Заболевание доа: Профилактика деформирующего остеоартроза (ДОА) — клиника «Добробут»

Содержание

Деформирующий остеоартроз — (клиники Di Центр)

Деформирующий остеоартроз

Деформирующий остеоартроз — это хроническое невоспалительное заболевание суставов (суставных хрящей). В его основе лежат преждевременное старение и дегенерация суставного хряща, обусловленные убылью главной составной части хрящевого вещества — протеогликанов.

Из всех заболеваний суставов это наиболее распространенное, по статистике от остеоартроза страдает от 10 до 16% населения земного шара. Чаще всего болезнь поражает женщин в возрасте 45−55 лет. А после 60 лет деформирующий остеоартроз встречается практически у 100% людей.

Причины

Самая распространенная причина остеоартроза — несоответствие между нагрузкой на суставы и их «запасом прочности». Виновниками такого состояния могут стать: избыточный вес, стоячая работа, нарушение осанки, занятия спортом (прыжки, бег или поднятие тяжестей). Предположительно, значение имеют также: нарушение обмена веществ и гормонального фона, ухудшение кровоснабжения сустава, наследственная предрасположенность к заболеваниям хрящевой ткани, пожилой возраст, травмы, такие болезни, как ревматоидный артрит и псориаз.

Что происходит?

При остеоартрозе происходит быстрое старение суставного хряща. Он теряет свою эластичность, суставные поверхности становятся шероховатыми, на них появляются трещины. В некоторых местах хрящ может стираться настолько, что обнажается кость. При утрате хряща происходит разрастание костной ткани на суставных поверхностях — возникает стойкая деформация сустава.

При остеоартрозе чаще всего поражаются тазобедренные (коксартроз) и коленные (гонартроз) суставы, межфаланговые суставы кистей, хотя от этой болезни не застрахован ни один сустав.

Чем это проявляется?

Начало болезни выглядит так: постепенно появляется боль в суставе при движении. При артрозе тазобедренного сустава боль идет от верхней части бедра и отдает в колено, что особенно чувствуется при ходьбе. Страдающим артрозом колена больно спускаться по лестнице; если затронут плечевой сустав, трудно поднимать и опускать руку.

В целом для заболевания характерно возникновение боли под влиянием дневной физической нагрузки и стихание за период ночного отдыха. Кратковременная «стартовая» боль возникает после покоя и вскоре проходит на фоне двигательной активности.

Постепенно болезнь прогрессирует: любое движение начинает причинять нестерпимую боль, а сустав деформируется и теряет подвижность. На этом этапе болезни можно только снять присоединившееся к артрозу воспаление, уменьшить боль, но восстановить поврежденный хрящ уже невозможно.

Обычно остеоартроз развивается медленно и начинается с поражения одного сустава, но через некоторое время в процесс включаются и другие суставы, в первую очередь те, которые брали на себя повышенную нагрузку, чтобы разгрузить первоначально заболевший сустав.

Диагностика

Если появилась боль в суставах, да к тому же она не проходит в течение нескольких месяцев, срочно обращайтесь к ревматологу или ортопеду.

После осмотра врач назначит дополнительные исследования:

Лечение

Больным необходимо ограничить механическую нагрузку на пораженный сустав, поэтому во время обострения рекомендуется полупостельный режим.

Для лечения остеоартроза наиболее часто применяются противовоспалительные препараты и хондропротекторы (препараты, защищающие хрящ).

Применение физиотерапевтических методов приводит к уменьшению болей. При этом используется ультрафиолет, электрические токи, переменные магнитные поля, электрофорез и фонофорез лекарственных средств на суставы. Для укрепления мышц рекомендуется применение электромиостимуляции. Пациентам не помешает лечебная гимнастика для суставов.

Если сустав необратимо утратил свою функцию, единственным методом лечения становится протезирование.

Деформирующий остеоартроз – МОСИТАЛМЕД

Деформирующий остеоартроз (ДОА) объединяет понятие, включающее дистрофические изменения в суставах с последующей деформацией. Наиболее частой причиной заболевания является несоответствие между нагрузкой на сустав и его функциональных возможностей.

При этом сустав становится хрупким, истончается и уплотняется. В результате по краям хряща разрастаются остеофиты, что вызывает изменение его формы. Заболевание редко приводит к инвалидизации, однако снижает качество жизни и создает косметический дефект.

Причины ДОА

К дегенерации хряща приводит длительная нагрузка на суставную поверхность и снижение возможности к её сопротивлению. Однако даже на фоне длительной работы сустава в таких условиях ДОА возникает только у предрасположенных к нему лиц.

Выделяют следующие факторы, способствующие развитию дистрофических изменений в суставах:

наследственный генез;
возраст старше 45 лет;
женский пол;
избыточная масса тела;
метаболические нарушения;
травмы;
занятие профессиональным спортом;
длительная работа стоя;
нарушение обмена веществ;
дисбаланс гормонов

Симптомы деформирующего остеоартроза

Клинически деформирующий остеоартроз проявляется болью в суставе во время нагрузки, хрустом при движении и постепенным изменением формы и обездвиженностью в области патологического очага.

Зачастую дегенерации подвергаются опорные суставы, такие как тазобедренные и коленные. При поражении тазобедренного сустава заболевание именуют коксартрозом. Последний сопровождается болью в паховой и ягодичной области, приводит к хромоте и укорочению конечности. Гонартроз обозначает поражение коленных суставов и проявляется ограничением подвижности, венозным застоем и болью.

Характерным признаком заболевания при вовлечении суставов кисти является появление узелков Гебердена и Бушара, которые располагаются по краям межфаланговых проксимальных и дистальных суставов соответственно.

Диагностика

При появлении симптомов деформирующего остеоартроза необходимо записаться на консультацию к травматологу-ортопеду. Среди исследований при ДОА информативен рентген, КТ и МРТ. На рентгене в пользу остеоартроза свидетельствует сужение межсуставное щели, наличие кист и разрастаний остеофитов. Пункция и биопсия хрящевой ткани проводится для исключения других заболеваний соединительной ткани.

В клинике «МОСИТАЛМЕД» диагностика деформирующего остеоартроза осуществляется при участии специалистов в области травматологии-ортопедии, ревматологии и обследовании на современном оборудовании.

Лечение деформирующего остеоартроза

Лечение деформирующего остеоартроза состоит из медикаментозной терапии, физиотерапевтических процедур и лечебной физкультуры. Для снятия воспаления и уменьшения боли назначают курс нестероидных противовоспалительных препаратов. Длительность приема НПВС и дозу должен установить специалист в соответствии со степенью и локализации поражения.

Среди физиотерапевтических процедур при деформирующем остеоартрозе эффективно озокеритолечение и электрофорез с анальгетиками. Отложение солей и разрастание кости ликвидируется путем ультразвука.

В период реабилитации цель лечения направлена на восстановление функции и подвижности сустава. Для этого проводится курс лечебной гимнастики, который помогает улучшить кровообращение, укрепляет мышцы и связки. Клиника «МОСИТАЛМЕД» является многопрофильным медицинским центром, в котором Вы можете пройти весь курс лечения деформирующего остеоартроза: от консультации травматолога-ортопеда и назначения медикаментозной терапии, до физиотерапии и реабилитации.

Получить консультацию и записаться на прием можно по телефону: +7 (495) 212-90-98

Деформирующий остеоартроз – Болезни суставов

Что это такое?

Из всех заболеваний суставов это наиболее распространенное, по статистике от остеоартроза страдает от 10 до 16% населения земного шара. Чаще всего болезнь поражает женщин в возрасте 45-55 лет. А после 60 лет деформирующий остеоартроз встречается практически у 100% людей.

Комплексное лечение заболеваний суставов

Опытные врачи и доступные цены

Причины

Что происходит?

Чем это проявляется?

Диагностика

После осмотра врач назначит дополнительные исследования:

Лечение

Если сустав необратимо утратил свою функцию, единственным методом лечения становится протезирование.

Лечение деформирующего остеоартроза сустава в Смоленске – Стоимость услуги, запись на прием

Это распространенное заболевание среди людей старше 40-50 лет, однако оно может возникнуть и в более раннем возрасте.

Что такое деформирующий остеоартроз сустава

Остеоартроз сустава — дегенеративно-дистрофическое заболевание сустава, затрагивающее все его элементы — хрящевую ткань, связки, мышцы, мениски, капсулу сустава. Болезнь приводит к преждевременному старению костных тканей, суставы теряют свою эластичность, становятся менее крепкими, на пораженной области появляются кисты и специфические разрастания.

Болезнь может поражать коленные суставы (гонартроз), тазобедренные (коксартроз) и суставы кисти. Точная причина возникновения остеоартроза не ясна, к факторам риска относятся:

наследственность;
избыточная масса тела;
возрастные изменения после 45 лет;
профессиональное занятие спортом;
работа, связанная с длительными дополнительными нагрузками на суставы;
инфекции;
гормональный сбой;
травмы.

Симптомы остеоартроза

Основным проявлением деформирующего остеоартроза является боль: стартовая — возникает, если начать двигаться после покоя, и длится 15-20 минут; механическая — появляется при физических нагрузках и исчезает во время отдыха; блокадная — возникает резко, суставом при этом невозможно двигать. Кроме боли пациенты отмечают такие симптомы, как:

отеки,
хруст в момент движений,
сниженная подвижность сустава,
хромота,
ломота.

Лечение остеоартроза сустава

Врачи-ортопеды «Клиники 2К» успешно помогают больным остеоартрозом. Методы обследования пациента зависят от тяжести течения заболевания. Чтобы подобрать верное лечение врач может назначить УЗИ, рентгенограмму, МРТ.

Комплексное лечение деформирующего остеоартроза суставов включает: лечебные блокады и инъекции, физиотерапию, ручной и подводный массаж, механотерапию, ЛФК, кинезиотейпирование и плазмотерапию.

Если «запустить» остеоартроз, он может привести к серьезным осложнениям: кровоизлиянию внутри сустава, полной его неподвижности, некрозу, вывиху. Поэтому при первых же симптомах — запишитесь к врачу.

Лечение остеоартроза – лечение деформирующего остеоартроза, лечение остеоартроза коленного сустава в Нижнем Новгороде в клинике Тонус

Одной из наиболее эффективных групп препаратов для внутрисуставного введения являются препараты гиалуроновой кислоты. Полимерные молекулы гиалуроновой кислоты входят в состав нормальной синовиальной жидкости и определяют её вязко-эластичные свойства.

При остеоартрозе состав и свойства синовиальной жидкости нарушается, что является одним из звеньев патологического процесса.

Искусственно синтезированные препараты, на основе стабилизированных полимерных молекул гиалуроновой кислоты – позволяют создавать «вязко-эластичный протез» синовиальной жидкости, улучшающий питание хряща и играющий роль “смазки” в поврежденном суставе.

За счет высокой молекулярной массы препарат длительное время остается в суставе и оказывает лечебное действие. Это приводит к длительному уменьшению болей, облегчению движений в суставе, улучшения питания хряща.

Одним из представителей класса гиалуронатов, используемых для лечения деформирующего остеоартроза является препарат «Синвиск» компании «Sanofi».

Наиболее широко зарекомендовал себя этот препарат в лечении остеоартроза коленных суставов.

Внутрисуставное введение препарата «Синвиск» уменьшает боль в суставах, увеличивает объем движений, улучшает функцию сустава и качество жизни пациентов, а также, является достойной альтернативой протезированию!

Лекарственный препарат «Гиалюкс» («AZAD Pharma AG») – это новый вязкий протез синовиальной жидкости в основе которого – активный ингридиент гиалуронат натрия. Вещество также вводится внутрисуставно, с целью замещения естественной синовиальной жидкости, работая как своеобразное «смазочное вещество» для ваших суставов.

