Терапия базисная терапия ревматоидного – Базисная терапия ревматоидного артрита

Содержание

Лечение ревматоидного артрита: базисная терапия, симптоматическая и реабилитация

Ревматоидный артрит – это аутоиммунная патология, при которой разрушаются мелкие и крупные суставы. Болезнь обычно возникает после 30 лет, причем у женщин она встречается в 6 раз чаще, чем у мужчин.

При заболевании ревматоидный артрит – лечение нужно начинать при появлении первых симптомов (наиболее полный обзор методов терапии читайте по ссылке: http://sustavzdorov.ru/artrit/revmatoidnyj-lechenie-212.html). Своевременная терапия способна предупредить прогрессирование болезни, необратимую деформацию суставов, снижение трудоспособности и инвалидность.

Лечение при ревматоидном артрите длительное (от полугода до 2-х лет) и включает в себя комбинацию нескольких лекарственных препаратов, физиотерапию и диетическое питание.

Рассмотрим методы эффективного лечения болезни подробнее.

Лекарственные препараты

Для терапии ревматоидного артрита применяют несколько групп лекарственных препаратов. Одни из них воздействуют на причину болезни (базисные средства), другие – устраняют только симптомы заболевания (симптоматические средства).

Базисная терапия

Базисные (иммуносупрессивные) лекарственные средства направлены на устранение причины заболевания: они предотвращают аутоиммунное воспаление соединительной ткани суставов и других органов, что приводит к стойкой ремиссии и улучшению общего состояния. Базисные средства улучшают прогноз в лечении недуга, если их назначают в первые месяцы после начала заболевания, а также они способны предупредить разрушение суставов и инвалидность.

Базисная терапия включает в себя препараты первого и второго ряда:

Лекарственные средства первого ряда обладают высокой эффективностью. Это препараты: метотрексат, арава (лефлуномид), сульфасалазин.
Медикаменты второго ряда оказывают более слабое действие, их назначают при индивидуальной непереносимости лекарств первого ряда. Примеры препаратов: кризанол, тауредон, делагил, плаквенил, азатиоприн, циклофосфан.

Для получения стойких результатов при быстром разрушении суставов и поражении внутренних органов применяют схемы терапии с использованием двух базисных средств.

Базисные средства принимают в течение 6–18 месяцев, по показаниям – на более длительный период. Клинический эффект возникает после 1,5–2 месяцев приема препаратов.

Биологические препараты

Инновационная разработка в базисной терапии – биологические препараты, которые эффективно устраняют аутоиммунное воспаление в течение недели после применения. Они значительно подавляют иммунитет, эти медикаменты назначают при низкой эффективности и плохой переносимости препаратов первого ряда.

Биологические лекарственные средства:

инфликсимаб (ремикейд),
ритуксимаб,
абатацепт,
анакинра.

Симптоматические препараты

Для устранения симптомов заболевания назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды.

НПВП

НПВП эффективно снимают болевой синдром, скованность движений и снижают температуру тела, что улучшает подвижность суставов и общее самочувствие. Противовоспалительный эффект лекарственных средств основан на блокаде синтеза простагландинов – биологически активных веществ, которые провоцируют воспаление в суставах. Препараты назначают при обострении болезни сроком на 2–8 недель.

Примеры лекарств:

диклофенак,
целекоксиб,
мовалис,
лорноксикам,
нимесулид,
аркоксиа,
ибупрофен.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды применяют при неэффективности НПВП в случае интенсивных болей и сильном воспалении. Также гормональные препараты показаны при стойком синовите – скоплении экссудата в полости сустава.

Глюкокортикоиды:

преднизолон (медопред),
дексаметазон,
триамцинолон (кеналог),
бетаметазон (целестон).

Дозировку глюкокортикоидов постепенно повышают при назначении и уменьшают при отмене препарата для предупреждения побочных эффектов (нарушения функции надпочечников, гипертонии, сахарного диабета). Лечение обычно продолжают 4–6 недель.

Другие методы терапии

Плазмаферез

Чтобы очистить кровь от циркулирующих проблемных иммунных комплексов (особых комплексов антител), проводят плазмаферез, который уменьшает воспаление в тканях.

Лазерная терапия и криотерапия (лечение низкими температурами) позволяют снизить активность аутоиммунного поражения суставов.

Эти методы используют в качестве дополнительного лечения на фоне приема медикаментов. На курс терапии назначают 4–8 процедур.

Диета

Большое значение имеет диета, позволяющая укрепить суставы и снизить воспаление в соединительной ткани. Из рациона питания исключают острую и жирную пищу, ограничивают употребление цитрусовых, молочных продуктов, кукурузы, пшеницы. В меню включают рыбу, морепродукты, свежие овощи и фрукты, растительное масло, гречневую и перловую крупу. Прием пищи должен быть не реже 5 раз в сутки.

Физиотерапия

После затихания острого процесса назначают физические методы лечения. Для улучшения кровотока и метаболизма суставов применяют физиопроцедуры: амплипульстерапию и озокеритотерапию, фонофорез с гидрокортизоном.

Массаж улучшает тонус мышц и питание пораженных тканей.

Регулярные занятия лечебной физкультурой восстанавливают подвижность в суставах.

По материалам сайта: http://sustavzdorov.ru

www.vkonline.ru

Базисная терапия ревматоидного артрита

Базисная терапия системных заболеваний соединительной ткани

Главным средством в лечении аутоимунных заболеваний являются, так называемые базисные препараты. Их название произошло от того, что они воздействуют на основание болезни, ее “базис”. Эти препараты вызывают ремиссию и предотвращают или замедляют разрушение суставов, но не являются противовоспалительными препаратами. В настоящее время в качестве базисной терапии используют чаще всего: цитостатики, антималярийные препараты, сульфаниламиды, пеницилламин.

1. Цитостатики.

Цитостатические препараты: метотрексат, арава, азатиоприн (имуран), циклофосфан (эндоксан), циклоспорин (сандимун, экворал), проспидин и др.

Не стоит пугаться от названия «цитостатики», зная спектр их побочных эффектов: дозы этих препаратов при лечении артритов примерно в 5-20 раз меньше используемых при лечении опухолей! Использование цитостатиков помогает, как минимум, 70-80% больных, побочные явления возможны у 15-20% пациентов и редко бывают тяжелыми. Подбор доз под контролем ревматолога сводит возможность побочных эффектов к минимуму

В течение всего периода терапии цитостатиками необходимо, с помощью лабораторных методов исследования, контролировать показатели общего анализа крови,биохимических анализов и мочи у пациента. Если же пациент легко переносит цитостатическую терапию, можно ждать улучшения самочувствия уже через 2-4 недели после начала лечения.

Метотрексат (методжект) Считается «золотым стандартом» лечения ревматоидного и псориатического артрита, всвязи с его высокой эффективностью, хорошей переносмостью и удобством приема Для базисного лечения ревматоидного артрита метотрексат принимают только 1 раз в неделю. В первый раз выбирают конкретный день недели и с этих пор на протяжении всего курса лечения, метотрексат принимают только в этот день . Доза подбирается постепенно, в зависимости от активности процесса и переносимости препарата Терапевтический эффект обычно проявляется через 2-6 недель от начала приема и достигает максимума обычно за полгода, год. В день приема метотрексата желательно обойтись без употребления НПВП.

Арава (элафра, лефлайд, лефлюнамид) рекомендуется больным, у которых артрит протекает очень активно, и тем, кто плохо переносит метотрексат. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель от начала приема аравы и может нарастать в течение 4-6 месяцев.

Ремикейд (инфликсимаб) – быстродействующий и довольно эффективный базисный препарат. Его применяют в тех случаях, когда другие базисные препараты не дают должного эффекта.

Ремикейд действует быстрее многих других базисных препаратов.

