Метотрексат методжект: Методжект инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Metoject р-р д/инъекц. 25 мг/2.5 мл: шприц 1 шт. в компл. с иглой д/и (22413)

Содержание

Применение подкожной формы метотрексата разных производителей в реальной клинической практике: сравнительное исследование | Каратеев

1. Visser K, Katchamart W, Loza E, MartinezLopez JA, Salliot C, Trudeau J, Bombardier C, Carmona L, van der Heijde D, Bijlsma JW, Boumpas DT, Canhao H, Edwards CJ, Hamuryudan V, Kvien TK, Leeb BF, Martin-Mola EM, Mielants H, Muller-Ladner U, Murphy G, Ostergaard M, Pereira IA, Ramos-Remus C, Valentini G, Zochling J, Dougados M. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis. 2009;68(7): 1086–93. doi: 10.1136/ard.2008.094474.

2. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, Burmester G, Chatzidionysiou K, Dougados M, Nam J, Ramiro S, Voshaar M, van Vollenhoven R, Aletaha D, Aringer M, Boers M, Buckley CD, Buttgereit F, Bykerk V, Cardiel M, Combe B, Cutolo M, van Eijk-Hustings Y, Emery P, Finckh A, Gabay C, Gomez-Reino J, Gossec L, Gottenberg JE, Hazes JMW, Huizinga T, Jani M, Karateev D, Kouloumas M, Kvien T, Li Z, Mariette X, McInnes I, Mysler E, Nash P, Pavelka K, Poor G, Richez C, van Riel P, Rubbert-Roth A, Saag K, da Silva J, Stamm T, Takeuchi T, Westhovens R, de Wit M, van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6): 960–77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.

3. Smolen JS, Schols M, Braun J, Dougados M, FitzGerald O, Gladman DD, Kavanaugh A, Landewe R, Mease P, Sieper J, Stamm T, Wit M, Aletaha D, Baraliakos X, Betteridge N, Bosch FVD, Coates LC, Emery P, Gensler LS, Gossec L, Helliwell P, Jongkees M, Kvien TK, Inman RD, McInnes IB, Maccarone M, Machado PM, Molto A, Ogdie A, Poddubnyy D, Ritchlin C, Rudwaleit M, Tanew A, Thio B, Veale D, Vlam K, van der Heijde D. Treating axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, to target: 2017 update of recommendations by an international task force. Ann Rheum Dis. 2018;77(1): 3–17. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211734.

4. Canete JD, Ariza-Ariza R, Bustabad S, Delgado C, Fernandez-Carballido C, Garcia Llorente JF, Loza E, Montilla C, Naranjo A, Pinto JA, Queiro R, Ramirez J, Tornero-Molina J. Recommendations for the use of methotrexate in psoriatic arthritis. Reumatol Clin. 2018;14(4): 183–90. English, Spanish. doi: 10.1016/j.reuma.2017.08.011.

5. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Каратеев ДЕ, Лукина ГВ, Жиляев ЕВ, Амирджанова АН, Муравьев ЮВ, Чичасова НВ. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России»– 2014 (часть 1). Научно-практическая ревматология. 2016;54:1–17. doi: 10.14412/1995-4484-2014-477-494.

6. Ward JR. Historical perspective on the use of methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl. 1985;12 Suppl 12:3–6.

7. Malaviya AN. Landmark papers on the discovery of methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis and other systemic inflammatory rheumatic diseases: a fascinating story. Int J Rheum Dis. 2016;19(9): 844–51. doi: 10.1111/1756-185X.12862.

8. Benedek TG. Methotrexate: from its introduction to non-oncologic therapeutics to antiTNF-α. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S3–8.

9. Coury FF, Weinblatt ME. Clinical trials to establish methotrexate as a therapy for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S9–12.

10. Sokka T. Increases in use of methotrexate since the 1980s. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S13–20.

11. Braun J, Kastner P, Flaxenberg P, Wahrisch J, Hanke P, Demary W, von Hinuber U, Rockwitz K, Heitz W, Pichlmeier U, Guimbal-Schmolck C, Brandt A; MC-MTX.6/RH Study Group. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1): 73–81. doi: 10.1002/art.23144.

12. Schiff MH, Sadowski P. Oral to subcutaneous methotrexate dose-conversion strategy in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2017;37(2): 213–8. doi: 10.1007/s00296016-3621-1.

13. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥ 15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014;73(8): 1549–51. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205228.

14. Warren RB, Mrowietz U, von Kiedrowski R, Niesmann J, Wilsmann-Theis D, Ghoreschi K, Zschocke I, Falk TM, Blodorn-Schlicht N, Reich K. An intensified dosing schedule of subcutaneous methotrexate in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis (METOP): a 52 week, multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10068): 528–37. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32127-4.

15. Tsakok T, Jabbar-Lopez ZK, Smith CH. Subcutaneous methotrexate in patients with moderateto-severe psoriasis: a critical appraisal. Br J Dermatol. 2018;179(1): 50–3. doi: 10.1111/bjd.16424.

16. Muller RB, von Kempis J, Haile SR, Schiff MH. Effectiveness, tolerability, and safety of subcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: A retrospective analysis of real-world data from the St. Gallen cohort. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(1): 28–34. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.009.

17. Муравьев ЮВ, Мазуров ВИ, Насонов ЕЛ. Мультицентровое открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование эффективности и безопасности при ревматоидном артрите метотрексата в форме концентрированного раствора для подкожного введения и в форме таблеток в дозе 15 мг/нед. Научно-практическая ревматология. 2016;54(2): 175–82. doi: 10.14412/1995-4484-2016-175-182.

18. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Гриднева ГС, Канонирова МА, Муравьев ЮВ, Лукина ГВ, Олюнин ЮА, Касумова КА, Александрова ЕН, Новиков АА, Авдеева АС, Попкова ТВ, Новикова ДС, Смирнов АВ, Волков АВ, Насонов ЕЛ. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6): 607–14. doi: 10.14412/19954484-2014-607-614.

19. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Гриднева ГС, Лукина ГВ, Канонирова МА, Муравьев ЮВ, Касумова КА, Александрова ЕН, Новиков АА, Авдеева АС, Насонов ЕЛ. Применение подкожной формы метотрексата для лечения больных активным ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2016;54(2): 138–44. doi: 10.14412/1995-44842016-138-144.

20. Methotrexate [Internet]. Available from: www.pfizer.com/products/product-detail/methotrexate0.

21. Alfonso-Cristancho R, Andia T, Barbosa T, Watanabe JH. Definition and Classification of Generic Drugs Across the World. Appl Health Econ Health Policy. 2015;13 Suppl 1:S5–11. doi: 10.1007/s40258-014-0146-1.

22. Тарловская ЕИ. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. Русский Медицинский Журнал. 2008;16(5): 333–7.

23. Toverud EL, Hartmann K, Hakonsen H. A Systematic Review of Physicians’ and Pharmacists’ Perspectives on Generic Drug Use: What are the Global Challenges? Appl Health Econ Health Policy. 2015;13 Suppl 1:S35–45. doi: 10.1007/s40258-014-0145-2.

24. Соколов АВ, Липатова ИС. Оригинальные препараты и дженерики: проблема выбора. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2010;(2): 44–8.

25. Castaneda-Hernandez G, Szekanecz Z, Mysler E, Azevedo VF, Guzman R, Gutierrez M, Rodriguez W, Karateev D. Biopharmaceuticals for rheumatic diseases in Latin America, Europe, Russia, and India: innovators, biosimilars, and intended copies. Joint Bone Spine. 2014;81(6): 471–7. doi: 10.1016/j.jbspin.2014.03.019.

26. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Применение биоаналогов генно-инженерных биологических препаратов при ревматических заболеваниях. Эффективная фармакотерапия. 2018;(33): 54–62.

27. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR, Liang MH, Luthra HS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31(3): 315–24. doi: 10.1002/art.1780310302.

28. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, Birnbaum NS, Burmester GR, Bykerk VP, Cohen MD, Combe B, Costenbader KH, Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Hazes JM, Hobbs K, Huizinga TW, Kavanaugh A, Kay J, Kvien TK, Laing T, Mease P, Menard HA, Moreland LW, Naden RL, Pincus T, Smolen JS, Stanislawska-Biernat E, Symmons D, Tak PP, Upchurch KS, Vencovsky J, Wolfe F, Hawker G. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69(9): 1580–8. doi: 10.1136/ard.2010.138461.

29. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H; CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006;54(8): 2665–73. doi: 10.1002/art.21972.

30. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ, Демидова НВ, Grineva GI, Новикова ДС, Александрова ЕН, Новиков АА, Смирнов АВ, Волков АВ, Avdeyeva AS, Lopareva EV, Олюнин ЮА, Лукина ГВ, Попкова ТВ, Насонов ЕЛ. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2): 117–25. doi: 10.14412/1995-4484-2013-637.

31. Муравьев ЮВ, Гриднева ГИ, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Безопасность применения метотрексата в форме раствора для подкожных инъекций у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4): 371–4. doi: 10.14412/1995-44842015-371-374.

32. Гриднева ГИ, Муравьев ЮВ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ. Вопросы оптимизации терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2017;55(1): 41–7. doi: 10.14412/1995-4484-2017-41-47.

Методжект – Medac Ukraine

Методжект* – парентеральный метотрексат, в предварительно заполненных шприцах специальной конструкции. Методжект представлен в дозировках 7,5мг; 10мг; 12,5 мг; 15мг; 17,5 мг; 20мг; 22,5 мг; 25мг; 27,5 мг; 30 мг для подкожного введения.

Метотрексат (Методжект) – это препарат базисной терапии ревматоидного артрита, общепринятый стандарт с которого  следует начинать лечение. Не смотря на то, что препарат применяется уже несколько десятилетий, по сравнению с другими базисными препаратами метотрексат имеет лучшее соотношение эффективность/токсичность, что доказано многочисленными исследованиями. Метотрексат может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, а также биологическими агентами. Часто метотрексат применяется в таблетированном виде (Метотаб), однако лучшей биодоступностью обладает именно парентеральная форма выпуска (Методжект).

Методжект – это первый зарегистрированный парентеральный метотрексат в предварительно заполненных шприцах для самостоятельного подкожного введения. Методжект обладает значительно лучшей эффективностью и переносимостью по сравнению с таблетированной формой. Кроме того, широкая палитра дозировок Методжект позволяет подобрать точную необходимую дозу для каждого пациента, а предварительно заполненный шприц с тонкой впаянной иглой делает введение Методжекта простой безболезненной процедурой.

Показания к применению

  • острая форма ревматоидного артрита у взрослых пациентов;
  • полиартритная острая форма идеопатического (ювенильного) артрита в случае неадекватной реакции на стероидные противовоспалительные препараты;
  • острая и генерализованная форма псориаза вульгарного, особенно с изменениями стеаринового пятна, а также псориатический артрит у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию.

Методжект применяется 1 раз в неделю. Может вводится внутримышечно, внутривенно и подкожно. Длительность терапии и дозу назначает лечащий врач.

 

 

Более подробная информация содержится в Инструкции для медицинского применения препарата
  Информация предназначена для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников

Препараты и лекарства с действующим веществом Метотрексат

Состав

Действующее вещество: methotrexate, 1 мл метотрексата 50 мг (в виде метотрексата натрия 54,84 мг)

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Форма выпуска

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желто-коричневого цвета прозрачный раствор без помутнений.

Фармакологическая группа

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологическое действие

Фармакологические.

Нестероидный препарат для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритних форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм действия.

Метотрексат – это антагонист фолиевой кислоты, относится к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивной действием обусловлена ​​эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазных артрита, хронического полиартрита и болезни Крона, и в какой степени вызвано метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата в качестве препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Нежелательные явления, которые наблюдались в исследованиях, проведенных с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали другого профиля безопасности метотрексата, чем уже известен. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует придерживаться тех же рекомендаций, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Фармакокинетика.

Распределение. При пероральном введении метотрексат абсорбируется в пищеварительном тракте. В случае введения низких доз (7,5-80 мг / 2 площади поверхности тела) биодоступность составляет примерно 70%, хотя возможны значительные меж- и внутришньоиндивидуальни вариации (25-100%). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1-2 часа.

Метаболизм. Биодоступность метотрексата при подкожном, внутривенном и введении сопоставима и составляет примерно 100%.

Выведение. Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. При распределении в тканях организма оказываются высокие концентрации полиглутаматив, в частности в печени, почках и селезенке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексата проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и демонстрирует значительные вариации (3-17 часов). Период полувыведения у пациентов с имеющимся третьим пространством распределения (плевральный выпот, асцит) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.

Примерно 10% введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Экскреция метотрексата происходит в основном в неизмененном виде, прежде всего, почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальце. Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексат выводятся с желчью.

В случае почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. По печеночной недостаточности, то нет данных об уменьшении скорости вывода.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку не проводили традиционных исследований канцерогенности, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточны для сравнения результаты, то метотрексат нельзя классифицировать по канцерогенности для человека.

Показание к применению

Активная форма ревматоидного артрита у взрослых, полиартритна тяжелая форма ювенильного (идиопатического) артрита, в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечение, PUVA -терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых, болезнь Крона легкой и средней степени (в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, в случае резистентности или непереносимости тиопурин.

Способы применения и дозы

Назначать Методжект ® должны врачи, имеющие опыт работы и которым известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.

Методжект ® следует вводить 1 раз в неделю.

Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции.

Содержимое предварительно заполненного шприца предназначен только для однократного применения.

Раствор Методжект ® для инъекций можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно (для детей и подростков применять только подкожные или внутримышечные инъекции).

Продолжительность курса лечения определяет врач.

При изменении перорального введения на парентеральное может потребоваться уменьшение дозы метотрексата учитывая разную биодоступность при различных путях введения.

Может быть рассмотрена возможность добавления фолиевой кислоты в текущей схемы лечения.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на

2,5 мг в неделю. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, превышающих 20 мг / нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения терапевтического эффекта дозу следует постепенно уменьшать до минимальной эффективной поддерживающей дозы.

Дети в возрасте до 16 лет, больные полиартритну форму ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг / м 2 поверхности тела / неделя. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг / м 2 поверхности тела / неделя. В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенное применение метотрексата этой группе пациентов метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, который имеет опыт работы с детьми и подростками.

Больные вульгарный псориаз и псориатический артрит.

Рекомендуется вводить парентерально пробную дозу 5-10 мг за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразийних побочных реакций. Рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не следует превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг / нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения терапевтического эффекта дозу следует снижать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона.

Индукционная терапия.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8-12 недель.

Поддерживающая терапия.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Методжект ® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

КК (мл / мин) дозы (%)

> 80 100% стандартной дозы

= 80 75% от стандартной дозы

= 60 63% от стандартной дозы

<60 Методжект ® противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»)

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Метотрексат следует назначать с осторожностью или вообще не назначать пациентам с существующим тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если это заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина> 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л), то применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы для пациентов пожилого возраста в связи с нарушением функции печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, наблюдается в пожилом возрасте.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит).

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).

Дети.

Детям и подросткам применяют только подкожные или внутримышечные инъекции.

Метотрексат не рекомендуется к применению детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.

Методжект ® 50 мг / мл не рекомендуется для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения этой категории пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метотрексата или к любому из компонентов, нарушение функции печени (заболевания печени, обусловленные алкоголем, или другие хронические заболевания печени), злоупотребление алкоголем, заболевания крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия

Тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита, язвы в ротовой полости и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме, нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл / мин), сопутствующая вакцинация живыми вакцинами, беременность и кормление грудью.

Особые меры безопасности

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и / или принимать Методжект ®

Следует принять меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.

Любой неиспользованный препарат или использован материал следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Алкоголь, гепатотоксических лекарственных средств, гематотоксических лекарственные средства . Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому пациентов, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксичные препараты (например лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды) следует установить тщательный контроль за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения метотрексата следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль за пациентами также необходим при одновременном применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопенией и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретин или Этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются, могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или угнетение бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллина, гликопептидов, сульфаниламидам, ципрофлоксацина и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишечное токсичность.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфаниламидами, дифенилгидантоин, тетрациклинами, барбитуратами, хлорамфениколом и пара аминобензойной кислоты, а также кислотными противовоспалительными средствами , что при совместном применении могут приводить к повышению токсичности.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты замещают метотрексат с белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут уменьшить элиминацию метотрексата, а высокие концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают высокую гематологической токсичности. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексата и НПВП или салицилатов.

Лекарственные средства, которые могут вызывать побочные эффекты со стороны костного мозга. В случае одновременного применения метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызывать угнетение костного мозга (сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения.

Препараты, вызывающие дефицит фолата. Одновременное применение препаратов, вызывающих дефицит фолата (например сульфаниламидам, триметоприма-сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Итак, рекомендуется уделять особое внимание имеющемся дефицита фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.

Другие противовоспалительные лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличение токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжект ® с другими противоревматическими лекарственными средствами (например соединениями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприн, циклоспорин).

Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексата и в результате привести к увеличению побочных эффектов за счет торможения синтеза фолиевой кислоты под действием сульфасалазина, подобные побочные эффекты наблюдали только в отдельных конкретных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровни меркаптопурину в плазме крови. Таким образом, может возникнуть потребность в коррекции дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы. Одновременное применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или угнетение выведение метотрексата почками и тем самым к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексат, вызывая миалгии и тремор.

Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровень теофиллина при одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантину аденозиновых рецепторов.

Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививки живыми вакцинами.

Особенности применения

Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг / нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом нужно приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Женщинам следует принять меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время лечения метотрексатом.

Если женщина забеременеет в процессе лечения метотрексатом, ей следует проконсультироваться с врачом относительно возможного риска побочных эффектов для ребенка. Таким образом, пациентам репродуктивного возраста (женщины и мужчины) следует применять эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения Методжект ® .

До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить беременность, приняв соответствующие меры, например проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре по риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного о всех рисках, связанных с применением Методжект ® , и о рекомендуемых мерах безопасности.

Рекомендовано медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует проводить общий и биохимический анализы крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулез и гепатит с целью их исключения.

В ходе лечения (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и далее каждые 3 месяца)

Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

1. Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.

2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены препарата и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксических лекарственные средства (например лефлуномид).

3. Исследование функции печени. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеющаяся в ходе лечения или развивается любая патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно восстановить, если врач считает это нужным.

Необходимы дальнейшие исследования с целью установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печени или пропептида коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцировки пациентов, не имеющих факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровня ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственного заболевания печени, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксических лекарственных средств или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или более.

Необходим контроль уровня ферментов, связанных с печенью, в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13-20%. В случае постоянного роста уровня ферментов, связанных с печенью, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращения лечения.

За потенциально токсическое действие на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксических лекарственных средств при лечении метотрексатом, если только это не является действительно необходимым, а также следует избегать употребления алкоголя. Нужно проводить тщательный мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства.

4. Следует контролировать функцию почек путем проведения исследования и анализа мочи.

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови при почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.

В случае, когда функция почек может быть нарушена (например, в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например НПВП), вызывая поражение почек, или могут потенциально привести к расстройству кроветворения. При одновременном применении НПВП сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровня некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови. Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: скорость развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, возникший в процессе лечения метотрексатом, может быть свидетельством потенциально опасного поражения и требует прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, зарегистрированные сообщения о летальных случаях. Несмотря на клиническую разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции.Pneumocystis carinii . Поражение легких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг / нед.

6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают:

Злоупотребление алкоголем в анамнезе

Устойчивое увеличение количества ферментов печени

Анамнестическая гепатопатия, включающий хронический гепатит B или C, наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной ниже значимости): сахарный диабет ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами или химиопрепаратами.

Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда это предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и псориатической псориаза факторами риска гепатотоксичности препарата могут быть возраст пациента при первом применении и продолжительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонения от нормы показателей функции печени в течение длительного времени могут быть предвестниками фиброза или цирроза печени. Пациентам с подозрением на ранее существующее заболевание печени биопсия печени должна быть проведена перед началом терапии. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются и во время лечения метотрексатом и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.

В случае фиброза или цирроза печени средней степени препарат следует отменить; при фиброзе легкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях:

Пациенты пожилого возраста, пациенты с острыми заболеваниями

Пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови)

Пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза препаратов, которые вводятся сопутствующее, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)).

7. В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность при неактивных хронических инфекций (например опоясывающего лишая, туберкулеза, гепатита B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Имеются сообщения о диссеминированную коровью оспу после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может вызвать реактивацию гепатита В или обострение гепатита С, в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, нужно начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, вызывает острую Мегалобластная панцитопению.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальному исходу, вызванных перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела ( «третье пространство»), таким как асцит или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергические кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применения метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и / или после консультации дерматолога.

В онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата с целью лечения неонкологических заболеваний.

Введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита (воспаление оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободный от натрия.

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, гибель плода, врожденные патологии. Пациентам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения. Следует обсудить риск влияния на репродуктивную функцию с пациентками репродуктивного возраста, а их партнерам необходимо предоставить соответствующие рекомендации.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Исследования показали тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал аборт, гибель плода и / или врожденные пороки развития, особенно при применении в I триместре беременности), поэтому его не следует применять беременным. До начала лечения Методжект ® следует исключить вероятность беременности.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод.

Кормления грудью.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, составляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Фертильность.

Метотрексат провоцирует овогенетични и сперматогенетични аномалии во время терапии может приводить к расстройствам репродуктивной функции. Такие эффекты могут быть обратимыми при прекращении лечения.

Способность влиять на управление автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения Методжект ® следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Передозировка

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после орального, так и после или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном приеме внутрь метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, отмечались в таких случаях, в большинстве касались гематологических и желудочно-кишечных реакций. Симптомы включают лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопению, нейтропения, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвления во рту, тошнота, рвота, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствуют. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение. Кальциумфолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсичных побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке метотрексата доза кальция фолината должна быть эквивалентной или выше дозу метотрексата, повлекшей передозировки. Кальциумфолинат следует вводить в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10 -7 моль / л. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например, 6-12 мг, внутривенно или внутримышечно терапию Кальциумфолинат следует начинать как можно быстрее, с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов.

