Бисфосфонаты при раке молочной железы: Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами | Переводчикова Н.И. – Показания к назначению бисфосфонатов при проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы

Содержание

Показания к назначению бисфосфонатов при проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы

Новости онкологии

27.09.2016

Показания к назначению бисфосфонатов при проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы

Тюляндин Сергей АлексеевичТюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

Показанием к назначению бисфосфонатов у больных злокачественными опухолями является наличие костных метастазов. Подавляя активность остеокластов, бисфосфонаты препятствуют разрушению костной ткани, уменьшают проявления болевого синдрома и способствуют костной репарации в случае успешного противоопухолевого лечения. У здоровых женщин бисфосфонаты назначают для профилактики или уменьшения проявлений остеопороза на фоне менопаузы, который характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и повышением риска патологических переломов. У больных раком молочной железы выключение функции яичников в пременопаузе или назначение ингибиторов ароматазы в постменопаузе в качестве адъювантной терапии сопровождается ускоренным развитием остеопороза. Поэтому было предложено для профилактики остеопороза в этих ситуациях использовать назначение бисфосфонатов. Так бисфосфонаты стали использоваться в процессе проведения адъювантной гормонотерапии операбельного рака молочной железы. Добавление бисфосфонатов заметно уменьшило снижение минеральной плотности костной ткани и частоту патологически переломов. Одновременно было замечено, что в случае назначения бисфосфонатов уменьшается частота прогрессирования за счет появления метастазов в скелете. И в отдельных исследованиях было отмечено, что назначение бисфосфонатов сопровождается уменьшением частоты рецидивов заболевания и улучшением общей выживаемости. Этот феномен может теоретически и экспериментально быть объяснен способностью бисфосфонатов уменьшать число циркулируемых опухолевых клеток в периферической крови, прямым или опосредованным (за счет уменьшения выделения из разрушающейся костной ткани факторов роста) тормозящим влиянием на пролиферацию опухолевых клеток и перевод их в дремлющее состояние. В связи с этим стало актуальным оценить влияние бисфосфонатов не только на состояние костной ткани, но и на отдаленные результаты адъювантной системной терапии рака молочной железы. Проведенные исследования дали неоднозначные результаты, для интерпретации которых потребовалось работа экспертного Совета. В мартовском номере Annals of Oncology было опубликовано заключение экспертного Совета европейских специалистов, оценивающее целесообразность назначения бисфосфонатов при проведении адъювантной системной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Был проведен анализ рандомизированных исследований, в которых в экспериментальной группе назначали пероральные формы бисфосфонатов – клодроната 1600 мг, ибандроната 50 мг или памидроната 150 мг ежедневно в течение 2-4 лет. В исследование включались больные независимо от менопаузального статуса и наличия рецепторов стероидных гормонов. Добавление пероральных бисфосфонатов не оказало существенного влияния на безрецидивную и общую выживаемость для всей группы, но, как правило, уменьшало частоту прогрессирования за счет появления костных метастазов. При подгрупповом анализе было показано улучшение безрецидивной и общей выживаемости в следующих группах: у больных в постменопаузе, в возрасте старше 60 лет и при наличии рецепторов стероидных гормонов в опухоли.

Было поведено 3 больших рандомизированных исследований (AZURE, ABCSG-12, Zo-Fast) с добавлением золедроновой кислоты к стандартной системной адъювантной терапии. Золедроновая кислота вводилась в дозе 4 мг каждые 6 месяцев, 12 введений. В исследованиях было показано, что золедроновая кислота достоверно снижает риск прогрессирования и смерти у больных в постменопаузе. Результаты мета-анализа EBCTCG, в который было включено 18776 больных, показал, что адъювантное назначение бисфосфонатов у женщин в постменопаузе снижает относительный риск прогрессирования на 14%, риск развития отдаленных метастазов на 18%, риск прогрессирования за счет появления костных метастазов на 28% и риск смерти от рака молочной железы на 18%. Как видно из анализа, снижение относительного риска прогрессирования и смерти при добавлении бисфосфонатов носит умеренный характер, из чего можно сделать заключение, что назначение этих препаратов для улучшения отдаленных результатов будет эффективно у больных с высоким риском прогрессирования.

На основании вышеприведенных данных и анализа токсичности консенсус разработал следующие рекомендации по назначению бисфосфонатов у больных операбельным раком молочной железы. Препараты этой группы могут назначаться с целью профилактики потери минеральной плотности костной ткани, обусловленной проводимым адъювантным лечением, и/или с целью снижения риска развития отдаленных метастазов, особенно в скелете, и улучшения отдаленных результатов адъювантной терапии.

Совет считает, что бисфосфонаты должны стать частью рутинной клинической практики при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Проведенные исследования представили убедительные свидетельства, что препараты этой группы предотвращают потерю минеральной плотности костной ткани в случае снижения уровня половых гормонов у женщин на фоне адъювантной терапии. Одновременно у женщин в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания добавление бисфосфонатов к стандартной адъювантной терапии способно улучшить отдаленные результаты лечения.

Ключевые слова: бисфосфонаты, рак молочной железы, адъювантное лечение.

Литература:

  • Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: consensus guidance for clinical practice from a European Panel. Ann. Oncol. 2016, 27: 379-390.

Основные рекомендации по использованию бисфосфонатов
у больных операбельным раком молочной железы

Профилактика потери минеральной плотности костной ткани

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен может способствовать снижению плотности
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
  • Женщины в менопаузе с низким риском прогрессирования рака молочной железы
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен уменьшает риск переломов
    • Ингибиторы ароматазы снижают минеральную плотность костной ткани
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • Требуется адекватный прием кальция и витамина Д
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
    • В качестве бисфосфонатов рекомендуется алендронат 70 мг внутрь еженедельно, ризедронат 35 мг внутрь еженедельно, ибандронат 150 мг внутрь ежемесячно, золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес., клодронат 1600 мг внутрь ежедневно

Адъювантная терапия с целью снижения частоты прогрессирования и улучшения отдаленных результатов

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией, получающие овариальную супрессию
    • Бисфосфонаты должны быть назначены с целью профилактики потери минеральной плотности костной тканью и развития костных метастазов
    • Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Терапии бисфосфонатами должна быть прекращена одновременно с прекращением овариальной супрессии, если отсутствуют признаки остеопороза
  • Женщины в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания
    • Следует добавлять бисфосфонаты к проведению адъювантной системной терапии с целью уменьшения риска прогрессирования
    • Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно совместно с приемом витамина Д и кальция
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Продолжительность лечения бисфосфонатами не должна превышать 5 лет, если отсутствует угроза патологических переломов вследствие остеопороза
Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич

Бисфосфонаты для лечения при метастазах в кости при онкологии: что относится к бисфосфонатам

Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.

Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:

  • Резорбция. В костной ткани есть особые клетки, которые называются остеокластами. Основная их роль заключается в том, чтобы выделять вещества, разрушающие минеральный скелет кости, приводя его к эрозии. В обычное время эти клетки находятся в «спящем» состоянии, но в фазу резорбции они активируются с помощью особых молекул, продуцируемых предшественниками остеобластов, и начинают выполнять свою работу.
  • Инверсия. Во время этой фазы мононуклеары удаляют все разрушенные ткани, подготавливая площадку для реконструкции.
  • Восстановление. Восстановление минерального матрикса кости происходит за счет действия других клеток — остеобластов, которые синтезируют органические вещества, составляющие матрикс костной ткани.
  • Состояние покоя. В состоянии покоя костная ткань не проявляет клеточной активности или проявляет ее минимально. Основные биохимические процессы «ждут» нового витка цикла ремоделирования.

Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани.
Основными проявлениями метастазов в костях являются:

  • Боль.
  • Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
  • Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
  • Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.

Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.

Бисфосфонаты при поражении костей

Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.

В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:

  • Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
  • Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
  • Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.

Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.

Классификация бисфосфонатов

В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:

  • Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
  • Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
  • И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.

Клодронат

Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.

Памидронат

Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.

Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)

Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.

Ибандронат

Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.

Золедроновая кислота

Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.

Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.

К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.

Применение бисфосфонатов при остеопорозе

Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.

Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.

Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:

  1. Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
  2. Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.

Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.

В клинической картине отмечаются следующие симптомы:

  • Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
  • Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
  • Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.

Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.

Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:

  • Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
  • Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
  • Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
  • Головные боли.
  • Зуд кожи.
  • Сыпь.
  • Появление крови в моче.

Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.

Запись на консультацию круглосуточно

Бисфосфонаты помогут вылечить метастазы позвоночника

 Бисфосфонаты – важный компонент в лечении злокачественных новообразований. В клинической практике их применяют с целью купирования гиперкальциемии при множественной меланоме, метастазах и опухолях молочной железы, раке простаты.

 Препараты данной группы значительно снижают риск осложнений в костной системе и препятствуют метастазированию в кости при раке молочной железы. 

 Бисфосфонаты представляют собой химические аналоги пирофосфатов (Зомета, Вероклас), которые ингибируют резорбцию костей остеокластами. Главный фермент метаболизма мевалоната, ингибируется мощными содержащими азот бисфосфонатами (ризедронат, золедроновая кислота).

Бисфосфонаты при поражении костей

 При диагнозе метастазы в кости, часто у пациента присутствуют боли, переломы, компрессия нервных окончаний, гиперкальциемия. Наиболее частой причиной смерти у этой группы пациентов являются поражения костной системы и им показано включение в схему лечения бисфосфонатов. 

 Опираясь на рентгеновские характеристики метастазы делят на две группы: остеобластические и остеолитические. Если учесть, что эти два вида являются полной противоположностью друг другу, количество и активность остеобластов значительно увеличивается практически при любых метастазах, исключением не являются и остеобластические метастазы рака предстательной железы. 

 Патологическая активация остеокластов является причиной развития осложнений. Бисфосфонаты несколько снижают риск развития костных осложнений. Например, золедроновая кислота снижает частоту костных осложнений при множественной меланоме и опухолях молочной железы с метастазами в кости. Также золедроновая кислота снижает риск осложнений и у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы, рака легких и других опухолей.  

 Бисфосфонаты довольно прочно вошли в терапевтическую практику, как поддерживающие препараты, но единое мнение по поводу методики их применения, сроков лечения, режимов дозирования у специалистов не сформировалось. 

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

 Костные метастазы возникают в результате реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью.  Процессы адгезии опухолевых клеток к костным структурам, инвазии, неоангиогенеза и пролиферации происходят при развитии метастазов.

 После проведения исследований бисфосфонатов предполагается, что они блокируют все вышеуказанные процессы. Было проведено три контролируемых исследования действия клодроната на развитие метастазов костей у женщин с первичным раком молочной железы с высоким риском. По результатам двух из этих исследований клодронат значительно снижает риск развития новых метастазов в костя.

 Продолжают проводиться дополнительные исследования для оценки роли бисфосфонатов в роли профилактической терапии при раке грудной железы и других онкозаболеваниях.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

 Основная причина гиперкальциемии - высокое отторжение кальция из костной ткани. При поражении костей метастазами происходит их разрушение остеокластами и, как следствие, активное высвобождение кальция. Так же пептиды, продуцируемые опухолевой тканью, могут активировать работу остеокластов и снижать секрецию кальция почками.

 Выработка пептида может происходить при онкопатологиях:  опухоли молочной железы, плоскоклеточный рак, множественная меланома, некоторые лимфомы. При начале приема препаратов, через несколько дней у пациента стабилизируется концентрация кальция в крови.

 В рандомизированных исследованиях было выявлено, что норма кальция наблюдалась чаще и сохранялась дольше при использовании препарата золедроновая кислота и бандроната, в отличии от памидроната, хотя разница была и небольшой.

Побочное действие бисфосфонатов

 Наиболее часто в течение суток после внутривенного введения бисфосфонатов возникают транзиторные гриппоподобные явления, такие как лихорадка, артралгии, миалгии. Также может возникать бессимптомная  гипокальциемия. Для ее профилактики рекомендуется применение кальция в дозировке 500-1000 мг/сут и витамина D 400 ЕД/сут внутрь.

 Парентеральное введение может быть назначено только в случае недостаточности витамина D и стойкой гипокальциемии. Бисфосвонаты нефротоксичны, степень урона наносимая ими почкам зависит от дозы и количества внутривенных введений. Назначать данные препараты нельзя при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Также дозы должны быть снижены, если клиренс колеблется в пределах 30-60 мл/мин.

 Перед каждым назначаемым курсом лечения необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. При назначении препаратов золедроновой кислоты, реже других бисфосфонатов, возможно возникновение остеонекроза нижней челюсти. К такому осложнению в большей степени склонны пациенты, у которых в анамнезе имелись заболевания полости рта.

 Для уменьшения риска осложнений необходимы регулярная санация полости рта, профилактические стоматологические осмотры, а также отказ от оперативных вмешательств на весь курс лечения.

настоящая и будущая роль бисфосфонатов в лечении пациентов с раком молочной железы — PubMed сайт на русском

The role of bisphosphonates in breast cancer: The present and future role of bisphosphonates in the management of patients with breast cancer
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC138712/

По крайней мере, у 25% пациентов с раком молочной железы развиваются метастазы в скелетах, при этом кость занимает место заболевания, вызывающего наибольшую заболеваемость. Очевидно, что бисфосфонаты представляют собой важный компонент стратегии лечения. В настоящее время они являются лечением выбора при гиперкальциемии, вызванной опухолью, и они могут уменьшить боль в костях и скелетные осложнения, такие как патологические переломы. Кроме того, бисфосфонаты все чаще оцениваются в профилактике метастазов в кости, а также для профилактики и лечения остеопороза, вызванного терапией. Текущие исследования направлены на то, чтобы определить оптимальный маршрут, дозу, график и тип бисфосфоната.