Однако применять ремикейд надо с очень большой осторожностью. До начала лечения ремикейдом необходимо выявить и пролечить все имеющиеся у пациента инфекции. Если этого не сделать, применение ремикейда может спровоцировать сильнейшее обострение недолеченных инфекционных процессов вплоть до развития сепсиса.

Также, во время лечения ремикейдом рекомендуется применять антиаллергические препараты, чтобы предотвратить возможные аллергические реакции. Стоимость препарата высокая. Лечение проводится только в стационарных условиях

Биологические препараты это одна из новейших групп препаратов для лечения артритов. Они инактивируют специальный белок (фактор некроза опухоли (ФНО)), который играет важную роль в воспалительной процессе. Эти препараты действуют быстро и эффективно уменьшают воспаление. К ним относится ингибитор ФНО этанерцепт (энбрел), анакинра (кинерет), хумира (адалимубаб), актемра (тоцилизумаб), ритуксимаб (ритуксан, мабтера), оренция (абатацепт).

Все эти препараты были разработаны в течение последнего десятилетия, а на мировом фармацевтическом рынке начали появляться не более пяти лет назад. В связи с этим они ещё весьма дороги. Ещё одним их недостатком является то, что они могут вводиться только в инъекционной форме (подкожно или внутривенно), причем в стационарных условиях, так как процедура проводится от получаса до нескольких часов под контролем специалиста. Поэтому данные препараты пока еще не получили широкого применения. Обычно их применяют в комбинации с метотрексатом или с другим базовым препаратом.

Также необходимо знать, что биологические препараты обычно не комбинируют друг с другом из-за высокой вероятности развития побочных эффектов!

Тофацитиниб – первый пероральный ингибитор янус-киназ в лечении ревматоидного артрита. Высокоэффективный и достаточно безопасный препарат. Однако высокая стоимость препарата не дает возможности говорить о его доступности для широкого круга больных.

Другие цитостатические препараты, такие как азатиоприн (имуран), циклофосфан (эндоксан) и циклоспорин (имуспорин, консупрен, сандимун, экворал) применяются только при неэффективности остальных базисных препаратов.

2. Антималярийные препараты

Антималярийные препараты делагил и плаквенил (иммард)

При очень длительном применении делагил и плаквенил способны влиять на активность ревматоидного процесса. К сожалению, со временем выяснилось, что эти препараты действуют медленно: лечебный эффект развивается спустя полгода – год непрерывного приема лекарства. Эффект незначитеьный по сравнению с другими базисными препаратами. Назначаются обычно при небольшой активности аутоимунного процесса при артритах, а также в при системной красной волчанке, васкулитах. Достоинством является хорошая переносимость и малое количество побочных эффектов.

3. Сульфаниламиды.

Сульфасалазин (салазопирин EN-Табс) – антимикробные препараты, успешно применяемые в базисном лечении недифференцированных артритов , анкилозирующего спондиллита, ревматоидного артрита.

По силе лечебного действия сульфаниламиды совсем немного уступают цитостатикам, вполне сопоставимы по эффективности с метотрексатом и пеницилламином, и явно превосходят по силе действия делагил и плаквенил. Главным преимуществом сульфаниламидов является их хорошая переносимость – при длительном приеме побочные эффекты развиваются только у 10-20% больных. Однако, для достижения лечебного эффекта данной группой препаратов, необходим весьма длительный промежуток времени – около 3-х месяцев, а “пик формы” достигается спустя 6-12 месяцев от начала лечения.

4. Пеницилламин.

Пеницилламин (купренил ) при артритах обычно назначается в тех случаях, когда терапия цитостатиками не приносит больному облегчения. При системной скеродермии явяется препаратом выбора. Применение купренила при ССД основано в первую очередь на связывании препаратом альдегидных групп коллагена, что приводит к нарушению его биосинтеза и поперечного связывания отдельных молекул

Клинический эффект Купренила при ССД проявляется в первую очередь положительной динамикой кожных поражений — уменьшением плотного отека, индурации и пигментации кожи. Снижается выраженность синдрома Рейно, уменьшаются или исчезают артралгии и миалгии. Отмечается также положительная динамика висцеральных проявлений заболевания .

Однако, следует учитывать, что пеницилламин является довольно токсичным препаратом, который значительно чаще вызывает осложнения – при его применении побочные реакции возникают в 30-40% случаев.

www.revmatolog-saratov.ru

Базисная терапия ревматоидного артрита

Базисная терапия системных заболеваний соединительной ткани

Главным средством в лечении аутоимунных заболеваний являются, так называемые базисные препараты. Их название произошло от того, что они воздействуют на основание болезни, ее «базис». Эти препараты вызывают ремиссию и предотвращают или замедляют разрушение суставов, но не являются противовоспалительными препаратами. В настоящее время в качестве базисной терапии используют чаще всего: цитостатики, антималярийные препараты, сульфаниламиды, пеницилламин.

1. Цитостатики.

В течение всего периода терапии цитостатиками необходимо, с помощью лабораторных методов исследования, контролировать показатели общего анализа крови,биохимических анализов и мочи у пациента. Если же пациент легко переносит цитостатическую терапию, можно ждать улучшения самочувствия уже через 2-4 недели после начала лечения.

Метотрексат (методжект) Считается «золотым стандартом» лечения ревматоидного и псориатического артрита, всвязи с его высокой эффективностью, хорошей переносмостью и удобством приема Для базисного лечения ревматоидного артрита метотрексат принимают только 1 раз в неделю. В первый раз выбирают конкретный день недели и с этих пор на протяжении всего курса лечения, метотрексат принимают только в этот день .

Арава (элафра, лефлайд, лефлюнамид) рекомендуется больным, у которых артрит протекает очень активно, и тем, кто плохо переносит метотрексат. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель от начала приема аравы и может нарастать в течение 4-6 месяцев.

Ремикейд (инфликсимаб) — быстродействующий и довольно эффективный базисный препарат. Его применяют в тех случаях, когда другие базисные препараты не дают должного эффекта.

Ремикейд действует быстрее многих других базисных препаратов.

Тофацитиниб – первый пероральный ингибитор янус-киназ в лечении ревматоидного артрита. Высокоэффективный и достаточно безопасный препарат. Однако высокая стоимость препарата не дает возможности говорить о его доступности для широкого круга больных.

Другие цитостатические препараты, такие как азатиоприн (имуран), циклофосфан (эндоксан) и циклоспорин (имуспорин, консупрен, сандимун, экворал) применяются только при неэффективности остальных базисных препаратов.

Антималярийные препараты делагил и плаквенил (иммард)

3. Сульфаниламиды.

Сульфасалазин (салазопирин EN-Табс) — антимикробные препараты, успешно применяемые в базисном лечении недифференцированных артритов , анкилозирующего спондиллита, ревматоидного артрита.

4. Пеницилламин.

Пеницилламин (купренил ) при артритах обычно назначается в тех случаях, когда терапия цитостатиками не приносит больному облегчения. При системной скеродермии явяется препаратом выбора. Применение купренила при ССД основано в первую очередь на связывании препаратом альдегидных групп коллагена, что приводит к нарушению его биосинтеза и поперечного связывания отдельных молекул

Однако, следует учитывать, что пеницилламин является довольно токсичным препаратом, который значительно чаще вызывает осложнения — при его применении побочные реакции возникают в 30-40% случаев.

Как препараты применяют при лечении ревматоидного артрита?

Ревматоидный артрит, заболевание, которое давно находится в лидирующих позициях по распространенности. Этот вид артрита, чаще всего, возникает после 30 лет.

Базисная терапия ревматоидного артрита является хорошим способом остановить прогресс заболевания и вылечить его. Важно своевременно начать борьбу с артритом.

Как известно, ревматоидный артрит это хроническое воспаление, точные биологические причины которого остаются загадкой до сих пор. Сначала артрит поражает суставы и ткани, расположенные поблизости суставных коробок.

Артрит провоцирует полную или частичную деформацию хряща и развитие яркого воспалительного процесса возле пораженной области.