Оба препарата обладают доказанной эффективностью и подбираются индивидуально для каждого пациента.

Кратность введения определяет специалист после осмотра пациента и оценки результатов инструментальных методов исследования, таких как рентгенография и УЗИ коленных суставов. Лечение остеоартроза с помощью препаратов «Синвиск» и «Гиалюкс» дает замечательные результаты.

Остеоартроз коленного сустава | Медицинский центр MedSwiss

Остеоартроз коленного сустава (деформирующий остеоартроз, ДОА) представляет собой системное дегенеративное заболевание суставных и околосуставных тканей. Проще говоря, оно характеризуется износом хрящевого покрова сустава и нарушением нормальных анатомических соотношений (деформацией) суставных поверхностей. Коленный сустав человека находится под постоянной нагрузкой, удерживая массу тела человека и обеспечивая большой объем движений ноги. Это приводит к частому развитию остеоартроза. С течением заболевания хрящевой покров постепенно истончается, возникает его неравномерное разволокнение. При дальнейшем прогрессировании возникают полнослойные хондральные дефекты с обнажением подлежащей костной ткани мыщелков бедренной и большеберцовой костей.

Причины развития остеоартроза разнообразны. К основным факторам риска следует отнести избыточную массу тела, курение, системные и эндокринные заболевания (ревматоидный артрит, подагру, сахарный диабет и др.), постоянные тяжелые физические нагрузки (например, профессиональные занятия спортом), а также наличие в анамнезе травм и ортопедических операций на нижних конечностях.

По разным данным деформирующим остеоартрозом страдают 7–22 % людей. Заболеванию чаще подвержены женщины 40–60 лет, при этом у 25 % из них развиваются выраженные нарушения функциональной активности. Однако в последние годы наблюдаются случаи болезни и в более молодом возрасте. Также ДОА часто встречается у людей пожилого возраста, что связано со старением организма и нарушением питания хрящевой ткани.

Наиболее ранними симптомами остеоартроза являются боли при физических нагрузках и скованность в пораженных суставах.

Болезнь развивается постепенно. Поначалу в коленном суставе появляются боли после длительной ходьбы, при ходьбе по лестнице и физических нагрузках. Характерно усиление болей в холодную и влажную погоду. С течением времени они становятся более сильными, приобретают постоянный характер.

Нередко при заболевании развивается реактивный безмикробный воспалительный процесс внутренней оболочки сустава (синовит). При этом может наступить резкое обострение болей. Коленный сустав увеличивается в размерах, припухает. Затем процесс стихает и возобновляется снова при неблагоприятных условиях. Пациенты жалуются на хруст, скрип в коленном суставе. При прощупывании он болезненный, боль усиливается при попытке смещения надколенника.

При дальнейшем прогрессировании остеоартроза коленного сустава постепенно ограничивается функция ходьбы. Расстояние, которое может пройти больной сокращается. Пациент вынужден опираться на трость. В поздней стадии развития заболевания в результате сокращения и укорочения мышц образуются контрактуры, при которых голень согнута в коленном суставе. В зависимости от большего или меньшего поражения она может быть подвернута внутрь или наружу, придать нормальное положение ноге пациент не может. В конечном итоге движения в коленном суставе резко ограничиваются или утрачиваются совсем.

При прогрессировании остеоартроза страдает не только хрящевой покров сустава, но и остальные внутрисуставные анатомические структуры. Более чем у половины пациентов, обращающихся за медицинской помощью, он сочетается с разрывами менисков, реже — с повреждением крестообразных связок. У части пациентов течение деформирующего артроза сопровождается образованием свободных внутрисуставных тел.

При обследовании пациента с остеоартрозом наиболее информативными являются рентгенограммы и магнитно-резонансная томография. На снимках можно выявить сужение суставной щели и деформацию суставных поверхностей. Однако информацию о степени истончения хрящевого покрова, сопутствующих повреждениях менисков и/или связочного аппарата сустава можно получить только при выполнении МРТ.

Существующим диагностическим критериям гонартроза, в том числе и МРТ, свойственен недостаток: большая частота потенциальных ошибок. Она особенно велика на ранних стадиях. Случается, что при наличии клинической симптоматики остеоартроза он не подтверждался даже на МРТ, но выявлялся при диагностической артроскопии. Очевидно, что избежать значительных ошибок в диагностике может только прямая визуализация суставного хряща.

При артроскопическом исследовании коленного сустава при остеоартрозе выявляются размягчение и дегенеративное изменение суставного хряща (хондромаляция) различной степени выраженности:

I степень — поверхностные разрушения суставного хряща;
II степень — глубокие разрушения суставного хряща
III степень — разрушения, доходящие до субхондральной кости;
IV степень — разрушения с формированием дефекта хряща и обнажением подлежащей кости.

Рис. 1. Артроскопическая картина ОА I ст. Хрящевой покров неровный, дегенеративно измененный.

Рис. 2. Артроскопическая картина ОА II ст. Выявляется разволокнение и растрескивание хряща.

Рис. 3. Артроскопическая картина ОА III ст. Глубокие изменения и выраженное истончение хряща.

Рис. 4. Артроскопическая картина ОА IV Полнослойный хрящевой дефект с обнажением подлежащей кости.

Лечение остеоартроза (деформирующего артроза) патогенетическое. На ранних этапах заболевания хороший эффект дает комплексное консервативное лечение, включающее дозированные физические нагрузки, курсы физиотерапевтического лечения, нестероидную противовоспалительную терапию, курсовой прием хондропротекторов — препаратов, содержащих строительный материал для хряща (хондроитин и глюкозамин). Хороший терапевтический эффект в комплексе с таким лечением имеет внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты. Однако даже такая терапия далеко не всегда приносит пациенту значимое облегчение.

При неэффективности консервативного лечения рассматривается вопрос о хирургическом вмешательстве. Наиболее приемлемым методом является артроскопия. Это малоинвазивная техника, позволяющая осуществить некоторые хирургические операции на колене. Иногда она используется просто для диагностического исследования.

При артроскопии хирург проводит тщательную диагностику и осмотр всех отделов сустава. В зависимости от выявленных нарушений выполняются лечебные манипуляции. Неровности хрящевого покрова шлифуются при помощи специального инструмента (абразивная хондропластика), разрушенные фрагменты менисков и внутрисуставные тела удаляются из сустава. Конечной целью артроскопической операции при остеоартрозе является устранение нестабильных фрагментов менисков и суставного хряща и создание условий для движения без повышенного трения суставных поверхностей. Выполнение артроскопии на ранних стадиях заболевания является достаточно эффективным способом лечения.

После артроскопии не требуется наложение гипсовых повязок или ходьбы на костылях. Передвижение с полной опорой на оперированную конечность возможна с первых суток. Пациент выписывается на 2–3 сутки после операции. Средние сроки стационарного лечения составляют 4–5 дней.

В раннем послеоперационном периоде пациентам рекомендуется ограничение физических нагрузок и длительной ходьбы в течение 3–4 недель. Рекомендованы упражнения на увеличение амплитуды движений. Через 7–10 дней снимаются швы и назначается курс физиотерапевтического лечения. В дальнейшем рекомендованы внутрисуставные инъекции препаратов гиалуроновой кислоты и прием хондропротекторов. Консервативное лечение после артроскопии направлено на увеличение длительности эффекта от операции и на замедление процессов износа сустава.

Синовит — заболевание сустава, характеризующееся воспалением синовиальной (внутренней) оболочки, что сопровождается избыточным накоплением синовиальной (внутрисуставной) жидкости.

Синовиальная оболочка является самым чувствительным индикатором состояния коленного сустава. Выделяют несколько типов ее поражений:

Первичные синовиты (связаны с системными заболеваниями и нарушением обмена веществ).
Реактивные синовиты (возникают при повреждении хряща или менисков).
Травматические повреждения синовиальной оболочки.
Посттравматические изменения синовиальной оболочки.

Причины синовита коленного сустава могут быть разными:

Травмы колена, ушибы, ранения.
Артрит, артроз коленного сустава.
Ревматизм.
Аутоиммунные заболевания, гемофилия.
Нарушения обмена веществ, сахарный диабет, подагра.
Инфекционные заболевания — сифилис, гонорея, бруцеллез, туберкулез, а также вирусы (грипп, ангина и др.). Инфекция может попасть в сустав при переломах и ранениях колена, при несоблюдении правил оказания помощи.
Реактивный синовит может развиться в ответ на повреждения хряща, менисков, связочного аппарата.

Также в медицинской практике есть ряд случаев, когда установить истинную причину синовита коленного сустава так и не удалось.

Основной задачей врача при лечении пациентов этой группы является поиск и установление причины воспаления в суставе. Зачастую обследование бывает длительным и сопровождается консультациями специалистов смежных специальностей (ревматолога, терапевта, уролога, инфекциониста).

При установлении диагноза хронического (рецидивирующего) синовита показано консервативное лечение, включающее курс нестероидных противовоспалительных средств, внутрисуставное введение кортикостероидов.

Такая тактика лечения возможна только при отсутствии сопутствующих травматических изменений в суставе.

Устранение причин синовита:

Повреждения хряща. Нередко дегенеративные изменения хрящевого покрова сустава сопровождаются синовитом. Артроскопическое лечение этой патологии подробно описано в соответствующем разделе.
Нестабильность. При этом показано восстановление связок колена. Подробно лечение таких пациентов описано в разделе, посвящённом повреждению крестообразных связок коленного сустава.
Свободные внутрисуставные тела. Также могут быть причиной синовита. Лечение заключается в артроскопическом удалении внутрисуставного тела.

При выявлении первичного синовита, не поддающегося консервативному лечению, показана артроскопическая синовэктомия. Эта операция направлена на удаление части измененной синовиальной оболочки с обязательным отправлением удаленных тканей на гистологическое и патологоанатомическое исследование. После синовэктомии пациенту рекомендуется ходьба на костылях в течение 4–6 недель без нагрузки на оперированную конечность.

Привычный (рецидивирующий) вывих надколенника

Привычный (рецидивирующий) вывих надколенника — патологическое состояние, при котором возникают повторяющиеся наружные (латеральные) вывихи надколенника (коленной чашечки).

Впервые возникший у пациента вывих надколенника чаще всего является следствием травмы — прямого удара или резкого сгибания в коленном суставе. При этом происходит разрыв медиальной поддерживающей связки (или медиальной пателлофеморальной связки, МПФС, MPFL). Эта структура ответственна за удерживание коленной чашечки в правильном положении. При верном консервативном лечении в большинстве случаев повторные вывихи не происходят. Однако при наличии у пациента предрасполагающих факторов (например, дисплазии) или при отсутствии грамотной терапии может возникнуть ситуация, когда МПФС перестает выполнять свою функцию вследствие перерастяжения, что приводит к повторам вывихов или подвывихов надколенника.

Привычным вывихам надколенника наиболее подвержены молодые девушки, однако патология иногда встречается и у юношей.

Патологическая подвижность и повторные вывихи надколенника ведут к значимым повреждениям хрящевого покрова коленного сустава, что в свою очередь приводит к появлению стойкого болевого синдрома и снижению физической активности пациентов.

Диагностика рецидивирующего вывиха надколенника чаще всего не представляет трудностей. Наличие у пациента при нагрузочных тестах выраженной боязни повторного вывиха позволяет заподозрить эту патологию при обычном осмотре травматологом-ортопедом. Для подтверждения диагноза рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии коленного сустава. На МРТ выявляются признаки повреждения МПФС и хрящевого покрова, надколенник нередко находится в состоянии подвывиха.