По крайней мере, у 25% пациентов с раком молочной железы развиваются метастазы в скелетах, при этом кость занимает место заболевания, вызывающего наибольшую заболеваемость. Скелетные осложнения включают гиперкальциемию, патологический перелом, боль в костях, требующую лучевой терапии, а также компрессию спинного мозга или нервного корешка. Рандомизированные исследования в продвинутом раке молочной железы показали, что одно из этих основных событий происходит в среднем каждые 3-4 месяца [1,2]. Средняя продолжительность жизни от диагностики метастазов в кости составляет 2 года, при этом до 20% пациентов выживают 5 лет. Таким образом, существует настоящая потребность в лечении, чтобы уменьшить скелетные осложнения и улучшить качество жизни у этих людей.

Кость не является инертным органом; нормальная кость претерпевает непрерывный процесс резорбции и образования. Недавние исследования начали проливать новый свет на развитие метастазов в кости, а также на постоянное взаимодействие между раковыми клетками и активной костью. Опухолевые клетки в полости костного мозга выделяют разнообразные паракринные факторы, которые стимулируют образование костей. Ключевое значение имеет стимуляция функции остеокластов. Это приводит к остеолизу, который обычно связан с нарушением нормальных сигналов связи, которые контролируют относительные уровни функции остеобластов и остеокластов. Именно в этой ситуации бисфосфонаты способны предложить свой терапевтический потенциал при метастатическом заболевании. Эти аномалии в костной функции отражены в аномальных уровнях сыворотки и продуктов расщепления коллагена в сыворотке, поэтому их можно использовать в качестве биохимических маркеров для мониторинга прогресса болезни и эффективности бисфосфонатной терапии.

У больного раком молочной железы с метастазами в скелетах теперь значительно улучшен ряд вариантов управления, включая лучевую терапию и радиофармацевтические препараты, ортопедическую хирургию и системную противораковую терапию с цитотоксической и эндокринной терапией [3]. Тем не менее, теперь очевидно, что бисфосфонаты представляют собой важную дополнительную стратегию лечения, которая может уменьшить как симптомы, так и осложнения метастазов в кости.

Все бисфосфонаты содержат центральную структуру фосфора-углерод-фосфор, которая способствует их связыванию с костной матрицей и переменным боковым цепям, которые определяют специфические эффекты на костные клетки. Хотя потенциально доступно большое количество соединений-кандидатов, и существует постоянный интерес к разработке новых соединений, относительно небольшое количество бисфосфонатов до сих пор вводилось в обычное клиническое применение в онкологической практике. Клодронат (обычно назначается через рот) и памидронат (внутривенным вливанием) — это два препарата, которые обычно назначаются для онкологических показаний.

Известно, что менее 5% дозы перорального клодроната абсорбируется (рис.1) [3], и это приводит к проблемам с соблюдением (принимая размер и количество капсул, необходимых для поддержания терапевтической дозы). Значительная часть пациентов также испытывает токсичность в желудочно-кишечном тракте, которая чаще встречается, чем при внутривенных препаратах. Инфузия памидроната обычно занимает 1-2 часа, предъявляя дополнительные требования к уже перегруженным внутривенным терапевтическим единицам.

Клинические испытания с двумя относительно новыми бисфосфонатами, золедроновой кислотой и ибандронатом свидетельствуют о том, что они могут вскоре найти место в обычной терапии. Золедроновая кислота, которая вводится внутривенно, проявляет гораздо большую активность, чем предыдущие бисфосфонатные препараты in vitro, а время инфузии резко снижается (15 мин). Золедроновая кислота дала впечатляющие результаты в лечении гиперкальциемии и костной боли, связанной с метастазами в кости [4], и, по крайней мере, столь же эффективна, как памидронат в профилактике скелетной заболеваемости от рака молочной железы [5,6].

Ибандронат представляет собой амино-бисфосфонат, который также очень эффективен и в настоящее время лицензируется в Европе для лечения гиперкальциемии злокачественных новообразований. Ибандронат также, по-видимому, приносит пользу при лечении и профилактике остеопороза, а также в снижении заболеваемости скелетами при метастатической болезни костей [7]. Как и внутривенная форма, разрабатывается оральный препарат, который, по-видимому, хорошо переносится в терапевтически полезной дозе [8].

Гиперкальциемия является наиболее распространенным метаболическим осложнением злокачественности, и важно признать, что она связана с рядом неприятных желудочно-кишечных и неврологических побочных эффектов. Гиперкальциемия часто хорошо реагирует на лечение, по крайней мере в краткосрочной перспективе, что может значительно улучшить качество жизни пациента.

Патофизиология зависит от нескольких факторов, включая местный остеолиз опухолевыми клетками и более обобщенный остеолиз гуморальными факторами. Уровни белка, связанные с паратиреоидным гормоном, часто повышаются у пациентов с гиперкальциемией и, по-видимому, играют важную роль в гуморальной гиперкальциемии злокачественности [9]. Эффекты почек, в том числе повышенная почечная трубчатая реабсорбция кальция и нарушение почечной клубочковой фильтрации, также способствуют [3].

Бисфосфонаты, с момента их введения, произвели революцию в лечении гиперкальциемии, а внутривенный бисфосфонат вместе с регидратацией стал стандартным лечением гиперкальциемии злокачественных новообразований. Как правило, бисфосфонаты необходимо вводить внутривенно, чтобы можно было восстановить нормокальциемию, хотя клодронат можно давать подкожно, и это может быть полезно в условиях паллиативной помощи. Внутривенный клодронат в виде единственной инфузии 1500 мг может достичь нормокальциемии у 80% пациентов [9]. Аналогичные исследования с памидронатом в виде однократной инфузии в течение 2-24 часов показали, что нормокальциемия может быть достигнута у 90% пациентов [9].

Более новые и потенциально более эффективные бисфосфонаты, такие как золедроновая кислота, могут быть еще более эффективными и из-за их более короткого времени инфузии могут упростить лечение. Недавний объединенный анализ двух рандомизированных контролируемых исследований сравнивал внутривенную золедроновую кислоту (дозы 8 и 4 мг) с памидронатом (90 мг) при гиперкальциемии злокачественности [4]. Через 10 дней оба плеча золедроновой кислоты продемонстрировали лучшую полную частоту ответа (8 мг, 88,4%, 4 мг, 86,7%) по сравнению с группой памидроната (69,7%). Продолжительность ответа была также лучше в плечах золедроновой кислоты в исследовании (43 и 32 дня) по сравнению с рукой памидроната (18 дней).