Сложно выделить причину ревматоидного артрита. Большая часть врачей считает, что заболевание вызвано генетической предрасположенностью человека.

В этом случае, человек имеет несколько родственников с аналогичным диагнозом. Такая ситуация значительно увеличивает шансы на появление артрита. В то же время, многие люди без негативной наследственности сталкиваются с этим заболеванием.

Развитие ревматоидного артрита может начаться вследствие нарушения работы иммунной системы человека. По неизвестным причинам, иммунные клетки больше не могут сопротивляться влиянию инфекций и вирусов.

Кроме этого, при таком виде артрита, иммунная система начинает воспринимать клетки организма, как биологические чужеродные, и отвергать их.

Указанные нарушения в работе организма доставляют немало беспокойств. Многие вирусы могут провоцировать начало патологического процесса. Если вирусы пассивно влияют на организм, то иммунная система борется не против вирусных клеток, а против здоровых клеток организма.

В большей половине случаев, причина нарушений – острое респираторное заболевание, например грипп либо ангина. Ревматоидный артрит может развиться на фоне вирусов, оставшихся в организме после перенесенной инфекции.

Кроме прочего, ревматоидный артрит возникает из-за серьезного нервного срыва либо продолжительной депрессии у пациента. Постоянная подавленность и негативные эмоции оборачиваются быстрым развитием заболевания.

Артрит, вызванный перечисленными причинами, возникает в 4 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Провокатор заболевания, также раздражение, которое длительное время сдерживалось и подавлялось. Это состояние признается причиной артрита в 7-10% случаев.

Независимо от того, какой из факторов сыграл решающую роль в появлении заболевания, его нужно своевременно и грамотно лечить. Применяют базисную терапию, включающую такие стадии:

Медикаментозное лечение, применяют мази, таблетки, уколы.
Альтернативные методы терапии.
Ортопедическое лечение с последующей реабилитацией.

Принято выделять две основные ветви терапии, в зависимости от причины возникновения заболевания. В первом случае важно блокировать деформирующие процессы иммунной системы человека. Во втором случае необходимо остановить воспаление, провоцирующее усугубление ревматоидного артрита.

Поскольку агрессивные реакции иммунной системы на собственные клетки организма спровоцированы неким конкретным фактором, то его нужно выявить и устранить в первую очередь.

Лекарства, которые выписывает врач, должны воздействовать на старый вирус, который до сих пор находится в организме человека.

Базисные препараты применяют, чтобы ликвидировать основную причину артрита. Выбор лекарств для пациента, определяют биологические причины, вызывавшие ревматоидный артрит.

Иногда применяют обычные противовоспалительные лекарства, их достаточно, чтобы успешно бороться с вирусами респираторного заболевания либо ангины.

Но, когда болезнь формируется на базе другой формы артрита, то, как правило, лечение затягивается. В таких случаях требуется начать лечение с искоренения первоначальной причины первого заболевания.

Противовоспалительные препараты призваны:

уменьшить скованность пациента,
ликвидировать боли.

Такое лечение может надолго убрать проявления болезненной симптоматики артрита. Но необходимо знать, что эти препараты не влияют на деформационные процессы в хрящах, суставах и тканях.

Как правило, лечащий врач назначает пациентам с этим видом артрита глюкокортикостероидные лекарства. Новые средства применяют для снижения болей и воспаления.

Если на протяжении долгого времени в малых доза употреблять эти средства, то больному станет гораздо лучше. Лечение данного заболевания суставов не обходится и без нетрадиционных методов, например, ревматоидный артрит лечение травами предусматривает, как комплексную терапию.

Дополнительное лечение подразумевает такие процедуры:

физиотерапия,
ЛФК,
акупунктура,
массаж.

При ревматоидном артрите лечение должно преследовать 3 главных задачи:

Ликвидация симптоматики заболевания. Уменьшение активности заболевания,
Полное либо частичное устранение патологического процесса в тканях, хрящах и суставах,
Возвращение человеку работоспособности и возможности вести привычный образ жизни.

Если произошло резкое обострение либо прогрессирование состояния, то на первый план выходит работа по ликвидации патологических процессов, а только потом устраняются побочные симптомы.

Если человек вовремя обратился за лечением и заболевание еще находится на ранней стадии, то можно остановить деформационный процесс в суставах довольно быстро. Как известно, ревматоидный артрит на начальном этапе хорошо поддается медикаментозной терапии.

Ревматоидный артрит — это сложное и опасное для жизни человека заболевание. Оно имеет системный характер и представляет собой воспалительное поражение соединительной ткани. Именно поэтому патология может поражать не только суставы, но и внутренние органы. Лечение ревматоидного артрита необходимо производить обязательно.

Борьба с заболеванием должна быть комплексной. Она включает в себя следующие способы лечения:

Базисную терапию;
Правильный режим питания, некоторые используют голодание;
Физиотерапевтическое, местное, физическое воздействие на пораженную область.

Нужно запомнить, что какого-либо лечения ревматоидного артрита, которое помогло бы избавиться от него навсегда, не существует. То есть терапия нужна будет больному всю жизнь.Основными задачами терапии являются:

Лечение болевого синдрома, отеков и общей слабости.
Восстановление подвижности суставов.
Предупреждение разрушения и деформации сочленений.
Продление периодов ремиссии.
Улучшение качества жизни больного, а также увеличение ее продолжительности.

Главной особенностью такого вида лечения является то, что препараты, перечисленные в этой группе, действуют на саму суть заболевания. Они не могут облегчить состояние человека через несколько дней. Выраженный эффект после приема препаратов можно увидеть спустя несколько месяцев.

Использовать их нужно для того, чтобы ревматоидный артрит замедлил свое течение или обеспечить глубокую ремиссию болезни. Естественно, базисная терапия не может полностью вылечить патологию. Кроме того, каждый из представленных препаратов обладает определенной степенью эффективности, а также имеет свой список побочных эффектов.

https://www.youtube.com/watch?v=RrUvPAHkzS4

Лечение ревматоидного артрита на современном этапе включает в себя лекарственные средства таких групп:

Лекарства на основе солей золота.
Иммунодепрессанты.
Сульфаниламиды.
Антималярийные средства.
Д — пеницилламины.

Естественно, каждая группа препаратов обладает своими недостатками и достоинствами. Поэтому необходимо рассмотреть их более подробно.

sustavnik.ru

Синтетические базисные противовоспалительные препараты в эпоху биологической терапии ревматоидного артрита | Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л.

Для лечения ревматоидного артрита (РА), тяжелого аутоиммунного ревматического заболевания, характеризующегося персистирующим синовитом и системными воспалительными реакциями, применяется несколько основных групп медикаментозных средств: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), базисные противовоспалительные препараты (БПВП), генно–инженерные биологические препараты (ГИБП), глюкокортикоиды (ГК). Каждая из этих групп играет соответствующую роль при разработке тактики и стратегии ведения больного.