В случае тяжелой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения усадки метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшает выведение метотрексата. Имеются сообщения об эффективном клиренс метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиевой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки полости рта, уменьшение выпадения волос и повышение уровня ферментов печени). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B 12 , поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B 12.

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций зависит от дозы и частоты применения метотрексата. Но даже при низких дозах препарата могут возникнуть серьезные побочные реакции, поэтому важное значение имеет регулярный контроль за пациентом со стороны врача через короткие промежутки времени. В большинстве случаев побочные реакции имеют обратный характер в случае их раннего обнаружения. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем за возможного восстановления токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом:

очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), единичные (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Иногда – герпес ( Herpes zoster ), единичные – Herpes-simplex-Hepatitis, частота неизвестна – оппортунистические инфекции, сепсис (в некоторых случаях могут быть летальными), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированный Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление легких, реактивации гепатита B и обострения гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы):

Иногда – зарегистрированные сообщения об отдельных случаях лимфомы, что иногда исчезала после прекращения терапии метотрексатом. В ходе клинических исследований не было установлено, что лечение метотрексатом увеличивает частоту возникновения лимфом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Часто – лейкопения, анемия, тромбоцитопения

Иногда – панцитопения, агранулоцитоз, лимфопролиферативные заболевания (частично обратно)

Редко – мегалобластная анемия

Единичные – тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия

Частота неизвестна: лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения.

Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобны, возникающих при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу.

Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы:

Иногда – тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок

Единичные – гипогаммаглобулинемия, частота неизвестна – повышение температуры (требует уточнения относительно бактериальной или грибковой септицемии), иммуносупрессия.

Метаболические нарушения:

Начальная стадия диабета.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль, утомляемость, сонливость

Иногда – гемипарез, головокружение, судороги, депрессия

Редко – параличи, расстройства речи, включая дизартрию и афазии, спутанность сознания, преходящее нарушение восприятия, единичные – боль, мышечная астения или парестезии конечностей, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит

Иногда – лейкоэнцефалопатия / энцефалопатия.

Со стороны органов зрения:

Редко – нарушение зрения (нечеткость зрения, помутнение зрения), серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии

Единичные – ретинопатия, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Иногда – васкулит

Редко – артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию)

Единичные – перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы:

Часто – интерстициальный альвеолит / пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое повреждение легких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка, иногда – фиброз легких, плевральный выпот, редко – дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ,

Единичные – пневмония, вызванная Pneumocystis carinii , бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень часто – потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и образование язв ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата).

Часто – диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата)

Иногда – язвы пищеварительного тракта и кровотечения, панкреатит

Редко – энтерит, молотый, гингивит, единичные – гематемезис, неизвестно – неинфекционный перитонит.

В случае возникновения диареи или появления язв во рту и в горле лечение следует прекратить за возможного риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто – повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина

Иногда – жировое перерождение печени, хронический фиброз печени, цирроз печени (часто встречается, несмотря на нормальные показатели печеночных ферментов), уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови.

Редко – острый гепатит, гепатотоксичность, единичные – острый некроз печени

Неизвестно – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто – сыпь, зуд

Иногда – фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, гепертиформни высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная пигментация кожи, крапивница

Редко – усиленная пигментация ногтей, акне, кровоизлияния в кожу, мультиформная эритема, экхимозы, единичные – некроз кожи, эксфолиативный дерматит, острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, неизвестно – аллергический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы:

Иногда – артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко – переломы в связи с напряжением.

Со стороны мочевыделительной системы:

Иногда – воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушенное мочеиспускание

Редко – почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, азотемия, неизвестно – протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы:

Иногда – воспаление и образование язв во влагалище, врожденные пороки развития плода

Редко – аборт, олигоспермия, нарушения менструального цикла, редкие: потеря либидо, импотенция, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодие, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

Редко – замедленное заживление ран, единичные – повреждение (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

При введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезали в процессе лечения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакции.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакции после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работников здравоохранения.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Метотрексат

Исследование концентрации в образце материала метотрексата – цитостатического препарата, обладающего иммуносупрессивным действием и применяющегося в целях подавления иммунитета. Анализ проводится для лекарственного мониторинга данного препарата в сыворотке крови.

Синонимы русские

Методжект, метортрит, трексан, эветрекс.

Синонимы английские

Methotrexate, Metoject, Methotrexate, Trexan, Metrics.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография.

Единицы измерения

Нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
  • Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Препарат метотрексат относится к фармакологической группе антиметаболитов структурных аналогов фолиевой кислоты, обладает противоопухолевым, цитостатическим и иммунодепрессивным действием.

В качестве противовоспалительной терапии используется для лечения ревматоидного артрита. Механизм действия препарата при этом изучен не до конца, существуют исследования о действии опосредованно через иммунную систему. Также лекарственное средство нашло применение в терапии псориаза при резистентности к другим методам лечения. При псориазе происходит достаточно быстрое деление клеток эпителия, на что метотрексат может оказать воздействие в качестве препарата, замедляющего пролиферацию. Наиболее широко метотрексат входит в схемы лечения злокачественных новообразований (опухоли ЦНС, рак молочной железы, легких, желудка, различные виды сарком) и онкогематологии (лейкозы, лимфомы). Препарат блокирует процессы, необходимые для синтеза ДНК в клетках и, следовательно, их дальнейшей репликации. Это приводит к нарушению деления злокачественных клеток и остановке распространения опухолевого процесса.

После приема внутрь метотрексат быстро всасывается, максимальная концентрация в сыворотке крови после использования дозы 2-2,5 мг достигается примерно за 50 минут и составляет около 170 нг/мл. Метаболизм метотрексата осуществляется в печени, частично в кишечнике (при приеме внутрь). Небольшое количество метаболитов может сохраняться в тканях в течение определенного времени. Выводится преимущественно почками и в небольшом количестве – с желчью. Наряду с применением внутрь существуют парентеральные пути введения (внутримышечно, внутривенно, интратекально), каждый из которых в той или иной степени изменяет фармакокинетику препарата.

Основными противопоказаниями к применению метотрексата являются гиперчувствительность, нарушения функции печени, почек различной степени, нарушения со стороны системы кроветворения (анемии, тромбоцитопении, лейкопении), иммунодефицит, тяжелые хронические инфекции, беременность и лактация.

Побочное действие метотрексата представлено очень обширным списком возможных нежелательных эффектов со стороны всех систем организма, поэтому применение препарата возможно только по назначению врача и под постоянным медицинским наблюдением. Наиболее часто встречаются нарушения работы ЖКТ, аллергические реакции, изменения в клиническом анализе крови, воздействие на ЦНС (слабость, головная боль), нарушение репродуктивной функции (изменение менструального цикла, нарушение сперматогенеза), признаки почечной недостаточности, дерматологические реакции и др.

При передозировке наиболее часто наблюдаются симптомы угнетения системы кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) и признаки поражения пищеварительного тракта (стоматит, тошнота, рвота).

Перед началом лечения метотрексатом следует пройти необходимый минимум обследований, который может быть дополнен врачом при наличии определенных факторов риска. Также на протяжении всей терапии препаратом периодически рекомендуется проходить контрольные медицинские осмотры для своевременного выявления возможных побочных реакций.

Контроль терапии также включает определение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Этот анализ позволяет оценить правильность выбранного режима дозирования, его эффективность, необходимость корректировки, предотвратить развитие нежелательных побочных реакций.

Исследование назначается и интерпретируется врачом с учетом всех имеющихся анамнестических, клинических и диагностических данных.

Для чего используется исследование?

  • Для подбора индивидуальной дозы метотрексата в схемах лечения злокачественных новообразований, ревматоидного артрита, псориаза, в онкогематологии.
  • Для лекарственного мониторинга назначенной схемы терапии метотрексата.
  • Для коррекции назначенной дозы препарата.
  • Для оценки лекарственного взаимодействия при одновременном приеме препаратов нескольких групп.

Когда назначается исследование?

  • При необходимости контроля концентрации лекарственного препарата в крови.
  • При одновременном приеме препаратов других фармакологических групп.
  • При возникновении побочных эффектов, признаков передозировки (тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, сонливость, апатия, головокружение, изменения в клиническом/биохимическом анализе крови и т.д.).

Что означают результаты?

Референсные значения: 1,6 – 5,5 нг/мл.

Терапевтический диапазон является индивидуальным и определяется врачом в зависимости от показаний к назначению, целей терапии и наличии определенных факторов риска.

Что может влиять на результат?

  • Время, в течение которого применяется препарат.
  • Время и интервалы измерений концентрации препарата.
  • Наличие у пациента заболеваний ЖКТ.
  • Генетические особенности метаболизма.
  • Прием некоторых групп лекарственных препаратов может приводить к изменению концентрации метотрексата в крови: увеличивают ее – высокие дозы НПВС, омепразол; уменьшают – препараты вальпроевой кислоты. Также некоторые антибактериальные препараты могут приводить к увеличению уровня метотрексата  в крови, а некоторые – к уменьшению.
 Скачать пример результата

Важные замечания

  • Результат анализа следует интерпретировать с учетом дополнительных клинических, лабораторных и инструментальных исследований (показания к назначению, режим дозирования препарата и схема лечения, возраст пациента, наличие каких-либо сопутствующих заболеваний, прием дополнительных лекарственных препаратов).

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Хирург, онколог, врач общей практики, ревматолог, дерматолог.

Литература

  • Barnhart K, Coutifaris C, Esposito M. The pharmacology of methotrexate. Expert Opin Pharmacother. 2001 Mar;2(3):409-17.
  • Silva MF, Ribeiro C, Gonçalves VMF, Tiritan ME, Lima Á. Liquid chromatographic methods for the therapeutic drug monitoring of methotrexate as clinical decision support for personalized medicine: A brief review. Biomed Chromatogr. 2018 May;32(5):e4159.
  • Řiháček M, Pilatova K, Štěrba J, Pilný R, Valík D. [New Indings in Methotrexate Pharmacology – Diagnostic Possibilities and Impact on Clinical Care]. Klin Onkol. 2015;28(3):163-70.
  • Puig L. Methotrexate: new therapeutic approaches. Actas Dermosifiliogr. 2014 Jul-Aug;105(6):583-9.

Метотрексат – уколы

При заболевании раком легких, врач обязательно предложит больному противоопухолевые препараты. Один из действенных и хорошо зарекомендовавших себя препаратов — Метотрексат Веро. Медикамент обладает высокой токсичностью, поэтому использовать его нужно правильно. Прибегают к нему врачи в самых крайних случаях, когда опухоль злокачественная. Назначается в комплексе с другими медикаментами в схеме химиотерапии или отдельно. Рассмотрим какие побочные действия у медикамента и как правильно применять метотрексат инъекции, в одной статье.

Особенности назначения препарата

Метотрексат раствор имеет латинское название (Methotrexate). Относится к группе антиметаболита. Обладает противоопухолевым эффектом. Выпускается в форме концентрированного вещества для инъекций внутримышечных и внутривенных, пилюль, покрытых оболочкой. Препарат усиливает процесс восстановления кислоты диуглифолевой, участвует в переносе углеродных фрагментов во время синтеза белка. Синтез притормаживается и процесс роста опухали замедляется. Наибольшее воздействие препарат оказывает на клетки: злокачественных образований, слизистой желудочно-кишечного тракта, ротовой полости и мочевого пузыря. Борется с опухолью, но вместе с тем обладает иммуноподавляющим действием.

К аналогам метотрексата относятся препараты: Веро метотрексат, Зексат, Методжект, Метотрексат: Лахема, натрия, ЛЭНС, Тева, Ферейн, Эбеве, Трексан, Триксилем. Цена на препараты отличается незначительно, и начинается от 2000 р. Отличают их производители и дополнительные компоненты. Из самых щадящих и эффективных выделяется Веро Метотрексат.

Назначение препарата

Назначают раствор метотрексат веро в следующих случаях:

  • рак: головы, молочных желез, легких, матки, яичников, пузыря мочевого, желудочно-кишечного тракта, яичка, оболочки мозга;
  • Лейкоз лимфоблостный;
  • лифома Беркитта;
  • острая форма артрита;
  • псориаз в запущенной форме;
  • ревматоидный артрит.

Прописывают раствор только в самых крайних случаях. Так как действующее вещество убивает иммунитет пациента. Во время приема препарата рекомендуется ограничить контакт с вирусами и бактериями.

Самочувствие пациента ухудшается, сопутствуют приему постоянная слабость и тошнота.

Противопоказания медикамента

Препарат токсичный, поэтому имеет множественные противопоказания:

  • Индивидуальная чувствительность на Метотрексат веро;
  • ВИЧ;
  • беременность и грудное вскармливание малыша;
  • почечная и печеночная недостаточность;
  • заболевание вирусное или бактериальное;
  • контакт в течение 10 дней до первой вакцины с больными: ветрянкой, герпесом, корью, свинкой, краснухой;
  • воспаление ЖКТ и слизистой носоглотки;
  • сниженное костно-мозговое кровообращение.

Перед началом лечения необходимо пройти обследования на скрытые бактериальные и вирусные заражения. Метотрексат веро снизит иммунитет и банальный герпес перейдет в острую форму.

За несколько дней, до того как принимать раствор, ограничивают контакт с людьми, так как инкубационный период некоторых вирусов и бактерий в организме может достигать 1 месяца, например, гепатит.

Возможные побочные эффекты медикамента

Так как относится метотрексат веро к группе гипертоксичных, то побочных явлений у него много:

  • Со стороны кровообращения: через неделю после начала приема обостряется лейкопения и ухудшается выработка тромбоцитов. Синдром исчезает через неделю после того, как раствор отменяют.
  • ЖКТ реагирует на химиотерапию: пониженный аппетит, рвота, стоматит в виде язвочек, тошнота, язва желудка, кровотечения в ЖКТ, иногда заканчивается смертью.
  • Со стороны сосудов и нервной области организма: повышается сонливость, мигрени, зрение ухудшается, судороги с припадками, нарушение сознания, теряется координация, иногда нарушается пространственное восприятие. При передозировках у больных старше 55 лет или при заражении вирусным заболеванием боли в спинном отделе, обмороки, высокая температура.
  • Со стороны мочевыводящей и половой стороны организма: цистит, почечная недостаточность, выкидыш на раннем сроке, бесплодие. Опасна беременность во время курса метотрексата веро, неправильным развитием плода и внутриутробной смертью.
  • Кожные реакции организма: кожные высыпания, зуд, покраснения, язвочки, прыщи. Покров меняет цвет на бледный с синевой.
  • У людей склонных к аллергической реакции: повышение температуры, лихорадочные проявления, сыпи и зуд, одышка короткими приступами.
  • Реакция органов зрения: конъюнктивит в острой форме, зрение ухудшается, при передозировке — слепота.
  • Органы дыхательной системы реагируют на препарат следующим образом: пневмония, фиброз.
  • Нарушается ритм сердца, возможны тампонада и перикардиальные выпады.
  • Из других побочных эффектов выделяются: снижение иммунной системы, обострение сахарного диабета, бактериальные и вирусные инфекции сразу после попадания в организм наносят сильный урон, так как бороться с ними иммунитет не в силах. Любое заболевание, грипп или ОРЗ сразу переходит в острую форму, пневмонию.

Смягчить побочные действия можно только, подобрав правильную дозировку медикамента. Схема каждому пациенту подбирается индивидуально лечащим врачом.

Стандартная схема применения медикамента

Вводится раствор в зависимости от формы и дозировки внутривенно, внутримышечно и в таблетками.

Пилюли необходимо употреблять перед едой, дозировка рассчитывается вашим лечащим врачом. Зависит она от сложности заболевания, веса и объемов тела больного.

Дозировка, превышающая 100 мг на м² тела пациента, вводится только внутривенно в стационаре. Для прокапывания препарат Веро разводят в раствор с кальцием фтолинатом или 5% деокстрозой, в соотношение 10 мг на 1 л. Дозировка инъекций внутримышечных и внутривенных зависит от вида и сложности заболевания, возрастной категории пациента, массы тела. Подробнее рассмотрим дозирование препарата в виде таблицы:

Название заболеванияДозировка медикамента
трофобластические опухоливнутримышечные инъекции, 15–30 мг, на протяжении 5 дней, повторяется курс 3 раза с промежутком на отдых 7–14 дней.
лимфобластном лейкозвнутривенно раствор по 3.3 мг на 1 м² тела в комплексе с преднизолоном, дозировка 60 мг, курс до перехода заболевания в ремиссию, дальше кус продолжают внутримышечно с недельной дозировкой не более 30 мг на 1 м2 тела.
лимфома Беркитта 1–3 степенив виде пилюль по 10–25 мг за 24 часа, курсом 5–9 суток. Повторять курсы нужно до полной ремиссии 3–4 раза, с промежуточным отдыхом на неделю — полторы.
лимфосаркома 3 степени тяжести0,600 – 2,5 мг в сутки.
микоз грибовидныйвнутримышечно раствор, по 50 мг 1 раз в 7 дней или по 25 мг два раза в неделю.
остеосаркомауколы внутривенно, 12 г медленно, на протяжении 4 часов, раз в сутки.
инфильтрация мозговой оболочкипилюли, 12 мг на 1 м² тела, в течение 3–5 суток.
противоопухолевое, при раке легочной системыуколы внутримышечно, 20–40 мг, 1 раз в 7 дней.
ревматоидный артритпилюлями, начинают с 75 мг в неделю. В сложных случаях по 2,5 мг внутримышечно через 12 часов.

Длительность любой химиотерапии неизвестна, зависит от поведения опухали. Когда заболевание переходит в стадию ремиссии, дозировка метотрексата веро снижается.

Как действует метотрексат, показном в видео:

Правила приема

Так как химиотерапия чрезвычайно опасна, вводить раствор лучше в лечебном учреждение. Пациент должен знать ряд правил, которые помогут максимально обезопасить себя от плачевного исхода:

  1. При химиотерапии метотрексатом рекомендуем соблюдать контрацепцию. Стоит предохраняться от беременности: мужчинам во время процедуры и после нее в течение 3–4 месяцев, женщинам: за 2 месяца до процедуры, во время нее и год — после.
  2. Для нормализации организма после процедуры необходимо контролировать тромбоциты и лимфоциты. Для этого раз в в 2 дня необходимо сдавать кровь.
  3. Для уменьшения токсичности препарата после приема курса рекомендуется употребление фолианта кальция.
  4. Перед каждым использованием необходимо осмотреть слизистую рта и носа, на наличие в ней язвочек.
  5. Если проявляется стоматит или расстройство кишечника в виде кровавого поноса, курс немедленно прекращают, так как большинство случаев с подобными явлениями заканчиваются смертью.
  6. Курс стоит отложить при обострении сахарного диабета, ожирение 2–3 степени.
  7. При лечении проверяется работа печени, для этого раз в 2–3 месяца берут биопсию.
  8. Нельзя во время курса принимать солнечные ванны или загорать в солярии.
  9. Нельзя употреблять препараты, стимулирующие иммунную систему организма, за 1 месяц до курса и 2 месяца после.
  10. Избегать контакта с людьми, которые подверглись вакцинации полиомиелитом.
  11. На протяжении всего курса и месяц после на рот и нос надевается защитная маска. Маленьких детей помещают в специальную герметичную стерильную палату.

Химиотерапия всегда приносит массу неприятных побочных эффектов. Но без невозможно справится с раком. Терпение и правильно подобранная дозировка, сгладят все неприятные ощущения у пациента.