Лечение привычного вывиха надколенника оперативное. Наличие у пациента в анамнезе только одного вывиха коленной чашечки еще не является поводом для операции, но повторяющиеся эпизоды — прямое показание к хирургической стабилизации надколенника. В настоящее время существует большое количество операций при привычном вывихе надколенника. Наиболее современным и эффективным методом является пластика медиальной пателлофеморальной связки (МПФС) в сочетании с артроскопией коленного сустава.

Неоспоримым плюсом является воссоздание нормальной анатомии сустава за счет замещения утраченной МПФС сухожильным трансплантатом.

Схема артроскопической пластики МПФС

Артроскопия — это малоинвазивная техника, позволяющая осуществить некоторые хирургические операции на колене. Через 2 прокола под видеоконтролем выполняется визуальный осмотр всех отделов сустава, при необходимости шлифуются поврежденные участки хряща.

Далее через 2 дополнительных разреза подкожно проводится и фиксируется сухожильный трансплантат, заменяющий утраченную поддерживающую связку надколенника.

После артроскопической пластики МПФС оперированный сустав обездвиживается при помощи ортопедического тутора, пациенту рекомендуется ходьба на костылях без нагрузки на оперированную конечность на срок 3 недели с момента операции. После возможно передвижение с полной осевой нагрузкой в специальном ортезе (наколеннике) с латеральной поддержкой. Длительность пребывания в стационаре в среднем составляет 5–7 суток. Швы снимаются на 10 сутки после операции амбулаторно. После снятия ортопедического тутора рекомендован курс реабилитационного лечения, включающий лечебную физкультуру под контролем реабилитолога или врача ЛФК, физиотерапевтические процедуры и прием хондропротекторов. Пациенту рекомендуется воздержаться от спортивных и тяжелых физических нагрузок в течение 6 месяцев после операции.

Повреждения крестообразных связок коленного сустава.

Передняякрестообразнаясвязка (ПКС) – главный стабилизатор колена, который удерживает голень от смещения кпереди.

При повреждении (разрыве) передней крестообразной связки возникает патологическая передне-задняя подвижность, что сопровождается ощущениями неустойчивости и болями в коленном суставе.

Причиной разрыва передней крестообразной связки чаще всего является спортивная или бытовая травма, связанная с вращением бедра относительно голени — разворот корпуса при фиксированной стопе. Наиболее характерным это повреждение является для травм, полученных при падении на горных лыжах и при занятиях контактными и игровыми видами спорта (борьба, футбол, хоккей, волейбол и т. д.).

Для разрыва передней крестообразной связки характерен выраженный болевой синдром в момент получения травмы, отек коленного сустава в первые сутки после травмы. Нередко первые несколько недель пациент не отмечает неустойчивость, однако в дальнейшем она нарастает, проявляясь сначала при спортивных, а потом и при повседневных бытовых нагрузках. Если человек долго не получает необходимого лечения, патологическая подвижность в суставе приводит к развитию остеоартроза и необратимых изменений хрящевого покрова.

Диагностика. Разрыв передней крестообразной связки подтверждается результатами магнитно-резонансной томографии коленного сустава. Рентгенография не является информативным методом исследования при разрыве ПКС, поскольку мягкие ткани, связки и хрящевые структуры не видны на рентгеновских снимках. На МРТ возможно выявить признаки повреждения не только ПКС, но и менисков, хрящевого покрова сустава.

Лечение разрывов ПКС только оперативное. При выявлении у пациента признаков передне-задней нестабильности коленного сустава или МРТ признаков разрыва ПКС показано выполнение артроскопической пластики поврежденной связки.

Схема артроскопической пластики ПКС

Артроскопия — малоинвазивная техника, позволяющая осуществить некоторые хирургические операции на колене. Через 2 прокола под видеоконтролем выполняется визуальный осмотр всех отделов сустава, при необходимости проводится резекция (т. е. удаление поврежденной части) менисков, шлифуются поврежденные участки хряща.

Разорванные волокна поврежденной ПКС удаляются из сустава, через дополнительно сформированную систему костных тоннелей проводится сухожильный трансплантат, заменяющий утраченную переднюю крестообразную связку.

Артроскопическая картина проведения трансплантата ПКС

После артроскопической пластики передней крестообразной связки оперированный сустав обездвиживается при помощи ортопедического тутора. Пациенту рекомендуется ходьба на костылях без нагрузки на оперированную конечность на срок 3 недели с момента операции. Передвижение с полной осевой нагрузкой в ортезе (наколеннике) с боковыми шарнирами возможна через 3 недели после операции. Длительность пребывания в стационаре в среднем составляет 5–7 суток. Швы снимаются на 10 сутки после операции амбулаторно. После снятия ортопедического тутора рекомендован курс реабилитационного лечения, включающий лечебную физкультуру под контролем реабилитолога или врача ЛФК, физиотерапевтические процедуры и прием хондропротекторов. Пациенту рекомендуется воздержаться от спортивных и тяжелых физических нагрузок в течение 6 месяцев после операции.

Задняя крестообразная связка (ЗКС) удерживает голень от смещения в коленном суставе назад. Её повреждения являются следствием тяжелой травмы. Разрыв и повреждение задней крестообразной связки возникают гораздо реже, чем повреждение ПКС.

Диагноз повреждения ЗКС ставится при наличии у пациента клинических признаков задней нестабильности коленного сустава и при подтверждении разрыва связки на МРТ.

При подтвержденном разрыве ЗКС пациенту показано оперативное лечение. Пластика ЗКС также выполняется артроскопически, однако является более трудоемкой, чем пластика ПКС.

Схема пластики ЗКС

Под артроскопическим видеоконтролем удаляются поврежденные волокна ЗКС:

Далее формируется система костных тоннелей в бедренной и большеберцовой костях:

Далее в сустав проводится сухожильный трансплантат, формирующий ЗКС:

После операции коленный сустав обездвиживается специальным заднестабилизирующим ортопедическим тутором.

Дальнейшие сроки реабилитации и сроки пребывания в стационаре такие же, как при повреждении ПКС.

К наиболее тяжелым травматическим повреждениям коленного сустава относится одномоментный разрыв обеих крестообразных связок, что приводит к значительному ограничению физической активности пациента и стойкому болевому синдрому. На наш взгляд, наиболее адекватным методом лечения является одномоментная артроскопическая пластика обеих связок.

Артроскопическая картина конечного результата одномоментной пластики обеих крестообразных связок

В случае выполнения пластики ПКС и ЗКС одним этапом длительность иммобилизации (обездвиживания сустава) и ходьбы на костылях увеличивается до 6 недель с момента операции. В остальном сроки лечения и реабилитации остаются теми же, что и при изолированной пластике одной из крестообразных связок коленного сустава.

Профилактика деформирующего остеоартроза – Статьи, Для взрослых, Ортопедия и травматология

На протяжении всей жизни мы движемся с помощью суставов, содержащие наши конечности. Если суставы страдают, мы теряем возможность двигаться свободно и легко. Движение — это жизнь, поэтому обязательно необходимо уделять внимание здоровью суставов.

Деформирующий остеартроза (ДОА) — является заболеванием суставов, которое лучше предупредить, чем лечить последствия.

Что такое деформирующий остеоартроз?

Деформирующий остеартроза (ДОА) — это дегенеративно -дистрофическое заболевание суставов, причиной которого является поражение хрящевой ткани суставных поверхностей.

ДОА постоянно прогрессирует и в патологический процесс со временем вовлекаются все ткани сустава. Это приводит к деформации сустава, нарушение его функции и значительного болевого синдрома.

На развитие болезни влияют:

Избыточный вес
Чрезмерная нагрузка на суставы
Травмы и заболевания опорно-двигательного аппарата (несвоевременно выявленные или те, которые не лечились)
Возрастные изменения (почти у 60-70% пожилых людей диагностируется ДОА)
Наследственность или врожденные патологии (в этом случае ДОА может возникать у молодых и вполне здоровых людей)
Погодные условия и условия труда (переохлаждение негативно влияет на суставы, особенно в пожилом возрасте)

Меры профилактики ДОА

Нормализация массы тела, достигается благодаря сбалансированному питанию.
Адекватная двигательная активность (гимнастика, лечебная физкультура).
Снижение нагрузки на суставы (особенно негативно влияет длительные статические нагрузки).
Своевременное выявление и лечение травм и заболеваний опорно — двигательного аппарата.
Предотвращение переохлаждения суставов.
В возрасте использования трости или ходунков для снижения нагрузки на суставы при движении.
Отказ от вредных привычек (курение, употребление алкоголя).
Для профилактики ДОА назначаются хондропротекторы.

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва – обзор

ОПТИЧЕСКИЙ НЕРВ – НАЧАЛО В ДЕТСКОМ И ВЗРОСЛОМ возрасте

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва характеризуется двусторонней коварной потерей зрения, часто проявляющейся в первом или втором десятилетии жизни. Он наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. OPA1 , расположенный на длинном плече хромосомы 3, составляет большинство случаев, хотя есть доказательства генетической гетерогенности.Белок является связанной с динамином GTPase, нацеленной на митохондрии, что дополнительно демонстрирует роль митохондрий в патофизиологии ганглиозных клеток сетчатки. ^20, ²¹

При осмотре острота зрения обычно от 20/40 до 20/60, двусторонняя и симметричная. Происходит коварное прогрессирование потери зрения, хотя конечная острота зрения может варьироваться от 20/20 до отсутствия световосприятия. Большинство людей сохраняет остроту зрения от 20/40 до 20/200. Тестирование цветового зрения продемонстрировало характерный дефицит тританопического типа, хотя чаще всего встречается генерализованная дисхроматопсия.Дефекты поля зрения включают центральные и цекоцентральные скотомы. Присутствует атрофия зрительного нерва, часто локализованная в височной части зрительного нерва (рис. 22-6). Неврологические или системные симптомы, кроме сенсоневральной потери слуха, встречаются редко.

Дифференциальный диагноз включает недостаточность питания, токсическую оптическую нейропатию и макулярную дистрофию. Диагноз ставится на основании семейного анамнеза и клинического обследования. Генетическое тестирование этого расстройства не стало широко доступным. К сожалению, в настоящее время не существует лечения для предотвращения потери зрения, остановки прогрессирования потери зрения или восстановления зрения.

Болезнь Вольфрама – аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в WFS1 , который кодирует интегральный мембранный гликопротеин, локализующийся в основном в эндоплазматическом ретикулуме. ²² Наиболее последовательными критериями диагностики этого синдрома являются сахарный диабет с юношеским началом и атрофия зрительного нерва. Однако другие данные включают несахарный диабет и сенсорную невральную тугоухость. Совокупность результатов привело к появлению аббревиатуры DIDMOAD: несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительного нерва, глухота.Менее распространенные признаки включают центральное апноэ и нейрогенный коллапс верхних дыхательных путей, вместе провоцирующие первичную дыхательную недостаточность, нервный миоклонус, осевую ригидность и синдром Парино. ²³

Болезнь Бера – аутосомно-рецессивный синдром атрофии зрительного нерва, начинающийся в первом десятилетии жизни, связанный с признаками пирамидного тракта, атаксией, умственной отсталостью, нистагмом, недержанием мочи и кавусной стопой. Болезнь Бера может представлять собой фенотип, общий для нескольких генетических заболеваний, которые, вероятно, имеют метаболическое происхождение.Метилглутаконовая ацидурия, диагностируемая по повышенному количеству 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислоты в моче, может проявляться при такой совокупности результатов. ²⁴

Х-сцепленная атрофия зрительного нерва пациентов с потерей зрения в раннем детстве, которая может прогрессировать. Это редкое заболевание часто связано с другими неврологическими симптомами, включая атаксию, тремор, сенсоневральную глухоту и полинейропатию. ²⁵

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) – это наследственная оптическая нейропатия по материнской линии с двусторонней потерей зрения, обычно возникающая у молодых мужчин.