БПВП (известны также как «базисные препараты», или «медленно действующие противовоспалительные препараты», или «болезнь–модифицирующие препараты» (disease–modifying anti–rheumatic drugs (DMARDs)) являются одним из наиболее длительно применяющихся классов противовоспалительных препаратов для лечения РА. Так, соли золота используются при РА с 1930–х гг. [1,2]. Главной характеристикой, отличающей БПВП от, например, НПВП, является их способность не только уменьшать выраженность симптомов воспаления, но и предотвращать деструкцию хрящевой и костной ткани, что выражается в торможении прогрессирования таких рентгенологических проявлений, как сужение суставных щелей и костные эрозии. По этому признаку к БПВП должны быть отнесены как синтетические препараты (метотрексат (МТ), лефлуномид (ЛЕФ) и сульфасалазин (ССЗ)), так и ГИБП; длительное время идут дискуссии вокруг «базисных» свойств ГК. Все же в настоящее время под термином БПВП обычно подразумевают традиционные синтетические базисные противовоспалительные препараты.
Базисная терапия и ГИБП
Оптимизация терапии БПВП и внедрение ГИБП, начиная с ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), а затем и препаратов для других терапевтических целей, существенно изменили подходы к терапии РА, включая изменение стратегии (ранняя агрессивная терапия) и целей лечения (достижение клинической ремиссии) [3,4]. При этом важным моментом становятся взаимоотношения терапии БПВП и ГИБП.
Традиционно ГИБП используются у больных с недостаточной эффективностью МТ, лефлуномида (ЛЕФ) или других БПВП. В то же время наблюдается отчетливая тенденция к лечению ранней стадии заболевания этими препаратами в целях улучшения клинической эффективности и предотвращения структурных повреждений. Это обосновано многими исследованиями при раннем РА, которые показали обнадеживающие результаты [5–7]. Доказано, что комбинация ГИБП+МТ и ГИБП+ЛЕФ превосходит монотерапию базисными препаратами по эффективности в отношении ответа на терапию, активности болезни, функциональных нарушений, качества жизни и снижения темпов рентгенологического прогрессирования, при удовлетворительном профиле безопасности и быстром снижении выраженности симптоматики. Ряд исследователей подтверждают большую эффективность сочетания ГИБП+ЛЕФ, в частности, ритуксимаб + ЛЕФ [49]. Все эти факты свидетельствуют о том, что раннее лечение ГИБП дает лучшие результаты.
Тем не менее большинство клинических рекомендаций, включая рекомендации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) и российские клинические рекомендации [8,9], предусматривают, что у пациентов с умеренным и тяжелым РА должен быть зафиксирован факт неудачи лечения с применением одного или более традиционных БПВП, в монотерапии или в комбинации до начала биологической терапии.
Для этого есть свои основания. Активная терапия синтетическими БПВП на очень ранней стадии РА, а также стратегия, основанная на «жестком контроле» состояния больного, позволяют получить результаты, сопоставимые с таковыми при терапии комбинацией БПВП и ГИБП [10,11]. Далеко не все пациенты достигают существенного (на уровне ACR50 [9,12]) улучшения на фоне терапии комбинацией ГИБП и МТ, при этом ее эффективность в клинической практике ниже, чем в рандомизированных клинических исследованиях [13]. При лечении большинством ГИБП (в первую очередь моноклональными антителами) наблюдается развитие вторичной резистентности в основном за счет выработки антител к препарату [14,15], существует озабоченность по поводу долгосрочной безопасности, в основном из–за риска серьезных инфекций и злокачественных новообразований. Наконец, стоимость биологических препаратов в качестве первой линии лечения, вероятно, является основным лимитирующим фактором [16].
В пользу раннего назначения комбинации БПВП и ГИБП также имеется несколько дополнительных аргументов. Лечение РА, направленное на контроль активности заболевания, должно как можно скорее привести к его ремиссии. БПВП могут быть достаточно эффективны у определенных групп пациентов, но клиническое действие этих препаратов по сравнению с действием ингибиторов ФНО развивается (до полного лечебного эффекта) медленно – от нескольких недель до 3–6 мес. [17]. Применение ГИБП, кроме этого, позволяет сократить потребность в назначении ГК, что может быть важно. Многие пациенты не отвечают на синтетические БПВП в течение этого времени, может также наблюдаться феномен «ускользания эффекта», а в некоторых случаях, несмотря на хороший клинический ответ, может продолжаться рентгенологическое прогрессирование [18,19]. Эти факты являются причиной того, что клинические рекомендации EULAR [8] допускают назначение комбинированной терапии БПВП+ГИБП в качестве первой схемы лечения при наличии факторов неблагоприятного прогноза.
Таким образом, хотя в большинстве клинических рекомендаций говорится о необходимости назначения ГИБП после установленного факта недостаточной эффективности синтетических БПВП, оптимальные методы комбинированной терапии БПВП и ГИБП являются предметом обсуждения, поскольку имеется множество аргументов «за» и «против» (рис. 1). Скорее всего, путь к оптимизации в данном случае лежит через персонификацию назначения путем разработки методов для оценки прогноза заболевания и ответа на терапию.
Монотерапия или комбинация?
Нет определенности по вопросу о комбинированной терапии синтетическими БПВП, которая активно развивалась в конце «добиологической эры» (1990–е гг.) [20]. Ряд исследований показал, что комбинации синтетических БПВП более эффективны, чем монотерапия БПВП, особенно при раннем РА. Наибольшее распространение получила так называемая «тройная терапия» (комбинация МТ + ССЗ + гидроксихлорохин). В 2–летнем исследовании у 180 больных РА «тройная терапия» была значительно эффективнее, чем «двойная» (комбинация 2 препаратов) или монотерапия [21]. Финские ревматологи [22] продемонстрировали, что при раннем РА «тройная терапия» имела преимущества перед монотерапией БПВП при краткосрочном и долгосрочном наблюдении. В известном стратегическом исследовании BeST было, в частности, показано, что при недостаточном ответе на монотерапию МТ переход на «тройную терапию» может быть довольно эффективен [23].
Эффективность комбинации синтетических БПВП может быть сравнима с эффективностью комбинации МТ и ГИБП. При прямом сравнении «тройной терапии» с комбинацией МТ + этанерцепт в исследовании TEAR [24] результаты в отношении активности болезни достоверно не различались, хотя имело место замедление рентгенологического прогрессирования в группе ГИБП. В то же время шведское исследование SWEFOT [25] продемонстрировало преимущество комбинации МТ + инфликсимаб перед «тройной схемой» у больных ранним РА, недостаточно ответивших на монотерапию МТ.
Другие комбинации, такие как МТ + ЛЕФ, могут быть эффективны, но ассоциированы с определенным возрастанием числа случаев лекарственной токсичности. В целом в рекомендациях EULAR [8] признается нецелесообразность применения комбинированных схем в качестве терапии первого ряда.
Метотрексат, лефлуномид
и другие БПВП
С 1980–х гг., когда были проведены первые рандомизированные исследования МТ, этот препарат стал наиболее хорошо изученным и популярным среди БПВП [26]. К моменту внедрения МТ в лечение РА базисная терапия достаточно широко применялась, и МТ постепенно заменил препараты золота, поскольку действовал быстрее и лучше переносился [27]. С тех пор МТ считается «якорным» препаратом среди синтетических БПВП. Было продемонстрировано, что МТ способен снижать активность заболевания так же, как и ингибиторы ФНО в монотерапии, но в меньшей степени подавляет рентгенологическое прогрессирование [28].
Резистентность к МТ представляет собой серьезную проблему. Если ставить перед собой такие задачи, как достижение стойко низкой активности или клинической ремиссии, то недостаточная эффективность либо непереносимость МТ может встречаться в 40–50% случаев. Помимо добавления ГИБП или использования комбинаций с ЛЕФ и другими БПВП преодолеть резистентность к МТ можно еще несколькими способами. Раннее (в первые 3–6 мес. от начала болезни) назначение МТ является в определенном смысле профилактикой развития его неэффективности, поскольку ответ на терапию при раннем РА заметно лучше.
Подкожное введение МТ также способствует повышению его эффективности, так как существенно повышает биодоступность препарата. У пациентов с недостаточным ответом на МТ per os переход на подкожный путь введения привел к значительному улучшению результатов в исследовании Braun и соавт. (2008) [29]. Правильный подбор дозы МТ способствует повышению краткосрочной и долгосрочной эффективности лечения. Для достижения наилучшего и более быстрого результата с наименьшим количеством побочных эффектов (на основе систематического обзора литературы и мнения экспертов) рекомендуется начинать терапию сразу с относительно высокой дозы (20–25 мг/нед.) или с 7,5–10 мг/нед. с быстрой эскалацией дозы по 2,5 мг/нед. до 20–25 мг/нед. с переходом на подкожное введение в случае недостаточного ответа [30].
Роль других традиционных БПВП остается значительной. В первую очередь это касается лефлуномида (ЛЕФ), обладающего высокой клинической эффективностью, не уступающей таковой у МТ [31,32]. ЛЕФ клинически эффективен как при назначении в начале курса нагрузочной дозы 100 мг в течение 3 дней, так и при использовании постоянной дозировки 20 мг в течение всего курса лечения [50].
Крупные метаанализы опубликованных материалов [33,34] показали, что ЛЕФ может превосходить ССЗ по выраженности клинического ответа, в некоторых случаях опережает МТ по влиянию на показатели качества жизни и в равной степени тормозит развитие эрозивного процесса в суставах при сопоставимой или, в некоторых случаях, лучшей переносимости и безопасности. Как уже упоминалось, препарат может эффективно применяться в комбинации с МТ (с определенными предосторожностями в отношении безопасности) [35,36].
Данные рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших ЛЕФ с другими наиболее часто применяющимися синтетическими БПВП (МТ и ССЗ), представлены в таблице 1.
Крупное американское исследование ULTRA включало 482 пациента с развернутой стадией РА [37,38]. Доля пациентов, ответивших на лечение (в соответствии с критериями ACR20 [8,12]), через 12 мес. была выше при применении ЛЕФ, чем при применении МТ (52 и 46% соответственно), но различие статистически не значимо. Соотношение ответа по критериям ACR50 и ACR70 также не различалось. В группе ЛЕФ наблюдалось менее выраженное прогрессирование заболевания по индексу Sharp, чем в группе, в которой применялся МТ. Через 2 года также отмечалось увеличение числа пациентов, отвечающих критериям ACR20, при лечении ЛЕФ по сравнению с группой терапии МТ (79 против 67%; р=0,049). Оценка прогрессирования по Sharp через 2 года достоверно не различалась.
В другом исследовании (в течение 12 мес. с пролонгацией на второй год), сравнивавшем ЛЕФ с МТ, участвовали 999 пациентов [39]. Через 12 мес. доля пациентов (отвечавших критериям ACR20), применявших ЛЕФ, была ниже, чем доля пациентов, применявших МТ (50,5 против 64,8% соответственно; p<0,001), но эти различия не были достоверными при продолжении наблюдения в течение 2 лет (64,3 против 71,7%; р>0,05). Рентгенологические результаты через 12 и 24 мес. оценивались по методу Ларсена и были статистически эквивалентными (практически отсутствие прогрессирования в обеих группах).
Международное 24–недельное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее лечение ЛЕФ 20 мг/сут. и ССЗ 2 г/сут. [40–42], показало отсутствие различий клинического ответа и прогрессирования в течение рандомизированного периода и через 1 год наблюдения. Через 2 года число больных, сохранивших ответ на лечение по критериям ACR20, было значительно больше при применении ЛЕФ, чем при применении ССЗ (82 против 60% соответственно; р=0,0085).
Н.В. Чичасова и соавт. [43] в своем открытом исследовании выявили чрезвычайно высокий процент (94%) больных РА, ответивших на лечение ЛЕФ. Ю.А. Олюнин [44] в открытом исследовании зафиксировал высокую скорость наступления клинического эффекта при терапии ЛЕФ (улучшение достигалось уже через 4 нед.) и его стойкость. И.Б. Беляева [45] в открытом сравнительном исследовании показала, что терапия ЛЕФ была ассоциирована с минимальным рентгенологическим прогрессированием (по сравнению с ССЗ) и минимальной частотой отмен препарата (по сравнению с ССЗ и МТ). Наше исследование [46] показало, что при очень раннем РА ЛЕФ позволяет добиться очень быстрого и выраженного клинического эффекта, включая достижение клинической ремиссии в более чем 40% случаев. Высокая эффективность ЛЕФ при раннем РА, лишь немного уступающая эффективности комбинации МТ и ГК, была подтверждена в другом нашем исследовании [47].
Возможность терапии, помимо МТ, также ЛЕФ, который обладает определенными достоинствами и применение которого у некоторых групп больных может быть предпочтительным, имеет большое значение для ревматологической практики. Следует отметить, что, согласно клиническим рекомендациям Американской коллегии ревматологии (ACR, 2012), ЛЕФ может рассматриваться среди препаратов первого ряда лечения РА вместе с МТ [48]. Таким образом, имеются значительные возможности для оптимизации и получения впечатляющих результатов лечения с помощью терапии синтетическими БПВП даже без применения ГИБП.