Метотрексат: использование, взаимодействие, механизм действия

0 9000 9004 9000 9000 9000 9004 9000 104 раствор раствор 9000 артериально Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно -артериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенный 0,8 мл / 0,39 4 0004 200 мг Интратекальный; Внутривенно раствор раствор 0,35 мл Раствор Внутривенно
Раствор для инъекций Парентерально 50 мг
Инъекция Внутривенно
Перорально
Раствор для инъекций Парентерально
Раствор для инъекций, концентрат Парентерально
Раствор Парентерально 500 мг
Раствор 100 мг / 1 мл
Раствор для инъекций Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенно
Раствор Оральный 2 мг / мл
Таблетка Оральный 10 MG
Таблетка Оральный 7.5 мг
Инъекция, раствор Парентерально 10 MG
Инъекция, раствор Парентеральная 12,5 MG
Инъекция, раствор 104 раствор Парентерально 17,5 MG
Раствор Парентеральный 20 MG
Раствор Парентеральный 22.5 мг
Инъекция, раствор Парентерально 25 MG
Инъекция, раствор Парентеральная 27,5 мг
Инъекция, раствор
Парентерально 7,5 MG
Инъекция Парентеральная
Инъекция, раствор Парентеральная 1000 MG / 40ML
MG, раствор
Раствор для инъекций Парентерально 50 мг / 2 мл
Раствор для инъекций, концентрат Внутривенно
Раствор Парентеральный 9104 Парентеральный 9104 9104 Парентеральный раствор 9104 5 г / 50 мл
Раствор для инъекций Парентерально 10 MG / 0.4 мл
Раствор для инъекций Парентерально 15 мг / 0,6 мл
Раствор для инъекций Парентерально 20 мг / 0,8 мл
Раствор для инъекций Парентерально 1,0 мл
Раствор для инъекций Парентерально 7,5 мг / 0,3 мл
Раствор для инъекций, концентрат Внутримышечно; Внутривенно
Раствор для инъекций Внутримышечно; Внутривенно; Внутривенный болюс; Подкожно
Для инъекций Парентерально 25 мг / мл
Для инъекций Парентерально 50 мг / 2 мл
Раствор для инъекций Парентерально 5000 MG
Раствор для инъекций Парентерально 500 мг
Раствор Парентерально 1000 мг / 10 мл
/ 2 мл
Раствор Парентерально 500 мг / 20 мл
Раствор Парентерально 5000 мг / 50 мл
Инъекция
25 мг / 1 мл
Инъекция, порошок, для раствора Интратекально
Инъекция, порошок, для раствора Парентерально
Инъекция, порошок для раствора 1 г / 20 мл
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенный 1 г / 1
Раствор для инъекций Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенный 1 г / 40 мл
Раствор для инъекций Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 25 мг / 1 мл
Раствор для инъекций Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 10 мг / 1 мл
Раствор для инъекций Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 25 мг / 1 мл
Раствор для инъекций Подкожно 10 мг / 0.4 мл
Раствор для инъекций Подкожно 15 мг / 0,6 мл
Раствор для инъекций Подкожно 17,5 мг / 0,7 мл
Раствор
Раствор для инъекций Подкожно 22,5 мг / 0,9 мл
Раствор для инъекций Подкожно 25 мг / 1 мл
Раствор внутривенно Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенный 25 мг / 1 мл
Раствор для инъекций, концентрат Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно
Таблетка с покрытием Оральная 2.5 мг
Раствор Парентерально 5 мг
Раствор для инъекций Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно
Раствор для инъекций Внутримышечно; Внутривенно
Жидкость Внутривенно 10 мг / мл
Жидкость Внутривенно 2,5 мг / мл
Жидкость Устный 2.5 мг
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 25 мг / мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 10 мг / мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 25 мг / мл
Раствор Внутривенно 25 мг / мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 10 мг / 0.4 мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 15 мг / 0,6 мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 20 мг / 0,8 мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенный 7,5 мг / 0,3 мл
Раствор для инъекций Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Ионтофорез 25 мг / 1 мл
Таблетка Пероральный 2.5 мг / 1
Порошок для раствора Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенно 20 мг / флакон
Жидкость Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенно 25 мг / мл
Жидкость Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенно 50 мг / флакон
Жидкость Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 25 мг / мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно; Внутрижелудочковый 25 мг / мл
Порошок для раствора Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 20 мг / флакон
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 1000 мг
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 10 мг
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутрипузырный 50 мг
Для инъекций Подкожно
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 10 мг / мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 15 мг / л.5 мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 20 мг / 2 мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 25 мг / 2,5 мл
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно 7,5 мг / 0,75 мл
Раствор для инъекций Внутримышечно; Внутривенно; Подкожно
Раствор Подкожно 10 мг / 0.2 мл
Раствор Подкожно 12,5 мг / 0,25 мл
Раствор Подкожно 15 мг / 0,3 мл
Раствор Подкожно 17 мл Раствор Подкожно 20 мг / 0,4 мл
Раствор Подкожно 22,5 мг / 0,45 мл
Раствор Подкожно 25 мг / 0.5 мл
Раствор Подкожно 7,5 мг / 0,15 мл
Раствор Подкожно 10 мг
Раствор
20 мг
Раствор Подкожно 25 мг
Раствор Внутривенно; Подкожно 7.5 мг
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 100 мг
Инъекционный порошок, лиофилизированный, для раствора Внутривенный 50 мг
Раствор Парентеральный 50 мг
50 мг
лиофилизированный порошок для инъекций Внутривенно 500 мг
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенный 500 мг
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 500 мг
Раствор Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенно 500 мг
Раствор для инъекций Внутриартериальный; Внутримышечный; Интратекальный; Внутривенный
Раствор для инъекций, концентрат Внутриартериальный; Внутримышечный; Внутривенно
Раствор Парентерально 25 мг
Для инъекций Парентерально 100 мг
Раствор Парентерально 50 мг
Раствор Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенно 500 мг
Раствор Внутривенно 50 мг
Раствор для инъекций
Инъекция, порошок, для раствора Раствор 5004 Парентерально 500 мг Внутримышечный; Внутривенно 5000 мг
Раствор Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенно 25 мг
Раствор для инъекций Парентерально 10 мг / 4 мл
Таблетка Перорально 15 MG
Таблетка Перорально , раствор Парентерально 7.5 мг / мл
Раствор Внутримышечно; Интратекальный; Внутривенно; Подкожно 25 мг
Раствор для инъекций Подкожно
Раствор для инъекций Подкожно 10 мг
Раствор для инъекций
Подкожно 15 мг
Раствор для инъекций Подкожно 17.5 мг
Раствор для инъекций Подкожно 20 мг
Раствор для инъекций Подкожно 22,5 мг
Раствор для инъекций Подкожно 7,5 мг
Раствор для инъекций Подкожно 12,5 мг / 0,4 мл
Раствор для инъекций Подкожно 15 мг / 0.4 мл
Раствор для инъекций Подкожно 17,5 мг / 0,4 мл
Раствор для инъекций Подкожно 20 мг / 0,4 мл
Раствор 0,4 мл
Раствор для инъекций Подкожно 25 мг / 0,4 мл
Раствор для инъекций Подкожно 7,5 мг / 0,4 мл
Раствор Подкожно / 0.2 мл
Раствор для инъекций Подкожно 12,5 мг / 0,25 мл
Раствор для инъекций Подкожно 15 мг / 0,3 мл
Раствор для инъекций Подкожно 22,5 мг / 0,45 мл
Раствор для инъекций Подкожно 25 мг / 0,5 мл
Раствор 270045 мг / 0,55 мл
Раствор для инъекций Подкожно 30 мг / 0,6 мл
Раствор для инъекций Подкожно 7,5 мг / 0,15 мл
12,5 мг / 0,5 мл
Раствор для инъекций Подкожно 7,5 мг / 0,3 мл
Раствор для инъекций Парентерально; Подкожно
Таблетка Оральная 2.5 мг / таблетка
Таблетка с пленочным покрытием Оральная 10 мг / 1
Таблетка с пленочным покрытием Оральная 15 мг / 1
Таблетка с пленочным покрытием Орал 5 мг / 1
Таблетка, покрытая пленкой Перорально 7,5 мг / 1
Раствор Перорально 2,5 мг / 1 мл
Раствор для инъекций
Раствор Парентерально 15 мг
Для инъекций Внутримышечно; Внутривенно
Раствор 25 мг / 1 мл

Метотрексат – StatPearls – Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Метотрексат (MTX) является антиметаболитом и наиболее часто используется в ауто-подавляющих средствах в химиотерапии. иммунные заболевания.В этом упражнении описаны показания, действие и противопоказания для метотрексата как ценного средства при лечении широкого спектра неопластических заболеваний. Это мероприятие позволит выделить механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (использование, дозирование, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), которые имеют отношение к членам межпрофессиональной медицинской бригады при ведении пациентов с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

Цели:

  • Описать механизм действия метотрексата при химиотерапии, а также при аутоиммунных заболеваниях.

  • Определите общие и редкие, но серьезные побочные эффекты, связанные с использованием метотрексата.

  • Опишите типичные проявления токсичности метотрексата и способы борьбы с ней.

  • Пересмотрите важность просвещения пациентов перед началом лечения метотрексатом при любом заболевании, чтобы обеспечить непрерывность лечения и предотвратить заболеваемость в большей степени и увеличить продолжительность жизни онкологических больных.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Показания

bel Метотрексат – одобренный FDA антагонист фолиевой кислоты, показанный для лечения ревматоидного артрита из-за его высокой активности и эффективности у таких пациентов; он также может быть полезен пациентам с ювенильным идиопатическим артритом. [1] Губнер впервые предложил использовать метотрексат при ревматоидном артрите после проведения двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. [2] Первоначально аминоптерин считался исходным соединением метотрексата и впервые был успешно использован для лечения лейкемии у детей.[3]

В современном мире метотрексат является одним из основных химиотерапевтических препаратов для лечения различных типов рака. Лекарство также безопасно и эффективно для пациентов с псориазом, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника, васкулитом и многими другими заболеваниями соединительной ткани. [4] Однако безопасность и эффективность препарата не были установлены у пациентов с дискразией крови, и он не рекомендуется беременным женщинам. Препарат также эффективен у пациентов с трансплантацией органов из-за его противовоспалительной и иммуномодулирующей активности.[5] Кроме того, метотрексат можно комбинировать с агентами против TNF и показал свою эффективность при лечении пациентов с язвенным колитом, лимфомой (неходжкинского типа), карциномой груди, мелкоклеточной карциномой легкого, эпидермальными опухолями голова и шея, а также рак яичника. [6] Лекарство оказывает такое же действие, как и циклоспорин, у пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина». Метотрексат используется при нерегулярных случаях грибкового микоза, дерматомиозита, красного пилярного лишая, экземы, саркоидоза, неходжкинской лимфомы (запущенная стадия) и неметастатической остеосаркомы.

Механизм действия

Метотрексат имеет особый механизм действия, касающийся его использования в химиотерапии и иммуносупрессии при аутоиммунных заболеваниях. При раке метотрексат действует как антифолатный антиметаболит. Метотрексат всасывается в клетку носителями, называемыми носителями восстановленного фолата человека (SLC19A1), и он образует метотрексат-полиглутамат. И метотрексат, и метотрексат-полиглутамат ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу, который катализирует превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат, активную форму фолиевой кислоты.[7] Тетрагидрофолат необходим для синтеза нуклеотидов как ДНК, так и РНК. Метотрексат-полиглутамат дополнительно ингибирует синтез пурина de novo как пурина, так и тимидилатсинтазы, тем самым подавляя синтез ДНК. Этот механизм используется при лечении рака из-за его цитотоксического действия [8].

При аутоиммунных заболеваниях в выборе метотрексата в качестве препарата выбора участвуют различные механизмы. Подавляет фермент трансформилазу AICAR, что приводит к нарушению метаболизма аденозина и гуанина, накоплению аденозина; и из-за противовоспалительного действия аденозина приводит к подавлению активации Т-клеток, подавлению В-клеток, повышению чувствительности активированных Т-лимфоцитов CD-95; и подавление активности метилтрансферазы, ингибирование связывания интерлейкина бета-1 с его рецептором на клеточной поверхности.

Лекарственные взаимодействия. Поскольку метотрексат сильно связывается с белками плазмы, любое лекарство, которое вытесняет метотрексат из белков, может повышать его уровень в крови.

Кроме того, если какое-либо лекарство влияет на почечный клиренс метотрексата, его концентрация может возрасти.

НПВП, салицилаты, ТМП, пенициллин, варфарин, вальпроат, ингибиторы протонной помпы, циклоспорин, цисплатин повышают риск токсичности метотрексата в крови; аминогликозиды, неомицин, пробенецид снижают абсорбцию метотрексата.[9] [7]

Наиболее значимые и серьезные взаимодействия связаны с НПВП и ИПП, поскольку это очень распространенные варианты лечения.

Администрация

Предварительная оценка метотрексата необходима до начала медикаментозной терапии метотрексатом; Эта оценка включает в себя анализы крови, которые включают: полный анализ крови с дифференцировкой, тесты функции почек включают креатинин сыворотки, азот мочевины крови и анализ мочи, а тесты функции печени включают билирубин сыворотки, AST, ALT, сывороточный альбумин, серологию гепатита.[10] Также необходимы тесты на ВИЧ, и, если необходимо, врач также должен сделать рентгенограмму грудной клетки.

Метотрексат вводят перорально или в виде инъекций (внутримышечных, внутривенных, интратекальных или подкожных). [11]

Устно: Обычное дозирование – это еженедельный «импульс», вводимый в виде разовой дозы или трех разделенных доз в течение 8 часов каждые 24 часа каждую неделю. Всем пациентам следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты в дозе 1 мг в день или от 5 до 7 мг один раз в неделю, чтобы предотвратить угнетение костного мозга.У взрослых всасывание при пероральном приеме зависит от принятой дозы. Пиковые уровни в сыворотке достигаются в течение одного-двух часов.

Инъекция: Автоинжектор для однократного введения может доставлять метотрексат в определенных дозах, таких как: 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 20 мг, 22,5 мг, 25 мг, 27,5 мг и 30 мг. [12]

После начала медикаментозной терапии метотрексатом контрольные тесты должны включать мониторинг общего анализа крови, функциональный тест почек, а функциональные тесты печени рекомендуются еженедельно в течение 4 недель, а затем, по крайней мере, раз в два месяца.[13]

Побочные эффекты

Даже низкая доза метотрексата не лишена побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные проявления, такие как тошнота, рвота, язвы слизистой оболочки, потеря аппетита. Они отмечаются у большинства пациентов и легко поддаются лечению. [6] Основным побочным эффектом метотрексата является гепатотоксичность. Эти побочные эффекты аналогичны дефициту фолиевой кислоты и могут быть предотвращены добавлением метотрексата с фолиевой кислотой. [14] Небольшое повышение уровня аминотрансфераз является обычным явлением, но при приеме низких доз метотрексата редко возникают стеатоз, фиброз и цирроз печени.При длительном лечении необходимы ультразвуковое сканирование и биопсия печени для определения степени поражения печени.

Метотрексат относится к категории X, что означает, что он категорически противопоказан к применению при беременности. При назначении этого лечения любой женщине репродуктивного возраста пациентка должна быть осведомлена о его потенциале тератогенеза, и двойная контрацепция обязательна. При приеме высоких доз у пациентов также может наблюдаться изъязвление слизистой оболочки. Это также может быть признаком надвигающейся токсичности метотрексата.Алопеция, усталость, лихорадка, повышенный риск инфекции, низкое количество лейкоцитов, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, угнетение костного мозга (апластическая анемия), злокачественные новообразования (лимфопролиферативные заболевания), инфекции, интерстициальный пневмонит и почечная недостаточность – другие потенциально опасные для жизни стороны. эффекты. [15] [16]

Противопоказания

Метотрексат противопоказан к применению пациентам с реакциями гиперчувствительности на этот препарат. Беременным или кормящим женщинам следует избегать использования метотрексата из-за повышенного риска тератогенности и выделения с грудным молоком.Необходимо с осторожностью применять метотрексат пациентам с ранее существовавшими заболеваниями крови, такими как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия. [10] При ревматоидном артрите или псориазе противопоказано применение метотрексата пациентам с хроническим заболеванием печени, циррозом печени, алкогольным гепатитом или хроническим алкоголизмом. Также не рекомендуется использовать метотрексат при ВИЧ / СПИДе, дискразиях крови, почечной дисфункции, лучевой терапии. [16]

Мониторинг

Пациенты, принимающие метотрексат, должны проходить мониторинг общего анализа крови, креатинина сыворотки, трансаминаз рекомендуется еженедельно в течение первых четырех недель, а затем, по крайней мере, раз в два месяца.Перед назначением метотрексата следует пересмотреть полный список текущих лекарств, чтобы избежать любых возможных взаимодействий с ними. Функциональные пробы печени (мониторинг сывороточных АСТ, АЛТ, сывороточного альбумина), биопсия печени также могут проводиться в случаях гепатотоксичности [10]. Клиренс креатинина требует контроля (перед назначением метотрексата необходимо 50 мл / мин), чтобы избежать возможной нефротоксичности [16]. Также необходим мониторинг легочной токсичности, поскольку у пациентов может быть сухой кашель, лихорадка, одышка.Исходные рентгенограммы грудной клетки рекомендуются для выявления интерстициальных и альвеолярных инфильтратов, внутригрудной лимфаденопатии, плеврального выпота и легочного фиброза [15]. Метотрексат также может вызывать реактивацию туберкулеза в эндемичных странах, поэтому необходимы тесты для исключения наличия туберкулеза. Кроме того, мониторинг токсичности костного мозга, поскольку миелосупрессия может происходить из-за дефицита фолиевой кислоты. Внезапное падение показателей крови должно предупредить об этой возможности.

Токсичность

Высокие дозы метотрексата (HDMTX) – это термин для доз выше 500 мг / мл.Пациенты могут испытывать тошноту, изъязвление слизистой оболочки, алопецию, усталость, лихорадку, повышенный риск инфекций, лейкопению, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, цирроз, апластическую анемию, злокачественные новообразования (лимфопролиферативные расстройства), инфекции, интерстициальный пневмонит, почечную недостаточность и тератогенез [10]. ] Для купирования токсичности метотрексата: немедленное введение лейковорина. В случае почечной недостаточности необходимы адекватная гидратация и подщелачивание мочи бикарбонатом натрия.

Три антидота, используемые при токсичности метотрексата, – это лейковорин, тимидин и глюкарпидаза.[12] Лейковорин – это уменьшенная активная форма фолиевой кислоты. Он спасает нормальные клетки от токсических эффектов, вызванных ингибированием метотрексатом восстановленных фолатов. [17] Лейковорин особенно эффективен для предотвращения миелосупрессии, желудочно-кишечной токсичности и нейротоксичности во время лечения метотрексатом. Тимидин спасает клетки от цитотоксического действия метотрексата; однако его использование все еще исследуется и всегда назначается вместе с другими лекарствами. Глюкарпидаза превращает метотрексат в DAMPA и глутамат, два нетоксичных метаболита, тем самым быстро удаляя метотрексат у пациентов с почечной дисфункцией.Глюкарпидаза в комбинации с лейковорином является обычным средством лечения токсичности метотрексата. Однократная доза глюкарпидазы снижает концентрацию метотрексата в плазме на 97% или более в течение 15 минут. Гидратация и ощелачивание мочи также продолжаются у пациентов, нуждающихся в глюкарпидазе. Терапию лейковорином следует продолжать в течение 48 часов после введения глюкарпидазы [17].

Гемодиализ и гемоперфузия также могут снизить уровень метотрексата. Интратекальная передозировка требует дренирования и обмена спинномозговой жидкости, стероидов, антидотов и приостановки приема лекарств, которые препятствуют клиренсу метотрексата (например,ж., НПВП, салицилаты, ТМП, пенициллин, варфарин, вальпроат, ингибиторы протонной помпы, циклоспорин, цисплатин).

Улучшение результатов команды здравоохранения

Меры по укреплению отношений между пациентом и врачом и поддержанию непрерывности лечения следует обсудить с пациентом до начала лечения метотрексатом, чтобы предотвратить заболеваемость в большей степени и увеличить продолжительность жизни онкологических больных. С пациентами следует обсудить риск потенциально опасных для жизни побочных эффектов, гепатотоксичности, легочной токсичности, миелосупрессии и нефротоксичности.{ подавление печени или костного мозга).

  • Сообщите пациентам, что побочные реакции, такие как головокружение и усталость, могут повлиять на их способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

  • Сообщите пациентам о рисках побочных эффектов со стороны многих систем организма, включая желудочно-кишечный тракт, гематологические, печеночные, инфекционные, неврологические, легочные, почечные и кожные.

  • Консультировать пациентов для тщательного наблюдения.

  • Посоветуйте пациентам избегать употребления алкоголя, включая пиво, вино и крепкие напитки, из-за повышенного риска заболевания печени.

  • Сообщите пациентам, что метотрексат может вызывать тератогенность. Сообщите пациентам репродуктивного возраста и женщинам, и мужчинам, что им следует применять любые две формы контроля рождаемости – воздержание, оральные контрацептивы или презерватив с пеной.

  • Обсудите возможные лекарственные взаимодействия, особенно салицилаты и НПВП, отпускаемые без рецепта.

  • Предупредить пациентов о возможном развитии злокачественных новообразований, в частности лимфомы.

  • Обсудите важность правильного дозирования и введения, а также то, что рекомендуемая доза – один раз в неделю, и что неправильное ежедневное использование рекомендованной дозы привело к фатальной токсичности. Убедитесь, что пациенты полностью понимают необходимость тщательного наблюдения и мониторинга токсичности. [12]
  • При случайной передозировке доступно противоядие (спасение лейковорина).

  • Метотрексат может быть эффективным лекарством при правильном использовании, но, учитывая его склонность к лекарственным взаимодействиям и побочным эффектам, для достижения оптимальных терапевтических результатов необходимы совместные усилия всей межпрофессиональной медицинской бригады. В эту группу входят клиницисты (в том числе практикующие среднего звена), специалисты, медперсонал и фармацевты, каждый из которых вносит свой вклад, исходя из своей конкретной дисциплины, для увеличения пользы для пациента и предотвращения неблагоприятных исходов от использования препарата.[Уровень 5]

    Дополнительное образование / Вопросы для повторения

    Ссылки

    1.
    Браун Дж, Рау Р. Последняя информация о метотрексате. Curr Opin Rheumatol. 2009 Май; 21 (3): 216-23. [PubMed: 1

    92]
    2.
    Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, Trentham DE. Эффективность низких доз метотрексата при ревматоидном артрите. N Engl J Med. 1985 28 марта; 312 (13): 818-22. [PubMed: 3883172]
    3.
    Weinblatt ME.Метотрексат: кто бы мог предсказать его важность при ревматоидном артрите? Arthritis Res Ther. 30 мая 2018; 20 (1): 103. [Бесплатная статья PMC: PMC5977479] [PubMed: 29848356]
    4.
    Bedoui Y, Guillot X, Sélambarom J, Guiraud P, Giry C, Jaffar-Bandjee MC, Ralandison S, Gasque P. Метотрексат старого наркотика с новым Трюки. Int J Mol Sci. 10 октября 2019; 20 (20) [Бесплатная статья PMC: PMC6834162] [PubMed: 31658782]
    5.
    Chan ES, Cronstein BN. Метотрексат – как он действует на самом деле? Nat Rev Rheumatol.2010 Март; 6 (3): 175-8. [PubMed: 20197777]
    6.
    Чанде Н., Ван И, Макдональд Дж. К., Макдональд Дж. В.. Метотрексат для индукции ремиссии при язвенном колите. Кокрановская база данных Syst Rev.2014, 27 августа; (8): CD006618. [Бесплатная статья PMC: PMC6486224] [PubMed: 25162749]
    7.
    Михайлов Д., Хашим П.В., Некталова Т., Гольденберг Г. Системные методы лечения псориаза и сопутствующие заболевания у пациентов с псориазом: обзор потенциальных рисков и преимуществ. J Clin Aesthet Dermatol.2019 июн; 12 (6): 46-54. [Бесплатная статья PMC: PMC6624011] [PubMed: 31360288]
    8.
    Сингх Р.К., ван Хаандель Л., Кипту П., Беккер М.Л., Сиахан Т.Дж., Фанк Р.С. Распределение метотрексата, антифолатная активность и эффективность на мышиной модели индуцированного коллагеном артрита. Eur J Pharmacol. 2019 15 июня; 853: 264-274. [Бесплатная статья PMC: PMC6500488] [PubMed: 30951714]
    9.
    Tukukino C, Wallerstedt SM. Запросы в информационный центр по наркотикам и ответы на них о взаимодействии лекарств за 10 лет – описательный анализ.Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 июл 16; [Бесплатная статья PMC: PMC6972620] [PubMed: 31310705]
    10.
    Shetty A, Cho W, Alazawi W, Syn WK. Гепатотоксичность метотрексата и влияние неалкогольной жировой болезни печени. Am J Med Sci. 2017 Август; 354 ​​(2): 172-181. [PubMed: 28864376]
    11.
    Cheng L. Точная дозировка метотрексата при псориазе. Br J Dermatol. 2019 Октябрь; 181 (4): 660-661. [PubMed: 31353452]
    12.
    Лукас С.Дж., Диммит С.Б., Мартин Дж.Оптимизация низких доз метотрексата при ревматоидном артрите – обзор А. Br J Clin Pharmacol. 2019 Октябрь; 85 (10): 2228-2234. [Бесплатная статья PMC: PMC6783593] [PubMed: 31276602]
    13.
    Патель В., Ван И, Макдональд Дж. К., Макдональд Дж. В., Чанде Н. Метотрексат для поддержания ремиссии при болезни Крона. Кокрановская база данных Syst Rev.2014, 26 августа; (8): CD006884. [Бесплатная статья PMC: PMC8202560] [PubMed: 25157445]
    14.
    Bannwarth B, Labat L, Moride Y, Schaeverbeke T. Метотрексат при ревматоидном артрите.Обновление. Наркотики. 1994 Янв; 47 (1): 25-50. [PubMed: 7510620]
    15.
    Гохар А. Ответ на «Ответ Гохар на« Легкие, метотрексат и псориаз », комментарий на« Смертельный, случайный идиопатический легочный фиброз у пациента, длительно получающего низкие дозы » метотрексат от псориаза ». Clin Exp Dermatol. 2019 декабрь; 44 (8): 948. [PubMed: 31058367]
    16.
    Кремер Дж. М., Петрилло Г. Ф., Гамильтон РА. Фармакокинетика и функция почек у пациентов с ревматоидным артритом, получающих стандартную дозу метотрексата перорально еженедельно: связь со значительным снижением клиренса креатинина и почечного клиренса препарата после 6 месяцев терапии.J Rheumatol. 1995 Январь; 22 (1): 38-40. [PubMed: 7699678]
    17.
    Ван дер Бик Дж. Н., Остером Н., Питерс Р., де Йонге Р., ван ден Хеувель-Эйбринк М. М., Хайль С. Г.. Эффект спасительной терапии лейковорином на вызванный метотрексатом оральный мукозит при лечении ОЛЛ у детей: систематический обзор. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Октябрь; 142: 1-8. [PubMed: 31323533]

    Метотрексат – StatPearls – Книжная полка NCBI

    Непрерывное обучение

    Метотрексат (МТ) – это антиметаболит, который чаще всего используется в химиотерапии и иммунодепрессанте при аутоиммунных заболеваниях.В этом упражнении описаны показания, действие и противопоказания для метотрексата как ценного средства при лечении широкого спектра неопластических заболеваний. Это мероприятие позволит выделить механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (использование, дозирование, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), которые имеют отношение к членам межпрофессиональной медицинской бригады при ведении пациентов с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

    Цели:

    • Описать механизм действия метотрексата при химиотерапии, а также при аутоиммунных заболеваниях.

