-видимому, участвует в процессах регуляции температуры тела, влияя на синтез простагландинов в гипоталамусе.
А. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
Б. Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство НПВП).
В. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, этодолак).
Г. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, люмирококсиб).
Д. Ингибиторы ЦОГ-3 (парацетамол).
Основные фармакологические эффекты НПВС включают в себя:
— противовоспалительный — обусловленный уменьшением проницаемости сосудистой стенки и снижением ее чувствительности к гистамину, серотонину, брадикинину, которые вызываются простагландинами;
— антипиретический (жаропонижающий) — вследствие снижения чувствительности гипоталамических центров к действию вторичных пирогенных веществ, например интерлейкина-1;
— анальгетический (обезболивающий) — вследствие увеличения порога болевой чувствительности ноцицепторов.
Также НПВС способны оказывать антиагрегантное действие посредством угнетения синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах, причем это свойство наиболее выражено у ацетилсалициловой кислоты, вследствие присущему толькой ей свойству угнетать ЦОГ-1 тромбоцитов необратимо (в отличие от других НПВС), что позволяет добиться пролонгирования антиагрегантного эффекта и нашло свое применение в практике кардиологов и невропатологов.
НПВС являются одной из самых назначаемых групп ЛС. Они показаны при воспалении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после операций и травм, при неспецифических поражениях миокарда, паренхиматозных органов, аднексите, проктите, ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, ювенильные артриты, ревматизм, анкилозирующий спондилит, болезнь Стилла, синдром Рейтера, системная красная волчанка, фибромиалгии), псориатическом артрите, тендовагинитах, меналгиях, периодонтитах и др. НПВС крайне широко используют для симптоматической терапии болевого синдрома различного генеза и лихорадочных состояниях.
Побочные эффекты НПВС в зависимости от места возникновения можно разделить на:
- поражения органов ЖКТ;
- бронхоконстрикция;
- поражения почек;
- поражения печени;
- поражения кожи и слизистых;
- нарушения функций ЦНС;
- поражения системы крови.
При гастропатии, вызванной НПВС, нередко отсутствуют клинические проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропатии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.
Действие НПВС на ЖКТ связано с ингибированием ЦОГ-1 в слизистой оболочке. В результате прекращается синтез гастропротективных простагландинов, что приводит к уменьшению синтеза слизи, повышению кислотности желудочного содержимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Наиболее часто эти нежелательные лекарственные реакции отмечают у пациентов из групп риска.
Установленными факторами риска развития НПВС-обусловленных гастродуоденальных перфораций, язв и кровотечений являются:
- Возраст старше 60 лет.
- Тяжесть основного заболевания.
- Наличие язв, перфораций, кровотечений в анамнезе.
- Противоязвенная терапия в анамнезе.
- НПВС-гастропатии в анамнезе.
- Высокие дозировки НПВС.
- Одновременный прием глюкокортикоидов.
- Одновременный прием антикоагулянтов.
- Одновременный прием двух НПВС (в том числе и аспирина).
Для профилактики развития гастропатий при приеме НПВС допустимым является прием ингибиторов протонной помпы – омепразола, ланзопразола, рабепразола, но не Н2-блокаторов.
Наиболее частым осложнением со стороны бронхолегочной системы является развитие бронхоспазма, который обусловлен преобладанием синтеза констрикторных лейкотриенов на фоне угнетения синтеза дилатационных простагландинов.
Нарушения функции почек связано как с ингибирующим влиянием НПВС на синтез сосудорасширяющих простагландинов, так и их нефротоксическим действием (прямым или иммунным).
Факторы риска развития почечных осложнений:
- Пожилой возраст.
- Артериальная гипертензия.
- Первичные и вторичные гломерулонефриты (особенно протекающие с АГ, нефритическим или нефротическим синдромами).
- Диабетические нефропатии, развивающиеся при сахарном диабете 1 и 2-го типов.
- Почечная недостаточность различного генеза.
- Нефротический синдром различного генеза.
- Застойная сердечная недостаточность.
- Цирроз печени (особенно при наличии асцита).