Внешняя лучевая терапия остается методом выбора для многих пациентов с хорошо локализованной костной болью, с отличными результатами, достигнутыми в большинстве ситуаций с коротким графиком лечения от одной до пяти фракций. Тем не менее, пациенты часто имеют широко распространенную, слабо локализованную, не механическую боль, а другие пациенты испытывают повторяющуюся боль в ранее облученных участках. Для этой группы пациентов бисфосфонаты представляют собой полезный альтернативный вариант лечения.

Большинство опытов с бисфосфонатами для боли в костях — от их использования при скелетных метастазах при распространенном раке молочной железы, хотя влияние бисфосфонатов на боль, по-видимому, не зависит от природы лежащей в основе опухоли или рентгенологического проявления метастазов, при этом склеротические поражения реагируют аналогично литических метастазов. Исследования с доступными в настоящее время оральными бисфосфонатами (при испытанных дозах) были разочаровывающими; ни один из них не был убедительно доказан для облегчения метастатической боли в кости клинически значимым образом [9,10] в отсутствие системной противораковой терапии. Чтобы получить полезный эффект, внутривенный путь необходим по крайней мере до тех пор, пока не будут доступны более мощные пероральные препараты. В нескольких исследованиях с использованием внутривенного клодроната, ибандроната, памидроната и золедроновой кислоты все продемонстрировали полезное облегчение боли с улучшением требований к анальгезии и улучшенным качеством жизни [7,9,11].

Рандомизированное двойное слепое исследование для оценки вклада маркеров резорбции кости у пациентов с метастазами в кости было проведено Vinholes et al. [12]. Симптоматическое снижение боли в костях наблюдалось после введения памидроната, но не плацебо, и ответ хорошо коррелировал с уменьшением маркеров резорбции кости, в частности Ntx (N-концевой телопептид коллагена I типа). Представляется необходимым нормализовать маркеры резорбции кости для достижения оптимального обезболивания, и это должно быть целью бисфосфонатной терапии. Те индивиды, у которых был начальный уровень маркеров резорбции кости более чем в два раза выше верхнего нормального предела, очень плохо реагировали на памидронат, и это может иметь полезную прогностическую ценность для терапии.

В двух последних исследованиях было показано очевидное преимущество внутривенного введения пероральных бисфосфонатов при уменьшении болей. Исследование, проведенное Diel et al. [13] в течение 2 лет с 361 пациентом, лечившимся пероральным клодронатом, внутривенным клодронатом или внутривенным памидронатом, показали, что наилучшее снижение боли было достигнуто путем внутривенной терапии. В исследовании, проведенном в нашем собственном центре, 51 пациент с метастатическим заболеванием кости был случайным образом распределен для лечения пероральным клодронатом, внутривенным клодронатом, за которым следовал тот же график перорального клодроната или внутривенного памидроната. Существовало значительно большее улучшение показателей боли во внутривенном памидронатном плече исследования, и это нашло отражение в сопутствующем улучшении маркеров резорбции кости [10].

Оптимальная доза и выбор бисфосфоната могут зависеть от стадии заболевания, и индивидуальный ответ в маркерах костей может играть все более важную роль в будущем при индивидуальном лечении отдельного пациента.

В настоящее время подавляющее доказательство того, что терапия бисфосфонатом снижает скелетные осложнения при раке молочной железы, так что теперь ее следует рассматривать как часть стандартной терапии рака. Данные из некоторых из многочисленных клинических испытаний для оценки влияния бисфосфонатов (особенно клодроната и памидроната) на связанные с скелетом события приведены в таблице 1.

Рандомизированные исследования, сравнивающие химиотерапию + памидронат с химиотерапией + плацебо, были особенно впечатляющими, при этом значительное снижение количества связанных с скелетом событий в год в группе памидроната в исследованиях [14,15]. Такие испытания также показали, что снижение заболеваемости скелетами стало очевидным после 3 месяцев лечения бисфосфонатами и поддерживалось в течение всего периода исследования. Кроме того, сохранялось качество жизни и наблюдалось уменьшение боли и обезболивания по сравнению с группой плацебо. В одном исследовании Hortobagyi et al. [2] наблюдалось значительное снижение доли пациентов, имевших какие-либо связанные с скелетом события (43% против 56%), уменьшение числа непересеточных патологических переломов (на 60%) и уменьшение доли пациентов, имеющих радиацию (на 45%) или операции на кости (на 52%).

Эти испытания привели к всемирной регистрации памидроната для лечения метастатического рака молочной железы. Рандомизированное, двойное слепое исследование фазы II исследования золедроновой кислоты [5] привело к изучению фазы III с использованием 4-8 мг для лечения остеолитических метастазов, включая рак молочной железы, результаты которого ожидаются.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы бисфосфонаты еще не продемонстрировали каких-либо значительных общих эффектов на выживаемость пациентов, хотя анализ подгрупп показал, что молодые (

Недавние исследования были направлены на оптимизацию параметров лечения. Особое значение имеет потребность в пробных доказательствах относительно наиболее подходящего времени для начала лечения бисфосфонатом и его оптимальной продолжительности. Было бы чрезвычайно полезно предсказать, может ли конкретный пациент реагировать на лечение бисфосфонатом. Вполне возможно, что биохимические маркеры резорбции кости могут быть полезны в этом отношении, и есть данные о том, что пациенты, которые не нормализуют маркеры резорбции кости, испытывают большее количество скелетных событий.

В одном исследовании 21 пациента с поднятыми костными маркерами, получавшими памидронат [17], 12 пациентов нормализовали скорость резорбции кости. Нормализованная группа показала значительное снижение прогрессирования их метастазов в скелет (P = 0,03) по сравнению с оставшимися девятью пациентами, чья резорбция кости оставалась ненормальной. В нормализованной группе наблюдалось также снижение скорости перелома, которое приблизилось, но не достигло значимости (Р = 0,07) в этом небольшом исследовании.

В настоящее время растет число пожилых людей, получивших комбинированную химиотерапию, лучевую терапию и лечение гормонального рака. Многие из этих людей подвержены повышенному риску остеопороза, в основном из-за эндокринных изменений, вызванных такой терапией. Это особенно важная долгосрочная проблема у женщин с раком молочной железы, у которых есть опасения относительно безопасности заместительной гормональной терапии. В таких пациентах бисфосфонаты представляют собой эффективную альтернативную терапию как для профилактики, так и для лечения остеопороза, а бифосфонаты следует серьезно рассматривать особенно у тех, кто испытывает раннюю менопаузу [18].

Поскольку известно, что высвобождение факторов роста и цитокинов из резорбирующей кости способствует росту и пролиферации раковых клеток на поверхности кости, можно ожидать, что известные эффекты бисфосфонатов в снижении резорбции кости могут ингибировать инициирование и прогрессирование метастатической болезни кости. После поощрения исследований на животных было проведено несколько человеческих испытаний с бисфосфонатным клодронатом. В настоящее время клиническая польза отнюдь не очевидна из-за явно противоречивых результатов. В исследовании 1079 женщин с первичным оперативным раком молочной железы только 28 (5,2%) пациентов на клодронате развили определенные метастазы в кости по сравнению с 44 (8,1%) на плацебо со средним наблюдением 4 лет (Р = 0,054) [ 19].