    • Определите общие и редкие, но серьезные побочные эффекты, связанные с использованием метотрексата.

    • Опишите типичные проявления токсичности метотрексата и способы борьбы с ней.

    • Пересмотрите важность просвещения пациентов перед началом лечения метотрексатом при любом заболевании, чтобы обеспечить непрерывность лечения и предотвратить заболеваемость в большей степени и увеличить продолжительность жизни онкологических больных.

    Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

    Показания

    bel Метотрексат – одобренный FDA антагонист фолиевой кислоты, показанный для лечения ревматоидного артрита из-за его высокой активности и эффективности у таких пациентов; он также может быть полезен пациентам с ювенильным идиопатическим артритом. [1] Губнер впервые предложил использовать метотрексат при ревматоидном артрите после проведения двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. [2] Первоначально аминоптерин считался исходным соединением метотрексата и впервые был успешно использован для лечения лейкемии у детей.[3]

    В современном мире метотрексат является одним из основных химиотерапевтических препаратов для лечения различных типов рака. Лекарство также безопасно и эффективно для пациентов с псориазом, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника, васкулитом и многими другими заболеваниями соединительной ткани. [4] Однако безопасность и эффективность препарата не были установлены у пациентов с дискразией крови, и он не рекомендуется беременным женщинам. Препарат также эффективен у пациентов с трансплантацией органов из-за его противовоспалительной и иммуномодулирующей активности.[5] Кроме того, метотрексат можно комбинировать с агентами против TNF и показал свою эффективность при лечении пациентов с язвенным колитом, лимфомой (неходжкинского типа), карциномой груди, мелкоклеточной карциномой легкого, эпидермальными опухолями голова и шея, а также рак яичника. [6] Лекарство оказывает такое же действие, как и циклоспорин, у пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина». Метотрексат используется при нерегулярных случаях грибкового микоза, дерматомиозита, красного пилярного лишая, экземы, саркоидоза, неходжкинской лимфомы (запущенная стадия) и неметастатической остеосаркомы.

    Механизм действия

    Метотрексат имеет особый механизм действия, касающийся его использования в химиотерапии и иммуносупрессии при аутоиммунных заболеваниях. При раке метотрексат действует как антифолатный антиметаболит. Метотрексат всасывается в клетку носителями, называемыми носителями восстановленного фолата человека (SLC19A1), и он образует метотрексат-полиглутамат. И метотрексат, и метотрексат-полиглутамат ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу, который катализирует превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат, активную форму фолиевой кислоты.[7] Тетрагидрофолат необходим для синтеза нуклеотидов как ДНК, так и РНК. Метотрексат-полиглутамат дополнительно ингибирует синтез пурина de novo как пурина, так и тимидилатсинтазы, тем самым подавляя синтез ДНК. Этот механизм используется при лечении рака из-за его цитотоксического действия [8].

    При аутоиммунных заболеваниях в выборе метотрексата в качестве препарата выбора участвуют различные механизмы. Подавляет фермент трансформилазу AICAR, что приводит к нарушению метаболизма аденозина и гуанина, накоплению аденозина; и из-за противовоспалительного действия аденозина приводит к подавлению активации Т-клеток, подавлению В-клеток, повышению чувствительности активированных Т-лимфоцитов CD-95; и подавление активности метилтрансферазы, ингибирование связывания интерлейкина бета-1 с его рецептором на клеточной поверхности.

    Лекарственные взаимодействия. Поскольку метотрексат сильно связывается с белками плазмы, любое лекарство, которое вытесняет метотрексат из белков, может повышать его уровень в крови.

    Кроме того, если какое-либо лекарство влияет на почечный клиренс метотрексата, его концентрация может возрасти.

    НПВП, салицилаты, ТМП, пенициллин, варфарин, вальпроат, ингибиторы протонной помпы, циклоспорин, цисплатин повышают риск токсичности метотрексата в крови; аминогликозиды, неомицин, пробенецид снижают абсорбцию метотрексата.[9] [7]

    Наиболее значимые и серьезные взаимодействия связаны с НПВП и ИПП, поскольку это очень распространенные варианты лечения.

    Администрация

    Предварительная оценка метотрексата необходима до начала медикаментозной терапии метотрексатом; Эта оценка включает в себя анализы крови, которые включают: полный анализ крови с дифференцировкой, тесты функции почек включают креатинин сыворотки, азот мочевины крови и анализ мочи, а тесты функции печени включают билирубин сыворотки, AST, ALT, сывороточный альбумин, серологию гепатита.[10] Также необходимы тесты на ВИЧ, и, если необходимо, врач также должен сделать рентгенограмму грудной клетки.

    Метотрексат вводят перорально или в виде инъекций (внутримышечных, внутривенных, интратекальных или подкожных). [11]

    Устно: Обычное дозирование – это еженедельный «импульс», вводимый в виде разовой дозы или трех разделенных доз в течение 8 часов каждые 24 часа каждую неделю. Всем пациентам следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты в дозе 1 мг в день или от 5 до 7 мг один раз в неделю, чтобы предотвратить угнетение костного мозга.У взрослых всасывание при пероральном приеме зависит от принятой дозы. Пиковые уровни в сыворотке достигаются в течение одного-двух часов.

    Инъекция: Автоинжектор для однократного введения может доставлять метотрексат в определенных дозах, таких как: 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 20 мг, 22,5 мг, 25 мг, 27,5 мг и 30 мг. [12]

    После начала медикаментозной терапии метотрексатом контрольные тесты должны включать мониторинг общего анализа крови, функциональный тест почек, а функциональные тесты печени рекомендуются еженедельно в течение 4 недель, а затем, по крайней мере, раз в два месяца.[13]

    Побочные эффекты

    Даже низкая доза метотрексата не лишена побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные проявления, такие как тошнота, рвота, язвы слизистой оболочки, потеря аппетита. Они отмечаются у большинства пациентов и легко поддаются лечению. [6] Основным побочным эффектом метотрексата является гепатотоксичность. Эти побочные эффекты аналогичны дефициту фолиевой кислоты и могут быть предотвращены добавлением метотрексата с фолиевой кислотой. [14] Небольшое повышение уровня аминотрансфераз является обычным явлением, но при приеме низких доз метотрексата редко возникают стеатоз, фиброз и цирроз печени.При длительном лечении необходимы ультразвуковое сканирование и биопсия печени для определения степени поражения печени.

    Метотрексат относится к категории X, что означает, что он категорически противопоказан к применению при беременности. При назначении этого лечения любой женщине репродуктивного возраста пациентка должна быть осведомлена о его потенциале тератогенеза, и двойная контрацепция обязательна. При приеме высоких доз у пациентов также может наблюдаться изъязвление слизистой оболочки. Это также может быть признаком надвигающейся токсичности метотрексата.Алопеция, усталость, лихорадка, повышенный риск инфекции, низкое количество лейкоцитов, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, угнетение костного мозга (апластическая анемия), злокачественные новообразования (лимфопролиферативные заболевания), инфекции, интерстициальный пневмонит и почечная недостаточность – другие потенциально опасные для жизни стороны. эффекты. [15] [16]

    Противопоказания

    Метотрексат противопоказан к применению пациентам с реакциями гиперчувствительности на этот препарат. Беременным или кормящим женщинам следует избегать использования метотрексата из-за повышенного риска тератогенности и выделения с грудным молоком.Необходимо с осторожностью применять метотрексат пациентам с ранее существовавшими заболеваниями крови, такими как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия. [10] При ревматоидном артрите или псориазе противопоказано применение метотрексата пациентам с хроническим заболеванием печени, циррозом печени, алкогольным гепатитом или хроническим алкоголизмом. Также не рекомендуется использовать метотрексат при ВИЧ / СПИДе, дискразиях крови, почечной дисфункции, лучевой терапии. [16]

    Мониторинг

    Пациенты, принимающие метотрексат, должны проходить мониторинг общего анализа крови, креатинина сыворотки, трансаминаз рекомендуется еженедельно в течение первых четырех недель, а затем, по крайней мере, раз в два месяца.Перед назначением метотрексата следует пересмотреть полный список текущих лекарств, чтобы избежать любых возможных взаимодействий с ними. Функциональные пробы печени (мониторинг сывороточных АСТ, АЛТ, сывороточного альбумина), биопсия печени также могут проводиться в случаях гепатотоксичности [10]. Клиренс креатинина требует контроля (перед назначением метотрексата необходимо 50 мл / мин), чтобы избежать возможной нефротоксичности [16]. Также необходим мониторинг легочной токсичности, поскольку у пациентов может быть сухой кашель, лихорадка, одышка.Исходные рентгенограммы грудной клетки рекомендуются для выявления интерстициальных и альвеолярных инфильтратов, внутригрудной лимфаденопатии, плеврального выпота и легочного фиброза [15]. Метотрексат также может вызывать реактивацию туберкулеза в эндемичных странах, поэтому необходимы тесты для исключения наличия туберкулеза. Кроме того, мониторинг токсичности костного мозга, поскольку миелосупрессия может происходить из-за дефицита фолиевой кислоты. Внезапное падение показателей крови должно предупредить об этой возможности.

    Токсичность

    Высокие дозы метотрексата (HDMTX) – это термин для доз выше 500 мг / мл.Пациенты могут испытывать тошноту, изъязвление слизистой оболочки, алопецию, усталость, лихорадку, повышенный риск инфекций, лейкопению, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, цирроз, апластическую анемию, злокачественные новообразования (лимфопролиферативные расстройства), инфекции, интерстициальный пневмонит, почечную недостаточность и тератогенез [10]. ] Для купирования токсичности метотрексата: немедленное введение лейковорина. В случае почечной недостаточности необходимы адекватная гидратация и подщелачивание мочи бикарбонатом натрия.

    Три антидота, используемые при токсичности метотрексата, – это лейковорин, тимидин и глюкарпидаза.[12] Лейковорин – это уменьшенная активная форма фолиевой кислоты. Он спасает нормальные клетки от токсических эффектов, вызванных ингибированием метотрексатом восстановленных фолатов. [17] Лейковорин особенно эффективен для предотвращения миелосупрессии, желудочно-кишечной токсичности и нейротоксичности во время лечения метотрексатом. Тимидин спасает клетки от цитотоксического действия метотрексата; однако его использование все еще исследуется и всегда назначается вместе с другими лекарствами. Глюкарпидаза превращает метотрексат в DAMPA и глутамат, два нетоксичных метаболита, тем самым быстро удаляя метотрексат у пациентов с почечной дисфункцией.Глюкарпидаза в комбинации с лейковорином является обычным средством лечения токсичности метотрексата. Однократная доза глюкарпидазы снижает концентрацию метотрексата в плазме на 97% или более в течение 15 минут. Гидратация и ощелачивание мочи также продолжаются у пациентов, нуждающихся в глюкарпидазе. Терапию лейковорином следует продолжать в течение 48 часов после введения глюкарпидазы [17].

    Гемодиализ и гемоперфузия также могут снизить уровень метотрексата. Интратекальная передозировка требует дренирования и обмена спинномозговой жидкости, стероидов, антидотов и приостановки приема лекарств, которые препятствуют клиренсу метотрексата (например,ж., НПВП, салицилаты, ТМП, пенициллин, варфарин, вальпроат, ингибиторы протонной помпы, циклоспорин, цисплатин).

    Улучшение результатов команды здравоохранения

    Меры по укреплению отношений между пациентом и врачом и поддержанию непрерывности лечения следует обсудить с пациентом до начала лечения метотрексатом, чтобы предотвратить заболеваемость в большей степени и увеличить продолжительность жизни онкологических больных. С пациентами следует обсудить риск потенциально опасных для жизни побочных эффектов, гепатотоксичности, легочной токсичности, миелосупрессии и нефротоксичности.{ подавление печени или костного мозга).

  • Сообщите пациентам, что побочные реакции, такие как головокружение и усталость, могут повлиять на их способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

  • Сообщите пациентам о рисках побочных эффектов со стороны многих систем организма, включая желудочно-кишечный тракт, гематологические, печеночные, инфекционные, неврологические, легочные, почечные и кожные.

  • Консультировать пациентов для тщательного наблюдения.

  • Посоветуйте пациентам избегать употребления алкоголя, включая пиво, вино и крепкие напитки, из-за повышенного риска заболевания печени.

  • Сообщите пациентам, что метотрексат может вызывать тератогенность. Сообщите пациентам репродуктивного возраста и женщинам, и мужчинам, что им следует применять любые две формы контроля рождаемости – воздержание, оральные контрацептивы или презерватив с пеной.

  • Обсудите возможные лекарственные взаимодействия, особенно салицилаты и НПВП, отпускаемые без рецепта.

  • Предупредить пациентов о возможном развитии злокачественных новообразований, в частности лимфомы.

  • Обсудите важность правильного дозирования и введения, а также то, что рекомендуемая доза – один раз в неделю, и что неправильное ежедневное использование рекомендованной дозы привело к фатальной токсичности. Убедитесь, что пациенты полностью понимают необходимость тщательного наблюдения и мониторинга токсичности. [12]
  • При случайной передозировке доступно противоядие (спасение лейковорина).

  • Метотрексат может быть эффективным лекарством при правильном использовании, но, учитывая его склонность к лекарственным взаимодействиям и побочным эффектам, для достижения оптимальных терапевтических результатов необходимы совместные усилия всей межпрофессиональной медицинской бригады. В эту группу входят клиницисты (в том числе практикующие среднего звена), специалисты, медперсонал и фармацевты, каждый из которых вносит свой вклад, исходя из своей конкретной дисциплины, для увеличения пользы для пациента и предотвращения неблагоприятных исходов от использования препарата.[Уровень 5]

    Дополнительное образование / Вопросы для повторения

    Ссылки

    1.
    Браун Дж, Рау Р. Последняя информация о метотрексате. Curr Opin Rheumatol. 2009 Май; 21 (3): 216-23. [PubMed: 1

    92]
    2.
    Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, Trentham DE. Эффективность низких доз метотрексата при ревматоидном артрите. N Engl J Med. 1985 28 марта; 312 (13): 818-22. [PubMed: 3883172]
    3.
    Weinblatt ME.Метотрексат: кто бы мог предсказать его важность при ревматоидном артрите? Arthritis Res Ther. 30 мая 2018; 20 (1): 103. [Бесплатная статья PMC: PMC5977479] [PubMed: 29848356]
    4.
    Bedoui Y, Guillot X, Sélambarom J, Guiraud P, Giry C, Jaffar-Bandjee MC, Ralandison S, Gasque P. Метотрексат старого наркотика с новым Трюки. Int J Mol Sci. 10 октября 2019; 20 (20) [Бесплатная статья PMC: PMC6834162] [PubMed: 31658782]
    5.
    Chan ES, Cronstein BN. Метотрексат – как он действует на самом деле? Nat Rev Rheumatol.2010 Март; 6 (3): 175-8. [PubMed: 20197777]
    6.
    Чанде Н., Ван И, Макдональд Дж. К., Макдональд Дж. В.. Метотрексат для индукции ремиссии при язвенном колите. Кокрановская база данных Syst Rev.2014, 27 августа; (8): CD006618. [Бесплатная статья PMC: PMC6486224] [PubMed: 25162749]
    7.
    Михайлов Д., Хашим П.В., Некталова Т., Гольденберг Г. Системные методы лечения псориаза и сопутствующие заболевания у пациентов с псориазом: обзор потенциальных рисков и преимуществ. J Clin Aesthet Dermatol.2019 июн; 12 (6): 46-54. [Бесплатная статья PMC: PMC6624011] [PubMed: 31360288]
    8.
    Сингх Р.К., ван Хаандель Л., Кипту П., Беккер М.Л., Сиахан Т.Дж., Фанк Р.С. Распределение метотрексата, антифолатная активность и эффективность на мышиной модели индуцированного коллагеном артрита. Eur J Pharmacol. 2019 15 июня; 853: 264-274. [Бесплатная статья PMC: PMC6500488] [PubMed: 30951714]
    9.
    Tukukino C, Wallerstedt SM. Запросы в информационный центр по наркотикам и ответы на них о взаимодействии лекарств за 10 лет – описательный анализ.Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 июл 16; [Бесплатная статья PMC: PMC6972620] [PubMed: 31310705]
    10.
    Shetty A, Cho W, Alazawi W, Syn WK. Гепатотоксичность метотрексата и влияние неалкогольной жировой болезни печени. Am J Med Sci. 2017 Август; 354 ​​(2): 172-181. [PubMed: 28864376]
    11.
    Cheng L. Точная дозировка метотрексата при псориазе. Br J Dermatol. 2019 Октябрь; 181 (4): 660-661. [PubMed: 31353452]
    12.
    Лукас С.Дж., Диммит С.Б., Мартин Дж.Оптимизация низких доз метотрексата при ревматоидном артрите – обзор А. Br J Clin Pharmacol. 2019 Октябрь; 85 (10): 2228-2234. [Бесплатная статья PMC: PMC6783593] [PubMed: 31276602]
    13.
    Патель В., Ван И, Макдональд Дж. К., Макдональд Дж. В., Чанде Н. Метотрексат для поддержания ремиссии при болезни Крона. Кокрановская база данных Syst Rev.2014, 26 августа; (8): CD006884. [Бесплатная статья PMC: PMC8202560] [PubMed: 25157445]
    14.
    Bannwarth B, Labat L, Moride Y, Schaeverbeke T. Метотрексат при ревматоидном артрите.Обновление. Наркотики. 1994 Янв; 47 (1): 25-50. [PubMed: 7510620]
    15.
    Гохар А. Ответ на «Ответ Гохар на« Легкие, метотрексат и псориаз », комментарий на« Смертельный, случайный идиопатический легочный фиброз у пациента, длительно получающего низкие дозы » метотрексат от псориаза ». Clin Exp Dermatol. 2019 декабрь; 44 (8): 948. [PubMed: 31058367]
    16.
    Кремер Дж. М., Петрилло Г. Ф., Гамильтон РА. Фармакокинетика и функция почек у пациентов с ревматоидным артритом, получающих стандартную дозу метотрексата перорально еженедельно: связь со значительным снижением клиренса креатинина и почечного клиренса препарата после 6 месяцев терапии.J Rheumatol. 1995 Январь; 22 (1): 38-40. [PubMed: 7699678]
    17.
    Ван дер Бик Дж. Н., Остером Н., Питерс Р., де Йонге Р., ван ден Хеувель-Эйбринк М. М., Хайль С. Г.. Эффект спасительной терапии лейковорином на вызванный метотрексатом оральный мукозит при лечении ОЛЛ у детей: систематический обзор. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Октябрь; 142: 1-8. [PubMed: 31323533]

    Метотрексат: информация о лекарствах MedlinePlus

    Метотрексат может вызывать очень серьезные, опасные для жизни побочные эффекты.Вы должны принимать метотрексат только для лечения рака или некоторых других очень тяжелых состояний, которые нельзя лечить другими лекарствами. Поговорите со своим врачом о рисках приема метотрексата для вашего состояния.

    Сообщите своему врачу, если у вас есть или когда-либо был избыток жидкости в области желудка или в пространстве вокруг легких, а также если у вас есть или когда-либо было заболевание почек. Также сообщите своему врачу, если вы принимаете нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин, трисалицилат холина и магния (Tricosal, Trilisate), ибупрофен (Advil, Motrin), салицилат магния (Doan’s), напроксен (Aleve, Naprosyn) или салсалат.Эти состояния и лекарства могут увеличить риск развития серьезных побочных эффектов метотрексата. Ваш врач будет более внимательно следить за вами и, возможно, придется назначить вам более низкую дозу метотрексата или прекратить лечение метотрексатом.

