Остеомиелит что это за болезнь – Остеомиелит (воспаление) – что это: как проявляется, причины развития, виды заболевания, диагностика и лечение

что это за болезнь, каковы ее симптомы и какое необходимо лечение?

Содержание:

Остеомиелитом называют воспаление костного мозга, захватывающее также и корковое костное вещество (Гаверсовы каналы) с надкостницей. Таким образом, понятие остеомиелита дополнительно включает в себя остит и периостит.

Обычно остеомиелит бывает гнойным, который, в свою очередь, делится на:

  1.  острый;
  2.  хронический.

Обычно болезнь поражает кости голени, плечевую и бедренную кости. Кроме того, бывает остеомиелит позвоночника (спондилит), а также нижней и верхней челюсти (одонтогенный или травматический).

OLYMPUS DIGITAL CAMERA

Что провоцирует развитие заболевания

Гнойный остеомиелит часто наблюдается у детей в достаточно раннем возрасте (у новорожденных), в период, когда кости только начинают развиваться и расти, и продолжается примерно до 20 лет.
На тяжесть и скорость протекания болезни влияют многие факторы, например, характер инфекции, степень сопротивляемости организма и так далее.

Вызвать его могут любые гноеродные микроорганизмы, такие как:

  • стафилококки;
  • стрептококки;
  • смешанные кокковые инфекции;
  • тифозная палочка Эберта;
  • палочка N-паратифозная;
  • кишечные палочки;
  • диплококки, и многие другие.
  • кроме того, источниками инфекции могут служить местные инфекционные процессы:
  • флегмоны, фурункулы, панариции;
  • гнойные воспалительные заболевания суставов;
  • кариозные зубы;
  • воспаление среднего уха и придаточных полостей носа;
  • рожа, инфицированные раны, ангина, и другие заболевания.

Каким может быть остеомиелит

Бактерии могут попасть в кровь двумя путями: внутренним и наружным. В зависимости от этого различают два вида острого остеомиелита:

Эндогенный (гематогенный).

Возникает, если возбудители гнойной инфекции были занесены из удаленного очага через кровь.

Данный вид обычно развивается у детей, причем почти треть из них заболевает в первый год жизни. У взрослых очень редко встречается развитие гематогенного остеомиелита, чаще всего это рецидив перенесенной в детстве болезни. Обычно поражается бедренная кость и большеберцовая, а иногда происходит и множественное костное поражение.

Различают основные формы заболевания:

  • Септико-пиемическую. Для нее характерно острое начало с ярковыраженной интоксикацией. Возможно поднятие температуры до сорока градусов, головная боль, рвота, судороги, озноб, потеря сознания. У больного учащается пульс, снижается давление. Примерно на вторые сутки в области поражения появляется очень сильная боль. Мягкие ткани отекают, кожа становится горячей и красной. Через одну-две недели в мягких тканях собирается жидкость, а в мышцы проникает гной, образуя межмышечную флегмону.
  • Местную. Общее состояние может оставаться удовлетворительным и сопровождаться признаками местного воспаления мягких тканей или костей.
  • Адинамическую (токсическую). Эта форма встречается довольно редко и характеризуется мощным началом с преобладанием симптоматики острого сепсиса.

Экзогенный.

Он возникает вследствие травм. В зависимости от способа занесения инфекции данный вид заболевания может быть:

  • Посттравматическим. Возникает в результате открытых переломов костей, когда рана загрязняется в момент травмы. Особенно увеличивается риск заражения при оскольчатых переломах, при обширном повреждении мягких тканей, при тяжелых сопутствующих повреждениях, а также в случае снижения иммунитета и сосудистой недостаточности.  При посттравматическом остеомиелите происходит поражение всех отделов кости. Если перелом линейный, то зона воспаления, как правило, ограничивается только местом перелома, при переломе оскольчатом гнойный процесс распространяется и на другие области.
    Заболевание сопровождается лихорадкой, головной болью, общей слабостью, анемией, повышением СОЭ, лейкоцитозом. Возникает отек тканей в области перелома, они становятся гиперемированными и болезненными. Из раны в большом количестве выделяется гной.
  • Огнестрельным. Обычно возникает при обширном поражении мягких тканей и костей. Развивается на фоне психологического стресса, из-за чего сопротивляемость у организма снижается.
  • Общие симптомы огнестрельного остеомиелита похожи на симптомы посттравматического, местные выражены более слабо: отек не настолько сильный, а гноя выделяется значительно меньше. О поражении остеомиелитом можно догадаться, увидев признаки изменения травмированной поверхности: она тускнеет и на ее поверхности образуется серый налет. Затем воспаление переходит на все костные слои.
  • Послеоперационным. Возникает в результате несоблюдения правил антисептики во время проведения ортопедических операций или при спицевом остеомиелите.
  • Контактным. Данный вид возникает из-за протекания гнойных процессов в мягких тканях, которые окружают кость. Чаще всего распространение инфекции происходит при абсцессах кисти, при панариции, а также при обширных ранах волосистых участков черепа. При этом наблюдается увеличение отека и усиление болей в пораженной области.

Если очаги воспаления небольшие, то при условии прохождения своевременного и комплексного лечебного курса возможно полное восстановление костной ткани. Если же выздоровления не произошло, то острый остеомиелит постепенно превращается в хронический. Такое явление наблюдается приблизительно в 30% случаев.

При переходе острой формы заболевания в хроническую пациент чувствует себя гораздо лучше: боли становятся не такими сильными и приобретают ноющий характер.

Возможно формирование свищевых ходов, которые будут выходить на кожную поверхность на большом расстоянии от поврежденных мест. Из свищей будет выделяться умеренное количество гноя. При наступлении ремиссии они могут полностью закрываться. Такой период может длиться недели, а может и годы. Все зависит от возраста и общего состояния больного, локализации очага и прочих факторов.

osteomielit2

Как лечить остеомиелит

Лечение остеомиелита очень серьезное, оно полностью исключает нахождение пациента дома и должно проходить только в стационаре под строгим наблюдением врача!

При острой форме заболевания больному назначаются антибиотики, а для того, чтобы уменьшить интоксикацию и улучшить кровообращение, восполнив потерю крови, переливается плазма, гемодез и альбумин (10%-ный раствор).

Курс лечения обязательно должен включать дренирование гнойных очагов – промывание их растворами протеолитических ферментов и антибиотиков через трепанационные отверстия в кости.

При хроническом остеомиелите, сопровождающемся гнойными свищами, частыми интоксикационными рецидивами, нарушением функции конечностей и деятельности органов и систем, показана операция – некрэктомия, при которой удаляются грануляции, секвестры и остеомиелитические полости с последующим их дренированием.

Чтобы добиться максимального эффекта, медикаментозное лечение можно сочетать с лечением народными средствами. При хронической форме заболевания хорошо помогают луковые компрессы, а также компрессы, смоченные в ореховой настойке или в отваре овсяной соломы. А повысить сопротивляемость организма можно, выпивая утром и вечером по столовой ложке рыбьего жира.

Остеомиелит

Остеомиелит – инфекционное заболевание, характеризую­щееся воспалением костной ткани с вовлечением в патологичсекий процесс костного мозга, компактной части кости, надкостницы и окружающих мягких тканей. Воспаление в кости может быть выз­вано любым микробом, вирусом или простейшим организмом. При разнообразных инфекционных заболеваниях, в том числе вызван­ных специфическими микроорганизмами, отмечаются воспали­тельные изменения периоста или костной структуры. Наблюдает­ся воспаление костей при туляремии, сифилисе, лепре, но чаще костная ткань поражается туберкулезом. Как правило, специфи­ческая инфекция, кроме симптомов воспаления кости, имеет ряд характерных проявлений инфекционного заболевания. В сущнос­ти костно-суставной туберкулез или костные нарушения у боль­ных с инфекционными заболеваниями являются локальными сим­птомами и осложнением болезни. В отличие от этого остеомиелит как болезнь костной ткани имеет четко очерченные этиопатогенетические параметры с характерной клинической картиной. По эти­ологии заболевание характеризуется гематогенным инфицированием костной ткани неспецифическими пиогенными микробами. главным образом патогенными штаммами стафилококка. В резуль­тате сложившегося комплекса факторов (ослабление реактивнос­ти организма, развитие гиперчувствительности к микроорганизмам, нарушения кровоснабжения и микроциркуляции в костном мозге после закрытой травмы) развивается воспаление внутри кости.