Литература
1. Forestier J. Rheumatoid arthritis and its treatment by gold salts // J Lab Clin Med. 1935. Vol. 20. Р. 827.
2. Hartfall S.J., Garland H.G., Goldie W. Gold treatment of arthritis: A review of 900 cases // Lancet. 1937. Vol. 233. Р. 838.
3. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ. 2006. № 8. С. 573–577.
4. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Современные принципы лечения ревматоидного артрита: акцент на раннюю агрессивную терапию // Эффект. фармакотер. ревматол. травматол. ортопед. 2011. № 1. С. 12–17.
5. St Clair, E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: A randomized, con– trolled trial // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 3432–3443.
6. Emery P., Breedveld F.C., Hall S. et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): A rando– mised, double–blind, parallel treatment trial // Lancet. 2008. Vol. 372. Р. 375–382.
7. Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al. The PREMIER study: A multicenter, ran– domized, double–blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. Р. 26–37.
8. Smolen J., Landewé R., Breedveld F. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease–modifying antirheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. Р. 964–975.
9. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010.
10. Mottonen T., Hannonen P., Korpela M. et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single–drug or combination–disease–modifying anti–rheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46. Р. 894–898.
11. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single–blind ran– domised controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364 (9430). Р. 263–269.
12. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. 720 с.
13. Pincus T., Yazici Y., van Vollenhoven R. Why are only 50% of courses of anti–tumor necrosis factor agents continued for only 2 years in some set– tings? Need for longterm observations in standard care to complement clinical trials // J Rheumatol. 2006. Vol. 33. Р. 2372–2375.
14. Wolbink G.J., Aarden L.A., Dijkmans B.A. Dealing with immunogenicity of biologicals: Assessment and clinical relevance // Curr Opin Rheumatol. 2009. Vol. 21. Р. 211–215.
15. Каратеев Д.Е. Вопросы иммуногенности биологических препаратов: теория и практика // Совр. ревматология. 2009. № 1. С. 67–72.
16. Boers M. Cost–effectiveness of biologics as first–line treatment of rheumatoid arthritis: Case closed? // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 151. Р. 668–669.
17. Feely M.G., O’Dell J.R. Update on the use of conventional disease–modifying antirheumatic drugs in the management of rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2010. Vol. 22. Р. 316–320.
18. Molenaar E.T., Voskuyl A.E., Dinant H.J. et al. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 36–42.
19. Brown A.K., Conaghan P.G., Karim Z. et al. An explanation for the apparent dissociation between clinical remission and continued structural deterioration in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. Р. 2958–2967.
20. Каратеев Д.Е. Фармакотерапия раннего ревматоидного артрита // Фарматека. 2006. № 6. С. 92–97.
21. Calguneri M., Pay S., Caliskaner Z. et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. Vol. 17. Р. 699–704.
22. Rantalaiho V., Korpela M., Hannonen P. et al. The good initial response to therapy with a combination of traditional disease–modifying antirheumatic drugs is sustained over time: The eleven–year results of the Finnish rheumatoid arthritis combination therapy trial // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. Р. 1222–1231.
23. Van der Kooij S.M., de Vries–Bouwstra J.K., Goekoop–Ruiterman Y.P., van Zeben D., Kerstens P.J., Gerards A.H. et al. Limited efficacy of conventional DMARDs after initial methotrexate fail– ure in patients with recent onset rheumatoid arthritis treated according to the disease activity score // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 1356–1362.
24. Moreland L.W., O’Dell J.R., Paulus H.E. et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of early aggressive rheumatoid arthritis trial // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64. Р. 2824–2835.
25. Van Vollenhoven R.F., Ernestam S., Geborek P. et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1–year results of a randomised trial // Lancet. 2009. Vol. 374 (9688). Р. 459–466.
26. Coury F.F., Weinblatt M.E. Clinical trials to establish methotrexate as a therapy for rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2010. Vol. 28 (5 Suppl 61). Р. 9–12.
27. Benedek T.G. Methotrexate: from its introduction to non–oncologic therapeutics to anti–TNF–α // Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep–Oct. Vol. 28 (5 Suppl 61). Р. 3–8.
28. Braun J., Rau R. An update on methotrexate // Curr Opin Rheumatol. 2009. Vol. 21. Р. 216–223.
29. Braun J., Kastner P., Flaxenberg P. et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a six–month, multi– center, randomized, double–blind, controlled, phase IV trial // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. Р. 73–81.
30. Visser K., Katchamart W., Loza E. et al. Multinational evidence–based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: Integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. Р. 1086–1093.
31. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch. Int. Med. 1999. Vol. 159. Р. 2542–2550. 
32. Иголкина Е.В., Чичасова Н.В. Возможности лефлуномида в лечении ревматоидного артрита // РМЖ. 2007. № 15. С. 664–669.
33. Osiri M., Shea B., Robinson V. et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2003 (1):CD002047.
34. Donahue K.E., Gartlehner G., Jonas D.E. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease–Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis // Ann Intern Med. 2008. Vol. 148. Р. 124–134.
35. Maddison Р., Kiely Р., Kirkham B. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus // Rheumatology. 2005. Vol. 44. Р. 280–286.
36. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите – ранняя и комбинированная терапия // РМЖ. 2005. № 3. С. 1573–1576.
37. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159. Р. 2542–2550.
38. Sharp J.T., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43. Р. 495–505.
39. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000. Vol. 39. Р. 655–665.
40. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide  compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double– blind, randomised, multicentre trial // Lancet. 1999. Vol. 353 (9149). Р. 259–266.
41. Smolen J.S. Efficacy and safety of the new DMARD leflunomide: comparison to placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol. 1999. Vol. 112 (Suppl.). Р. 15–21.
42. Larsen A., Kvien T.K., Schattenkirchner M. et al. Slowing of disease progression in rheumatoid arthritis patients during longterm treatment with leflunomide or sulfasalazine // Scand J Rheumatol. 2001. Vol. 30. Р. 135–142.
43. Чичасова Н.В., Бродецкая К.А., Иголкина Е.В. Опыт длительного применения лефлуномида у больных активным ревматоидным артритом // РМЖ. 2005. № 13. С. 518–524.
44. Олюнин Ю.А. Базисное лечение лефлуномидом при ревматоидном артрите // Тер. архив. 2004. № 10. С. 80–84.
45. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Сравнительная оценка лечебного эффекта сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида при раннем ревматоидном артрите // Вестн. СПб. гос. мед. акад. 2006. № 3. С. 129–132.
46. Каратеев Д.Е. Лефлуномид в современной патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита // РМЖ. 2007. № 15 (26). С. 2042–2046.
47. Федоренко Е.В., Сигидин Я.А., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Насонов Е.Л. Сравнительная эффективность современных методов терапии раннего ревматоидного артрита (предварительные результаты) // Научно–практ. ревматол. 2008. № 4. С. 36–40.
48. Singh J.A., Furst D.E., Bharat A. et al. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease–Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis // Arthritis Care & Research. 2012. Vol. 64. Р. 625–639.
49. Chatzidionysiou K. et al. Effectiveness of disease–modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab–treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1–year follow–up study from the CERERRA collaboration. // Ann Rheum Dis. 2012 Mar; Vol. 71(3) P. 374–7. Epub 2011 Oct 4.
50. Балабанова Р.М. Эффективность и безопасность препарата лефлуномида (Арава) при ревматических заболеваниях. // РМЖ. 2010. №11.