    Метотрексат может вызвать уменьшение количества клеток крови, производимых вашим костным мозгом. Сообщите своему врачу, если у вас есть или когда-либо было небольшое количество клеток крови любого типа или какие-либо другие проблемы с клетками крови. Немедленно позвоните своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов: боль в горле, озноб, лихорадка или другие признаки инфекции; необычный синяк или кровотечение; чрезмерная усталость; бледная кожа; или одышка.

    Метотрексат может вызвать повреждение печени, особенно при длительном приеме. Если вы пьете или когда-либо употребляли большое количество алкоголя, или если у вас есть или когда-либо было заболевание печени, ваш врач может посоветовать вам не принимать метотрексат, если у вас нет опасной для жизни формы рака, потому что существует более высокий риск того, что вы заболеете. развить поражение печени. Риск повреждения печени также может быть выше, если вы пожилой человек, страдаете ожирением или диабетом. Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств: ацитретин (Сориатан), азатиоприн (Имуран), изотретиноин (Аккутан), сульфасалазин (азульфидин) или третиноин (везаноид).Спросите своего врача о безопасном употреблении алкогольных напитков во время приема метотрексата. Немедленно позвоните своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов: тошнота, сильная усталость, недостаток энергии, потеря аппетита, боль в верхней правой части желудка, пожелтение кожи или глаз или симптомы гриппа. Ваш врач может назначить биопсию печени (удаление небольшого кусочка ткани печени для исследования в лаборатории) до и во время лечения метотрексатом.

    Метотрексат может вызвать повреждение легких.Сообщите своему врачу, если у вас есть или когда-либо было заболевание легких. Немедленно позвоните своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов: сухой кашель, лихорадка или одышка.

    Метотрексат может вызвать повреждение слизистой оболочки рта, желудка или кишечника. Сообщите своему врачу, если у вас есть или когда-либо была язва желудка или язвенный колит (состояние, которое вызывает отек и язвы на слизистой оболочке толстой кишки и прямой кишки). Если вы испытываете какие-либо из следующих симптомов, прекратите прием метотрексата и немедленно обратитесь к врачу: язвы во рту, диарея, черный, дегтеобразный или кровавый стул или рвота с кровью или похожей на кофейную гущу.

    Прием метотрексата может увеличить риск развития лимфомы (рака, который начинается в клетках иммунной системы). Если у вас действительно разовьется лимфома, она может пройти без лечения, когда вы перестанете принимать метотрексат, или может потребоваться лечение химиотерапией.

    Если вы принимаете метотрексат для лечения рака, у вас могут развиться определенные осложнения, поскольку метотрексат разрушает раковые клетки. Ваш врач будет внимательно следить за вами и лечить эти осложнения, если они возникнут.

    Метотрексат может вызывать серьезные или опасные для жизни кожные реакции. Если вы испытываете какие-либо из следующих симптомов, немедленно обратитесь к врачу: жар, сыпь, волдыри или шелушение кожи.

    Метотрексат может снизить активность вашей иммунной системы, и у вас могут развиться серьезные инфекции. Сообщите своему врачу, если у вас есть какой-либо тип инфекции, и если у вас есть или когда-либо было какое-либо заболевание, влияющее на вашу иммунную систему. Ваш врач может сказать вам, что вы не должны принимать метотрексат, если у вас нет опасного для жизни рака.Если вы заметили признаки инфекции, такие как боль в горле, кашель, жар или озноб, немедленно обратитесь к врачу.

    Если вы принимаете метотрексат во время лучевой терапии рака, метотрексат может увеличить риск того, что лучевая терапия вызовет повреждение вашей кожи, костей или других частей вашего тела.

    Соблюдайте все приемы к врачу и в лабораторию. Ваш врач назначит определенные лабораторные анализы до, во время и после лечения, чтобы проверить реакцию вашего организма на метотрексат и лечить побочные эффекты до того, как они станут серьезными.

    Сообщите своему врачу, если вы или ваш партнер беременны или планируете забеременеть. Если вы женщина, вам нужно будет пройти тест на беременность, прежде чем вы начнете принимать метотрексат. Используйте надежный метод контроля над рождаемостью, чтобы вы или ваш партнер не забеременели во время или вскоре после лечения. Если вы мужчина, вы и ваша партнерша должны продолжать использовать противозачаточные средства в течение 3 месяцев после прекращения приема метотрексата. Если вы женщина, вам следует продолжать использовать противозачаточные средства до тех пор, пока у вас не будет менструального цикла, который начался после прекращения приема метотрексата.Если вы или ваш партнер забеременели, немедленно обратитесь к врачу. Метотрексат может причинить вред плоду или привести к его смерти.

    Метотрексат (Otrexup, Rasuvo, Rheumatrex, Trexall, Amethopterin, Methotrexate Sodium, MTX) Информация о химиотерапевтических препаратах

    (мет-о-ТРЕКС-айт)

    Торговые наименования: Otrexup ™, Rasuvo®, Rheumatrex ® , Trexall TM
    Другие названия: Аметоптерин, метотрексат натрия, метотрексат

    Метотрексат – это общее название торговых наименований лекарств Otrexup ™, Rasuvo®, Rheumatrex® и Trexall ™.Метотрексат, аметоптерин и метотрексат натрия – другие названия для метотрексата. В некоторых случаях медицинские работники могут использовать торговые названия Otrexup ™, Rasuvo®, Rheumatrex® и Trexall ™ или другие названия MTX, Аметоптерин и метотрексат натрия при упоминании названия генерического препарата метотрексат.

    Тип препарата: Метотрексат является противораковым («противоопухолевым» или «цитотоксическим») химиотерапевтическим препаратом.Этот препарат классифицируется как «антиметаболит». (Подробнее см. см. раздел «Как действует этот препарат» ниже).

    Для чего используется метотрексат:

    • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
    • Остеосаркома
    • Неходжкинская лимфома (НХЛ)
    • Хориокарцинома, хориоаденома и гестационные трофобластические заболевания
    • грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома)
    • Используется для лечения рака груди, запущенных форм рака головы и шеи, легких и желудка.
    • Также используется при незлокачественных заболеваниях, таких как псориаз и ревматоидный артрит.

    Примечание: Если лекарство было одобрено для одноразового использования, врачи могут решить использовать это же лекарство для других проблем, если они считают, что это может быть полезно.Это называется использованием «не по назначению».

    • Некоторые виды применения метотрексата не по назначению при раке включают нелейкемический рак менингеальной оболочки, саркому мягких тканей (десмоидные опухоли, агрессивный фиброматоз), рак мочевого пузыря, лимфому центральной нервной системы (ЦНС) и профилактику реакции «трансплантат против хозяина».
    • Некоторые виды применения не по назначению, не относящиеся к раку, включают болезнь Крона, дерматомиозит / полимиозит, внематочную беременность, системную красную волчанку и артериит Такаясу.

    Как дается метотрексат:

    • В виде инфузии в вену (внутривенно, в / в).
    • В виде инъекции в мышцу (внутримышечно, в / м).
    • Другой метод – внутрижелудочковая или интратекальная инфузия. Этот метод используется, когда лекарствам необходимо достичь спинномозговой жидкости (CSF), жидкости что окружает головной и спинной мозг.Препарат вводится непосредственно в спинномозговую жидкость.
    • Существует также таблетированная форма метотрексата, которую можно принимать внутрь.

    Количество метотрексата и способ его введения зависит от многих факторов, включая ваш рост и вес, общее состояние здоровья или другие проблемы со здоровьем, а также тип рака или состояния, которое лечат. Ваш врач определит вашу дозу, график и способ ее введения.

    Побочные эффекты:

    Что важно помнить о побочных эффектах метотрексата:

    • Большинство людей не испытывают всех перечисленных побочных эффектов.
    • Побочные эффекты часто предсказуемы с точки зрения их начала и продолжительности.
    • Побочные эффекты почти всегда обратимы и проходят после завершения лечения.
    • Существует множество способов минимизировать или предотвратить побочные эффекты.
    • Нет никакой связи между наличием или серьезностью побочных эффектов и эффективностью лекарства.
    • Побочные эффекты метотрексата и их тяжесть зависят от дозы препарата. Другими словами, высокие дозы могут вызвать более тяжелые побочные эффекты. последствия.
    • В некоторых случаях инфузия лейковорина (см. Лейковорин) может быть назначена через 24 часа после метотрексата, чтобы уменьшить побочные эффекты метотрексата.

    Следующие побочные эффекты являются распространенными (встречающимися более чем в 30%) у пациентов, принимающих метотрексат:

    • Низкие показатели крови .Ваши белые и красные кровяные тельца и тромбоциты могут временно уменьшиться. Это может повысить риск инфицирования, анемии и / или кровотечения.

    Надир: Что означает нижняя точка, надир – это момент времени между циклами химиотерапии, в котором у вас наблюдаются низкие показатели крови.

    Начало: 7 дней
    Надир: 10 дней
    Восстановление: 21 день

    Эти побочные эффекты встречаются на реже побочных эффектов (встречающихся примерно у 10-29%) у пациентов, получающих метотрексат:

    • Токсичность почек (см. Проблемы с почками), особенно при приеме высоких доз.В тяжелых случаях может привести к почечной недостаточности. Перед вливанием высоких доз необходимо убедиться, что пациент хорошо гидратирован с помощью внутривенного введения жидкостей. метотрексат.
    • Кожная сыпь , покраснение кожи (при высоких дозах).
    • Понос
    • Тошнота и рвота (редко при низкой дозе)
    • Повышение показателей анализов крови, измеряющих функцию печени, часто наблюдаемое при лечении высокими дозами.Они приходят в норму примерно через 10 дней (см. Проблемы с печенью).
    • Потемнение кожи в местах, где ранее была проведена лучевая терапия (отзыв облучения – см. Кожные реакции).
    • Потеря плодородия. Это означает, что метотрексат может повлиять на вашу способность зачать ребенка или стать отцом. Обсудите этот вопрос со своим врачом. провайдер. (см. плодородие).
    • Алопеция
    • Светочувствительность кожи

    Побочные эффекты, характерные для интратекального введения метотрексата (препарат вводится непосредственно в спинномозговую жидкость (CSF), жидкость, которая окружает головной и спинной мозг):

    • Острый химический арахноидит: синдром, который можно увидеть сразу после интратекального введения метотрексата.Это воспаление мембрана, окружающая головной и спинной мозг. Симптомы: сильная головная боль, ригидность шеи, судороги, рвота и лихорадка.
    • Центральная нейротоксичность: Реже наблюдается при интратекальном или очень высоких внутривенных дозах метотрексата. Симптомы есть; трудности с речью, паралич руки и ноги, судороги или кома. Это может развиться в течение 6 дней после лечения и проходит в течение 48-72 часов.

    Некоторые серьезные, но редкие побочные эффекты метотрексата могут включать острую почечную недостаточность, угнетение костного мозга, серьезные кожные реакции, желудочно-кишечные заболевания. и печеночная токсичность, острый или хронический интерстициальный пневмонит, оппортунистические инфекции (особенно пневмония Pneumocystis carinii), вторичные злокачественные новообразования такие как лимфома, «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями.

    Одновременный прием метотрексата с лучевой терапией может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

    Не все побочные эффекты перечислены выше. Некоторые из них, которые встречаются редко (встречаются менее чем у 10% пациентов), здесь не перечислены. Однако вы всегда должны сообщать Ваш лечащий врач, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

    Когда обращаться к врачу или поставщику медицинских услуг:

    Немедленно обратитесь к своему врачу днем ​​или ночью, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов:

    • Лихорадка 100.4 ° F (38 ° C) или выше, озноб (возможные признаки инфекции)

    Следующие симптомы требуют медицинской помощи, но не являются неотложной. Свяжитесь со своим врачом в течение 24 часов , заметив любое из следующего:

    • Необычное кровотечение или синяк
    • Черный или дегтеобразный стул или кровь в стуле или моче
    • Сильная утомляемость (неспособность заниматься самообслуживанием)
    • Язвы во рту (болезненное покраснение, отек или язвы)
    • Тошнота (мешает есть и не проходит при приеме назначенных лекарств)
    • Рвота (более 4-5 раз в сутки)
    • Диарея (4-6 эпизодов за 24 часа)
    • Отсутствие диуреза в течение 12 часов
    • Пожелтение кожи или глаз
    • Тяжелая кожная реакция в течение нескольких дней после введения метотрексата (см. Кожные реакции тяжелой гиперчувствительности)
    • Сухой непродуктивный кашель
    • Проблемы с мышлением или речью, изменение зрения, сильная головная боль или судороги
    • Отек стоп или лодыжек.Резкое увеличение веса.
    • Признаки инфекции, такие как покраснение или припухлость, боль при глотании, слизистый кашель или болезненное мочеиспускание.
    • Невозможность есть или пить в течение 24 часов или признаки обезвоживания: усталость, жажда, сухость во рту, темнота и уменьшение количества мочи или головокружение.

    Всегда сообщайте своему врачу, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

    Меры предосторожности:

    • Перед началом лечения метотрексатом обязательно сообщите своему врачу о любых других лекарствах, которые вы принимаете (включая рецептурные, без рецепта, витамины, лечебные травы и т. д.). Не принимайте аспирин или продукты, содержащие аспирин, если это специально не разрешено вашим врачом.
    • Не принимайте нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен или напроксен, если только это не разрешено вашим врачом.Костный мозг подавление, раздражение кишечника и тяжелая анемия наблюдались при комбинированном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и метотрексат.
    • При приеме метотрексата следует избегать приема добавок фолиевой кислоты. Фолиевая кислота может противодействовать противораковым эффектам метотрексата.
    • Если вы принимаете варфарин (кумадин ® ) в качестве разжижителя крови, возможно, потребуется скорректировать дозу на основе анализа крови.
    • Не делайте никаких иммунизаций или вакцинаций без одобрения врача при приеме метотрексата.
    • Сообщите своему врачу, если вы беременны или можете забеременеть, прежде чем начать это лечение. Категория беременности X (метотрексат может быть опасны для плода. Беременные или беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальной опасности для плода).
    • Для мужчин и женщин: не зачать ребенка (забеременеть) при приеме метотрексата. Барьерные методы контрацепции, такие как презервативы, являются рекомендуемые. Следует избегать беременности в течение > 3 месяцев после лечения у пациентов мужского пола и > 1 овуляторного цикла у женщин. пациенты. Обсудите со своим врачом, когда вы можете безопасно забеременеть или зачать ребенка после терапии.
    • Не кормите грудью, пока принимаете это лекарство.

    Советы по уходу за собой:

    • Выпивайте не менее двух-трех литров жидкости каждые 24 часа, если вам не назначено иное.
    • Вы можете подвергнуться риску заражения, поэтому старайтесь избегать скопления людей, простудных и нездоровых людей, а также сообщать о высокой температуре или любых других признаках заболевания. немедленно обратитесь к врачу.
    • Часто мойте руки.
    • Чтобы помочь вылечить / предотвратить язвы во рту, используйте мягкую зубную щетку и полощите ее три раза в день от 1/2 до 1 чайной ложки пищевой соды и / или от 1/2 до 1 чайной ложки соль, смешанная с 8 унциями воды.
    • Используйте электрическую бритву и мягкую зубную щетку, чтобы минимизировать кровотечение.
    • Избегайте контактных видов спорта или занятий, которые могут привести к травмам.
    • Чтобы уменьшить тошноту, принимайте лекарства от тошноты в соответствии с предписаниями врача и ешьте небольшими порциями и часто.
    • Избегайте пребывания на солнце. Используйте солнцезащитный крем SPF 30 (или выше) и защитную одежду.
    • Как правило, употребление алкогольных напитков должно быть сведено к минимуму или полностью исключено. Вам следует обсудить это со своим врачом.
    • Больше отдыхайте.
    • Поддерживайте правильное питание.
    • Если вы испытываете симптомы или побочные эффекты, обязательно обсудите их со своим лечащим врачом. Они могут прописать лекарства и / или предложить другие предложения, которые эффективны в решении таких проблем.

    Мониторинг и тестирование:

    Пока вы принимаете метотрексат, ваш лечащий врач будет регулярно проверять вас, чтобы отслеживать побочные эффекты и проверять вашу реакцию на терапию.Также будет проводиться периодический анализ крови для контроля вашего общего анализа крови (CBC), а также функции других органов (таких как почки и печень). заказал ваш врач. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, можно контролировать уровень этого препарата в крови.

    Как работает метотрексат:

    Раковые опухоли характеризуются делением клеток, которое больше не контролируется, как в нормальной ткани.«Нормальные» клетки перестают делиться, когда приходят при контакте с подобными клетками – механизм, известный как контактное торможение. Раковые клетки теряют эту способность. Раковые клетки больше не имеют нормальных проверок и Балансы на месте, которые контролируют и ограничивают клеточное деление. Процесс деления клеток, нормальных или злокачественных, проходит через клеточный цикл. В клеточный цикл переходит от фазы покоя к фазам активного роста, а затем к митозу (делению).

    Способность химиотерапии убивать раковые клетки зависит от ее способности останавливать деление клеток. Обычно лекарства действуют, повреждая РНК или ДНК, которые сообщает клетке, как копировать себя при делении. Если клетки не могут делиться, они погибают. Чем быстрее делятся клетки, тем больше вероятность того, что химиотерапия убивает клетки, вызывая сокращение опухоли. Они также вызывают самоубийство клеток (самоубийство или апоптоз).

    Химиотерапевтические препараты, которые влияют на клетки только тогда, когда они делятся, называются специфичными для клеточного цикла. Химиотерапевтические препараты, влияющие на клетки в состоянии покоя называются неспецифическими для клеточного цикла. Расписание химиотерапии устанавливается в зависимости от типа клеток, скорости их деления и времени, в которое данный препарат, вероятно, будет эффективным. Вот почему химиотерапия обычно проводится циклами.

    Химиотерапия наиболее эффективна при уничтожении быстро делящихся клеток. К сожалению, химиотерапия не знает разницы между раковыми и злокачественными. клетки и нормальные клетки. «Нормальные» клетки вырастут и станут здоровыми, но тем временем будут возникать побочные эффекты. “Нормальные” клетки чаще всего от химиотерапии страдают клетки крови, клетки ротовой полости, желудка и кишечника, а также волосяные фолликулы; в результате низкие показатели крови, рот язвы, тошнота, диарея и / или выпадение волос.Различные препараты могут воздействовать на разные части тела.

    Метотрексат относится к классу химиотерапевтических препаратов, называемых антиметаболитами. Антиметаболиты очень похожи на нормальные вещества внутри клетки. Когда клетки включают эти вещества в клеточный метаболизм, они не могут делиться. Антиметаболиты специфичны для клеточного цикла. Они атакуют клетки на очень конкретных этапах цикла.Антиметаболиты классифицируются в зависимости от веществ, с которыми они взаимодействуют.

    Метотрексат проявляет свой химиотерапевтический эффект, будучи способным противодействовать фолиевой кислоте и конкурировать с ней в раковых клетках, что приводит к дефициту фолиевой кислоты. в камерах и вызывая их гибель. Это действие также может повлиять на нормальные клетки, что может вызвать серьезные побочные эффекты в организме, такие как: низкий уровень белого, количество эритроцитов и тромбоцитов, выпадение волос, язвы во рту, затрудненное глотание, диарея, повреждение печени, легких, нервов и почек.Эти осложнения и побочные эффекты высоких доз метотрексата можно предотвратить или уменьшить с помощью лейковорина, который является источником фолиевой кислоты для организма. клетки. Лейковорин обычно начинают через 24 часа после введения высокой дозы метотрексата . Эта задержка дает метотрексату возможность проявить свое противораковые эффекты.

    Примечание: Мы настоятельно рекомендуем вам поговорить со своим врачом о вашем конкретном заболевании и методах лечения.Информация, содержащаяся в этом Веб-сайт предназначен для того, чтобы быть полезным и образовательным, но не заменяет медицинские консультации.

    Противовоспалительные механизмы метотрексата при ревматоидном артрите

    Метотрексат при ревматоидном артрите

    Метотрексат (MTX) – аналог фолиевой кислоты, первоначально синтезированный в 1940-х годах и предназначенный для ингибирования дигидрофолатредуктазы1. в нескольких реакциях, участвующих в путях синтеза de novo пуриновых и пиримидиновых предшественников ДНК и РНК, необходимых для пролиферации клеток.Кроме того, тетрагидрофолат играет роль во второй важной биохимической стадии: метионин-гомоцистеиновый цикл, который необходим для обеспечения метильной группы для нескольких последующих реакций, таких как метилирование ДНК, белков РНК и других. Таким образом, метотрексат широко используется для лечения опухолевых заболеваний. В 1951 г. обоснование введения метотрексата для лечения ревматоидного артрита (РА) состояло в том, что он подавлял пролиферацию лимфоцитов и других клеток, ответственных за воспаление в суставе.2 Никаких дополнительных исследований клинического опыта применения метотрексата при РА не публиковалось до начала 1980-х годов, когда было сообщено о нескольких неконтролируемых исследованиях.

    Наконец, в четырех хорошо спланированных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, опубликованных в 1984 и 1985 годах, было показано использование метотрексата в лечении РА.

    Первые показания к применению метотрексата при ревматических заболеваниях были впервые представлены в большом обзоре в 1984 году.13 Из значительного опыта, полученного за последние 15 лет, несколько линий доказательств ясно показывают, что метотрексат действует не просто как цитотоксическое (антипролиферативное) средство. агент для клеток, ответственных за воспаление суставов при РА.14 На самом деле, было бы трудно понять, как лекарство, уменьшающее воспаление за счет предотвращения пролиферации иммунных клеток, может работать в эффективных концентрациях только очень короткое время и один раз в неделю. Кроме того, быстрая клиническая ремиссия и кратковременное влияние на реактанты острой фазы, наблюдаемые при введении низких доз метотрексата у большинства пациентов с РА, а также быстрое обострение болезни после отмены препарата позволяют предположить, что механизм действия низкие дозы метотрексата могут быть более противовоспалительными, чем антипролиферативными (иммунодепрессивными).15 , 16

    Недавно было показано, что метотрексат обладает множеством противовоспалительных эффектов.17 Хотя несколько исследований предполагают какое-либо специфическое влияние метотрексата на количество или функцию Т-клеток у пациентов с РА, метотрексат действительно оказывает явное ингибирующее действие in vivo и in vivo. vitro на нейтрофилы и особенно на моноциты / макрофаги, которые, как полагают, играют центральную роль в патофизиологии РА и воспалительном синовите.17-23

    Эти и другие отдельные линии доказательств подтверждают мнение о том, что альтернативные механизмы ответственны за противоревматические / противовоспалительные эффекты метотрексата, которые будут рассмотрены здесь.