У взрослых больных, также как и у детей, остеомиелитом чаще поражаются трубчатые кости. В фазе внутри костного тече­ния воспаление достигает флегмоны костномозгового канала. За­тем а фазе внекостного воспаления образуются параоссальные гнойники. Воспалительный процесс распространяется со стороны эндоста к периосту.

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТЕОМИЕЛИТА:

1. По этиологическому признаку:

а) неспецифические остеомиелиты,

б) специфические остеомиелиты.

2. По путям инфицирования:

а) гематогенный:

б) травматический:

в) огнестрельный;

г) послеоперационный;

д) пострадиационный.

3. По клиническому течению:

1). гематогенный:

а) острый – токсическая форма, септико-пиемическая форма, местная форма:

б) первичный хронический:

в)вторичный хронический;

2). негематогенный:

а) острый,

б) хронический.

Гематогенный остеомиелит.

По клиническому течению гематогенный остеомиелит отлича­ется от посттравматического. Изменения в кости при гематоген­ном остеомиелите – это результат первичного заболевания кос­тных структур в организме на фоне сложных иммунореактивных нарушений, что клинически проявляется острым воспалением с гиперергической реакцией. Различают три формы острого гемато­генного остеомиелита: токсическую, септикопиемическую и мест­ную,

Токсическая форма обозначается как молниеносная, харак­теризуется преобладанием резко выраженной септической инток­сикации, возникающей с первых часов начала заболевания, очень быстро прогрессирует и приводит к летальным исходам в первые несколько суток. При этом локальные патологические изменения з костях и окружающих мягких тканях не успевают еще развиться

Септикопиемическая форма, характеризуется появлением в очень короткий срок от начала заболевания гнойно-деструктив­ных очагов одновременно в нескольких костях. Очень часто опре­деляемая при этом бактериемия обуславливает появление новых остеомиелитических очагов.

При местной форме по мере развития заболевания проис­ходят следующие местные изменения: гнойный экссудат распрос­траняется по двум направлениям – костномозговому каналу в диафизарную часть кости и через гаверсов канал на поверхность ко­сти. Происходит воспаление надкостницы, под которой скаплива­ется гной, вызывая ее отслойку. Гнойное воспаление переходит на окружающие ткани, образуются флегмоны, а затем открывают­ся наружные свищи.

В связьи с гнойным воспалением костного мозга, вовлечени­ем а процесс компактной части кости, отслойкой надкостницы на­рушается кровоснабжение костной ткани, что приводит к некрозу кости и образованию секвестров. Выраженность интоксикации у больных находится в зависимости от величины первичного остеомиелитического очага, вовлечения в гнойное воспаление мягких тканей, быстроты открытия гнойного свища или своевременно вы­полненной хирургической обработки гнойного очага.

Острый гематогенный остеомиелит поражает детей и под­ростков. При выявлении анамнеза удается установить предраспо­лагающие факторы – ушибы, переохлаждение, перенесенные в прошлом ангины, наличие гнойных процессов (фурункулы, гной­ные раны или ссадины и т.д.). Во время осмотра таких пациентов устанавливают признаки общей гнойной интоксикации вялость. адинамию, липкий пот. бледность кожи, учащенное дыхание, та­хикардию до 110 в минуту. Отмечается увеличение печени и селе­зенки. появляется рвота, парез кишечника. При осмотре больного обращают внимание на вынужденное положение пораженной ко­нечности. Активные и пассивные движения в ближайшем к очагу суставе ограничены.

Для установления очага остеомиелита необходим о осторож­ное поколачивание над костью. Появление резкой болезненности в одном из метаэпифизов указывает на локализацию острого гной­ного воспаления в кости. В более поздние сроки заболевания над пораженной конечностью кожные покровы становятся напряжен­ными, инфильтрированными, а затем гиперемированными. Пальпаторно определяется инфильтрация мягких тканей резкая болез­ненность и местная гипертермия.