Diel et al. [20] изучали группу из 302 пациентов с первичным раком молочной железы, у которых не было явных признаков метастатического заболевания, но у которых были опухолевые клетки в костном мозге, фактор риска развития отдаленных метастазов. Пациенты были рандомизированы для приема перорального клодроната в течение 2 лет (157 пациентов) или стандартного наблюдения (145 пациентов). Средний период наблюдения составлял 36 месяцев. Заболеваемость костными метастазами была значительно ниже в группе клодроната (11 пациентов против 25 пациентов, Р

Однако этот потенциально захватывающий вывод следует рассматривать в свете дальнейшего исследования, которое предлагает совершенно противоположное. Saarto et al. [21] рандомизировали группу из 299 женщин с первичным узлоположительным раком молочной железы к клодронату (149 пациентов) и для контроля (150 пациентов) с последующим наблюдением за 5 годами для всех пациентов. В группе клодроната (29 пациентов) и контрольной группе (24 пациента) (Р = 0,27) метастазы в кости наблюдались одинаково часто, развитие не-скелетного рецидива было значительно выше в группе клодроната (60 пациентов против 36 пациентов, P = 0,0007) и, что наиболее важно, общая выживаемость была значительно ниже в группе клодроната (70% против 83%, P = 0,009).

Таким образом, определение определенной адъювантной роли для бисфосфонатов потребует дальнейших крупных рандомизированных исследований для решения этих и других проблем. До тех пор, пока не будут получены результаты дальнейших исследований, которые в настоящее время проводятся с золедроновой кислотой, клодронатом и ибандронатом, рутинное использование бисфосфонатов в адъювантной среде вне исследовательских исследований в настоящее время не рекомендуется, за исключением профилактики или лечения остеопороза.

В настоящее время значительно больше внимания уделяется преимуществам активного лечения метастатической болезни кости и вариантам этого. Действительно, успех бисфосфонатов сосредоточил внимание на механизмах контроля костного метаболизма при раке, и это приводит к поиску новых агентов, которые могут действовать как ингибиторы остеокластов.

Одним из перспективных соединений является остеопротегерин, который является членом семейства суперрецепторов рецепторов некроза опухолей и является естественным ингибитором продуцирования и активности остеокластов. Остеопротегерин действует как приманка-рецептор, связывающийся с остеопротегериновым лигандом (естественным стимулятором созревания остеокластов), продуцируемым остеобластом [22]. Недавние исследования на мышах показали, что остеопроте-герин останавливает дальнейшее повреждение кости и уменьшает скелетную боль, связанную с разрушением кости, вызванным опухолью [23]. Синтетический препарат показал многообещающее влияние на резорбцию кости при нормальном добровольном тестировании (данные Amgen в файле). Если это обещание подтверждается клиническими испытаниями фазы I у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые в настоящее время ведутся, этот долгоживущий подкожный препарат может иметь важную терапевтическую роль в будущем.

В настоящее время бисфосфонаты принимаются как лечение выбора при гиперкальциемии злокачественных новообразований и играют важную роль в сокращении связанных с скелетом событий, уменьшении боли в костях и связанных с ними болеутоляющих действиях, а также в улучшении качества жизни. Таким образом, бисфосфонаты следует рассматривать как стандартное лечение при метастатическом заболевании костей от рака молочной железы. Дальнейшие исследования необходимы для определения наилучшего времени для начала лечения, но после начала лечения его следует продолжать до тех пор, пока скелет является доминирующим местом метастазов. Будущее может увидеть дальнейшие изменения в ассортименте доступных бисфосфонатов, а также использование биохимических маркеров для индивидуального лечения отдельных пациентов.

Фармакокинетика бисфосфонатов с сохранением скелета и плохой доступностью имеющихся в настоящее время соединений.

Влияние бисфосфонатного лечения на скелетную заболеваемость: результаты рандомизированных исследований

SRE = события, связанные с скелетом; SMR = скелетная заболеваемость.

Сопроводительная и симптоматическая терапия: Бисфосфонаты

Лечение бисфосфонатами гиперкальциемии при раке молочной железы

Бисфосфонаты при костных метастазах РМЖ

Токсические реакции, индуцируемые бисфосфонатами

Список литературы


Лечение бисфосфонатами
костных осложнений рака молочной железы

Работа в онкологическом диспансере, куда стекаются больные с рекомендациями из всех онкологических учреждений Москвы, позволила сделать весьма неутешительный вывод: имея из всего многообразия бисфосфонатов четыре представителя (клодронат – БОНЕФОС, памидронат – АРЕДИЯ, ибандронат – БОНДРОНАТ, золедронат – ЗОМЕТА), мы не имеем четких представлений, когда и какой из них применить, как долго использовать, когда оценить эффективность терапии и пр. Преимущественное использование памидроната является заслугой прекрасно поставленной просветительской деятельности и активного менеджмента фирмы-разработчика препарата. Но сакраментальный вопрос «что делать?», когда приходит конкретный больной, а можно предложить только один из четырех препаратов, все чаще ставит в тупик.

В последние годы в литературе уделяется много внимания паллиативной медицине, частью которой является проблема лечения метастазов в костях, но практическому врачу необходимы четкость и ясность в выборе лекарственного средства, ведь на карту ставится качество жизни больного и, в конечном итоге, ее продолжительность.

При раке молочной железы метастазами чаще поражаются позвонки (70%) и бедренные кости (51%). Частота патологических переломов зависит от степени разрушения кортикального слоя (где он тоньше, там вероятность перелома выше) и выполняемых функций. Переломы в 60% случаев осложняют поражение бедренных костей, в 35% – ребер и 29% – плечевых костей. У 80% больных при метастазах в костях имеются боли разной степени выраженности, но имеющие одну особенность – они не проходят в состоянии покоя, то есть, меняя интенсивность, круглосуточно беспокоят больную.

В своем арсенале онкологи имеют бисфосфонаты трех генераций для лечения осложнений метастазов, по порядку: первая – клодронат, вторая – памидронат, третья – ибандронат и золедронат. По фармакологическому действию все бисфосфонаты разделяются на две группы: азотсодержащие соединения (памидронат, ибандронат и золедронат) и не содержащие азот (клодронат).

Главное фармакологическое действие всех бисфосфонатов – подавление активности остеокластов посредством снижения секреции лизосомальных ферментов, ограничение их численности путем угнетения дифференцировки клеток-предшественников и, в конечном итоге, запуск апоптоза клеток. Воздействуя на остеобласты и макрофага, бисфосфонаты ингибируют синтез остеокластстимулирующих факторов. Бисфосфонаты в какой-то мере оказывают непосредственное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, снижают адгезию клеток на костной ткани и инвазию [21].