    Клеточные эффекты MTX

    MTX представляет собой аналог фолиевой кислоты с аминогруппой (NH 2 ), метильной группой (CH 3 ) и полностью окисленным кольцом птеридина, что делает молекулу неактивной в качестве кофактора1.

    После введения метотрексат доставляется в клетки так же, как парентеральные фолаты; 3–12% гидроксилируется в печени и циркулирует в виде 7-OH-MTX24.

    Внеклеточный метотрексат доставляется в клетку рецепторами фолиевой кислоты (FRα, FRβ). После этого часть внутриклеточного метотрексата и 7-OH-MTX метаболизируется до полиглутаматов (MTX-glu) таким же образом, как и встречающиеся в природе фолаты.25 MTX-glu представляют собой долгоживущие производные, которые у крыс могут обнаруживаться в коже в течение двух недель после однократного приема препарата.

    Поскольку существует латентный период в несколько недель, прежде чем эффекты метотрексата будут оценены у пациентов с РА, внутриклеточные производные метотрексата-глю могут быть действительно активными противовоспалительными агентами.

    MTX связывает дигидрофолатредуктазу (DHFR) с высоким сродством. MTX-glu связывает DHFR и имеет довольно высокое сродство к ферментам, которые требуют кофакторов фолиевой кислоты, включая тимидилатсинтетазу (TS) и 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид (AICAR) трансформилазу.Ингибирование TS, индуцированное метотрексатом, препятствует синтезу ДНК в активно делящихся клетках, а усиление ферментной системы AICAR, которая играет ключевую роль в метаболизме пуринов в клетке, приводит к усиленному высвобождению аденозина в кровь.23 , 27 , 28

    Фактически, ряд противовоспалительных эффектов, оказываемых метотрексатом, по-видимому, связан с увеличением внеклеточного аденозина и его взаимодействием со специфическими рецепторами клеточной поверхности с последующим ингибированием, таким как выработка интерлейкина 8 (IL8) мононуклеарными клетками периферической крови ( PBMC), секреция IL6 моноцитами человека, синтез лейкотриена B4 в нейтрофилах и снижение экспрессии гена синовиальной коллагеназы.14 , 29

    Эффекты метотрексата через аденозин-индуцированную иммуносупрессию

    Метотрексат обычно блокирует тетрагидрофолат-зависимые стадии клеточного метаболизма. Поскольку тетрагидрофолат и полиглутамилпроизводные тетрагидрофолата участвуют в биосинтезе пурина, может возникнуть несколько последствий, которые приведут к перепроизводству аденозина. В биосинтезе пурина две стадии зависят от тетрагидрофолата (рис. 1А). Существует преобладание опосредованного метотрексатом ингибирования второго фермента формилтрансферазы AICAR по сравнению с первым ферментом формилтрансферазой GAR (рис. 1A).27 , 30

    Рисунок 1

    Увеличение аденозина под действием метотрексата и последующая иммуносупрессия через аденозиновые рецепторы. (A) MTX ингибирует как преобразование GAR → FGAR, так и AICAR → FAICAR. Однако подавление второго шага сильнее, что приводит к накоплению AICAR. (B) Накопленный AICAR ингибирует AMP-дезаминазу и аденозиндезаминазу (ADA), что увеличивает аденозин-5′-P и аденозин (C). (D) Внутриклеточное накопление аденозин-5′-P и аденозина приводит к увеличению этих соединений во внеклеточном пространстве.Здесь аденозин-5′-P превращается в аденозин, который связывается со специфическими подтипами рецепторов A1, A2a и A2b (E). Вероятно, будет преобладание пути рецептора А2, что приведет к увеличению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке (F). (G) увеличение цАМФ приводит к иммуносупрессии. AMP = аденозин-5′-монофосфат; MTX = метотрексат.

    Таким образом, произойдет относительное увеличение AICAR (рис. 1A). Сам по себе AICAR ингибирует важные этапы деградации аденозин-5′-P и аденозина под действием AMP-дезаминазы и аденсозиндезаминазы (ADA) соответственно (рис. 1B).

    Ингибирование деградации этих двух внутриклеточных соединений приводит к увеличению внутриклеточного (рис. 1C) и внеклеточного аденозина-5′-P и аденозина (рис. 1D) 27. На поверхности различных типов иммунокомпетентных клеток экто-5 ′ -нуклеотидаза (CD73) превращает аденозин-5′-P в аденозин (рис. 1D) .31 , 32 Этот поверхностный фермент может регулироваться несколькими иммунными медиаторами, такими как интерлейкин 4 (IL4) и интерферон γ (IFNγ), которые снижают активность экто-5′-нуклеотидазы на PBMC.33 , 34 С другой стороны, сообщалось, что IL1 и фактор некроза опухоли (TNF) увеличивают активность этого фермента.35 Таким образом, местное микроокружение определяет активность этого фермента.

    Внеклеточный аденозин может связываться с семью трансмембранными поверхностными рецепторами аденозина типов A1, A2α, A2β, A3, которые были обнаружены во многих различных типах клеток (рис. 1E) 17.

    Порядок ранжирования аффинности связывания аденозина с этими подтипами рецепторов: A1> A2a> A2b.36 Аденозиновый рецептор A1 связан с белком Gα i / o , а рецепторы A2a и A2b связаны с Gα S (рис. 1). Лигирование рецепторов А1 снижает внутриклеточный циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) (рис. 1), тогда как связывание аденозина с рецепторами А2 увеличивает внутриклеточный цАМФ (рис. 1). Если бы пути через два разных подтипа рецептора A1 или A2a / b были функционально интактными, можно было бы ожидать преобладания пути A1 из-за более высокого сродства аденозина к подтипу рецептора A1.Это приведет к снижению цАМФ (рис. 1). Однако низкие дозы метотрексата оказывают противовоспалительное действие, индуцируя внеклеточный аденозин, который действует преимущественно через рецепторы A2a (14). , 17 , 37 , 38

    Таким образом, кажется, что передача сигналов рецептора A1 выключена. Подобные эффекты были описаны в провоспалительной ситуации, когда путь через два рецептора смещен на Gα S (рис. 1F), что приводит к увеличению цАМФ.

    Кроме того, было показано, что цитокины могут активировать регуляцию подтипа рецептора A2, что может быть другим механизмом сдвига путей к Gα S , а не к Gα i / o .40 , 41 Было неоднократно показано, что увеличение цАМФ приводит к иммуносупрессии за счет ингибирования фагоцитоза, ингибирования секреции TNF, IFNγ, IL2, IL12, экспрессии HLA и многих других.42-47

    Для аденозина через связывание с рецептором A2 было специально показано, что это вещество ингибирует пролиферацию лимфоцитов и продукцию TNF, IL8 и IL12.29. , 48 , 49 С другой стороны, аденозин через связывание с рецептором A2 увеличивает секрецию IL6 и IL10. , 51 Связывание аденозина с рецепторами A3 приводит к ингибированию секреции TNF, IL12 и IFNγ.52 , 53 В заключение, связывание аденозина с рецепторами A2 и A3 приводит к благоприятной ситуации, которая, вероятно, является одним из важных противовоспалительных механизмов действия метотрексата.

    Влияние метотрексата на пролиферацию и апоптоз иммунных / воспалительных клеток

    Последние данные уже предполагают, что нарушение клеточного цикла, вызванное лечением высокими дозами метотрексата, может быть начальным этапом апоптотической последовательности умирающих клеток и может объяснять антипролиферативные эффекты препарата.54 Участие системы рецептор / лиганд APO-1 / Fas (CD95) в индуцированном метотрексатом апоптозе было недавно идентифицировано в лейкозных клетках с пиком апоптоза между 24 и 48 часами.55

    Кроме того, было обнаружено, что метотрексат заметно ингибирует спонтанную пролиферацию клеток монобластного лейкоза U937 in vitro и индуцирует быструю экспрессию рецептора апоптоза CD95 также в присутствии 1,25-ОН-холекальциферола.56 Результаты другого недавнего исследования, согласуются с этими последними исследованиями и, по-видимому, предполагают, что промежуточные концентрации метотрексата (50 мкг / мл), полученные в сыворотке после обработки низкими дозами, могут вызывать как значительное ингибирование роста клеток, так и апоптоз, по крайней мере, в моноцитарных незрелых клетках (THP -1 клеточная линия) 57 (фиг. 2A).Для пролиферации клеток были подтверждены самые низкие концентрации метотрексата in vitro (от 5 до 500 нг / мл) как неэффективные.54 В этом исследовании не было получено значительного воздействия на пролиферацию синовиальных макрофагов при концентрации метотрексата 50 мкг / мл (достижимой в сыворотка с обработкой низкой дозой метотрексата при РА) .57

    Рисунок 2

    Противовоспалительное действие, оказываемое низкими дозами метотрексата на уровне синовиальной ткани при РА. (A) Метотрексат снижает рост моноцитарных клеток и увеличивает их апоптоз. (B) Метотрексат снижает секрецию IL1 и IL6 и увеличивает продукцию IL1ra.В то же время MTX увеличивает экспрессию генов IL4 и IL10 и снижает экспрессию генов провоспалительных цитокинов Th2 (IL2 и IFNγ). (C) Метотрексат, по-видимому, косвенно ингибирует синтез ЦОГ-2 и хемотаксис нейтрофилов. (D) МТХ оказывает косвенное ингибирующее действие (посредством модуляции цитокинов) на продукцию синовиальной металлопротеиназы (ММП) и стимулирует их ингибиторы (ТИМП) (Е). MTX = метотрексат; IL1ra = антагонист рецептора интерлейкина-1; IFNγ = интерферон γ; СОХ-2 = циклооксигеназа-2; ММП = металлопротеиназа; ТИМП = тканевый ингибитор металлопротеиназы.

    Объяснение отсутствия модулирующего действия метотрексата in vitro на рост синовиальных макрофагов и апоптоз, как уже было обнаружено для циклоспорина А, может заключаться в том, что метотрексат влияет только на незрелые дифференцирующиеся моноциты, а не на недифференцированные клетки (т.е. макрофаги соответственно) .58 , 59 Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что метотрексат может ингибировать рекрутирование незрелых и воспалительных моноцитов в участки воспаления и может снизить выживаемость этих клеток в воспаленной синовиальной ткани.57 год

    В недавней статье исследовалось, связаны ли другие иммуносупрессивные свойства лечения низкими дозами метотрексата с апоптозом.

    Исследование показало, что активированные Т-клетки периферической крови человека претерпевают индуцированный метотрексатом апоптоз, который полностью устраняется добавлением фолиновой кислоты. Апоптоз активированных Т-клеток не требовал взаимодействия между CD95 (APO-1 / Fas) и его лигандом, и высвобождение аденозина составляло лишь небольшую часть этой активности МТХ. Наконец, активация in vitro периферической крови, взятой у пациентов с РА после инъекции метотрексата, привела к апоптозу.18

    Однако несколько исследований недавно показали, что низкие дозы метотрексата могут вызывать антипролиферативные эффекты на иммунные клетки из-за ингибирования дигидрофолатредуктазы и фолат-зависимого трансметилирования как механизмов, независимых от апоптоза.

    Недавнее исследование показало, что пациенты с РА, получавшие лечение метотрексатом, экспрессировали низкие концентрации циркулирующих пуринов и пиримидинов, что приводило к снижению доступности синтеза ДНК и РНК и пролиферации клеток60.

    Ингибирование мононуклеотидных предшественников нуклеиновой кислоты, особенно на стадии метилирования dUMP в dTMP с помощью тимидилатсинтазы, представляет собой дополнительную причину нарушения синтеза ДНК и ингибирования пролиферации клеток, участвующих в воспалительном процессе в суставах.

    Недавняя статья подтвердила, что низкие концентрации метотрексата ингибируют in vitro активность тимидилатсинтазы в человеческих РВМС.61

    Как уже говорилось вначале, трудно связать наблюдаемые изменения уровней пурина и пиримидина непосредственно с фармакокинетикой метотрексата, поскольку клиренс метотрексата из крови происходит быстро. Следовательно, метаболические эффекты метотрексата можно объяснить преимущественно его полиглутамированными производными, которые образуются и накапливаются внутри клеток. Производные полиглутамата метотрексата могут влиять на метаболизм пурина и пиримидина и объяснять долгосрочные антипролиферативные эффекты при РА после лечения низкими дозами метотрексата один раз в неделю.62

    В заключение, противовоспалительное действие метотрексата на клетки, ответственные за воспаление суставов при РА, может быть, по крайней мере частично, связано с антипролиферативными механизмами и механизмами, связанными с апоптозом.

    Влияние метотрексата на моноцитарные и лимфоцитарные цитокины и их ингибиторы

    Рассмотрение IL1 и TNFα, которые являются цитокинами, играющими центральную роль в воспалительном процессе и которые в основном продуцируются моноцитами / макрофагами на уровне синовиальной ткани RA, на ранней стадии исследования показали, что метотрексат подавляет выработку IL1 in vivo и ex vivo.20 , 63

    Недавно было высказано предположение, что метотрексат напрямую препятствует связыванию IL1 с его рецептором и тем самым ингибирует клеточные ответы на IL1.64. Альтернативно, метотрексат за счет увеличения аденозина и связывания с рецепторами A3 может стимулировать антагонист рецептора IL1. (IL1ra) транскрипция и предположительно ее продукция. Недавние исследования, кажется, подтверждают эту возможность, поскольку было показано, что лечение метотрексатом вызывает менее воспалительный тип циркулирующих моноцитов у пациентов с РА, получавших низкие дозы, путем ингибирования секреции IL1 и IL8 и, параллельно, индукции IL1ra (рис. 2B). ).65 , 66 7

    Эффекты явно зависели от дозы и постепенно уменьшались с самыми низкими концентрациями метотрексата через 24 часа, в то время как наличие устойчивого состояния (через 48, 72 и 96 часов) указывало также на эффекты, зависящие от времени. Интересно, что высокие дозы метотрексата вызывают значительное снижение уровня IL1ra в культивируемых клетках THP-1 по сравнению с необработанными контрольными клетками; это снижение, вероятно, было связано с повреждением клеток (апоптозом).57 год

    Моноциты продуцируют большее количество IL1, чем IL1ra, тогда как макрофаги продуцируют в основном IL1ra в культурах in vitro.67 Последние результаты подтверждают эти данные, поскольку было обнаружено, что базальная продукция IL1ra значительно выше из необработанных синовиальных макрофагов RA, чем из необработанных моноцитарных клеток THP-1. 0,57

    Фактически, созревание макрофагов моноцитов, которые входят в синовиальную ткань RA, характеризуется различными фенотипическими и функциональными изменениями, которые, по-видимому, включают более высокую продукцию IL1ra.68 , 69

    Избыток продукции IL1ra происходит при активном RA, о чем свидетельствуют очень высокие уровни белка, обнаруженного в синовиальной жидкости пациентов с RA, даже несмотря на то, что продукция IL1ra в синовиальной ткани RA может быть недостаточной для подавления провоспалительные эффекты местного продуцируемого IL1.70

    Ранее сообщенное исследование показало значительное увеличение IL1ra при обработке низкими дозами MTX культивированных моноцитарных клеток THP-1, тогда как MTX не смог изменить уровни IL1ra, продуцируемые культивированными синовиальными макрофагами RA.57 год

    Недавно было также показано, что аденозин ингибирует экспрессию TNFα в моноцитарной клеточной линии и что моноциты высвобождают аденозин после лечения метотрексатом.52 , 71

    Кроме того, недавние исследования показали как позднюю регуляцию синтеза растворимого рецептора TNFα (sTNFR p75) с помощью PBMC после 24 часов лечения метотрексатом, так и индуцированное метотрексатом увеличение sTNFR p75 из культивированных клеток монобластного лейкоза, что позволяет предположить дополнительные анти- воспалительный механизм через ингибирование эффектов TNFα.56

    Краткосрочные противовоспалительные эффекты метотрексата могут включать ингибирование секреции IL6 культивированными моноцитами человека и, в ходе лечения RA, снижение продукции IL6, что может коррелировать с улучшением биологических параметров активности заболевания.29 , 72 , 73

    Оказалось, что трудно изучить цитокины преимущественно лимфоцитарного происхождения при РА, такие как IL4, IL10, IL2 и IFNγ, потому что они слабо экспрессируются и продуцируются в синовиальной ткани RA.Однако в недавнем исследовании с использованием амплификации гена с помощью обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции влияние метотрексата на экспрессию генов этих цитокинов было проанализировано в МКПК пациентов с РА.74 Исследование показало, что под действием метотрексата in vitro наблюдается была увеличена экспрессия гена IL4 за счет PBMC, стимулированных фитогемагглютинином, у пациентов с RA. Кроме того, MTX увеличивал экспрессию гена IL10 в тех же клетках. Повышенная экспрессия IL4 и IL10, двух взаимодействующих цитокинов с противовоспалительными свойствами, может частично объяснить эффективность метотрексата при РА (рис. 2B).75 Более того, действие метотрексата снижает экспрессию IL2 и гена IFNγ в PBMC пациентов с RA.

    Это пониженная экспрессия генов IL2 и IFNγ, индуцированная метотрексатом (фенотип Th3), может быть вторичной по отношению к действию IL4 и IL10, которые ингибируют активность лимфоцитов фенотипа Th276.

    В заключение, лечение метотрексатом при РА, по-видимому, снижает продукцию провоспалительных моноцитарных / макрофагальных цитокинов (IL1, IL6 и TNFα), по крайней мере, для увеличения экспрессии генов противовоспалительных цитокинов Th3 (IL4 и IL10) и для снижения экспрессии генов провоспалительных цитокинов Th2 (IL2 и IFNγ), что приводит к противовоспалительным эффектам.

    Влияние метотрексата на циклооксигеназы и липоксигеназу

    Простагландины и лейкотриены активно участвуют в воспалительной реакции. В частности, простагландины являются важными медиаторами разрушения суставов при РА. В недавнем исследовании изучалось влияние метотрексата на метаболизм циклооксигеназы (ЦОГ) путем оценки синтеза простагландина E 2 (PGE 2 ) в культивируемых ревматоидных синовиоцитах человека.77 Результаты показали дозозависимое снижение индуцированного IL1 PGE . 2 культивируемыми синовиоцитами RA, что определяли обработкой метотрексатом, тогда как инкубация с метотрексатом не влияла на экспрессию мРНК СОХ-1 и СОХ-2.77

    В более позднем исследовании влияние метотрексата на активность ЦОГ-1 (тромбоксан В 2 ) и ЦОГ-2 (PGE 2 ) оценивалось в цельной крови пациентов с РА, получавших метотрексат.78 Интересно, что ЦОГ- 2 активность была снижена в плазме пациентов с РА, получавших метотрексат, по сравнению со здоровым контролем. Ингибирование активности ЦОГ-2 было также обнаружено при совместной инкубации крови нормальных доноров с сывороткой пациентов с РА, получавших лечение метотрексатом. Однако прямое действие метотрексата на любой из ферментов было исключено.78

    Ингибирующий эффект, оказываемый метотрексатом на хемотаксис нейтрофилов, обнаруженный в синовиальной жидкости пациентов с РА, может дополнительно определять снижение концентрации СОХ в воспалительных суставах (рис. 2С) .79

    Лейкотриен LTB4 представляет собой продукт 5-липоксигеназы, который также может стимулировать выработку IL2 и IFNγ Т-клетками. Было обнаружено, что метотрексат снижает как синтез LTB4 нейтрофилами, так и общую концентрацию LTB4 в плазме у пациентов с РА, получающих еженедельно 10 мг метотрексата.80 Возможные фармакокинетические и клинические проблемы после совместного приема метотрексата, особенно при высокой еженедельной поддерживающей дозе ( но не в 7.5 мг) и нестероидные противовоспалительные препараты были предложены / наблюдались в связи с их конкуренцией за выделение почечными канальцами или нарушение метаболизма в печени.81 , 82

    Однако недавнее исследование не обнаружило значительного влияния на фармакокинетику метотрексата у пациентов с РА, оценивая совместное введение метотрексата и специфического ингибитора ЦОГ-2.83 В заключение следует отметить, что в основном непрямое ингибирование, оказываемое низкими дозами метотрексата на циклооксигеназу и Продукты липоксигеназы вполне могут объяснить ее противовоспалительное действие, наблюдаемое при РА.

    Влияние метотрексата на металлопротеиназы и их ингибиторы

    Считается, что разрушение суставов при РА частично связано с повышенным синтезом и активностью протеолитических ферментов, высвобождаемых активированными воспалением клетками, и представляет собой дополнительную причину хронического воспаления.