Трудность в диагностике возникает до развития воспаления в мягких тканях. В этих случаях показана диагностическая пункция кости – остеоперфорация в области соответствующего метафиза. Если при аспирации в шприце появляется гной или сукровица с фибринозными хлопьями, это свидетельствует об остесмиелите. При пункции костно-мозгового канала у больных острым ос­теомиелитом обнаруживают повышение внутикостного давления до 300 мм вод. ст. при норме 50 мм вод. ст.

Достоверные рентгенологические признаки остеомиелита обычно появляются через 10-14 суток от начала заболевания. С этого срока удается установить утолщение надкостницы, образование полости в кости и остеопороз. Непостоянным рентгенологическим признаком острого остеомиелита является уплотнение тени мягких тканей, прилегающих к пораженной части кости.

Для ранней диагностики острого остеомиелита можно ис­пользовать радионуклидный метод и тепловидение. При сцинтиграфии в пораженной части кости обнаруживается гиперфиксация изотопа уже на вторые сутки от начала заболевания.

Острый гематогенный остеомиелит необходимо дифференцировать от ревматизма, туберкулеза, последствий травмы. Для ревматизма характерно поражение нескольких мелких суставов, выпот в суставе серозный, воспалительный процесс ограничен эпифизарной областью, а при остеомиелит – метафиз.

что это за болезнь, признаки миеломы крови, стадии миеломы, сколько живут

Миелома — злокачественная опухоль, подавляющая нормальное кроветворение, разрушающая кости и вырабатывающая патологические белки, повреждающие внутренние органы. Когда говорят о миеломе крови или костей, или позвоночника, или костного мозга, то имеют ввиду одно заболевание с разнообразными проявлениями.

Относящееся к гемобластозам или онкогематологическим процессам, то есть злокачественным болезням крови и лимфатической ткани заболевание имеет много названий: множественная миелома, миеломная болезнь и генерализованная плазмоцитома, плазмоцитарная миелома.

Причина миеломы

Миелома состоит из изменённых плазматических клеток. В нормальном костном мозге плазматические клетки рождаются из В-лимфоцитов, но число их ограничено всего 5%, большее количество — уже патология.

Определённой ясности с первопричиной развития плазматической опухоли нет, в инициации процесса подозревают плохую наследственность и склонность к аллергии против собственных тканей, радиацию и работу с токсичными веществами, под подозрение попал и вирус герпеса 8 типа.

Правда, достоверных доказательств участия всего перечисленного в злокачественном перерождении не представлено. Ясно одно, что-то помешало нормальному созреванию В-лимфоцитов или вмешалось в многоэтапный путь от их «детства» до лимфатической зрелости, из-за чего-то лимфоцит превратился в дефектный плазмоцит, давший начало миеломе.

Миеломная болезнь поражает трёх из 100 тысяч россиян, как правило, пожилых — преимущественно на седьмом десятке жизни, у молодых до 40 лет заболевание встречается очень редко.

Среди страдающих заболеваниями крови и лимфатической ткани плазмоцитому имеет 10-13%, но из всех существующих в природе злокачественных процессов на больных плазмоклеточной опухолью приходится не более одного процента.

Что происходит при миеломе?

По какой-то причине в костном мозге появляются ненормальные клетки, размножаясь, они нарушают нормальное кроветворение, что проявляется анемией. Недостаток эритроцитов сказывается на работе всех органов, но особенно сильно на легочной ткани и головном мозге, что проявляется недостаточностью их функций.

Функция нормальных плазматических клеток — выработка антител-иммуноглобулинов для защиты от болезнетворных агентов. Миеломные плазмоциты тоже вырабатывают иммуноглобулины, но дефектные парапротеины, не способные к иммунной защите.

Вырабатываемые злокачественными плазмоцитами парапротеины откладываются в тканях органов, излюбленное «место складирования» — почки, в которых развивается «болезнь лёгких цепей» с исходом в почечную недостаточность. В поражённой печени снижается выработка разжижающих кровь веществ — повышается вязкость крови, нарушающая обменные процессы в тканях, образуются тромбы. Отложения иммуноглобулинов наносят урон и другим органам, но не столь фатальный.

В костях миеломные клетки стимулируют остеокласты, вызывая остеолизис — разъедание кости. Из разрушенной кости кальций выходит в плазму, накапливаясь, приводит к гиперкальциемии — тяжёлому состоянию, требующему принятия срочных мер.