В 2001 году были опубликованы результаты экспериментального исследования цитотоксического воздействия золедроната, памидроната, ибандроната и клодроната на линию клеток рака молочной железы и свежие опухолевые образцы. Золедронат и ибандронат показали опухоль-ингибирующее действие в 90%, клодронат – в 60%, памидронат – 80%, отмечено возрастание эффекта при повышении концентрации и времени экспозиции. Авторы считают, что данное исследование открывает новые потенциальные возможности для использования бисфосфонатов в адъювантной терапии, что собираются подтвердить в клинике [6].

Бисфосфонат депонируется в костном матриксе, при остеолизе он высвобождается в окружающие ткани, создавая весьма высокие концентрации, и воздействует на остеокласты [43]. Следует учитывать, что непосредственно лизис кости осуществляется не опухолевыми клетками, а именно остеокластами, активированными продуктами жизнедеятельности опухоли. Существуют также и другие, менее важные пути, предотвращающие костную резорбцию.

Азотсодержащие бисфосфонаты (памидронат, ибандронат и золедронат) ингибируют мевалоновый путь синтеза холестерина и, следовательно, влияют на изменение клеточной активности и апоптоз, ингибируя пренилацию (посттрансляционный перенос остатков жирных кислот) и функцию гуанозинтрифосфата (ГТФ) – высокоэнергетического фосфата, требующегося для функционирования и выживания остеокластной формации (организацию цитоскелета и внутриклеточную сигнальную систему) [8,12].

Клодронат же ингибирует резорбцию кости, аккумулируя цитотоксические метаболиты и делая их негидролизуемыми путем замещения собой АТФ-содержащих соединений. Данный метаболит весьма токсичен для остеокластов и макрофагов, вызывая апоптоз и клеточную смерть [9,31,32].

Таким образом, все бисфосфонаты, вне зависимости от класса и генерации, являются ингибиторами патологической костной резорбции, проявлениями которой являются боли, костные осложнения, гиперкальциемия. К костным осложнениям относятся патологические переломы, сдавление спинного мозга, настоятельная потребность в лучевой терапии и хирургическом вмешательстве.

В настоящее время бисфосфонаты используются в качестве основного лечебного средства, снижающего процент костных осложнений на 30-40% [42]. Пока бисфосфонатам в лечении костных метастазов принадлежит только вспомогательная роль, как препаратам, еще раз подчеркнем, снижающим вероятность переломов и тягостной боли. Ни в коей мере нельзя отводить бисфосфонатам первое место в терапии, отодвигая специфическое лекарственное или лучевое воздействие. Также весьма неразумно при отсутствии даже анальгезирующего эффекта продолжать его прием как средства, якобы лечащего метастазы, давая возможность «расцвету» токсических реакций, фактически «культивируя» резистентность к бисфосфонату.

Лечению опухоль-ассоциированной гиперкальциемии в литературе уделено значительное внимание, ведь в терапии данного патологического состояния роль бисфосфонатов трудно переоценить.

Мещерякова Н.Г.

Рекомендации ASCO по использованию бисфосфонатов для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы

Новости онкологии

17.10.2017

Рекомендации ASCO по использованию бисфосфонатов для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы

Тюляндин Сергей АлексеевичТюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

В марте этого года ASCO опубликовало официальные рекомендации по назначению бисфосфонатов при проведении адъювантной терапии рака молочной железы. Основанием для этого послужил анализ проведенных исследований, включающих мета-анализ оксфордской группы EBCTCG, исследования SWOG S0307 и ABCSG-18. В мета-анализ EBCTCG были включены результаты 26 исследований, включавших 18 766 женщин с операбельным раком молочной железы. Из них 66% имели метастазы в регионарные лимфоузлы, 83% получали адъювантную системную терапию. Включенные в анализ пациентки получали либо плацебо, либо бисфосфонаты в течение 2-5 лет. Назначение бисфосфонатов достоверно уменьшило относительный риск появления костных метастазов на 17% (HR=0,83; p=0,004), риск развития костных переломов – на 15% (HR=0,85; p=0,02) и риск смерти от рака молочной железы – на 9% (HR=0,91; p=0,04). Прием бисфосфонатов не оказал влияния на частоту развития отдаленных внекостных метастазов. Бисфософонаты оказали свое положительное влияние на больных, находящихся в менопаузе (включая выключение функции яичников у молодых больных), в отличие от пременопаузальных больных.

Показанием к назначению бисфосфонатов у больных злокачественными опухолями является наличие костных метастазов. Подавляя активность остеокластов, бисфосфонаты препятствуют разрушению костной ткани, уменьшают проявления болевого синдрома и способствуют костной репарации в случае успешного противоопухолевого лечения. У здоровых женщин бисфосфонаты назначают для профилактики или уменьшения проявлений остеопороза на фоне менопаузы, который характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и повышением риска патологических переломов. У больных раком молочной железы выключение функции яичников в пременопаузе или назначение ингибиторов ароматазы в постменопаузе в качестве адъювантной терапии сопровождается ускоренным развитием остеопороза. Поэтому было предложено для профилактики остеопороза в этих ситуациях использовать назначение бисфосфонатов. Так бисфосфонаты стали использоваться в процессе проведения адъювантной гормонотерапии операбельного рака молочной железы. Добавление бисфосфонатов заметно уменьшило снижение минеральной плотности костной ткани и частоту патологически переломов. Одновременно было замечено, что в случае назначения бисфосфонатов уменьшается частота прогрессирования за счет появления метастазов в скелете. И в отдельных исследованиях было отмечено, что назначение бисфосфонатов сопровождается уменьшением частоты рецидивов заболевания и улучшением общей выживаемости. Этот феномен может теоретически и экспериментально быть объяснен способностью бисфосфонатов уменьшать число циркулируемых опухолевых клеток в периферической крови, прямым или опосредованным (за счет уменьшения выделения из разрушающейся костной ткани факторов роста) тормозящим влиянием на пролиферацию опухолевых клеток и перевод их в дремлющее состояние. В связи с этим стало актуальным оценить влияние бисфосфонатов не только на состояние костной ткани, но и на отдаленные результаты адъювантной системной терапии рака молочной железы. Проведенные исследования дали неоднозначные результаты, для интерпретации которых потребовалось работа Экспертного совета. В мартовском номере Annals of Oncology было опубликовано заключение Экспертного совета европейских специалистов, оценивающее целесообразность назначения бисфосфонатов при проведении адъювантной системной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Был проведен анализ рандомизированных исследований, в которых в экспериментальной группе назначали пероральные формы бисфосфонатов – клодроната 1600 мг, ибандроната 50 мг или памидроната 150 мг ежедневно в течение 2-4 лет. В исследование включались больные независимо от менопаузального статуса и наличия рецепторов стероидных гормонов. Добавление пероральных бисфосфонатов не оказало существенного влияния на безрецидивную и общую выживаемость для всей группы, но, как правило, уменьшало частоту прогрессирования за счет появления костных метастазов. При подгрупповом анализе было показано улучшение безрецидивной и общей выживаемости в следующих группах: у больных в постменопаузе, в возрасте старше 60 лет и при наличии рецепторов стероидных гормонов в опухоли.