    Раннее исследование показало, что метотрексат заметно снижает активность нейтрального металлоколлагенолитического фермента (NMCE), а также уровни NMCE в синовиальной и хрящевой тканях у пациентов с РА, получавших метотрексат, по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения.84

    Кроме того, ретроспективный анализ образцов, полученных во время операции по замене сустава, показал, что синовиальная ткань пациентов с РА, получавших метотрексат, имела меньший фиброз, чем у пациентов, получавших другие препараты, что дополнительно предполагает влияние метотрексата на уменьшение продукция протеиназы.85

    В недавнем исследовании с помощью гибридизации in situ были проанализированы уровни информационной РНК (мРНК) коллагеназы, стромелизина и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) на замороженных срезах синовиальной ткани пациентов с РА до и после лечения низкие дозы метотрексата (фиг.2D).86 Результаты показали значительное снижение экспрессии гена коллагеназы после лечения метотрексатом, тогда как уровни мРНК ТИМП-1 и стромелизина не изменились. Кроме того, метотрексат не изменял уровни мРНК коллагеназы или ТИМП-1 в фибробластоподобных синовиоцитах, обработанных метотрексатом, после воздействия ИЛ1.86

    Можно утверждать, что снижение протеиназы, вероятно, вызвано одновременным опосредованным MTX понижающей регуляцией IL1, который индуцирует протеиназы в синовиальных фибробластах87 (рис. 2E). Следовательно, регуляция цитокинов кажется вероятной прямой причиной модуляции гена протеиназы, и предполагалось, что эффекты метотрексата на металлопротеиназы и их уровни ингибиторов представляют собой косвенный эффект, а не прямое влияние на экспрессию генов из-за изменения синовиальной оболочки, связанного с метотрексатом. цитокиновая среда.86 , 88 Более недавнее исследование подтвердило влияние лечения низкими дозами метотрексата на уровни металлопротеиназы-1 (MMP-1) и TIMP-1 путем анализа образцов синовиальной ткани, взятых у пациентов с RA, на исходном уровне и через четыре месяца после этого.

    В этом исследовании снова было обнаружено значительное снижение отношения MMP-1 / TIMP-1 в синовиальной ткани пациентов, леченных метотрексатом; снижение было связано со снижением уровней MMP-1, в то время как уровни TIMP-1 оказались относительно неизменными (рис. 2E).79

    Наконец, другой недавний анализ показал, как ex vivo, так и in vitro, что усиление продукции TIMP-1 PBMC пациентов с РА и здоровых субъектов после лечения метотрексатом было связано с одновременным усилением высвобождения IL6.89 Эти последние результаты, по-видимому, подтверждают, что прямая регуляция цитокинов метотрексатом, вероятно, является косвенной причиной модуляции генов протеиназ и их ингибиторов, наблюдаемой у пациентов с РА после лечения метотрексатом.86

    Перспективы и выводы

    Низкие дозы метотрексата при лечении РА, по-видимому, оказывают противовоспалительное действие, действуя на разных уровнях патофизиологического каскада.Прямое ингибирующее действие на пролиферацию и индукцию апоптоза в клетках, участвующих в иммунной / воспалительной реакции, несомненно, представляет собой первый шаг вмешательства.

    Однако сообщаемое ингибирование как моноцитарных, так и лимфоцитарных провоспалительных цитокинов, участвующих в ревматоидном синовите, по-видимому, играет ключевую роль в устойчивом противовоспалительном действии, оказываемом низкими дозами метотрексата.

    Фактически, как снижение количества продуктов циклооксигеназы / липоксигеназы, так и снижение отношения протеиназа / ТИМП-1, по-видимому, косвенно связаны с более ранней регуляцией цитокинов, определяемой лечением метотрексатом пациентов с РА.

    Знания об основных механизмах действия метотрексата могут помочь объяснить проблему пациентов с РА, которые не отвечают на лечение или не поддаются лечению. Недавнее исследование показало, что экспрессия рецептора фолиевой кислоты β (FRβ) избирательно увеличивается в синовиальных макрофагах RA, и предполагает, что метотрексат транспортируется внутри клетки через FRβ.

    Однако это исследование in vitro и другое более недавнее исследование in vivo показали, что совместное введение метотрексата и фолиевой кислоты снижает клеточное поглощение и увеличивает общий клиренс метотрексата соответственно.91 Кроме того, недавнее исследование, учитывающее некоторые клинические переменные, показало, что пациенты с РА, получавшие метотрексат без добавления фолиевой кислоты, имели значительно более низкую активность заболевания, чем контрольная группа, получавшая одновременно метотрексат и фолиевую кислоту.92 Однако авторы пришли к выводу, что добавление фолиевой кислоты кислота к метотрексату предотвратила некоторые побочные эффекты, даже с небольшой потерей эффективности. Следовательно, как уже предполагалось, совместное введение метотрексата и фолиевой кислоты может представлять возможную причину устойчивости к метотрексату при лечении РА и, по-видимому, связано с их конкуренцией за абсорбцию.93 Большинство исследований предлагают отложить введение фолатов, чтобы избежать влияния на противовоспалительные эффекты метотрексата. 93-96

    Исследования показывают, что аденозин отвечает за противовоспалительное действие метотрексата, но недавнее исследование модели РА с адъювантным артритом показало обратное противовоспалительное действие при использовании антагонистов аденозиновых рецепторов, таких как теофиллин и кофеин.97 Фактически, частое употребление кофеина или теофиллина может представлять собой дополнительную причину снижения ответа на низкие дозы метотрексата при РА, как недавно было подтверждено.98

    В заключение следует отметить, что противовоспалительные эффекты лечения низкими дозами метотрексата при РА представляют собой биологическую и клиническую реальность.99 Противовоспалительная активность метотрексата представляет собой дополнительную важную поддержку для его длительного использования, в частности, при комбинированном лечении с другими противоревматическими препаратами. препараты планируется.

    Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите и поиск биомаркеров

  • 1

    Haraoui, B. & Pope, J. Лечение раннего ревматоидного артрита: концепции в управлении. Семин. Rheum артрита. 40 , 371–388 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 2

    Visser, K. & van der Heijde, D. Оптимальная дозировка и способ введения метотрексата при ревматоидном артрите: систематический обзор литературы. Ann. Реум. Дис. 68 , 1094–1099 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 3

    Губнер Р., Август, С. & Гинзберг, В. Терапевтическое подавление реактивности тканей. II. Влияние аминоптерина при ревматоидном артрите и псориазе. Am. J. Med. Sci. 221 , 176–182 (1951).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4

    Weinblatt, M.E. и др. . Эффективность низких доз метотрексата при ревматоидном артрите. N. Engl. J. Med. 312 , 818–822 (1985).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 5

    Уильямс, Х.J. и др. . Сравнение низких доз перорального пульс-метотрексата и плацебо при лечении ревматоидного артрита. Контролируемое клиническое испытание. Arthritis Rheum. 28 , 721–730 (1985).

    CAS Google Scholar

  • 6

    Лопес-Оливо, М.А. и др. . Метотрексат для лечения ревматоидного артрита. Кокрановская база данных Syst. Ред. 6 , CD000957 (2014).

    Google Scholar

  • 7

    Кавано, А. и др. . Клинические, функциональные и рентгенологические последствия достижения стабильно низкой активности заболевания и ремиссии с помощью адалимумаба плюс метотрексат или только метотрексат при раннем ревматоидном артрите: 26-недельные результаты рандомизированного контролируемого исследования OPTIMA. Ann. Реум. Дис. 72 , 64–71 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 8

    Детерт, Дж. и др. . Индукционная терапия адалимумабом плюс метотрексат в течение 24 недель с последующей монотерапией метотрексатом до 48 недели по сравнению с терапией только метотрексатом для пациентов с ранним ревматоидным артритом, ранее не получавших DMARD: HIT HARD, исследование, инициированное исследователем. Ann. Реум. Дис. 72 , 844–850 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9

    Хорслев-Петерсен, К. и др. . Адалимумаб, добавленный к целевой стратегии лечения метотрексатом и внутрисуставным триамцинолоном при раннем ревматоидном артрите, увеличивал частоту ремиссии, функцию и качество жизни. Исследование OPERA: рандомизированное двойное слепое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, инициированное исследователем. Ann. Реум. Дис. 73 , 654–661 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10

    О’Делл, Дж. Р. и др. . Валидация стратегии «сначала метотрексат» у пациентов с ранним ревматоидным артритом с плохим прогнозом: результаты двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования. Arthritis Rheum. 65 , 1985–1994 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11

    Батон, Дж.М. и др. . Сравнение этанерцепта и метотрексата у пациентов с ранним ревматоидным артритом. N. Engl. J. Med. 343 , 1586–1593 (2000).

    CAS Google Scholar

  • 12

    Клареског Л. и др. . Терапевтический эффект комбинации этанерцепта и метотрексата по сравнению с каждым лечением отдельно у пациентов с ревматоидным артритом: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 363 , 675–681 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 13

    Goekoop-Ruiterman, Y. P. и др. . Клинические и рентгенологические результаты четырех различных стратегий лечения пациентов с ранним ревматоидным артритом (исследование BeSt): рандомизированное контролируемое исследование. Arthritis Rheum. 52 , 3381–3390 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14

    Бредвелд, Ф.С. и др. . Исследование PREMIER: многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое испытание комбинированной терапии адалимумабом и метотрексатом по сравнению с одним метотрексатом или одним адалимумабом у пациентов с ранним агрессивным ревматоидным артритом, не получавших ранее лечения метотрексатом. Артрит. Реум. 54 , 26–37 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 15

    Субрие, М. и др. . Оценка двух стратегий (начальная монотерапия метотрексатом по сравнению с его комбинацией с адалимумабом) в лечении раннего активного ревматоидного артрита: данные исследования GUEPARD. Ревматология 48 , 1429–1434 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 16

    Так, П. П. и др. . Подавление повреждений суставов и улучшение клинических результатов при применении ритуксимаба в сочетании с метотрексатом при раннем активном ревматоидном артрите: исследование IMAGE. Ann. Реум. Дис. 70 , 39–46 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17

    де Йонг, П. Х. и др. . Индукционная терапия комбинацией DMARD лучше, чем монотерапия метотрексатом: первые результаты исследования tREACH. Ann. Реум. Дис. 72 , 72–78 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 18

    Эмери, П. и др. . Голимумаб, человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухоли, вводили подкожно каждые 4 недели пациентам с активным ревматоидным артритом, которые никогда не принимали метотрексат: клинические, рентгенологические и физические функциональные данные фазы III, многоцентровые, в течение 1 и 2 лет , рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Arthritis Care Res. (Хобокен) 65 , 1732–1742 (2013).

    CAS Google Scholar

  • 19

    Такеучи, Т. и др. . Адалимумаб, человеческое моноклональное антитело против TNF, исследование результатов для предотвращения повреждения суставов у японских пациентов с ранним ревматоидным артритом: исследование HOPEFUL 1. Ann. Реум. Дис. 73 , 536–543 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20

    Нам, Дж. Л. и др. . Рандомизированное контролируемое исследование этанерцепта и метотрексата для индукции ремиссии при раннем воспалительном артрите: исследование EMPIRE. Ann. Реум. Дис. 73 , 1027–1036 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21

    Эмери, П. и др. . Оценка безмедикаментозной ремиссии абатацепта при раннем ревматоидном артрите: результаты фазы 3b, многоцентрового, рандомизированного, активно контролируемого исследования AVERT продолжительностью 24 месяца с 12-месячным периодом двойного слепого лечения. Ann. Реум. Дис. 74 , 19–26 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22

    Висентин, М., Zhao, R. & Goldman, I. D. Антифолаты. Hematol. Онкол. Clin. North Am. 26 , 629–648 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23

    Whittle, S.L. & Hughes, R.A. Добавка фолиевой кислоты и лечение метотрексатом при ревматоидном артрите: обзор. Ревматология 43 , 267–271 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 24

    Саллиот, К.и ван дер Хейде, Д. Долгосрочная безопасность монотерапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: систематическое исследование литературы. Ann. Реум. Дис. 68 , 1100–1104 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 25

    Hazlewood, G. S. и др. . Монотерапия метотрексатом и комбинированная терапия метотрексатом с традиционными и модифицирующими биологическое заболевание противоревматическими препаратами при ревматоидном артрите: сокращенный Кокрановский систематический обзор и сетевой метаанализ. BMJ 353 , i1777 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26

    Гамильтон, Р. А. и Кремер, Дж. М. Почему внутримышечный метотрексат может быть более эффективным, чем пероральный прием у пациентов с ревматоидным артритом. Br. J. Rheum. 36 , 86–90 (1997).

    CAS Google Scholar

  • 27

    Pichlmeier, U.& Heuer, K.U. Подкожное введение метотрексата с предварительно заполненной автоинъекционной ручкой приводит к более высокой относительной биодоступности по сравнению с пероральным введением метотрексата. Clin. Exp. Ревматол. 32 , 563–571 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 28

    Hoekstra, M. и др. . Биодоступность более высоких доз метотрексата по сравнению с пероральным и подкожным введением у пациентов с ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 31 , 645–648 (2004).

    CAS Google Scholar

  • 29

    Герман, Р. А., Венг-Педерсен, П., Хоффман, Дж., Кёнке, Р. и Ферст, Д. Е. Фармакокинетика низких доз метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. J. Pharm. Sci. 78 , 165–171 (1989).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30

    Леббе, К., Beyeler, C., Gerber, N. J. & Reichen, J. Внутрииндивидуальная изменчивость биодоступности низких доз метотрексата после перорального приема при ревматоидном артрите. Ann. Реум. Дис. 53 , 475–477 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31

    Schiff, MH, Jaffe, JS & Freundlich, B. Прямое рандомизированное перекрестное исследование перорального и подкожного метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом: ограничения воздействия перорального метотрексата в дозах ≥15 мг. может быть преодолено подкожным введением. Ann. Реум. Дис. 73 , 1549–1551 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32

    Hoekstra, M. и др. . Разделение высоких доз перорального метотрексата улучшает биодоступность: фармакокинетическое исследование у пациентов с ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 33 , 481–485 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33

    Wegrzyn, J., Adeleine, P. & Miossec, P. Более высокая эффективность метотрексата, вводимого внутримышечно, чем перорально, у пациентов с ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 63 , 1232–1234 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34

    Desmoulin, S.K., Hou, Z., Gangjee, A. & Matherly, L.H. Переносчик фолиевой кислоты, связанный с протоном человека: биология и терапевтические приложения к раку. Cancer Biol. Ther. 13 , 1355–1373 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35

    Эдно, Л. и др. . Фармакокинетика общего и свободного метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. Ther. Препарат Монит. 18 , 128–134 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 36

    Сейдеман П., Бек, О., Эксборг, С., Веннберг, М. Фармакокинетика метотрексата и его 7-гидрокси метаболита у пациентов с ревматоидным артритом. Br. J. Clin. Pharmacol. 35 , 409–412 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 37

    Bressolle, F., Bologna, C., Kinowski, J. M., Sany, J. & Combe, B. Влияние умеренной почечной недостаточности на фармакокинетику метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 57 , 110–113 (1998)

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38

    Fotoohi, A. K. и др. . Профили экспрессии генов лейкозных Т-клеток, устойчивых к метотрексату и 7-гидроксиметотрексату, выявляют изменения, которые сохраняют внутриклеточные уровни биосинтеза фолиевой кислоты и нуклеотидов. Biochem. Pharmacol. 77 , 1410–1417 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39

    Багготт, Дж.Э., Морган, С. Л. и Вон, В. Х. Различия в ингибировании метотрексатом и 7-гидроксиметотрексатом фолат-зависимых ферментов биосинтеза пуриновых нуклеотидов. Biochem. J. 300 , 627–629 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 40

    Багготт, Дж. Э., Морган, С. Л. и Купман, У. Дж. Влияние метотрексата и 7-гидроксиметотрексата на адъювантный артрит у крыс и на экскрецию аминоимидазолкарбоксамида с мочой. Arthritis Rheum. 41 , 1407–1410 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 41

    Fabre, G., Fabre, I., Matherly, L.H., Cano, J.P. & Goldman, I.D. Синтез и свойства полиглутамилпроизводных 7-гидроксиметотрексата в асцитных опухолевых клетках Эрлиха in vitro . J. Biol. Chem. 259 , 5066–5072 (1984).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42

    Нюрнберг, Б., Koehnke, R., Solsky, M., Hoffman, J. & Furst, D. E. Удаление низких доз метотрексата с желчью у людей. Arthritis Rheum. 33 , 898–902 (1990).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43

    Bremnes, R.M, Slordal, L., Wist, E. & Aarbakke, J. Дозозависимая фармакокинетика метотрексата и 7-гидроксиметотрексата у крыс in vivo . Cancer Res. 49 , 6359–6364 (1989).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 44

    Синнетт, М. Дж., Грофф, Г. Д., Раддац, Д. А., Франк, В. А. и Бертино, Дж. С. Младший Фармакокинетика метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 16 , 745–748 (1989).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 45

    Годфри К., Суини К., Миллер К., Гамильтон Р.& Kremer, J. Популяционная фармакокинетика длительного приема метотрексата при ревматоидном артрите. Br. J. Clin. Pharmacol. 46 , 369–376 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46

    Коидзуми С., Курт Г. А., Файн, Р. Л., Гриффин, Дж. Д. и Чабнер, Б. А. Образование полиглутаматов метотрексата в очищенных миелоидных клетках-предшественниках из нормального костного мозга человека. Дж.Clin. Вкладывать деньги. 75 , 1008–1014 (1985).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47

    Angelis-Stoforidis, P., Vajda, F. J. & Christophidis, N. Уровни полиглутамата метотрексата в циркулирующих эритроцитах и ​​полиморфных модификациях коррелируют с клинической эффективностью при ревматоидном артрите. Clin. Exp. Ревматол. 17 , 313–320 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48

    Мураками Т.И Мори, Н. Участие множественных транспортеров-опосредованных транспортов в фармакокинетике мизорибина и метотрексата. Pharmaceuticals (Базель) 5 , 802–836 (2012).

    CAS Google Scholar

  • 49

    Baggott, JE, Vaughn, WH & Hudson, BB Ингибирование 5-аминоимидазол-4-карбоксамид риботид трансформилазы, аденозиндезаминазы и 5′-аденилатдезаминазы полиглутаматами метотрексата и окисленными фолиматами и 5-аминоамидазолами. -карбоксамид рибозид и риботид. Biochem. J. 236 , 193–200 (1986).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 50

    Jolivet, J., Schilsky, R.L., Bailey, B.D., Drake, J.C. & Chabner, B.A. Синтез, удерживание и биологическая активность полиглутаматов метотрексата в культивируемых клетках рака груди человека. J. Clin. Вкладывать деньги. 70 , 351–360 (1982).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51

    Гудселл, Д.С. Молекулярная перспектива: метотрексат. Онколог 4 , 340–341 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 52

    Quemeneur, L. и др. . Дифференциальный контроль клеточного цикла, пролиферации и выживания первичных Т-лимфоцитов пуриновыми и пиримидиновыми нуклеотидами. J. Immunol. 170 , 4986–4995 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 53

    Будзик, Г.П., Коллетти, Л. М. и Фалтинек, С. Р. Эффекты метотрексата на пулы нуклеотидов в нормальных Т-клетках человека и линии Т-клеток СЕМ. Life Sci. 66 , 2297–2307 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 54

    Фэрбенкс, Л. Д. и др. . Метотрексат подавляет первую обязательную стадию биосинтеза пурина в митоген-стимулированных Т-лимфоцитах человека: метаболическая основа эффективности при ревматоидном артрите? Biochem.J. 342 , 143–152 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55

    Genestier, L. и др. . Иммуносупрессивные свойства метотрексата: апоптоз и клональная делеция активированных периферических Т-клеток. J. Clin. Вкладывать деньги. 102 , 322–328 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56

    Накадзима, А., Хакода, М., Яманака, Х., Каматани, Н. и Кашивазаки, С. Дивергентные эффекты метотрексата на клональный рост Т- и В-лимфоцитов и синовиальных адгезивных клеток у пациентов с ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 55 , 237–242 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57

    Хаско, Г. и Кронштейн, Б. Регулирование воспаления аденозином. Перед. Иммунол. 4 , 85 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58

    Джонсон, Х. и Лапин, К. Экскреция 4-аминоимидазол-5-карбоксамида при остром лейкозе. Med. Педиатр. Онкол. 5 , 225–229 (1978).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 59

    Бэгготт, Дж. Э., Морган, С. Л., Самс, В. М. и Линден, Дж. Выведение аденозина и аминоимидазолкарбоксамида с мочой у пациентов с псориазом, леченных метотрексатом. Arch. Дерматол. 135 , 813–817 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 60

    Moser, G.H., Schrader, J. & Deussen, A. Обмен аденозина в плазме крови человека и собаки. Am. J. Physiol. 256 , C799 – C806 (1989).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 61

    Фредхольм Б. Б. и др. .Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXI. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов – обновленная информация. Pharmacol. Ред. 63 , 1–34 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 62

    Hasko, G., Linden, J., Cronstein, B. & Pacher, P. Аденозиновые рецепторы: терапевтические аспекты воспалительных и иммунных заболеваний. Нат. Rev. Drug Discov. 7 , 759–770 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 63

    Винченци, Ф. и др. . Аденозиновые рецепторы A2A по-разному модулируются фармакологическим лечением у пациентов с ревматоидным артритом, и их стимуляция улучшает индуцированный адъювантом артрит у крыс. PLoS ONE 8 , e54195 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64

    Варани, К. и др. . Экспрессия аденозиновых рецепторов A2A и A3 при ревматоидном артрите: усиление, обратная корреляция с оценкой активности заболевания и подавление высвобождения воспалительных цитокинов и металлопротеиназ. Arthritis Res. Ther. 13 , R197 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65

    Варани, К. и др. . Нормализация активации аденозиновых рецепторов A2A и A3 у пациентов с ревматоидным артритом путем лечения противоопухолевым фактором некроза α, но не метотрексатом. Arthritis Rheum. 60 , 2880–2891 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 66

    Нгуен, Д. К., Монтесинос, М. С., Уильямс, А. Дж., Келли, М. и Кронштейн, Б. Н. Цитокины Th2 регулируют рецепторы аденозина и их нижестоящие сигнальные элементы в эндотелиальных клетках микрососудов человека. J. Immunol. 171 , 3991–3998 (2003).