Запись на консультацию круглосуточно

Диагностика миеломной болезни

Диагноз устанавливается по анализам крови, где находят парапротеины и определяют их суммарную и видовую концентрацию. Парапротеины обозначают как иммуноглобулины — IgA, IgG и IgМ. Плазмоциты вырабатывают иммуноглобулины по собственному усмотрению и в разном количестве, по их изменению продукции патологических белков впоследствии оценивают эффективность лечения и активность заболевания.

Степень агрессивности плазматических клеток выясняют при микроскопии костного мозга, его получают из грудины при стернальной пункции или при биопсии тазовой кости. Особенно актуально исследование при невысокой продукции парапротеинов или при изменении характера течения болезни.

Давний маркёр заболевания — белок Бенс-Джонса в моче, выявляемый у 70% пациентов. Белок формируется из цепочек иммуноглобулинов А и G небольшого молекулярного веса — «лёгких», которые просачиваются из почечных канальцев. По содержания Бенс-Джонса тоже контролируют течение болезни.

Часто заболевание случайно обнаруживается во время обычной рентгенографии органов грудной клетки по литическим дефектам ребер. На первом этапе необходимо выявить все деструктивные изменения в костях, чтобы в дальнейшем следить за процессом и результатами терапии, что позволяет высокочувствительная низкодозная КТ всего скелета.

При МРТ изучается состояние плоских костей — черепа и таза, что обязательно при тлеющей и солитарном варианте опухоли. МРТ помогает оценить не только дефекты кости, но и наличие опухолевой инфильтрации мягких тканей, вовлечение в процесс спинного мозга.

Обязательно проводится анализ на кариотип для выявления генетических аномалий, влияющих на прогноз в отношении жизни больного и эффективность лечения.

Когда диагноз миеломы не вызывает сомнений

Характерные особенности клеток определяют течение процесса от медленной и практически доброкачественной гаммапатии или тлеющей миеломы до стремительного плазмоклеточного лейкоза.

Не всегда изначально удаётся классифицировать заболевание, что усложняет выбор оптимальной терапии. В 2014 году международный консенсус определил критерии, облегчающие постановку точного диагноза и отделяющие один вариант опухолевого процесса от других.

В первую очередь, в костном мозге определяют процент плазматических клеток, так при симптоматической миеломной болезни их должно быть более 10%, а 60% говорит о высокой агрессивности опухоли.

Для каждого варианта заболевания предусмотрены определенные количественные характеристики и сочетания критериев, так для полной убеждённости в наличии у пациента миеломы необходимо обнаружить специфические «продукты»:

  • М-протеин в крови, то есть IgA или IgG;
  • легкие цепи иммуноглобулинов;
  • в моче белок Бенс-Джонса;
  • очаги в костях скелета.

При недостаточности специфических критериев диагностике помогают неспецифические, но часто встречающиеся последствия деятельности плазмоцитов и парапротеинов на органы-мишени:

  • повышение уровня кальция крови в результате массивного разрушения костей;
  • снижение гемоглобина при опухолевом замещении костного мозга;
  • повышение креатинина крови — маркёра почечной недостаточности.

Симптомы миеломы

Замечено, что каждый пул плазматических клеток производит иммуноглобулины с персональными особенностями и по своему графику, отчего клинические проявления очень своеобразны и глубоко индивидуальны. Нет двух одинаковых больных, тем более невозможно найти двух похожих пациентов по диагностическим критериям. Тем не менее, выделяют несколько типов заболевания.
По количеству поражений опухоль может быть генерализованной или множественной и солитарной — с единственным очагом.

По течению различают вялотекущую или тлеющую, она же индолетная, и симптоматическую плазмоцитому, протекающую с явными клиническими проявлениями.

Основное проявление симптоматической миеломы — боли в костях вследствие их разрушения, которые появляются не сразу и часто даже не в первый год заболевания. Болевой синдром возникает при вовлечении в опухолевый процесс надкостницы, пронизанной нервными окончаниями. При медленно текущем процессе до выявления опухоли может пройти несколько лет, поскольку ничего кроме эпизодов слабости у пациента не возникает.