Было поведено 3 больших рандомизированных исследований (AZURE, ABCSG-12, Zo-Fast) с добавлением золедроновой кислоты к стандартной системной адъювантной терапии. Золедроновая кислота вводилась в дозе 4 мг каждые 6 месяцев 12 введений. Было показано, что золедроновая кислота достоверно снижает риск прогрессирования и смерти у больных в постменопаузе. Результаты мета-анализа EBCTCG, в который было включено 18 776 больных, показал, что адъювантное назначение бисфосфонатов у женщин в постменопаузе снижает относительный риск прогрессирования на 14%, риск развития отдаленных метастазов – на 18%, риск прогрессирования за счет появления костных метастазов – на 28% и риск смерти от рака молочной железы – на 18%. Как видно из анализа, снижение относительного риска прогрессирования и смерти при добавлении бисфосфонатов носит умеренный характер, из чего можно сделать заключение, что назначение этих препаратов для улучшения отдаленных результатов будет эффективно у больных с высоким риском прогрессирования.

На основании вышеприведенных данных и анализа токсичности консенсус разработал следующие рекомендации по назначению бисфосфонатов у больных операбельным раком молочной железы. Препараты этой группы могут назначаться с целью профилактики потери минеральной плотности костной ткани, обусловленной проводимым адъювантным лечением, и/или с целью снижения риска развития отдаленных метастазов, особенно в скелете, и улучшения отдаленных результатов адъювантной терапии.

Совет считает, что бисфосфонаты должны стать частью рутинной клинической практики при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Проведенные исследования представили убедительные свидетельства, что препараты этой группы предотвращают потерю минеральной плотности костной ткани в случае снижения уровня половых гормонов у женщин на фоне адъювантной терапии. Одновременно у женщин в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания добавление бисфосфонатов к стандартной адъювантной терапии способно улучшить отдаленные результаты лечения.

Ключевые слова: бисфосфонаты, рак молочной железы, адъювантное лечение.

Литература:

  1. Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: consensus guidance for clinical practice from a European Panel. Ann. Oncol. 2016, 27: 379-390.

Основные рекомендации по использованию бисфосфонатов
у больных операбельным раком молочной железы

Профилактика потери минеральной плотности костной ткани

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен может способствовать снижению плотности
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
  • Женщины в менопаузе с низким риском прогрессирования рака молочной железы
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен уменьшает риск переломов
    • Ингибиторы ароматазы снижают минеральную плотность костной ткани
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • Требуется адекватный прием кальция и витамина Д
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
    • В качестве бисфосфонатов рекомендуется алендронат 70 мг внутрь еженедельно, ризедронат 35 мг внутрь еженедельно, ибандронат 150 мг внутрь ежемесячно, золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес., клодронат 1600 мг внутрь ежедневно

Адъювантная терапия с целью снижения частоты прогрессирования и улучшения отдаленных результатов

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией, получающие овариальную супрессию:
    • Бисфосфонаты должны быть назначены с целью профилактики потери минеральной плотности костной тканью и развития костных метастазов
    • Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Терапия бисфосфонатами должна быть прекращена одновременно с прекращением овариальной супрессии, если отсутствует признаки остеопороза
  • Женщины в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания:
    • Следует добавлять бисфосфонаты к проведению адъювантной системной терапии с целью уменьшения риска прогрессирования
    • Рекомендуемым бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно совместно с приемом витамина Д и кальция
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Продолжительность лечения бисфосфонатами не должна превышать 5 лет, если отсутствует угроза патологических переломов вследствие остеопороза
Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич

Лечение бисфосфонатами гиперкальциемии при раке молочной железы

Паранеопластическая гиперкальциемия – не такое уж редкое явление, частота ее при некоторых заболеваниях достигает 10-15%. Обычно она выявляется на поздней стадии опухоли, но иногда бывает первым симптомом заболевания. Это касается, как правило, гуморальной гиперкальциемии – одного из вариантов опухолевой, развивающейся вследствие секреции опухолью веществ – ПТГ-подобных пептидов, стимулирующих костную резорбцию. В качестве примера можно привести гуморальную гиперкальциемию при плоскоклеточном раке легкого или гипернефроме, когда для развития патологического состояния наличие метастазов в кости совсем не обязательно. Выделяемые опухолью вещества меняют метаболизм костной ткани, усиливая активность остебластов и остеокластов. Второй вариант паранеопластической гиперкальциемии – остеолитическая, возникающая вследствие разрушения опухолью костной ткани. При раке молочной железы гиперкальциемия имеет признаки обоих вариантов. Превалирует вариант остеолитической гиперкальциемии, когда опухолевые клетки не только сами разрушают кость, но и выделяют цитокины, простагландины группы Е, активирующие остеокласты и стимулирующие резорбцию кости вблизи метастазов. Клетки рака молочной железы также секретируют паратгормонподобные пептиды, что является признаком гуморальной гиперкальциемии.

Особая форма гиперкальцемии, так называемая «tumor flare hypercalcemia», возникает у 5-6% больных раком молочной железы в первые 6 недель приема тамоксифена или прогестинов. Такую индуцированную лекарством гиперкальциемию весьма успешно лечат бисфосфонатами без отмены эндокринных препаратов [44].

Гиперкальциемия может быть связана с передозировкой препаратов витамина D. Дефицит витамина D возникает при нарушении его всасывания при ряде неопухолевых заболеваний, недостаточной инсоляции с октября по март. Не секрет, что под действием рекламы многие больные раком молочной железы принимают препараты витамина D без каких-либо оснований. Такую гиперкальциемию лечат отменой препарата, бисфосфонаты здесь неуместны.

Симптомы гиперкальциемии появляются при кальции выше 3 ммоль/л, но это совсем не обязательно – между степенью гиперкальциемии и клиническими проявлениями нет четкой зависимости. Иногда высокий кальций крови бывает случайной находкой. Паранеопластическая гиперкальциемия может проявляться утомляемостью, депрессией, спутанностью сознания, отсутствием аппетита, тошнотой, рвотой, обратимым нарушением функции почечных канальцев, аритмией. Поэтому при подозрении на гиперкальциемию необходимо сразу же сделать анализ крови на кальций. Отсрочив это исследование и отправив пациентку домой на 1-2 суток, вы рискуете потерять ее. Тяжелая гиперкальциемия с уровнем кальция свыше 3,7 ммоль/л опасна развитием комы и остановкой сердца. Под маской удовлетворительного самочувствия при симптомах минимальной выраженности может скрываться отнюдь нелегкая гипекальциемия.