www.rmj.ru

Базисная терапия ревматоидного артрита | Суставы

Основа лечения ревматоидного артрита — базисная терапия

Ревматоидный артрит — весьма непростое заболевание, он требует длительного, многолетнего лечения, которое в состоянии лишь замедлить разрушительные процессы в организме. Поскольку многие пациенты уже в первые 5 лет после дебюта заболевания становятся инвалидами, медицинская наука активно изучает это заболевание, ученые всего мира пытаются найти пути его лечения.

Принципы лечения ревматоидного артрита

Информирование больного о характере заболевания и возможных прогнозах,
Всё лечение проходит под контролем ревматолога,
Обязателен мониторинг активности болезни.

Лечение назначается в соответствии с процессами, протекающими в организме из-за болезни. Причиной являются аутоиммунные нарушения, а основные проявления — это системные воспалительные процессы, сопровождающиеся разрушением суставных хрящей и кости.

Основные цели лечения ревматоидного артрита:

Купирование симптомов,
Замедление прогресса заболевания,
Достижение ремиссии или сведение к минимуму активности болезни,
Сохранение трудоспособности, улучшение качества жизни.

Медикаментозную терапию (противовоспалительные и иммуноподавляющие препараты),
Немедикаментозную терапию (физиопроцедуры, диета и другое),
Ортопедическое лечение, реабилитацию (коррекция суставов, лечебная физкультура, санаторно-курортное лечение).

Основное лечение — медикаментозное. Оно включает в себя два уровня:

Базисные противовоспалительные препараты,
Нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды.

Базисные противовоспалительные препараты — это те средства, которые обязательно назначаются всем больным ревматоидным артритом.

Базисная терапия ревматоидного артрита

Базисные средства должны быть назначены как можно раньше, чтобы достичь наилучших из возможных результатов. Обычно их назначают сразу после постановки диагноза. Если этого не сделать в течение нескольких месяцев после появления симптомов, то возможны массивные разрушительные процессы, которые крайне негативно сказываются на состоянии больного и его качестве жизни.

Свойства базисных препаратов:

Иммунодепрессия, сопровождающаяся снижением активности болезни,
Стойкость клинического эффекта,
Способность задерживать процесс разрушения суставов,
Возможность вызвать ремиссию заболевания,
Медленное проявление клинически значимого эффекта (1-3 месяца).

Приблизительно у 60% пациентов наблюдается значительное улучшение состояния в ответ на базисную терапию ревматоидного артрита. Препараты назначаются на срок от полугода, так как нужно время для достижения эффекта. Общая длительность лечения определяется индивидуально. Она может составлять несколько лет или даже десятков лет. Как правило, лечение одним препаратом продолжается 2-3 года, потом может быть назначен другой. В зависимости от ответа организма на лечение назначается дозировка препарата. Возможен прием поддерживающих доз, которые помогают пациенту сохранить достигнутые улучшения.

Базисные противовоспалительные препараты различаются между собой по механизму действия, поэтому при их назначении учитывают особенности пациента и заболевания в каждом конкретном случае.

Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита

Данные лекарства условно подразделяют на препараты первого и второго ряда. Средства первого ряда назначаются большинству пациентов, так как обладают лучшей эффективностью и переносимостью. Они успешно подавляют прогрессирование эрозивного процесса в суставах. Препараты второго ряда назначают при неэффективности средств первого ряда или при плохой их переносимости.

Для базисной терапии может быть назначено лечение одним препаратом или комбинированное лечение. Некоторые клинические исследования говорят о более высокой эффективности комбинированной терапии, но и риск побочных эффектов при этом возрастает.

Какие препараты чаще всего используют для базисной терапии ревматоидного артрита?

Соли золота,
Антималярийные средства,
Иммуноподавляющие препараты,
Сульфасалазин,
Пеницилламин.