В развёрнутой стадии с множественными поражениями на первый план выходят в разных комбинациях и с индивидуальной интенсивностью переломы в местах деструкции костей и проявления почечной недостаточности, или амилоидоз органов.

Лечение миеломной болезни у молодых

Вялотекущий вариант миеломной болезни не всегда требует лечения, поскольку не угрожает жизни, а терапия совсем не безвредна. В данном случае наблюдение за течением процесса более выгодно пациенту, нежели токсичная химиотерапия. Регулярные обследования позволяют вовремя диагностировать активизацию процесса.

Симптоматическая миелома разделяется по стадиям от I до III по уровню в крови специфического микроглобулина и альбумина, стратегия при стадии I и II-III различается только используемыми препаратами и их комбинациями.

При любой стадии основное и определяющее тактику — состояние пациента и его возраст. Так сохранным больным до 65-летнего возраста и без тяжёлых хронических болезней предлагается агрессивная химиотерапия высокими дозами с пересадкой собственных стволовых клеток крови, по-научному, аутологичной трансплантацией.

Физически сохранные пациенты от 65 до 70-летия тоже могут претендовать на высокодозную химиотерапию, но уже не комбинацией лекарств, а единственным препаратом — мелфаланом.

До начала высокодозной химиотерапии проводится несколько курсов полихимиотерапии обычными дозами, затем специальным препаратом стимулируется выработка костным мозгом собственных стволовых клеток, которые собираются и консервируются. Затем пациент получает очень высокие дозы цитостатиков, в результате чего гибнут все клетки крови — опухолевые и нормальные. Нормальные, заблаговременно законсервированные кровяные элементы и вводят пациенту.

Лечение миеломы у пожилых

Пациенты старше 65 лет и помоложе, но с сопутствующими болезнями, влияющими на общее состояние и активность, тоже на первом этапе проходят цикловую химиотерапию, в том числе с использованием таргетных препаратов. Результат лечения оценивается по анализам крови и костного мозга, где определяют концентрацию специфических для заболевания белков и процент опухолевых клеток.
На результате лечения отражается не только возраст, но и наличие нескольких хронических болезней, астенизация, подразумевающая физическое ослабление с похуданием или без оного.

Астенизированного человека наши предки называли «квёлым». Такие пациенты рискуют не перенести агрессивного лечения, но достаточно неплохо отвечают на более легкие варианты противоопухолевой химиотерапии.

В последние годы спектр химиопрепаратов существенно расширился за счёт таргетных средств, продемонстрировавших хороший непосредственный результат и увеличение продолжительности жизни участников исследований.

Поражения скелета подлежат длительной терапии бисфосфонатами, уменьшающими болевой синдром, предотвращающими переломы и гиперкальциемию. На отдельные опухолевые очаги воздействуют ионизирующим излучением, обязательна лучевая терапия при угрозе сдавления спинного мозга и поражении шейного отдела позвоночника.

Прогноз при миеломной болезни

Кроме возраста пациента и его физического состояния на прогнозе миеломы и продолжительности жизни отражается чувствительность опухоли к лекарственному лечению и биологические характеристики плазматических клеток, в частности генетические аномалии с делецией участков хромосом и амплификацией — удвоением генов.

Играет роль концентрация парапротеинов и их фракций, объем поражения на момент выявления болезни и степень вовлечения в патологический процесс других органов, так уже развившаяся почечная недостаточность «перевесит» все прочие благоприятные признаки заболевания.

Очень важно для жизни пациента правильно выбрать лечащего доктора и клинику, где могут провести точнейшее обследование и пациентом занимается целая команда врачей разных специальностей, знающих клинические проблемы немолодого миеломного больного и умеющих их решать.

Запись на консультацию круглосуточно

Список литературы:

  1. Давыдов М.И., Аксель Е.М./ Статистика злокачественных новообразований России и странах СНГ 2007 г.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2009; 20 (3)
  2. Kyle RA, Rajkumar SV./ Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma// Leukemia. 2009; 23(1)
  3. Durie BGM, Salmon SE. / A clinical staging system for multiple myeloma: Correlation of measure Myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival// Cancer, 1975;36.
  4. Facon T, Mary JY, Hulin C et al./ Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone or reduced intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial// Lancet 2007; 370
  5. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al./ Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America.// N Engl J Med 2007; 357.