- Дегидратация различного происхождения (прием диуретиков, рвота, диарея).
- Септицемия.
В первые недели приёма НПВС может усугубиться ХПН, что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нарушения функций почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение почек развивается при длительном приёме НПВС (3-6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с благоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме могут вызвать все НПВС, но чаще всего бутадион, индометацин, ацетилсалициловая кислота.
Поражение печени при приёме НПВС может быть обусловлено как иммунными процессами, так и токсическим действием НПВС. Иммуноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса лечения НПВС; зависимость между дозой препарата и тяжестью клинического проявления отсутствует. Токсический гепатит возникает при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается желтухой. Поражения печени наиболее часто наблюдают при применении диклофенака. Ряд НПВС способен вызывать транзиторное повышение печеночных ферментов – АлТ и АсТ.
Прием парацетамола является наиболее частой причиной фульминантных лекарственных гепатитов.
Поражения кожи и слизистых оболочек составляют 12—15 % всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, чаще имеют доброкачественное течение и проявляются сыпями (скарлатино- или коре-подобными), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей (обычно одновременно с отёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, например полиморфная эритема (при приёме любого НПВС) или пигментная фиксированная эритема (специфична для производных пиразолона – анальгина, амидопирина), токсикодермия, пемфигус и усугубление псориаза. Ибупрофен может вызвать алопецию. При парентеральном применении НПВС могут возникнуть гематомы, при накожном – индурация либо эритемоподобные реакции.
Нарушения функций ЦНС отмечают у 1-6 % пациентов, принимающих НПВС (в 10 % случаев при приёме индометацина). В основном они проявляются головокружением, головными болями, повышенной утомляемостью и нарушениями сна. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.
Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться галлюцинациями, спутанностью сознания. Чаще они возникают при приёме индометацина (у 1,5—4 % пациентов), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и производных пиразолона.
Поражения системы крови при приеме НПВС включают в себя анемию, тромбоцитопению, агранулоцитоз и возникают наиболее часто при приеме кеторолака и производных пирозолона, например метамизола (анальгин).
При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, антигипертензивными и другими противовоспалительными препаратами (см. табл.).
Возможность взаимодействия нестероидных противовоспалительных средств
с другими лекарственными средствами
Препараты группы НПВС легко проникают через плаценту и обладают тератогенным действием. Например приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре беременности может привести к расщеплению верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов может вызвать слабость родовой деятельности, а также преждевременное закрытие артериального протока у плода и гиперплазию сосудов малого круга кровообращения, в связи с этим прием всех НПВС необходимо прекратить не менее чем за 8 недель до срока предполагаемых родов.
Безопасность таких НПВС, как диклофенак, напроксен, пироксикам, сулиндак, кеторолак, нимесулид, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб при беременности и лактации остается неустановленной в связи с чем в настоящее время их использование не рекомендуется.
Наиболее безопасными НПВС у детей являются парацетамол и ибупрофен, эффективность и безопасность которых была доказана ВОЗ. При этом, в первые два месяца жизни ребенка разрешено использование только парацетамола. Применение суспензии нимесулида у детей из-за высокой частоты побочных реакций со стороны кожи и лекарственных гепатитов было запрещено Государственным фармцентром Украины в 2006 году.
Для контроля безопасности применения НПВС необходимо регулярное определение ряда лабораторных показателей – СОЭ, показателей общего анализа крови и мочи, анализ кала на скрытую кровь, клиренса креатинина, трансаминаз, функциональных проб печени и почек, определение кислотности желудочного сока; проведение инструментальных методов исследования – фиброгастроскопии, спирографии, УЗИ почек и органов брюшной полости; следить за появлением отеков и артериальным давлением.
studentdoctorprofessor.com.ua
Основные эффекты нпвс Противовоспалительный эффект
Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ. Среди них отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен.
НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления (рис.1).
Распределение НПВС по степени выраженности противовоспалительной активности представлено в таблице 1. Среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен.
Анальгезирующий эффект
Механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов, каждый из которых может иметь самостоятельное значение.