Самая популярная группа препаратов — препараты золота (кризанол, ауранофин). Большинству пациентов эти средства приносят значительное облегчение. Однако следует учитывать и возможные осложнения и побочные эффекты: воспаление слизистой рта, аллергическая сыпь, угнетение кроветворения и деятельности почек.

Антималярийные препараты способны влиять на активность ревматоидного процесса. Для лечения ревматоидного артрита используют делагил и плаквенил. Эти препараты принимают очень длительно, потому что действуют они медленно. Однако во многих случаях оказываются эффективными. Особенно актуальны антималярийные средства, когда при применении других базисных препаратов наблюдается побочное действие или неэффективность.

Пеницилламин (купренил) по эффективности не уступает препаратам золота, однако он очень токсичен и часто вызывает осложнения. Поэтому назначают его в тех случаях, когда другие средства не помогают. Пеницилламин противопоказан при беременности и заболеваниях крови и почек. При его приеме нужно регулярно контролировать состав крови, дважды в месяц нужно сдавать анализ мочи, чтобы не пропустить негативные изменения в организме. В случае неблагополучия препарат отменяют, и все его побочные эффекты со временем проходят.

Сульфасалазин — антимикробный препарат, успешно применяемый для базисной терапии ревматоидного артрита. Эффективность его несколько слабее, чем препаратов, описанных выше, однако он хорошо переносится больными, редко дает побочные эффекты. Осложнения от приема препарата никогда не бывают тяжелыми. Чаще всего это сыпь на коже и расстройство стула.

Иммунодепрессанты, которые применяют при ревматоидном артрите (метотрексат, циклофосфан, азатиоприн, хлорбутин, лейкеран), относятся к цитостатическим препаратам. Эти же средства используют при лечении онкологии, только в значительно больших дозах. Цитостатики способны помочь больным даже с быстро прогрессирующей тяжелой формой ревматоидного артрита. Эффект ощущается уже через 2-4 недели после начала приема препаратов. Побочные действия возникают в 15-20% случаев. Это могут быть сыпь, расстройство стула и мочеиспускания, ощущение «мурашек» на теле.

Результаты лечения

Лечение базисными препаратами помогает пациенту дольше оставаться, что называется, в строю, приносит значительное облегчение состояния. Снимаются болезненные ощущения, в большинстве случаев удается достичь замедления процессов эрозии суставов и приостановить системные процессы в организме. Однако, к сожалению, излечения от ревматоидного артрита пока достичь не удается.

Синтетические базисные противовоспалительные препараты в эпоху биологической терапии ревматоидного артрита

Для цитирования: Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Синтетические базисные противовоспалительные препараты в эпоху биологической терапии ревматоидного артрита // РМЖ. 2012. №30. С. 1522