    PubMed Google Scholar

  • 67

    Штамп, Л.К. и др. . Экспрессия аденозиновых рецепторов в ревматоидной синовиальной оболочке: основа действия метотрексата. Arthritis Res. Ther. 14 , R138 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 68

    Бар-Иегуда, С. и др. . Противовоспалительный эффект агонистов аденозиновых рецепторов A3: новая таргетная терапия ревматоидного артрита. Мнение эксперта. Расследование. Наркотики 16 , 1601–1613 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69

    Сильверман, М. Х. и др. . Клинические доказательства использования аденозинового рецептора A3 в качестве мишени для лечения ревматоидного артрита: данные клинического исследования фазы II. J. Rheumatol. 35 , 41–48 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 70

    Кронштейн, Б. Н., Эберле, М.А., Грубер, Х. Э. и Левин, Р. И. Метотрексат подавляет функцию нейтрофилов, стимулируя высвобождение аденозина из клеток соединительной ткани. Proc. Natl Acad. Sci. США 88 , 2441–2445 (1991).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 71

    Кронштейн, Б. Н., Найме, Д. и Остад, Э. Противовоспалительный механизм метотрексата. Повышенное высвобождение аденозина в воспаленных участках снижает накопление лейкоцитов в модели воспаления in vivo . J. Clin. Расследование. 92 , 2675–2682 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 72

    Асако, Х., Вольф, Р. Э. и Грейнджер, Д. Н. Прилипание лейкоцитов в брыжеечных венулах крыс: эффекты аденозина и метотрексата. Гастроэнтерология 104 , 31–37 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 73

    Делано Д.L. и др. . Генетическая устойчивость к противовоспалительным эффектам метотрексата в модели острого воспаления с воздушным мешком. Arthritis Rheum. 52 , 2567–2575 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 74

    Montesinos, M.C., Desai, A. & Cronstein, B.N. Подавление воспаления низкими дозами метотрексата опосредуется аденозиновым рецептором A2A, но не активацией рецептора A3 при перитоните, индуцированном тиогликолятом. Arthritis Res. Ther. 8 , R53 (2006).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 75

    Montesinos, M.C. и др. . Противовоспалительный механизм метотрексата зависит от внеклеточного превращения адениновых нуклеотидов в аденозин экто-5′-нуклеотидазой: результаты исследования мышей с дефицитом гена экто-5′-нуклеотидазы. Arthritis Rheum. 56 , 1440–1445 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 76

    Морабито Л. и др. . Метотрексат и сульфасалазин способствуют высвобождению аденозина по механизму, который требует опосредованного экто-5′-нуклеотидазой превращения адениновых нуклеотидов. J. Clin. Вкладывать деньги. 101 , 295–300 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 77

    Морович-Верглес, Дж., Culo, M. I., Gamulin, S. & Culo, F. Циклический аденозин-5′-монофосфат в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом. Rheumatol. Int. 29 , 167–171 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 78

    Бурс, М. Дж. и др. . Инфузии аденозин-5′-трифосфата снижали активность заболевания и воспаление у пациента с активным ревматоидным артритом. Ревматология 49 , 2223–2225 (2010).

    PubMed Google Scholar

  • 79

    Флетчер, Дж. М. и др. . CD39 + Foxp3 + регуляторные Т-клетки подавляют патогенные клетки Th27 и нарушаются при рассеянном склерозе. J. Immunol. 183 , 7602–7610 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 80

    Лоза, М. Дж., Андерсон, А. С., О’Рурк, К. С., Wood, J. & Khan, I.U. Т-клеточный специфический дефект экспрессии NTPDase CD39 как биомаркера волчанки. Cell. Иммунол. 271 , 110–117 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 81

    Komatsu, N. и др. . Патогенное преобразование Т-клеток Foxp3 + в клетки Th27 при аутоиммунном артрите. Нат. Med. 20 , 62–68 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 82

    Ли, Н. и др. . Повышенная индукция апоптоза в CD4 + CD25 + Foxp3 + Т-лимфоцитах способствует усилению активности заболевания у пациентов с ревматоидным артритом посредством регуляции Il-10. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 18 , 78–85 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83

    Перес Р.С. и др. . Низкая экспрессия CD39 на регуляторных Т-клетках как биомаркер устойчивости к терапии метотрексатом при ревматоидном артрите. Proc. Natl Acad. Sci. США 112 , 2509–2514 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 84

    Нешер, Г., Матес, М. и Зевин, С. Влияние потребления кофеина на эффективность метотрексата при ревматоидном артрите. Arthritis Rheum. 48 , 571–572 (2003).

    PubMed Google Scholar

  • 85

    Montesinos, M.C. и др. .Обращение противовоспалительных эффектов метотрексата неселективными антагонистами аденозиновых рецепторов теофиллином и кофеином: данные о том, что противовоспалительные эффекты метотрексата опосредованы множественными аденозиновыми рецепторами при адъювантном артрите у крыс. Arthritis Rheum. 43 , 656–663 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 86

    Benito-Garcia, E. и др. . Потребление кофеина с пищей не влияет на эффективность метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 33 , 1275–1281 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 87

    Закери, З. и др. . Сравнение уровней аденозиндезаминазы в сыворотке и синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом. Внутр. J. Clin. Exp. Med. 5 , 195–200 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 88

    Замани, Б., Jamali, R. & Jamali, A. Сывороточная аденозиндезаминаза может прогнозировать активность заболевания при ревматоидном артрите. Rheumatol. Int. 32 , 1967–1975 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 89

    Андерссон, С. Э., Йоханссон, Л. Х., Лексмюллер, К. и Экстром, Г. М. Антиартритный эффект метотрексата: действительно ли он опосредован аденозином? Eur. J. Pharm. Sci. 9 , 333–343 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 90

    Терамачи, Дж. и др. . Аденозин отменяет индуцированное метотрексатом подавление остеокластогенеза и воспалительную деструкцию костей при артрите, индуцированном адъювантом. Lab. Расследование. 91 , 719–731 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 91

    Оттонелло Л. и др. . Замедленный апоптоз нейтрофилов, индуцированный синовиальной жидкостью при ревматоидном артрите: роль цитокинов, эстрогенов и аденозина. Ann. NY Acad. Sci. 966 , 226–231 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 92

    Смоленская, З., Казновская, З., Заровный, Д., Симмондс, Х. А. и Смоленский, Р. Т. Влияние метотрексата на уровни пурина и пиримидина в крови у пациентов с ревматоидным артритом. Ревматология 38 , 997–1002 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 93

    Иган Л.Дж., Сандборн, В. Дж., Мейс, Д. С., Тремейн, В. Дж. И Липски, Дж. Дж. Плазма и ректальный аденозин при воспалительном заболевании кишечника: эффект метотрексата. Inflamm. Кишечник. 5 , 167–173 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 94

    Юкиока, К. и др. . Уровни полиамина в синовиальных тканях и синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 19 , 689–692 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 95

    Nesher, G. & Moore, T. L. in vitro эффекты метотрексата на мононуклеарные клетки периферической крови. Модуляция метильными донорами и спермидином. Arthritis Rheum. 33 , 954–959 (1990).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 96

    Нешер Г., Осборн Т. Г. и Мур Т.L. In vitro эффекты метотрексата на уровни полиаминов в лимфоцитах пациентов с ревматоидным артритом. Clin. Exp. Ревматол. 14 , 395–399 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 97

    Нешер, Г., Осборн, Т. Г. и Мур, Т. Л. Влияние лечения метотрексатом, гидроксихлорохином и преднизоном на уровни полиаминов в лимфоцитах при ревматоидном артрите: корреляция с клиническим ответом и синтезом ревматоидного фактора. Clin. Exp. Ревматол. 15 , 343–347 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 98

    Хуанг, К. и др. . Орнитиндекарбоксилаза предотвращает апоптоз, вызванный метотрексатом, за счет снижения внутриклеточной продукции активных форм кислорода. Апоптоз 10 , 895–907 (2005).

    CAS Google Scholar

  • 99

    Смит Д.М., Джонсон, Дж. А. и Тернер, Р. А. Биохимические нарушения BW 91Y (3-деазааденозина) на хемотаксический потенциал нейтрофилов человека и метаболизм липидов. Внутр. J. Tissue React. 13 , 1–18 (1991).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100

    Кронштейн, Б. Н. Низкие дозы метотрексата: основа лечения ревматоидного артрита. Pharmacol. Ред. 57 , 163–172 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 101

    Ким Ю.И., Логан, Дж. У., Мейсон, Дж. Б. и Рубенофф, Р. Гипометилирование ДНК при воспалительном артрите: лечение метотрексатом. Дж. Лаборатория . Clin. Med. 128 , 165–172 (1996).

    CAS Google Scholar

  • 102

    Карузакис, Э., Гей, Р. Э., Гей, С. и Нейдхарт, М. Повышенная рециркуляция полиаминов связана с глобальным гипометилированием ДНК в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита. Arthritis Rheum. 64 , 1809–1817 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 103

    Филлипс, Д. К., Вуллард, К. Дж. И Гриффитс, Х. Р. Противовоспалительное действие метотрексата в значительной степени зависит от продукции активных форм кислорода. Br. J. Pharmacol. 138 , 501–511 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 104

    Герман С., Zurgil, N. & Deutsch, M. Низкие дозы метотрексата вызывают апоптоз с участием активных форм кислорода в линиях Т-лимфоцитов в большей степени, чем в моноцитарных линиях. Inflamm. Res. 54 , 273–280 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 105

    Крэбтри, М. Дж., Хейл, А. Б. и Ченнон, К. М. Дигидрофолатредуктаза защищает эндотелиальную синтазу оксида азота от разобщения при дефиците тетрагидробиоптерина. Free Radic. Биол. Med. 50 , 1639–1646 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106

    Васкес-Вивар, Дж. и др. . Генерация супероксида эндотелиальной синтазой оксида азота: влияние кофакторов. Proc. Natl Acad. Sci. США 95 , 9220–9225 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 107

    Schoedon, G. и др. . Биосинтез и метаболизм птеринов в мононуклеарных клетках периферической крови и лейкозных линиях человека и мыши. Eur. J. Biochem. 166 , 303–310 (1987).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 108

    Altindag, Z. Z., Sahin, G., Inanici, F. & Hascelik, Z. Экскреция неоптерина с мочой и активность дигидроптеридинредуктазы при ревматоидном артрите. Rheumatol. Int. 18 , 107–111 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 109

    Куллич В. Корреляция рецептора интерлейкина-2 и секреции неоптерина при ревматоидном артрите. Clin. Ревматол. 12 , 387–391 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 110

    Сперлок, К. Ф. III и др. . Повышенная чувствительность к апоптозу, индуцированному метотрексатом, опосредуется JNK. Arthritis Rheum. 63 , 2606–2616 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 111

    Сперлок, К. Ф. III и др. . Опосредованное метотрексатом ингибирование активации ядерного фактора κB различными путями в Т-клетках и фибробластоподобных синовиоцитах. Ревматология 54 , 178–187 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 112

    Сунг, Дж.Y. и др. . Метотрексат подавляет индуцированную интерлейкином-6 генерацию активных форм кислорода в синовиоцитах ревматоидного артрита. Иммунофармакология 47 , 35–44 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 113

    Sigmundsdottir, H., Johnston, A., Gudjonsson, JE, Bjarnason, B. & Valdimarsson, H. Метотрексат заметно снижает экспрессию сосудистого E-селектина, кожного антигена, связанного с лимфоцитами, и количества мононуклеарных лейкоцитов. в псориатической коже. Опыт. Дерматол. 13 , 426–434 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 114

    Johnston, A., Gudjonsson, JE, Sigmundsdottir, H., Ludviksson, BR & Valdimarsson, H. Противовоспалительное действие метотрексата опосредуется не апоптозом лимфоцитов, а подавлением молекул активации и адгезии. . Clin. Иммунол. 114 , 154–163 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 115

    Долхайн Р.J. и др. . Метотрексат снижает количество воспалительных клеток, экспрессию монокинов и молекул адгезии в синовиальной ткани пациентов с ревматоидным артритом. Br. J. Rheumatol. 37 , 502–508 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116

    Климюк, П. А., Федорчик, М., Сераковски, С. и Хвицко, Дж. Растворимые молекулы клеточной адгезии (sICAM-1, sVCAM-1 и sE-селектин) у пациентов с ранним ревматоидным артритом. Сканд. J. Rheumatol. 36 , 345–350 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 117

    Cobankara, V. и др. . Успешное лечение ревматоидного артрита связано со снижением сывороточного уровня sE-селектина и тромбомодулина. Clin. Ревматол. 23 , 430–434 (2004).

    PubMed Google Scholar

  • 118

    Пески, W.А., Мартин, А. Ф., Стронг, Э. В. и Палмер, Т. М. Специфическое ингибирование ядерных факторов-κB-зависимых воспалительных реакций с помощью клеточных механизмов, специфичных для переноса гена аденозинового рецептора A2A. Мол. Pharmacol. 66 , 1147–1159 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 119

    Hassanian, S.M., Dinarvand, P. & Rezaie, A.R. Аденозин регулирует провоспалительную сигнальную функцию тромбина в эндотелиальных клетках. J. Cell. Physiol. 229 , 1292–1300 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 120

    Miranda-Carus, ME, Balsa, A., Benito-Miguel, M., Perez de Ayala, C. & Martin-Mola, E. IL-15 и инициация клеточного контакта-зависимого синовиального фибробласта – Перекрестная связь Т-лимфоцитов при ревматоидном артрите: эффект метотрексата. J. Immunol. 173 , 1463–1476 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 121

    Wijngaarden, S., van Roon, J. A., van de Winkel, J. G., Bijlsma, J. W. & Lafeber, F. P. Снижение регуляции активации рецепторов Fcγ на моноцитах пациентов с ревматоидным артритом после лечения метотрексатом. Ревматология 44 , 729–734 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 122

    Купер Д.L. и др. . Экспрессия FcγRIIIa на моноцитах при ревматоидном артрите: роль в стимулированной иммунным комплексом продукции TNF и отсутствие ответа на терапию метотрексатом. PLoS ONE 7 , e28918 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 123

    Баррера, П. и др. . Циркулирующие концентрации и производство цитокинов и растворимых рецепторов у пациентов с ревматоидным артритом: эффекты однократной дозы метотрексата. Br. J. Rheumatol. 33 , 1017–1024 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 124

    Баррера, П. и др. . Влияние метотрексата отдельно или в сочетании с сульфасалазином на выработку и концентрацию в крови цитокинов и их антагонистов. Продольная оценка пациентов с ревматоидным артритом. Br. J. Rheumatol. 34 , 747–755 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 125

    Герардс, А. Х., де Латудер, С., де Гроот, Э. Р., Дийкманс, Б. А. и Аарден, Л. А. Ингибирование продукции цитокинов метотрексатом. Исследования на здоровых добровольцах и больных ревматоидным артритом. Ревматология (Оксфорд) 42 , 1189–1196 (2003).

    CAS Google Scholar

  • 126

    Рудвалейт, М. и др. . Ответ на метотрексат при раннем ревматоидном артрите связан со снижением фактора некроза опухоли α, полученным из Т-клеток, увеличением интерлейкина 10 и предсказывается исходной концентрацией интерлейкина 4. Ann. Реум. Дис. 59 , 311–314 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 127

    Majumdar, S. & Aggarwal, B.B. Метотрексат подавляет активацию NF-κB посредством ингибирования фосфорилирования и деградации IκBα. J. Immunol. 167 , 2911–2920 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 128

    Мелло, С. Б., Баррос, Д. М., Сильва, А. С., Лауриндо, И. М. и Новаес, Г. С. Метотрексат в качестве предпочтительного ингибитора циклооксигеназы 2 в цельной крови пациентов с ревматоидным артритом. Ревматология 39 , 533–536 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 129

    Vergne, P. и др. . Метотрексат и метаболизм циклооксигеназы в культивируемых ревматоидных синовиоцитах человека. J. Rheumatol. 25 , 433–440 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 130

    Новаес, Г. С., Мелло, С. Б., Лауриндо, И. М. и Коссермелли, В. Низкие дозы метотрексата снижают внутрисуставные уровни простагландина и интерлейкина 1 при индуцированном антигеном артрите у кроликов. J. Rheumatol. 23 , 2092–2097 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 131

    Leroux, J. L., Damon, M., Chavis, C., Crastes De Paulet, A. & Blotman, F. Влияние метотрексата на лейкотриен и синтез производной липоксигеназы в полиядерных нейтрофилах при ревматоидном полиартрите. Rev. Rheum. Mal. Остеоартрический. 59 , 587–591 (на французском языке) (1992).

    CAS Google Scholar

  • 132

    Федорчик, М., Klimiuk, P.A., Sierakowski, S., Gindzienska-Sieskiewicz, E. & Chwiecko, J. Сывороточные матриксные металлопротеиназы и тканевые ингибиторы металлопротеиназ у пациентов с ранним ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 33 , 1523–1529 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 133

    Зейтц, М. и Дайер, Дж. М. Повышенная продукция тканевого ингибитора металлопротеиназ мононуклеарными клетками периферической крови пациентов с ревматоидным артритом, отвечающих на лечение метотрексатом. Ревматология 39 , 637–645 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 134

    Четвериков И. и др. . Лефлуномид и метотрексат снижают уровни активированных матриксных металлопротеиназ в комплексах с макроглобулином α2 в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 67 , 128–130 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 135

    Булатович Каласан, М. и др. . Полиглутаматы метотрексата в эритроцитах связаны с более низкой активностью заболевания у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. Ann. Реум. Дис. 74 , 402–407 (2013).

    Google Scholar

  • 136

    де Ротт, М. К. и др. . Метотрексат и полиглутаматы в эритроцитах связаны с более низкой активностью заболевания у пациентов с ревматоидным артритом. Ann. Реум. Дис. 74 , 408–414 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 137

    Штамп, Л. К. и др. . Влияние перехода с перорального на подкожный метотрексат на концентрации метотрексата полиглутамата в эритроцитах и ​​активность заболевания у пациентов с ревматоидным артритом. J. Rheumatol. 38 , 2540–2547 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 138

    Dervieux, T. и др. . Фармакогенетические измерения и измерения метаболитов связаны с клиническим статусом пациентов с ревматоидным артритом, получавших метотрексат: результаты многоцентрового поперечного обсервационного исследования. Ann. Реум. Дис. 64 , 1180–1185 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 139

    Беккер, М. Л. и др. . Влияние генотипа на вариабельность метотрексата и полиглутамата при ювенильном идиопатическом артрите и связь с лекарственным ответом. Arthritis Rheum. 63 , 276–285 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 140

    Штамп, Л. К. и др. . Концентрации метотрексата и полиглутамата не связаны с контролем заболевания у пациентов с ревматоидным артритом, получающих длительную терапию метотрексатом. Arthritis Rheum. 62 , 359–368 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 141

    Dervieux, T., Weinblatt, M.E., Kivitz, A. & Kremer, J.M. Полиглутамация метотрексата в связи с фармакокинетикой инфликсимаба при ревматоидном артрите. Ann. Реум. Дис. 72 , 908–910 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 142

    Яни, М. и др. . Клиническая полезность случайного тестирования уровня лекарств против фактора некроза опухоли и измерения антител к лекарствам на долгосрочную реакцию на лечение ревматоидного артрита. Arthritis Rheumatol. 67 , 2011–2019 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 143

    Dervieux, T., Zablocki, R. & Kremer, J. Полиглутаматы метотрексата эритроцитов возникают в зависимости от интенсивности дозировки и пути введения во время импульсной терапии метотрексатом при ревматоидном артрите. Ревматология 49 , 2337–2345 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 144

    Dervieux, T. и др. . Вклад общих полиморфизмов восстановленного носителя фолиевой кислоты и γ-глутамилгидролазы в уровни метотрексата полиглутамата у пациентов с ревматоидным артритом. Фармакогенетика 14 , 733–739 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 145

    Корелл, Дж. и др. . Сравнение внутриклеточной кинетики метотрексата в эритроцитах с кинетикой в ​​других типах клеток. Br. J. Clin. Pharmacol. 77 , 493–497 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 146

    Блитс, М. и др. . Метотрексат нормализует активацию генов пути фолиевой кислоты при ревматоидном артрите. Arthritis Rheum. 65 , 2791–2802 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 147

    О’Делл, Дж.Р. и др. . Типирование HLA-DRB1 при ревматоидном артрите: прогнозирование ответа на специфическое лечение. Ann. Реум. Дис. 57 , 209–213 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 148

    Шарма С. и др. . Взаимодействие генов пути приток-метаболизм-отток и их влияние на эффективность метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом среди индийцев. Pharmacogenet.Геномика 18 , 1041–1049 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 149

    Шарма С. и др. . Гены пути биосинтеза пуринов и ответ на метотрексат у пациентов с ревматоидным артритом у северных индейцев. Pharmacogenet. Геномика 19 , 823–828 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 150

    Wessels, J.А. и др. . Связь между генетическими вариантами аденозинового пути и исходом лечения метотрексатом у пациентов с недавно начавшимся ревматоидным артритом. Arthritis Rheum. 54 , 2830–2839 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 151

    Wessels, J. A. и др. . Клиническая фармакогенетическая модель для прогнозирования эффективности монотерапии метотрексатом при недавно начавшемся ревматоидном артрите. Arthritis Rheum. 56 , 1765–1775 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 152

    Fransen, J. и др. . Клиническая фармакогенетическая модель для прогнозирования ответа на монотерапию метотрексатом у пациентов с установленным ревматоидным артритом после неэффективности БПВП. Фармакогеномика 13 , 1087–1094 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 153

    Dervieux, T. и др. . Паттерны взаимодействия между генетическими и негенетическими атрибутами и эффективностью метотрексата при ревматоидном артрите. Pharmacogenet. Геномика 22 , 1–9 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 154

    Оуэн, С. А. и др. . Генетический полиморфизм в ключевых генах пути метотрексата связан с ответом на лечение у пациентов с ревматоидным артритом. Фармакогеномика J. 13 , 227–234 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 155

    Аслибекян С. и др. . Генетические варианты, связанные с эффективностью и токсичностью метотрексата при раннем ревматоидном артрите: результаты лечения раннего агрессивного исследования ревматоидного артрита. Pharmacogenomics J. 14 , 48–53 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 156

    Senapati, S. и др. . Полногеномный анализ фармакогеномики метотрексата при ревматоидном артрите показывает множество новых вариантов риска и ведет к регуляции TYMS. Pharmacogenet. Геномика 24 , 211–219 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 157

    Кунг Т. Н. и др. . RFC1 80G & gt; A – генетическая детерминанта эффективности метотрексата при ревматоидном артрите: огромный обзор и метаанализ наблюдательных исследований. Arthritis Rheumatol. 66 , 1111–1120 (2013).

    Google Scholar

  • 158

    Морган, М. Д. и др. . MTHFR функциональные генетические вариации и ответ на лечение метотрексатом при ревматоидном артрите: метаанализ. Фармакогеномика 15 , 467–475 (2014).