LHON вызывается точечными мутациями в митохондриальном геноме в положениях нуклеотидов 3460, ²⁶ 11778, ^27, ²⁸ и 14484 ²⁹ в генах, кодирующих субъединицы комплекса I дыхательной цепи, с мутацией 11778 что составляет большинство случаев. Поскольку митохондрии передаются всем потомкам только от матери, типичные правила менделевского наследования не применяются. Все дети носительниц по материнской линии подвержены риску потери зрения, хотя дети мужского пола подвергаются большему риску потери зрения, чем их братья и сестры.Потомство носителей мужского пола не подвержено риску потери зрения.

Потеря зрения обычно начинается безболезненно на одном глазу и постепенно ухудшается в течение нескольких недель. Хотя некоторые люди субъективно описывают потерю зрения как внезапную и полную, другие описывают прогрессирование в течение нескольких недель. Почти у всех пациентов наблюдается потеря зрения на второй глаз, обычно в течение 6 месяцев после потери зрения на первый глаз. Обычно во время потери зрения никаких других симптомов не возникает.

Острота зрения обычно ниже 20/200 на каждый глаз с двусторонними центральными скотомами.При офтальмоскопии зрительный нерв может казаться нормальным или иметь характерную аномалию, которая была описана как триада циркумпапиллярной телеангиэктазии (рис. 22-7), набухание слоя нервных волокон вокруг диска и отсутствие утечки на флюоресцентной ангиографии. Зрительный нерв прогрессирует до атрофии зрительного нерва с неглаукоматозным купированием, бледностью и ослаблением артериол.

У редких людей могут присутствовать ассоциированные неврологические нарушения, такие как патологические рефлексы, легкая мозжечковая атаксия, тремор, двигательные расстройства, истощение мышц и дистальная сенсорная нейропатия.В некоторых родословных могут присутствовать более серьезные неврологические нарушения, такие как дистония, спастичность и энцефалопатические эпизоды. Помимо неврологических нарушений, у некоторых пациентов могут быть дефекты сердечной проводимости, и пациентам следует пройти электрокардиографию.

Пациенты обычно обращаются с односторонней острой или подострой потерей зрения. Дифференциальный диагноз включает неврит зрительного нерва, ишемическую оптическую невропатию, компрессионную оптическую невропатию, инфильтративную оптическую невропатию и новообразования.Окончательный диагноз ставится с помощью генетического тестирования. Прогноз восстановления зрения для этих людей обычно плохой. Тем не менее, у некоторых людей зрение может восстановиться спонтанно, даже спустя годы. К сожалению, в настоящее время не существует лечения для предотвращения потери зрения, остановки прогрессирования потери зрения или восстановления зрения.

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва и катаракта: MedlinePlus Genetics

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва и катаракта – это заболевание глаз, которое характеризуется нарушением зрения.У большинства пораженных людей острота зрения (острота зрения) снизилась с рождения, в то время как другие начинают испытывать проблемы со зрением в раннем детстве или позже. У пораженных людей оба глаза обычно поражаются одинаково. Однако степень потери зрения широко варьируется, даже среди пораженных членов одной семьи, от почти нормального зрения до полной слепоты.

Некоторые аномалии способствуют ухудшению зрения у людей с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва и катарактой.На ранних стадиях заболевания пораженные люди испытывают прогрессирующую потерю определенных клеток в сетчатке, которая представляет собой специализированную светочувствительную ткань, выстилающую заднюю часть глаза. За потерей этих клеток (известных как ганглиозные клетки сетчатки) следует дегенерация (атрофия) нервов, которые передают визуальную информацию из глаз в мозг (зрительные нервы), что способствует потере зрения. Атрофия этих нервов вызывает аномально бледный вид (бледность) зрительных нервов, который можно увидеть только при осмотре глаза.У большинства людей с этим заболеванием также наблюдается помутнение хрусталика глаз (катаракта). Эта глазная аномалия может развиться в любое время, но обычно проявляется в детстве. Другие распространенные проблемы со зрением при аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва и катаракте включают непроизвольные движения глаз (нистагм) или проблемы с цветовым зрением (дефицит цветового зрения), которые затрудняют или делают невозможным различение оттенков синего и зеленого.

У некоторых людей с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва и катарактой развиваются нарушения функции других нервов (невропатия), помимо зрительных нервов.Эти нарушения могут привести к нарушению равновесия и координации (мозжечковая атаксия), неустойчивому стилю ходьбы (походка), ощущениям покалывания или покалывания (парестезии) в руках и ногах, прогрессирующей жесткости мышц (спастичность) или ритмической дрожи (тремор). . В некоторых случаях у пораженных людей наблюдается потеря слуха, вызванная аномалиями внутреннего уха (нейросенсорная глухота).

Генная терапия может помочь предотвратить потерю зрения из-за генетического заболевания глаз

Исследователи из Ирландии разработали новый метод генной терапии, который может помочь сохранить зрение пациентов с генетическим заболеванием, которое может привести к слепоте.Состояние, известное как доминантная атрофия зрительного нерва (ДОА), в настоящее время не имеет профилактических или лечебных средств, но в тестах на мышах и человеческих клетках команда смогла замедлить прогрессирование заболевания.

Унаследованное заболевание, DOA обычно проявляет свои первые симптомы в детстве, когда зрительные нервы пациентов начинают разрушаться. Это приводит к некоторой потере зрения и проблемам с восприятием цвета, а некоторые пациенты со временем полностью ослепнут.

Одна из основных причин заболевания была определена как мутация в гене OPA1.Этот ген кодирует белок, который поддерживает функцию митохондрий, структур, которые производят энергию в клетках. Без белка OPA1 митохондриальная сеть нарушается, и их функция ослабевает. Таким образом, страдает не только зрение – у многих пациентов с DOA возникают другие нервные проблемы.

Новое исследование, в котором участвуют исследователи из Тринити-колледжа Дублина, больницы Mater и Королевской больницы глаза и уха Виктории, описывает новую генную терапию, которая потенциально может лечить DOA.Исследователи упаковали мРНК гена OPA1 в безвредный вирус, который будет действовать как средство доставки терапии к намеченной цели.

В клетках митохондрии, выделенные золотом, должны образовывать здоровые сети (слева), но у пациентов с DOA они могут стать фрагментированными (справа)

Профессор Джейн Фаррар и доктор Дэниел Мэлони, Тринити-колледж Дублин

Этот метод был протестирован на мышах, у которых были дисфункциональные митохондрии, и у которых начиналась дегенерация ганглиозных клеток сетчатки.Конечно, лечение помогло улучшить функцию пораженных митохондрий и предотвратить повреждение клеток. Это, в свою очередь, защищало пространственное зрение животных.

Команда также обнаружила, что в тестах на человеческих клетках в культуре, полученных от пациентов с DOA, этот метод, по-видимому, улучшал функцию митохондрий. Это вселяет надежду, что генная терапия может также стать возможным лечением других родственных заболеваний, а также DOA.

«Мутации OPA1 участвуют в DOA, поэтому этот терапевтический подход на основе OPA1 имеет отношение к DOA», – говорит Джейн Фаррар, соавтор исследования.«Однако дисфункция митохондрий связана со многими неврологическими расстройствами, которые в совокупности затрагивают миллионы людей во всем мире. Мы думаем, что у этого типа терапевтической стратегии, направленной на митохондриальную дисфункцию, есть большой потенциал, чтобы принести пользу и тем самым оказать большое влияние на общество ».

Исследование было опубликовано в журнале Frontiers in Neuroscience .

Источник: Тринити-колледж Дублин

Унаследованные митохондриальные оптические невропатии | Journal of Medical Genetics

Митохондриальные расстройства являются основной причиной хронических заболеваний человека с предполагаемой распространенностью 1 из 10 000 в Великобритании и еще 1 из 200 человек, являющихся носителями мутаций в группе риска.1 2 Поражение глаз является важной особенностью в этой группе и часто указывает на лежащую в основе митохондриальную этиологию, что позволяет использовать более целенаправленный диагностический подход. Дисфункция зрительного нерва может быть присутствующим и единственным офтальмологическим проявлением, вызывающим две наиболее распространенные наследственные оптические невропатии, встречающиеся в клинической практике, наследственную оптическую невропатию Лебера (LHON) и аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва (DOA), которые являются предметом настоящего обзора. В большинстве случаев патология LHON и DOA ограничивается узкоспециализированной группой клеток в глазу, ганглиозными клетками сетчатки (RGC), но фенотип, связанный с этими двумя состояниями, расширяется, обеспечивая важную информацию о возможных заболеваниях. пути, ведущие к дегенерации зрительного нерва и нарушению зрения.

ЛЕБЕРСКАЯ НАСЛЕДСТВЕННАЯ ОПТИЧЕСКАЯ НЕВРОПАТИЯ

Мутации LHON

LHON (OMIM 535000) был впервые описан как отличительное клиническое заболевание в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером (1840–1917). из четырех семей, и его наблюдения были впоследствии подтверждены в родословных из разных популяций.4 ^– 6 Эти ранние исследования выявили несколько характерных черт LHON, включая передачу болезни от матери, склонность мужчин к потере зрения и почти исключительное поражение зрительного нерва.Неменделирующая модель наследования была полностью объяснена только в 1988 году, когда LHON стал первым заболеванием человека, вызванным точечной мутацией (m.11778G> A) в митохондриальном геноме.7 В настоящее время известно более 95% родословных LHON. нести одну из трех точечных мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК): m.3460G> A, m.11778G> A и m.14484T> C, которые все включают гены, кодирующие субъединицы комплекса I дыхательной цепи митохондрий8. анализ 159 родословных из Северной Европы и Австралии, m.11778G> A была наиболее распространенной мутацией, но есть значительные различия в относительной частоте этих трех первичных мутаций LHON во всем мире (таблица 1). Преобладание m.11778G> A еще более выражено на Дальнем Востоке, где на него приходится ∼90% всех случаев, 9 · 10, и хотя m.14484T> C встречается относительно редко, это наиболее распространенная мутация среди французских канадцев. (87%) в результате события-основателя.11 12 Первичные мутации не были идентифицированы у небольшого меньшинства клинически диагностированных пациентов с LHON, наиболее вероятное объяснение состоит в том, что в этих семьях сегрегация редких патогенных вариантов мтДНК.13 Мутации, вызывающие заболевание, были идентифицированы в определенной части этих случаев, в то время как другие предполагаемые мутации LHON требуют дальнейшего подтверждения, поскольку они были обнаружены только у одиночек или одной семьи (таблица 1).