К большому сожалению, зная о клинических проявлениях гиперкальциемии и градации тяжести по содержанию кальция крови, мы забываем о том, что при патологических состояниях не следует брать за основу уровень общего кальция крови, состоящий из трех фракций: 40% его связано с белками, 10% – сверхионизированные ионы и половина – ионизированный. В организме здорового человека содержится 1-2 кг кальция, из них 98% – в составе костной ткани. Лишь 0,5% общего кальция кости свободно обменивается с кальцием внеклеточной жидкости. Постоянное изменение кальция связано с PH плазмы и состоянием кишечника и почек, контролируется минимум тремя гормонами. Только ионизированный кальций является величиной постоянной и меняется при болезнях костной ткани [4].

Норма сывороточного (общего) кальция 8,5-10,3 мг% или 4,2-5,2 мэкв/л или 2,2-2,6 ммоль/л; ионизированного – 4,2-5,2 мг% или 2,1-2,б мэкв/л или в среднем 1,2 ммоль/л; в системе СИ: общий 2,1-2,2 ммоль/л, ионизированный 1,05-1,3 ммоль/л [1]. При невозможности прямого измерения соотношение ионизированного и связанного кальция можно оценить по формуле [40]:

Связанный с белком кальций (%) = 0,8×Альбумин (г/л) + 0,2×Глобулин (г/л) + 3

В своем уже ставшим классическим постоянно обновляемом труде «Bisphosphonates in Bone Disease» Herbert Fleisch, проанализировав огромное количество литературы, делает вывод, что для лечения острой гиперкальцемии сложно отдать предпочтение какому-либо препарату – клодронату, памидронату или ибандронату, а при хронической гипер-кальцемии клодронат оральный и внутривенный памидронат одинаково эффективны [14].

Всем известна таблица антирезорбционной активности бисфосфонатов, показывающая возрастание последней с этидроната (-1x) до золедроната (>10000x), где различия между клодронатом, памидронатом и ибандронатом составляют соотношение –10x, -100x, >1000-<10000x. Но это исследование проведено на крысах [8]. В отличие от крыс, сила ингибирования бисфосфонатами костной резорбции у человека в десятки раз ниже, что неудивительно хотя бы потому, что жизненный цикл крысы 2-2,5 года, поэтому процессы в ее организме идут значительно быстрее, с иной потенцией и иначе, чем у человека.

Еще в 1994 г. Green J.R с соавторами показали, что активность незначительно различалась между клодронатом и паминдронатом, значительно повышалась in vitro на клетках мышей, in vivo на крысах эти различия усугублялись [15]. Проспективное исследование, проведенное с включением 8905 здоровых женщин с различной минеральной плотностью кости, показало, что вероятность развития метастазов в кости выше, чем выше минеральная плотность кости, тогда как при остеопорозе этот показатель ниже [39]. Казалось бы, что лизис кости при остеопорозе должен быть более благоприятен для возникновения на этом фоне метастазов, но получается как раз наоборот. И если у одного биологического типа, при кажущейся сходности механизма патологической резорбции и формирования кости, отмечаются такие различия, то при сравнении терапевтического эффекта лекарственного препарата у различных биологических типов эти различия многократно увеличиваются. Вот почему нельзя считать, что ибандронат у женщин будет эффективнее памидроната в 10-100 раз, а клодроната в 100-1000. В отличие от крыс сила ингибирования бисфосфонатами костной резорбции у человека в десятки раз ниже.

Рандомизированное исследование сравнительной эффективности рекомендованных доз ибандроната и памидроната при гиперкальциемии, проведенное в 19 центрах на 72 больных, стратифицированных по уровню исходного кальция и ежедневным мониторингом, дало следующие результаты. Среднее снижение исходного уровня кальция через 4 дня в группе ибандроната было выше, чем для всей когорты, получившей памидронат. Частота эффекта, продолжительность и время начала снижения кальция были одинаковы для обеих групп. Однако у 11 больных с исходным уровнем кальция 3,4-4,0 ммоль/л среднее снижение в группе ибандроната было выше в два с лишним раза, чем при использовании памидроната. Таким образом, преимущество ибандроната при опухоль-ассоциированной гиперкальциемии выявляется при исходном уровне кальция не ниже 3,5 ммоль/л. Следует отнести к преимуществам и возможность более быстрого введения ибандроната (30-минутная инфузия на 250 мл физиологического раствора), что не увеличивает по сравнению с 2-часовой процент негативных реакций [25].

В архивных данных фирмы Хоффманн-Ля Рош есть подтверждение того, что ибандронат более эффективен при остеолитической гиперкальциемии, чем гуморальной. При дозе препарата 2 мг эффект регистрировался у 63% и 57% соответственно. Ибандронат в дозе 4 мг был результативен у 84% против 68% при гуморальном варианте. При раке молочной железы могут быть оба варианта, но чаще – остеолитический [63].

На протяжении 20 лет роль клодроната для лечения опухоль-ассоциированной гиперкальциемии подробно изучалась. В большинстве работ показана высокая эффективность – до 90% [30]. Возможно использование как 5-дневных инфузий, так и однократное введение 1500 мг препарата [45], но не в тех ситуациях, когда требуется действительно скорая помощь, то есть при тяжелой гиперкальциемии. Найдется очень мало врачей, рискнувших ввести одномоментно пятидневную дозу препарата в 1500 мг, – не из-за боязни токсических реакций, а из-за перспективы последующего разбирательства с администрацией учреждения, приверженной традиционным подходам. Поэтому лучше клодронат применять при легкой или средней степени гиперкальциемии, «мягко» снижая кальций на протяжении 5 суток.

Золедронат, по сравнению с памидронатом, эффективнее нормализовал концентрацию кальция в сыворотке: 32% дня против 18% [22]. Эффект золедроната в два раза продолжительнее. Импонирует и несомненная простота инфузии зометы. Но это не сулит экономии, поскольку стоимость зометы значительно выше аредии.

Думаю, следует согласиться с доктором Fleisch и на практике использовать для лечения гиперкальциемии любой из 4 препаратов. Ограничения на лечение накладываются только спектром токсических реакций, о которых будет сказано ниже.

В амбулаторной практике нечасто регистрируется тяжелая гиперкальциемия, таких больных необходимо госпитализировать из-за возможности развития комы. Ведь лечение гиперкальциемии не может ограничиться только введением бисфосфонатов, необходимо восстановить ОЦК, форсировать диурез и при этом восполнить потери натрия. Легкую гиперкальциемию вполне можно купировать и в амбулаторных условиях, надо только быть уверенным, что это действительно легкая степень.

Мещерякова Н.Г.