Некоторые ПГ (Е2 и F2 ) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например, к действию брадикинина, который в свою очередь способствует высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление альгогенного действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2 , в сочетании с прямым антибрадикининовым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта.
Хотя НПВС на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка ПГ-Е2, F2 в ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре. Анальгетическая активность диклофенака, индометацина в отношении воспаленных тканей не уступает активности наркотических анальгетиков, в отличие от которых, НПВС не влияют на способность ЦНС к суммации подпороговых раздражений.
Анальгезирующий эффект НПВС в большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях, связанных с травмой, оперативным вмешательством, опухолью большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим анальгетикам. В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кетеролака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-Е2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведёт к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анальгезирующий эффект.
За последние годы намечаются контуры новой гипотезы, в соответствии с которой лечебный эффект НПВС может быть отчасти объяснен их стимулирующим влиянием на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления.
Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение ещё и то, что они не обладают спазмогенным действием.
Сравнение селективной анальгезирующей активности по отношению к степени подавления синтеза простагландинов вообще, показало, что некоторые НПВС с сильными анальгетическими свойствами являются слабыми ингибиторами синтеза простагландинов, и наоборот, другие НПВС, способные активно ингибировать синтез простагландинов, обладают слабыми анальгезирующими свойствами. Таким образом, имеет место диссоциация между анальгезирующей и противовоспалительной активностью НПВС. Этот феномен объясняется тем, что анальгетическое действие некоторых НПВС связано не только с подавлением центральных и периферических простагландинов, но и с влиянием на синтез и активность других нейроактивных веществ, играющих ключевую роль в восприятии болевого раздражения в ЦНС.
Наиболее хорошо изучено центральное противоболевое действие кетопрофена, которое обусловлено:
– способностью быстро проникать через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) благодаря исключительной жирорастворимости;
– способностью оказывать центральное воздействие на уровне задних столбов спинного мозга путём ингибирования деполяризации нейронов задних столбов;
– способностью селективно блокировать рецепторы NMDA путём подавления деполяризации ионных каналов, оказывая, таким образом, прямое и быстрое действие на трансмиссию боли. Этот механизм обусловлен способнолстью кетопрофена стимулировать активность печёночного энзима триптофан-2,3-диоксигеназы, что непосредственным образом отражается на образовании кинуреновой кислоты – антагониста NMDA-рецепторов ЦНС;
– способностью воздействовать на гетеротримерный G-протеин, меняя конфигурацию его -подъединицы путём её конкурентного замещения в зонах действия. G-протеин, находящийся в постсинаптической нейронной мембране, связывается с различными рецепторами, такими как нейрокинины (NK1, NK2, NK3) и рецепторами глутамата, облегчающими прохождение афферентных болевых сигналов через мембрану;
– способностью контролировать уровень некоторых нейротрансмиттеров, таких как серотонин (через влияния на G-протеин и предшественник серотонина 5-гидрокситриптамин), уменьшать выработку субстанции Р.
Попытки ранжировать НПВС по выраженности анальгезирующего эффекта проводятся достаточно давно, однако в связи с тем, что эффекты многих средств являются дозозависимыми, а единого стандарта по возможной оценке их эффективности при различных клинических состояниях до настоящего времени не существует, вопрос этот остаётся крайне сложным. Один из возможных путей его решения – обобщение данных различных публикаций опосредованно связанных друг с другом по отдельным препаратам. В результате такого исследования была выведена сравнительная характеристика анальгезирующего действия наиболее часто используемых в клинике НПВС (Drugs of Choice from the Medical Letter, 1995):
кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ибупрофен 400 мг; флурбипрофен 50 мг) > (АСК 650 мг = парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = этодолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамовая кислота 500 мг) > набуметон 1000 мг.
Исходя из приведённых данных, можно отметить более высокую анальгезирующую активность дериватов пропионовой кислоты: кетопрофена, ибупрофена, флубипрофена. Наиболее мощный анальгезирующий эффект проявляет кеторолак. Установлено, что 30 мг кеторолака, введённого внутримышечно, эквивалентны 12 мг морфина.
studfile.net