Таблица 1 Патогенные мутации мтДНК, связанные с наследственной оптической невропатией Лебера

Эпидемиология

LHON является наиболее распространенным из первичных заболеваний мтДНК, с минимальной распространенностью 1 из 31 000 пораженных лиц на северо-востоке Англии и 1 из 8500 носителей. риск потери зрения.14 Довольно похожие цифры были зарегистрированы и в других кавказских популяциях: распространенность LHON составляет 1 на 39 000 в Нидерландах и 1 на 50 000 в Финляндии.15 16 Также сообщается о 2% лиц с нарушениями зрения, включенных в регистр слепых в Австралии. страдать от LHON.17 Пиковый возраст начала LHON приходится на возраст 15–30 лет, и 95% носителей, которые будут испытывать нарушение зрения, сделают это до 50 лет (таблица 2). Однако ухудшение зрения может произойти в любое время в течение первого-седьмого десятилетия жизни, и LHON должен быть частью дифференциальной диагностики для всех случаев двусторонней, одновременной или последовательной оптической невропатии, независимо от возраста, и особенно у пациентов мужского пола.18 19 За исключением одного сообщения, в котором было обнаружено небольшое увеличение возраста начала заболевания у женщин, несущих мутацию m.11778G> A, 20 общепризнано, что ни пол, ни мутационный статус существенно не влияют на время и степень начальной потери зрения. 11 21 ^– 23 Пострадавшие люди часто знают о других пораженных членах семьи, но до 40% не имеют семейного анамнеза. Скорее всего, это случаи, когда семейный анамнез трудно проследить, учитывая, что мутации de novo в LHON редки.14 24

Таблица 2 Пожизненный риск нарушения зрения у носителей наследственной оптической нейропатии Лебера и показатели выздоровления

Клинические признаки

Предсимптоматическая фаза

Фундаментальные аномалии, такие как телеангиэктатические сосуды вокруг дисков зрительного нерва и различные степени отека слоя нервных волокон сетчатки, имеют были зарегистрированы у некоторых бессимптомных носителей, и они могут меняться со временем. Используя визуализацию оптической когерентной томографии, у части непораженных носителей LHON было обнаружено утолщение слоя височных нервных волокон сетчатки, что является дополнительным доказательством того, что папилломакулярный пучок особенно уязвим при этом заболевании.25 26 При более подробном психофизическом тестировании у некоторых людей также было выявлено легкое нарушение функции зрительного нерва, включая потерю цветового зрения, затрагивающую в основном красно-зеленую систему, снижение контрастной чувствительности и субнормальные зрительные электрофизиологические параметры. 27

Острая фаза

Носители LHON остаются бессимптомными до тех пор, пока у них не появится нечеткость или помутнение зрения в одном глазу. В подавляющем большинстве случаев зрительная дисфункция является двусторонней, при этом поражается второй глаз одновременно (25%) или последовательно (75%) со средней задержкой между глазами 6-8 недель.Сообщалось о 20 редких случаях односторонней оптической нейропатии при LHON, когда второй глаз оставался нетронутым в течение периода наблюдения до 16 лет28. 29 Острота зрения достигает надира через 4–6 недель после начала заболевания и значительно снижается. до 6/60 или меньше. Характерный дефект поля – это крутая центральная или центроцекальная скотома, и это может быть официально задокументировано с помощью метода Гольдмана или кинетической периметрии. Другие клинические признаки включают раннее нарушение восприятия цвета, но, что важно, зрачковые рефлексы сохраняются, и пациенты обычно не сообщают о боли при движении глаз.Осмотр глаз во время острой стадии дает другие диагностические ключи, и в классических случаях могут наблюдаться следующие аномалии: извилистость центральных сосудов сетчатки, отек слоя нервных волокон сетчатки и околопапиллярная телеангиэктатическая микроангиопатия (рис. 1). Однако следует подчеркнуть, что примерно в 20% случаев LHON диск зрительного нерва выглядит совершенно нормально в острой фазе. 30 31

Рис. слой и извитость сосудов сетчатки.

Хроническая фаза

Слой нервных волокон сетчатки постепенно дегенерирует, и через 6 месяцев атрофия зрительного нерва является универсальным признаком. Если пациент осматривается только на этом этапе, может быть трудно исключить другие компрессионные, инфильтративные и воспалительные причины двусторонней оптической невропатии, особенно если нет четкого семейного анамнеза матери. В этих случаях нейровизуализация передних зрительных путей является обязательной в ожидании результатов молекулярно-генетического тестирования.

Восстановление зрения

Восстановление зрения наблюдается у некоторых пациентов даже через несколько лет после начала заболевания.но на шансы на улучшение влияет мутационный статус пациента: наименьшее значение имеет мутация m.11778G> A, наибольшая – мутация m.14484T> C и мутация m.3460G> A, имеющая промежуточный визуальный прогноз (таблица 2 ). Восстановление зрительных параметров не только ограничивается остротой зрения, но также может включать в себя развитие небольших островков нормального поля (фенестрации) в центральной скотоме или обращение дисхроматопсии (28, 32, 33). возраст дебюта (<20 лет), подострое проявление с медленным прогрессированием нарушений зрения и большая площадь поверхности головки зрительного нерва.28 34 Однако LHON представляет собой разрушительное заболевание, при котором у большинства пациентов не наблюдается функциональных улучшений, и они остаются в рамках юридических требований для слепой регистрации.

Сопутствующие признаки

Хотя нарушение зрения является определяющим признаком этого митохондриального нарушения, сердечные аритмии и неврологические нарушения, такие как постуральный тремор, периферическая невропатия, неспецифическая миопатия и двигательные расстройства, чаще встречаются в LHON по сравнению с контрольной группой. .35 ^– 39 Они редко бывают клинически значимыми, но небольшое количество родословных LHON действительно имеют серьезные неврологические нарушения (спастическая дистония, атаксия и ювенильная энцефалопатия) в дополнение к оптической невропатии. Эти синдромы «LHON plus» были связаны с различными мутациями мтДНК в изолированных родословных из Голландии, Австралии и Северной Америки: A11696G и / или T14596A, 40 T4160C, 41 и G14459A, 42 ^– 44 соответственно. Две точечные мутации в комплексе I мтДНК: m.3376G> A45 и m.3697G> A, 46 также недавно были идентифицированы у лиц с частично совпадающими клиническими признаками LHON и MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и эпизоды, похожие на инсульт). Интересно, что у значительного меньшинства кавказских носителей LHON, преимущественно женщин с мутацией m.11778G> A, развиваются клинические и нейровизуализационные признаки, неотличимые от рассеянного склероза (РС), включая несоответствующие олигоклональные полосы в спинномозговой жидкости (болезнь Хардинга) .47 ^– 50 В настоящее время неизвестно, является ли распространенность этого РС-подобного заболевания в LHON выше, чем ожидалось, из-за вероятности возникновения этих двух расстройств, и, хотя это и является спорным, некоторые исследователи утверждали потенциальную роль аутоиммунитета в патофизиологии это митохондриальное нарушение.51 ^– 55

Диагноз

Предварительный диагноз LHON обычно может быть поставлен на основании клинических данных, особенно если присутствуют классические офтальмологические признаки и установлен четкий материнский анамнез. Молекулярно-генетическое тестирование образца ДНК крови, однако, остается золотым стандартом и подтверждает, что у пациента есть одна из трех первичных мутаций LHON мтДНК, с последствиями для будущего генетического консультирования. По показаниям могут быть проведены электрофизиологические исследования, включая электроретинограммы (PERG) и зрительные вызванные потенциалы (VEP), чтобы исключить патологию сетчатки и подтвердить дисфункцию зрительного нерва.56 Электрокардиограмма также рекомендуется для исключения синдрома преждевременного возбуждения, который был зарегистрирован в LHON, хотя такое обнаружение встречается редко и не требует какого-либо вмешательства при отсутствии сердечных симптомов.30 31 Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) сканирование обычно в норме при LHON, но есть сообщения о неусилении высоких сигналов в зрительном нерве и растяжении оболочки, вторичных по отношению к небольшому отеку или глиозу в атрофической фазе.57 ^– 62

Биохимические особенности

Окислительное фосфорилирование (OXPHOS) обеспечивает большую часть потребностей клетки в аденозинтрифосфате (АТФ), и это достигается цепочкой из пяти респираторных комплексов, расположенных на внутренней митохондриальной мембране.Поскольку все три первичные мутации LHON включают субъединицы комплекса I, можно ожидать, что функция дыхательной цепи будет нарушена, что приведет к дефициту синтеза АТФ и дегенерации RGC как следствие энергетической недостаточности. Однако биохимические исследования как in vitro, так и in vivo дали противоречивые результаты относительно степени дисфункции дыхательной цепи при LHON (таблица 3). В небольшом количестве исследований in vivo с использованием фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии (31P-MRS) наиболее стойкий дефект митохондриальной функции был идентифицирован у лиц с m.11778G> A, а среди тех, у кого есть мутация m.3460G> A.63 ^– 67 Поразительный вывод из всех этих биохимических исследований состоит в том, что не может быть продемонстрировано никаких существенных различий между пораженными и незатронутыми людьми с болезнью, вызывающей мутацию LHON. Но поскольку ни одно из этих исследований не проводилось непосредственно на RGC, а причинные биохимические механизмы могут быть очень тканеспецифичными, необходимы дальнейшие исследования.

Таблица 3 Дисфункция дыхательной цепи при наследственной оптической нейропатии Лебера

Невропатология

Эти функциональные исследования также поднимают важные вопросы, касающиеся клеточно-специфической глазной патологии в LHON, которая ограничена слоем RGC, с сохранением пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов.Наблюдается выраженная дегенерация тела клетки и аксонов с ассоциированной демиелинизацией и атрофией, наблюдаемой от зрительных нервов к латеральным коленчатым телам. Экспериментальные данные указывают на нарушение транспорта глутамата 68, окислительный стресс69 70 и увеличение количества активных форм кислорода (ROS) 71 в митохондриях в составе RGC и подтверждают апоптотический механизм гибели клеток.72 73 Пациенты с LHON также имеют пониженное соотношение альфа-токоферол / липид и высокий уровень 8. -гидрокси-2-дезоксигаунозин в лейкоцитах крови, оба биологических маркера повышенной продукции свободных радикалов.74 75 Однако избирательная уязвимость RGC в LHON все еще остается необъясненной, и эта область исследований сильно затруднена из-за отсутствия доступа к больным тканям человека, сетчатке и зрительному нерву, которые не поддаются биопсии.

Животные модели

Таким образом, критически важно создание достоверных животных моделей в LHON, но до сих пор нет мышиной модели, в которой первичные мутации LHON были бы успешно введены в митохондриальный геном. Несмотря на эти технические проблемы, за последнее десятилетие были достигнуты значительные успехи, и в настоящее время существует три экспериментальных парадигмы, каждая из которых разрушает OXPHOS и воспроизводит дегенерацию зрительного нерва, наблюдаемую в LHON: (1) интравитреальная инъекция яда дыхательной цепи, такого как as rotenone76; (2) подавление ядерно-кодируемых субъединиц комплекса I (например, NFUFA1) специфическими рибозимами, разрушающими мРНК77; и (3) аллотропная экспрессия мутантных субъединиц (например, MTND4), которые затем импортируются в митохондрии.78

Неполная пенетрантность

Интересной особенностью LHON является то, что только около 50% мужчин и около 10% женщин, несущих одну из трех первичных мутаций, действительно развивают оптическую невропатию. Эта неполная пенетрантность и склонность мужчин терять зрение подразумевают, что дополнительные генетические факторы и / или факторы окружающей среды должны модулировать фенотипическое выражение LHON (рис. 2). В качестве альтернативы, гендерная предвзятость также может быть результатом комбинации тонких анатомических, гормональных и физиологических различий между мужчинами и женщинами.

Рис. 2 Вторичные факторы, взаимодействующие с первичной мутацией наследственной оптической невропатии Лебера мтДНК, приводящие к потере зрения. АТФ, аденозинтрифосфат; АФК, активные формы кислорода.

Митохондриальные генетические факторы

Гетероплазмия

В зависимости от своих метаболических потребностей клетки могут содержать от 100 до 10 000 митохондрий, и с 2–10 молекулами мтДНК в каждой митохондрии, это приводит к очень высокому числу копий на клетку. В большинстве родословных LHON первичная мутация является гомоплазматической, то есть каждая молекула мтДНК содержит мутантный аллель.В отличие от этого, 10-15% носителей LHON считаются гетероплазматическими, причем одна субпопуляция мтДНК несет аллель дикого типа.14 20 79 Несмотря на ограниченность и ретроспективность, имеющиеся данные предполагают, что гетероплазмия способствует неполной пенетрантности с риском степень слепоты минимальна, если мутационная нагрузка составляет <60% .80 Однако количественное определение уровня гетероплазмии с целью предсимптоматического тестирования ограничено, поскольку большинство людей с мутацией LHON являются гомоплазматическими.