БПВП (известны также как «базисные препараты», или «медленно действующие противовоспалительные препараты», или «болезнь–модифицирующие препараты» (disease–modifying anti–rheumatic drugs (DMARDs)) являются одним из наиболее длительно применяющихся классов противовоспалительных препаратов для лечения РА. Так, соли золота используются при РА с 1930–х гг. [1,2]. Главной характеристикой, отличающей БПВП от, например, НПВП, является их способность не только уменьшать выраженность симптомов воспаления, но и предотвращать деструкцию хрящевой и костной ткани, что выражается в торможении прогрессирования таких рентгенологических проявлений, как сужение суставных щелей и костные эрозии. По этому признаку к БПВП должны быть отнесены как синтетические препараты (метотрексат (МТ), лефлуномид (ЛЕФ) и сульфасалазин (ССЗ)), так и ГИБП; длительное время идут дискуссии вокруг «базисных» свойств ГК. Все же в настоящее время под термином БПВП обычно подразумевают традиционные синтетические базисные противовоспалительные препараты.
Базисная терапия и ГИБП
Оптимизация терапии БПВП и внедрение ГИБП, начиная с ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), а затем и препаратов для других терапевтических целей, существенно изменили подходы к терапии РА, включая изменение стратегии (ранняя агрессивная терапия) и целей лечения (достижение клинической ремиссии) [3,4]. При этом важным моментом становятся взаимоотношения терапии БПВП и ГИБП.
Традиционно ГИБП используются у больных с недостаточной эффективностью МТ, лефлуномида (ЛЕФ) или других БПВП. В то же время наблюдается отчетливая тенденция к лечению ранней стадии заболевания этими препаратами в целях улучшения клинической эффективности и предотвращения структурных повреждений. Это обосновано многими исследованиями при раннем РА, которые показали обнадеживающие результаты [5–7]. Доказано, что комбинация ГИБП+МТ и ГИБП+ЛЕФ превосходит монотерапию базисными препаратами по эффективности в отношении ответа на терапию, активности болезни, функциональных нарушений, качества жизни и снижения темпов рентгенологического прогрессирования, при удовлетворительном профиле безопасности и быстром снижении выраженности симптоматики. Ряд исследователей подтверждают большую эффективность сочетания ГИБП+ЛЕФ, в частности, ритуксимаб + ЛЕФ [49]. Все эти факты свидетельствуют о том, что раннее лечение ГИБП дает лучшие результаты.
Тем не менее большинство клинических рекомендаций, включая рекомендации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) и российские клинические рекомендации [8,9], предусматривают, что у пациентов с умеренным и тяжелым РА должен быть зафиксирован факт неудачи лечения с применением одного или более традиционных БПВП, в монотерапии или в комбинации до начала биологической терапии.
Для этого есть свои основания. Активная терапия синтетическими БПВП на очень ранней стадии РА, а также стратегия, основанная на «жестком контроле» состояния больного, позволяют получить результаты, сопоставимые с таковыми при терапии комбинацией БПВП и ГИБП [10,11]. Далеко не все пациенты достигают существенного (на уровне ACR50 [9,12]) улучшения на фоне терапии комбинацией ГИБП и МТ, при этом ее эффективность в клинической практике ниже, чем в рандомизированных клинических исследованиях [13]. При лечении большинством ГИБП (в первую очередь моноклональными антителами) наблюдается развитие вторичной резистентности в основном за счет выработки антител к препарату [14,15], существует озабоченность по поводу долгосрочной безопасности, в основном из–за риска серьезных инфекций и злокачественных новообразований. Наконец, стоимость биологических препаратов в качестве первой линии лечения, вероятно, является основным лимитирующим фактором [16].
В пользу раннего назначения комбинации БПВП и ГИБП также имеется несколько дополнительных аргументов. Лечение РА, направленное на контроль активности заболевания, должно как можно скорее привести к его ремиссии. БПВП могут быть достаточно эффективны у определенных групп пациентов, но клиническое действие этих препаратов по сравнению с действием ингибиторов ФНО развивается (до полного лечебного эффекта) медленно – от нескольких недель до 3–6 мес. [17]. Применение ГИБП, кроме этого, позволяет сократить потребность в назначении ГК, что может быть важно. Многие пациенты не отвечают на синтетические БПВП в течение этого времени, может также наблюдаться феномен «ускользания эффекта», а в некоторых случаях, несмотря на хороший клинический ответ, может продолжаться рентгенологическое прогрессирование [18,19]. Эти факты являются причиной того, что клинические рекомендации EULAR [8] допускают назначение комбинированной терапии БПВП+ГИБП в качестве первой схемы лечения при наличии факторов неблагоприятного прогноза.
Таким образом, хотя в большинстве клинических рекомендаций говорится о необходимости назначения ГИБП после установленного факта недостаточной эффективности синтетических БПВП, оптимальные методы комбинированной терапии БПВП и ГИБП являются предметом обсуждения, поскольку имеется множество аргументов «за» и «против» (рис. 1). Скорее всего, путь к оптимизации в данном случае лежит через персонификацию назначения путем разработки методов для оценки прогноза заболевания и ответа на терапию.
Монотерапия или комбинация?
Нет определенности по вопросу о комбинированной терапии синтетическими БПВП, которая активно развивалась в конце «добиологической эры» (1990–е гг.) [20]. Ряд исследований показал, что комбинации синтетических БПВП более эффективны, чем монотерапия БПВП, особенно при раннем РА. Наибольшее распространение получила так называемая «тройная терапия» (комбинация МТ + ССЗ + гидроксихлорохин). В 2–летнем исследовании у 180 больных РА «тройная терапия» была значительно эффективнее, чем «двойная» (комбинация 2 препаратов) или монотерапия [21]. Финские ревматологи [22] продемонстрировали, что при раннем РА «тройная терапия» имела преимущества перед монотерапией БПВП при краткосрочном и долгосрочном наблюдении. В известном стратегическом исследовании BeST было, в частности, показано, что при недостаточном ответе на монотерапию МТ переход на «тройную терапию» может быть довольно эффективен [23].
Эффективность комбинации синтетических БПВП может быть сравнима с эффективностью комбинации МТ и ГИБП. При прямом сравнении «тройной терапии» с комбинацией МТ + этанерцепт в исследовании TEAR [24] результаты в отношении активности болезни достоверно не различались, хотя имело место замедление рентгенологического прогрессирования в группе ГИБП. В то же время шведское исследование SWEFOT [25] продемонстрировало преимущество комбинации МТ + инфликсимаб перед «тройной схемой» у больных ранним РА, недостаточно ответивших на монотерапию МТ.
Другие комбинации, такие как МТ + ЛЕФ, могут быть эффективны, но ассоциированы с определенным возрастанием числа случаев лекарственной токсичности. В целом в рекомендациях EULAR [8] признается нецелесообразность применения комбинированных схем в качестве терапии первого ряда.
Метотрексат, лефлуномид
и другие БПВП
С 1980–х гг., когда были проведены первые рандомизированные исследования МТ, этот препарат стал наиболее хорошо изученным и популярным среди БПВП [26]. К моменту внедрения МТ в лечение РА базисная терапия достаточно широко применялась, и МТ постепенно заменил препараты золота, поскольку действовал быстрее и лучше переносился [27]. С тех пор МТ считается «якорным» препаратом среди синтетических БПВП. Было продемонстрировано, что МТ способен снижать активность заболевания так же, как и ингибиторы ФНО в монотерапии, но в меньшей степени подавляет рентгенологическое прогрессирование [28].
Резистентность к МТ представляет собой серьезную проблему. Если ставить перед собой такие задачи, как достижение стойко низкой активности или клинической ремиссии, то недостаточная эффективность либо непереносимость МТ может встречаться в 40–50% случаев. Помимо добавления ГИБП или использования комбинаций с ЛЕФ и другими БПВП преодолеть резистентность к МТ можно еще несколькими способами. Раннее (в первые 3–6 мес. от начала болезни) назначение МТ является в определенном смысле профилактикой развития его неэффективности, поскольку ответ на терапию при раннем РА заметно лучше.
Подкожное введение МТ также способствует повышению его эффективности, так как существенно повышает биодоступность препарата. У пациентов с недостаточным ответом на МТ per os переход на подкожный путь введения привел к значительному улучшению результатов в исследовании Braun и соавт. (2008) [29]. Правильный подбор дозы МТ способствует повышению краткосрочной и долгосрочной эффективности лечения. Для достижения наилучшего и более быстрого результата с наименьшим количеством побочных эффектов (на основе систематического обзора литературы и мнения экспертов) рекомендуется начинать терапию сразу с относительно высокой дозы (20–25 мг/нед.) или с 7,5–10 мг/нед. с быстрой эскалацией дозы по 2,5 мг/нед. до 20–25 мг/нед. с переходом на подкожное введение в случае недостаточного ответа [30].
Роль других традиционных БПВП остается значительной. В первую очередь это касается лефлуномида (ЛЕФ), обладающего высокой клинической эффективностью, не уступающей таковой у МТ [31,32]. ЛЕФ клинически эффективен как при назначении в начале курса нагрузочной дозы 100 мг в течение 3 дней, так и при использовании постоянной дозировки 20 мг в течение всего курса лечения [50].
Крупные метаанализы опубликованных материалов [33,34] показали, что ЛЕФ может превосходить ССЗ по выраженности клинического ответа, в некоторых случаях опережает МТ по влиянию на показатели качества жизни и в равной степени тормозит развитие эрозивного процесса в суставах при сопоставимой или, в некоторых случаях, лучшей переносимости и безопасности. Как уже упоминалось, препарат может эффективно применяться в комбинации с МТ (с определенными предосторожностями в отношении безопасности) [35,36].
Данные рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших ЛЕФ с другими наиболее часто применяющимися синтетическими БПВП (МТ и ССЗ), представлены в таблице 1.
Крупное американское исследование ULTRA включало 482 пациента с развернутой стадией РА [37,38]. Доля пациентов, ответивших на лечение (в соответствии с критериями ACR20 [8,12]), через 12 мес. была выше при применении ЛЕФ, чем при применении МТ (52 и 46% соответственно), но различие статистически не значимо. Соотношение ответа по критериям ACR50 и ACR70 также не различалось. В группе ЛЕФ наблюдалось менее выраженное прогрессирование заболевания по индексу Sharp, чем в группе, в которой применялся МТ. Через 2 года также отмечалось увеличение числа пациентов, отвечающих критериям ACR20, при лечении ЛЕФ по сравнению с группой терапии МТ (79 против 67%; р=0,049). Оценка прогрессирования по Sharp через 2 года достоверно не различалась.
В другом исследовании (в течение 12 мес. с пролонгацией на второй год), сравнивавшем ЛЕФ с МТ, участвовали 999 пациентов [39]. Через 12 мес. доля пациентов (отвечавших критериям ACR20), применявших ЛЕФ, была ниже, чем доля пациентов, применявших МТ (50,5 против 64,8% соответственно; p 0,05). Рентгенологические результаты через 12 и 24 мес. оценивались по методу Ларсена и были статистически эквивалентными (практически отсутствие прогрессирования в обеих группах).
Международное 24–недельное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее лечение ЛЕФ 20 мг/сут. и ССЗ 2 г/сут. [40–42], показало отсутствие различий клинического ответа и прогрессирования в течение рандомизированного периода и через 1 год наблюдения. Через 2 года число больных, сохранивших ответ на лечение по критериям ACR20, было значительно больше при применении ЛЕФ, чем при применении ССЗ (82 против 60% соответственно; р=0,0085).
Н.В. Чичасова и соавт. [43] в своем открытом исследовании выявили чрезвычайно высокий процент (94%) больных РА, ответивших на лечение ЛЕФ. Ю.А. Олюнин [44] в открытом исследовании зафиксировал высокую скорость наступления клинического эффекта при терапии ЛЕФ (улучшение достигалось уже через 4 нед.) и его стойкость. И.Б. Беляева [45] в открытом сравнительном исследовании показала, что терапия ЛЕФ была ассоциирована с минимальным рентгенологическим прогрессированием (по сравнению с ССЗ) и минимальной частотой отмен препарата (по сравнению с ССЗ и МТ). Наше исследование [46] показало, что при очень раннем РА ЛЕФ позволяет добиться очень быстрого и выраженного клинического эффекта, включая достижение клинической ремиссии в более чем 40% случаев. Высокая эффективность ЛЕФ при раннем РА, лишь немного уступающая эффективности комбинации МТ и ГК, была подтверждена в другом нашем исследовании [47].
Возможность терапии, помимо МТ, также ЛЕФ, который обладает определенными достоинствами и применение которого у некоторых групп больных может быть предпочтительным, имеет большое значение для ревматологической практики. Следует отметить, что, согласно клиническим рекомендациям Американской коллегии ревматологии (ACR, 2012), ЛЕФ может рассматриваться среди препаратов первого ряда лечения РА вместе с МТ [48]. Таким образом, имеются значительные возможности для оптимизации и получения впечатляющих результатов лечения с помощью терапии синтетическими БПВП даже без применения ГИБП.