гаплогруппы мтДНК

мтДНК накапливает мутации в ~ 10 раз быстрее, чем ядерный геном, что приводит к высокой степени полиморфизма.81 Поскольку мтДНК человека строго наследуется по материнской линии и не рекомбинирует, полиморфизмы накапливались последовательно вдоль радиальных женских линий по мере миграции женщин. Африки на разные континенты ∼150 000 лет назад.82 Отражая его эволюцию, ряд стабильных полиморфных вариантов группируется вместе в определенные комбинации, называемые гаплогруппами, с людьми европейского происхождения, принадлежащими к одной из девяти гаплогрупп: H, I, J , K, T, U, V, W и X.83 84 Недавний метаанализ 159 европейских родословных LHON показал, что на риск потери зрения при трех первичных мутациях LHON влияет фон мтДНК. 85 Риск нарушения зрения был выше, когда m.11778G> A и m. Мутации 14484T> C возникли в гаплогруппе J, тогда как люди с мутацией m.3460G> A с большей вероятностью испытали потерю зрения, если они принадлежали к гаплогруппе K. С другой стороны, люди с мутацией m.11778G> A имели более низкую риск потери зрения при возникновении мутации гаплогруппы H.Все гаплогруппы H, J и K определяются несинонимичными полиморфными заменами в гене MT-CYB , который кодирует цитохром b , единственную митохондриально кодируемую субъединицу комплекса III. Последние экспериментальные данные подтверждают существование стабильных суперкомплексов дыхательной цепи, один из которых состоит из мономера комплекса I, физически взаимодействующего с димером комплекса III. Хотя это предположительно, связанные с гаплогруппой аминокислотные замены в цитохроме b могут, следовательно, влиять на риск нарушения зрения, модулируя биохимические последствия первичных мутаций LHON через влияние на стабильность этих предполагаемых суперкомплексов I-III.85 ^– 87 В поддержку этой гипотезы, линии цибридных клеток, несущие мутацию m.11778AG> A на фоне гаплогруппы J, имели более низкое потребление кислорода и большее время удвоения по сравнению с клеточными линиями, не принадлежащими к гаплогруппе J. Не было обнаружено, что J еще больше ухудшает митохондриальный OXPHOS в головном мозге и скелетных мышцах пациентов, несущих мутацию m.11778G> A, с измерениями 31P-MRS 66, а исследование родословных LHON в Юго-Восточной Азии не обнаружило связи между конкретными гаплогруппами мтДНК и риск потери зрения.89 Эти противоречивые данные отражают необходимость дополнительных исследований, чтобы прояснить значение фона мтДНК на пенетрантность LHON.

Ядерно-генетические факторы

Преобладание пораженных мужчин в LHON не может быть объяснено митохондриальным наследованием, и анализ сегрегации предполагает существование рецессивного гена X-связанной восприимчивости, действующего в синергии с мутацией мтДНК, вызывая оптическую нейропатию.90 ^– 92 В модели Bu и Rotter развитие слепоты у самцов согласуется с одновременным наследованием Х-сцепленного аллеля потери зрения и первичной мутации LHON, тогда как самки страдают либо, если они гомозиготны по локусу восприимчивости. (40%) или гетерозиготные со скошенной Х-хромосомой, инактивация аллеля дикого типа (60%).Однако в нескольких исследованиях не удалось продемонстрировать инактивацию искаженной Х-хромосомы у пораженных женщин-носителей, хотя и в лейкоцитах крови, а не в RGC, которые являются пораженными тканями в LHON.93 ^– 95 Первоначальные попытки идентифицировать этот локус Х-связанной восприимчивости по стандартному анализу сцепления были безуспешными, 96 ^– 99, но два недавних исследования с использованием большего количества более подробно определенных родословных LHON обнаружили два перекрывающихся локуса болезни с очень значимыми значениями LOD на Xp21 – Xq21100 и Xq25–27.2.101 Хотя фактический причинный ген в этой интересующей области еще не идентифицирован, был определен гаплотип высокого риска [DXS8090 (166) -DXS1068 (268)] на Xp21, который увеличивал риск нарушения зрения в ~ 35 раз для m .11778G> A и m14484T> C мутации, но не для m.3460G> A.100 Возможность других аутосомных генов ядерных модификаторов в LHON не исключена, и генетическая этиология LHON может оказаться еще более сложной, с эпистатическим взаимодействием этих генов. множественные локусы ядерной восприимчивости и генетическая гетерогенность.

Факторы окружающей среды

В литературе описано пять пар монозиготных близнецов, несущих первичную мутацию LHON, и в двух случаях близнецы остались дискордантными.20 21 24 102 ^– 104 Хотя всегда есть вероятность, что незатронутые брат или сестра потеряют зрение позже в жизни, существование дискордантных монозиготных близнецов убедительно свидетельствует о том, что факторы окружающей среды также способствуют пенетрантности. Есть несколько сообщений о повышенном риске потери зрения среди носителей LHON с высоким потреблением табака и алкоголя 105 ^– 108, но крупнейшее на сегодняшний день исследование случай-контроль не подтвердило эту связь.109 Имеются также отдельные сообщения о лишении питания, воздействии промышленных токсинов, антиретровирусных препаратов, психологическом стрессе или остром заболевании, ускоряющих начало слепоты в LHON.108 110 ^– 112 Следует отметить, что в некоторых родословных пенетрантность LHON кажется снижается, упав до 1% и 9% в более молодых поколениях двух крупных родословных, состоящих из нескольких поколений, из Австралии113 и Бразилии, 108 114 соответственно. Оба несут гомоплазматические уровни мутации m.11778G> A, и это явление было приписано улучшенным экологическим и социально-экономическим факторам.Однако гораздо более масштабное эпидемиологическое исследование 3613 носителей LHON из нескольких поколений не смогло обнаружить изменения пенетрантности трех первичных мутаций LHON. Роль триггеров окружающей среды в LHON остается в основном без ответа, и необходимы более надежные эпидемиологические данные, что потребует совместных усилий нескольких центров для сбора достаточного количества предметов для анализа.

Лечение

Не было показано общепринятых мер по предотвращению или отсрочке наступления слепоты в LHON, но по общим причинам здоровья носителям LHON следует рекомендовать снизить потребление алкоголя и бросить курить.В двух небольших сериях случаев пероральное введение идебенона, синтетического аналога коэнзима Q10, и добавок витаминов B12 и C привело к более быстрому и большему восстановлению зрения у пораженных лиц.115, 116 Однако недавнее исследование не обнаружило какого-либо улучшения зрительного прогноза от Прежде чем можно будет рекомендовать такой режим, необходимы добавление идебенона и поливитаминов, а также надлежащим образом проведенные испытания лечения.117 Использование глазных капель с бримонидином, которые, как считается, обладают антиапоптотическими свойствами, также не помогло предотвратить поражение второго глаза у недавно пострадавших пациентов. с односторонней оптической нейропатией.118 Долгосрочное ведение пациентов с нарушениями зрения остается поддерживающим с предоставлением наглядных пособий и регистрацией в соответствующих социальных службах.

Генетическое консультирование

Важно подчеркнуть для носителей LHON, что невозможно точно предсказать, пострадают ли они или когда они будут затронуты. Несмотря на эти предостережения, двумя основными прогностическими факторами нарушения зрения остаются возраст и пол: у мужчин риск слепоты в течение жизни составляет около 50% по сравнению с только 10% для женщин, и эти приблизительные цифры могут быть дополнительно уточнены в зависимости от возраста пациента.Судя по опубликованным данным о возрастной пенетрантности, большинство пациентов испытывают потерю зрения в позднем подростковом возрасте и в 20 лет, и вероятность заболевания снижается с увеличением возраста и минимальна после достижения возраста 50 лет (таблица 2). После того, как у пробанда была выявлена первичная мутация LHON, другим родственникам по материнской линии может быть предложено молекулярно-генетическое тестирование, чтобы исключить возможность мутации de novo, которая встречается редко. Поскольку LHON демонстрирует строгую материнскую наследственность, мужчины-носители могут быть уверены, что ни один из их детей не унаследует мутацию мтДНК, тогда как женщины-носители передадут патогенную мутацию всем своим потомкам.Поскольку большинство матерей являются гомоплазматическими, их дети будут вынашивать только мутантные виды, но для гетероплазматической матери ситуация более сложная, поскольку она может передать более высокий или более низкий уровень мутации конкретному потомству, что повлияет на риск последнего. визуальной недостаточности. Хотя мутантный уровень может быть определен и есть доказательства того, что мутационный порог ~ 60% в крови необходим для выражения заболевания, генетическое консультирование этих незатронутых гетероплазматических носителей остается трудным.По аналогичным причинам пренатальное генетическое тестирование гетероплазматических женщин с амниоцентезом или биопсией ворсин хориона (CVS) будет трудно интерпретировать.

ДОМИНАНТНАЯ ОПТИЧЕСКАЯ АТРОФИЯ

Клинические особенности

Клинические особенности DOA (OMIM 165500) были впервые описаны в одной британской семье Баттеном в 1896119 120; фенотип был дополнительно прояснен Kjer в его обширном исследовании голландских семей в 1950-х годах, 119 120 отличая его от LHON, с которым это заболевание часто путали.Распространенность DOA не установлена, и надежные оценки, основанные на молекулярном подтверждении, недоступны, хотя историческая цифра 1 из 50 000 среди кавказцев часто цитируется в литературе.121 Считается, что это наиболее распространенная наследственная оптическая нейропатия в Нидерланды, с частотой популяции 1 из 12 000, и эта гораздо более высокая распространенность была связана с событием-основателем мутации.122

Начало симптомов при DOA относительно коварно. В серии домолекулярных случаев 13-25% пациентов с атрофией зрительного нерва не имели визуальных симптомов и были идентифицированы только путем отслеживания контактов через других затронутых членов семьи.123 124 Классически ухудшение зрения начинается в первые два десятилетия жизни, но существует выраженная меж- и внутрисемейная вариабельность тяжести визуальных симптомов, что затрудняет генетическое консультирование. Острота зрения может варьироваться от 6/6 до обнаружения только движения руки, а скорость прогрессирования потери зрения предсказать нелегко: 19–50% пациентов испытывают дальнейшее, хотя и медленное, ухудшение при долгосрочном наблюдении. 125 ^– 129 Хотя общий прогноз для зрения лучше по сравнению с LHON, при средней остроте зрения 6/24–6/36, DOA приводит к значительным нарушениям зрения: около половины всех пострадавших не соответствуют стандартам вождения, а 13 –46% зарегистрированы как слепые.130 ^– 132

Преобладающим дефектом цвета при DOA является генерализованная дисхроматопсия, затрагивающая как сине-желтую, так и красно-зеленую оси, при этом меньшая часть пациентов страдает чистой тританопией (<10%), что когда-то считалось патогномоничная особенность DOA.133 Центральные, центроцекальные и парацентральные скотомы являются наиболее частыми полевыми аномалиями с сохранением периферии, что соответствует первичному вовлечению папилломакулярного пучка в это состояние. Интересно, что, как и в LHON, обычно отсутствует афферентный зрачковый дефект, что позволяет предположить, что ретинотектальные волокна, обслуживающие зрачковый световой рефлекс, менее восприимчивы к последующим эффектам как мутаций мтДНК LHON, так и причинных ядерных генетических дефектов в DOA.134 Тем не менее, как магноцеллюлярные, так и парвоцеллюлярные пути RGC, по-видимому, одинаково затронуты, хотя это требует дальнейшего исследования.127 131

Бледность диска зрительного нерва при DOA подразделяется на две основные категории: диффузная бледность, охватывающая весь нервно-ретинальный край примерно в половине случаев. во всех случаях и височный клин в остальных случаях (рис. 3) .123 135 Однако бледность диска может быть незначительной, и 29% пострадавших пациентов имели нормально выглядящие диски зрительного нерва в одной серии случаев, что подчеркивает необходимость тщательного изучения других особенностей дисфункция зрительного нерва при обследовании пациентов с возможным диагнозом ДОА.132 Другие общие находки диска зрительного нерва включают соусеризацию (79%), перипапиллярную атрофию (69%) и соотношение чашечек и дисков> 0,5 (48%). ) также может оказаться полезным дополнением в диагностике DOA, поскольку недавние исследования показали типичный профиль с двусторонним симметричным истончением вокруг диска зрительного нерва, наиболее выраженным в височном квадранте. атрофия, демонстрирующая двустороннюю бледность диска зрительного нерва, более выраженную в височном квадранте (LE, левый глаз; RE, правый глаз; T, височный квадрант).

Глазная патология

Патологоанатомические исследования двух пациентов с DOA выявили аналогичные гистопатологические изменения с диффузной атрофией слоя RGC, потерей миелина и фибриллярным глиозом вдоль передних зрительных путей, доходящих до латерального коленчатого тела. 139 140 Более свежие данные МРТ: пациенты с DOA также подтвердили значительную потерю ткани и истончение зрительного нерва по всей его длине.141 Хотя и менее выражены, основная глазная патология при DOA, следовательно, очень похожа на LHON, с первичной потерей RGC, ведущей к восходящей атрофии зрительного нерва.

Визуальные электрофизиологические результаты хорошо задокументированы в DOA и предоставляют дополнительные доказательства первичной потери RGC и сохранения внешних слоев сетчатки.133 142 143 Таким образом, он может быть полезным вспомогательным тестом при определении затронутого статуса в пограничных случаях DOA, а также в исключении первичного процесса сетчатки, такого как ранняя дистрофия колбочек. VEP либо отсутствуют, либо, если трассировки доступны для записи, имеют низкую амплитуду с аномальными задержками. PERG могут находиться в пределах нормы у 40% пациентов с клиническими проявлениями, но обычно демонстрируют ненормальное соотношение P50: N95 с избирательным снижением амплитуды отрицательной волны N95, подтверждающим первичную патологию зрительного нерва.Дополнительное участие компонента P50 коррелирует с серьезностью потери зрения, но PERG не гаснут даже в тех случаях, когда острота зрения снижается до обнаружения движений рук или хуже.

Молекулярная генетика

Большинство семейств DOA демонстрируют сцепление с локусом OPA1 на 3q28 – q29, и в 2000 году две независимые исследовательские группы идентифицировали патогенные мутации в гене OPA1 . 144 145 Доля OPA1 положительных семей составляет ~ 60% (диапазон 32–89%), более низкие показатели выявления в некоторых из этих серий случаев отражают включение единичных случаев, гетерогенную группу, которая с большей вероятностью будет включать ненаследственные формы оптической невропатии, и использование менее чувствительных протоколов скрининга мутаций, таких как анализ однонитевого конформационного полиморфизма (SSCP).146 147 Интересно, что недавний отчет предположил, что крупномасштабные перестройки целых кодирующих областей OPA1 могут составлять до 20% всех отрицательных случаев OPA1 148

Причинные ядерные дефекты в оставшихся семьях с DOA еще не выявлены. были идентифицированы, но небольшое количество семейств было сопоставлено с другими хромосомными локусами – OPA3, OPA4, OPA5 и OPA7, из которых был охарактеризован только ген OPA3 (таблица 4). Ген OPA3 был первоначально идентифицирован в восьми иракских еврейских семьях с аутосомно-рецессивной формой атрофии зрительного нерва, связанной с нейрокогнитивным дефицитом, повышенной экскрецией с мочой 3-метилглутаконовой кислоты и повышенным уровнем 3-метилглутаровой кислоты в плазме (тип III 3- метилглутаконовая ацидурия или синдром Костефа).149 ^– 151 Однако патогенные мутации в гене OPA3 были также идентифицированы в двух французских семьях, разделяющих как DOA, так и преждевременную катаракту по аутосомно-доминантному типу наследования (ADOAC) .152 153 Белок Opa3 расположен в митохондриях. внутренняя мембрана, но ее точное назначение еще предстоит выяснить. Предварительные данные в культивированных фибробластах пациента с ADOAC указывают на повышенную восприимчивость к апоптозу, и можно предположить, что аналогичный механизм приводит к дисфункции RGC через нарушение дыхательной цепи митохондрий.152 154 155

Таблица 4 Доминантные локусы атрофии зрительного нерва, описанные в OPA1 отрицательных семей

OPA1 мутаций

Ген OPA1 состоит из 30 экзонов, охватывающих более 100 Кб геномной ДНК, и кодирует 960 аминокислот, динамин родственный белок GTPase, расположенный внутри внутренней митохондриальной мембраны. Альтернативный сплайсинг экзонов 4, 4b и 5b приводит к восьми различным изоформ мРНК, и их функциональная значимость и субклеточная локализация в настоящее время исследуются.156 Было идентифицировано более 140 патогенных мутаций, и они группируются в двух специфических областях: в области ГТФазы (экзоны 8-15) и на С-конце, который является предполагаемым сайтом эффекторного домена ГТФазы. Большинство мутаций OPA1 (~ 50%) приводят к кодонам преждевременной терминации (PTC) в результате бессмысленных мутаций или сдвигов рамки считывания из-за небольших вставок, делеций или мутаций сайтов сплайсинга (e OPA1 database at http: // lbbma. univ-angers.fr/lbbma.php?id = 9) .157 Эти усеченные мРНК нестабильны и расщепляются определенными путями (нонсенс-опосредованный распад мРНК), которые представляют собой встроенные защитные клеточные механизмы против мутантных белков с возможными доминирующими негативными эффектами. .158 ^– 160 Наблюдаемые в этих случаях пониженные уровни экспрессии белка Opa1 подтверждают роль гаплонедостаточности в DOA, и это дополнительно подтверждается одним семейством с микроделецией, приводящей к полной потере одной копии гена OPA1 .161 Однако, Приблизительно 30% мутаций OPA1 являются миссенс-мутациями внутри или вблизи домена GTPase, и они могут оказывать свой патогенный эффект через пагубный механизм усиления функции.162 ^– 164

Экспрессия гена

Пространственная локализация и экспрессия Структура белка Opa1 была исследована в широком диапазоне постмитотических тканей человека и мыши.Белок Opa1 высоко экспрессируется в слое RGC, но он также обнаруживается на сопоставимых уровнях в фоторецепторах, внутреннем и внешнем плексиформных слоях сетчатки.165, 166 В зрительном нерве человека Opa1 был обнаружен вдоль аксональных трактов как в пре-, так и в post-lamina cribosa регионов.167 168 Белок Opa1 встречается повсеместно, и его высокие уровни были идентифицированы в неокулярных тканях, таких как внутреннее ухо и различные области человеческого мозга, с аналогичной картиной распределения различных изоформ.169 170 В целом, эти иммуногистохимические исследования показывают, что дифференциальная тканевая экспрессия гена OPA1 или его изоформ, по-видимому, не лежит в основе избирательной уязвимости RGCs в DOA.

Функция белка

Белок Opa1 является частью большого семейства механоферментов динаминовой ГТФазы и впервые был идентифицирован при скрининге ядерных генов, необходимых для поддержания мтДНК в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae . Гомологи человека и дрожжей (Mgm1 +) демонстрируют высокую степень эволюционной консервации, а функциональные исследования DOA выявили несколько других важных клеточных ролей в дополнение к поддержанию мтДНК.171 172

Поддержание митохондрий

Opa1 является важным профузионным белком и работает в тандеме с другими членами семейства митофузинов, связанных с динамином (mfn-1 и mfn-2), чтобы уравновесить эффекты расщепления других GTPases, таких как Drp1 и Fis-1.173 174 Поэтому неудивительно, что нарушение митохондриальной сети является ключевым патологическим признаком, наблюдаемым в фибробластах пациентов с DOA и других тканевых культурах, включая RGC, где экспрессия белка Opa1 была нарушена – например, небольшими интерферирующие РНК.162 170 175 176 Вместо типичной вытянутой нитчатой митохондриальной сети последняя становится сильно фрагментированной, с изолированными митохондриями, демонстрирующими аберрантные баллоноподобные увеличения. Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ) также подтверждает измененную ультраструктуру митохондрий с аномальной организацией митохондриальных крист и паракристаллическими телами включения.162

Постулируется, что слияние поддерживает защитную биологическую функцию, позволяя обмен и комплементацию содержимого митохондрий.177 178 В этом отношении нейронные клетки с недостаточным митохондриальным слиянием демонстрируют потерю нуклеоидов мтДНК, и это важное открытие обеспечивает возможный механизм заболевания, заключающийся в снижении экспрессии основных, закодированных мтДНК субъединиц дыхательной цепи, что приводит к биоэнергетическому дефициту, увеличению уровней АФК. и большая подверженность апоптозу.179, 180 Эти пагубные последствия могут также способствовать формированию и клональной экспансии вторичных аномалий мтДНК, таких как делеции мтДНК, которые недавно были идентифицированы в подгруппе семейств DOA с более сложным мультисистемным вовлечением. в дополнение к оптической нейропатии.162 ^– 164

Окислительное фосфорилирование

Нарушение митохондриального биогенеза занимает центральное место в патофизиологии DOA, и есть хорошие экспериментальные доказательства, подтверждающие преобладающий дефект комплекса I. Наблюдается снижение потенциала митохондриальной мембраны и синтеза АТФ в культурах фибробластов, несущих патогенные мутации OPA1, , 181182, и нарушение окислительного метаболизма in vivo было очевидно в икроножной мышце пациентов с DOA, получавших 31P-MRS.183 Исследования иммунопреципитации также предполагают, что Белок Opa1 в сочетании с другими структурными белками, такими как фактор, индуцирующий апоптоз (AIF), напрямую взаимодействует с комплексами I, II и III и играет важную роль в сборке и стабилизации их различных составляющих субъединиц.176 Это обеспечивает еще одну причинную связь между мутациями OPA1 и возникающим в результате дефектом митохондриальной дыхательной цепи в DOA.

Апоптоз

Апоптоз – это последний общий путь, ведущий к потере RGC в DOA, и гибель клеток, вероятно, будет сложной и запускается комбинацией нескольких взаимодействующих факторов. Opa1 процессируется различными протеазами внутренней мембраны, которые включают связанный с пресенилином ромбовидный белок (Parl) и параплегин, и это протеолитическое расщепление приводит к образованию растворимой межмембранной формы в дополнение к интегральной, связанной с мембраной формой.184 ^– 186 Эти два белка объединяются в олигомеры, которые модулируют морфологию внутренней митохондриальной мембраны и плотность соединений крист, процесс, не зависящий от роли Opa1 в контроле слияния.187 Подавление Opa1 приводит к аберрантному ремоделированию крист и высвобождение цитохрома c , который обычно секвестрируется в узких соединениях внутри крист.175 188 Этого будет либо достаточно для индукции апоптотического каскада, либо будет повышена чувствительность клетки к другим проапоптотическим стимулам, таким как AIF. АФК или диссипация мембранного потенциала митохондрий.

Животные модели

В настоящее время существуют две установленные мышиные модели DOA с гетерозиготными мутациями в экзоне 8 (c.1051C> T) и интроне 10 (c.1065 + 5g> a) гена OPA1 .189 190 Эти две мутации являются усеченными, что приводит к снижению экспрессии белка Opa1 на 50% и, следовательно, представляет собой механизм заболевания гаплонедостаточностью. В обеих моделях гомозиготные мутантные мыши ( OPA1, – / -) умерли в утробе матери во время эмбриогенеза, что подчеркивает центральную роль, которую играет белок Opa1 в раннем развитии.Гетерозиготные мыши OPA1 +/- точно воспроизводили фенотип человека, проявляя медленно прогрессирующую оптическую невропатию и демонстрируя объективное снижение зрительной функции при психофизическом тестировании. Происходила постепенная потеря RGC, что приводило к истончению слоя нервных волокон сетчатки, а выжившие аксоны зрительного нерва имели аномальную морфологию с набуханием, искаженной формой, нерегулярными участками демиелинизации и агрегатами миелина. Митохондрии в этих аксонах показали неорганизованные структуры крист на ПЭМ, а культивируемые фибробласты показали фрагментацию митохондриальной сети.Эти две модели мышей OPA1 представляют собой мощные инструменты для анализа путей, опосредующих преимущественную потерю RGC в DOA, позволяя проводить функциональные исследования непосредственно на этих специализированных клетках, что невозможно у людей из-за отсутствия глазных тканей. Эти мутантные мыши также окажутся полезными при исследовании потенциальной терапевтической пользы будущих биологических агентов, которые могут быть введены в полость стекловидного тела, обеспечивая прямой доступ к слою RGC.

Расширяющийся фенотип

Отличительной чертой DOA является двусторонняя зрительная недостаточность, но нейросенсорная глухота – хорошо известная ассоциация, которая чаще наблюдается с некоторыми патогенными мутациями, такими как мутация p.R445H. 191 ^– 193 В его первоначальном описании, Кьер также задокументировал аномалии развития нервной системы у 10% своей голландской когорты, хотя об этом не сообщалось в других популяциях.120125 Совсем недавно были описаны семьи DOA, в которых атрофия зрительного нерва разделялась с дополнительными глазными и экстраокулярными особенностями, такими как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия. , птоз, миопатия, атаксия, невропатия и расстройство, подобное рассеянному склерозу.162 ^– 164 194 Эти синдромальные варианты ДОА, так называемые «ДОА плюс», были связаны с накоплением множественных делеций мтДНК, что согласуется с присутствием в конечностях волокон, дефицитных по цитохрому c оксидазы (ЦОГ). биопсии мышц пораженных людей.195 Все причинные мутации OPA1 в этих семьях были миссенс-мутациями, причем большинство, но не все из них, происходило в каталитическом сайте GTPase белка. Хотя фактическая доля семей с этими фенотипами «ДОА плюс» пока неизвестна, клиницистам необходимо знать об этих дополнительных клинических особенностях, поскольку они могут быть незаметными и, следовательно, их легко упустить, если их не искать специально.

Генетическое консультирование

В настоящее время не существует лечения, которое могло бы повлиять на течение болезни в DOA, и клиническое ведение, как в случае LHON, является поддерживающим. Несмотря на то, что DOA является аутосомно-доминантным менделевским расстройством, генетическое консультирование мутационных носителей затруднено из-за выраженной меж- и внутрисемейной изменчивости зрительного фенотипа. Не существует определенных корреляций генотип-фенотип, но миссенс-мутации в домене белка GTPase с большей вероятностью приведут к сложному, мультисистемному вовлечению, хотя следует подчеркнуть, что это наблюдение требует дальнейшего исследования в большей когорте семейств DOA.

По мере того, как доступность молекулярного тестирования для OPA1 становится все более доступной, выявляется все большее число людей с патогенными мутациями, которые в остальном не страдают визуально. Пенетрантность составляет> 80% в хорошо охарактеризованных семьях, состоящих из нескольких поколений, но сообщалось о таких низких цифрах, как 43%, что, вероятно, отражает различные используемые критерии оценки (диапазон 43–100%). 132 196 197 Эта неполная пенетрантность вместе с переменной клиническая выраженность как в чистых DOA, так и в «DOA plus» семействах явно означает, что другие, еще не идентифицированные, вторичные факторы усиливают пагубные эффекты мутаций OPA1 .

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ОПТИЧЕСКИЕ НЕВРОПАТИИ

Концепция наследственных митохондриальных оптических невропатий расширяется за счет доказательств нарушения митохондриальной функции при других генетических заболеваниях, при которых дисфункция зрительного нерва является признанной клинической особенностью (таблица 5). К ним относятся: (1) атаксия Фридрейха, при которой до трети случаев имеют оптическую невропатию198 199; (2) наследственная моторная и сенсорная нейропатия 6 типа (HMSN-6), вариант болезни Шарко-Мари-Тута (CMT), определяемый наличием как атрофии зрительного нерва, так и периферической нейропатии200 201; и (3) наследственные спастические параплегии (HSP).202 ^– 204

Таблица 5 Другие наследственные оптические невропатии, связанные с митохондриальной дисфункцией

Глаукома является второй наиболее частой причиной слепоты в развитых странах и составляет около 10% всех слепых регистраций в Великобритании.205 Это первичная приобретенная оптическая нейропатия с сильным генетическим компонентом и мутаций OPA1. мутаций были идентифицированы у ряда пациентов, у которых изначально была диагностирована глаукома нормального напряжения, что подчеркивает сходство в характеристиках диска зрительного нерва с DOA.206 207 Таким образом, следует отметить, что некоторые исследования показали связь между риском развития глаукомы и определенными полиморфными вариантами OPA1 , 208 ^– 210 с другими исследователями, сообщающими об аномалиях мтДНК в своих когортах с глаукомой, таких как увеличение количества копий мтДНК. количество и снижение активности дыхательной цепи в лимфоцитах периферической крови. 211 Хотя необходимы дальнейшие исследования, эти результаты предполагают возможное влияние митохондрий на патогенез глаукомы.

ОБЪЕДИНЯЮЩАЯ ГИПОТЕЗА

Общей темой для различных оптических невропатий, описанных в этом обзоре, является уязвимость RGC к митохондриальной дисфункции. Хотя в RGC наблюдается высокий уровень активности митохондриальных ферментов, 212 этот феномен не может быть объяснен простым энергетическим дефицитом, поскольку фоторецепторы имеют гораздо более высокую потребность в окислении, чем RGC, и другие митохондриальные нарушения, характеризующиеся более серьезными дефектами комплекса I, не всегда вызывают оптические функции. атрофия.Возможно, что RGC преимущественно задействованы, потому что они более чувствительны к незначительному дисбалансу в окислительно-восстановительном состоянии клеток или повышенным уровням ROS, но привлекательная гипотеза подразумевает дифференциальную концентрацию митохондрий, наблюдаемую в lamina cribosa.213 Lamina cribosa представляет собой перфорированную пластину коллагена, которая отмечает анатомический переход от немиелинизированного (пре-ламинарного) к миелинизированному (пост-ламинарному) сегменту зрительного нерва человека. Предламинарная часть имеет гораздо более высокую концентрацию митохондрий, чтобы поддерживать более высокие энергетические потребности немиелинизированной нервной проводимости, и вполне вероятно, что для поддержания этого резкого митохондриального градиента необходимы активные процессы, вовлекающие архитектуру цитоскелета.214 215 Патологические механизмы, которые нарушают эту уникальную структурную особенность, могут привести к нарушению аксонального транспорта, как показано в CMT 179 216 217 и HSP, 218 219, и создать порочный круг с фрагментацией митохондриальной сети в lamina cribosa, усугубляя даже незначительный дефицит энергии митохондрий. и, в конечном итоге, ускоряет апоптотическую гибель клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

LHON и DOA демонстрируют интригующую степень клинического и механистического совпадения, причем оба нарушения вызваны избирательной дегенерацией слоя RGC.Они являются двумя наиболее распространенными наследственными оптическими невропатиями, и они предоставляют убедительные доказательства того, что поддержание RGC в значительной степени зависит от нормальной функции митохондрий. Это дополнительно подтверждается недавними исследованиями, указывающими на митохондриальную связь при спорадической глаукоме и других генетических нарушениях, при которых дисфункция зрительного нерва является заметной клинической особенностью. Хотя за два десятилетия, прошедшие с момента выявления первичных мутаций LHON, были достигнуты значительные успехи, несколько ключевых вопросов остаются без ответа.Какие вторичные факторы объясняют заметную неполную пенетрантность и мужскую предвзятость в LHON? Чем объясняется вариабельное выражение заболевания в DOA и почему в этом расстройстве нет гендерной предвзятости, учитывая сходство с LHON? Каковы причинные ядерные гены в OPA1 -отрицательных семьях и будут ли они также вызывать митохондриальную дисфункцию? Какие механизмы лежат в основе преимущественной потери RGC при этих митохондриальных оптических невропатиях? Мы надеемся, что характеристика недавно разработанных животных моделей и будущие генетические и функциональные исследования позволят выявить важные патофизиологические пути, поддающиеся терапевтическому вмешательству.

Благодарности

PFC является старшим научным сотрудником Wellcome Trust в области клинических наук, а PYWM – научным сотрудником MRC по клиническим исследованиям.

% PDF-1.4 % 433 0 объект > эндобдж xref 433 144 0000000016 00000 н. 0000004525 00000 н. 0000004770 00000 н. 0000004812 00000 н. 0000004848 00000 н. 0000005297 00000 н. 0000005435 00000 п. 0000005616 00000 н. 0000005653 00000 п. 0000070124 00000 п. 0000070262 00000 п. 0000070443 00000 п. 0000070523 00000 п. 0000070603 00000 п. 0000070682 00000 п. 0000070762 00000 п. 0000070843 00000 п. 0000070922 00000 п. 0000071002 00000 п. 0000071081 00000 п. 0000071161 00000 п. 0000071240 00000 п. 0000071320 00000 н. 0000071400 00000 п. 0000071479 00000 п. 0000071559 00000 п. 0000071638 00000 п. 0000071719 00000 п. 0000071799 00000 н. 0000071879 00000 п. 0000071958 00000 п. 0000072037 00000 п. 0000072115 00000 п. 0000072195 00000 п. 0000072273 00000 п. 0000072351 00000 п. 0000072428 00000 п. 0000072509 00000 п. 0000072589 00000 п. 0000072669 00000 п. 0000072765 00000 п. 0000072864 00000 п. 0000072922 00000 п. 0000072956 00000 п. 0000073101 00000 п. 0000073161 00000 п. 0000074430 00000 п. 0000074717 00000 п. 0000075115 00000 п. 0000075470 00000 п. 0000076001 00000 п. 0000076381 00000 п. 0000076811 00000 п. 0000077267 00000 п. 0000077737 00000 п. 0000078479 00000 п. 0000078782 00000 п. 0000081031 00000 п. 0000081255 00000 п. 0000081437 00000 п. 0000084204 00000 п. 0000084255 00000 п. 0000087017 00000 п. 0000089298 00000 п. 0000089351 00000 п. 0000091202 00000 п. 0000091548 00000 п. 0000091793 00000 п. 0000091848 00000 п. 0000091893 00000 п. 0000094304 00000 п. 0000096749 00000 п. 0000101649 00000 н. 0000107858 00000 н. 0000108179 00000 н. 0000110796 00000 н. 0000114711 00000 н. 0000122144 00000 н. 0000131275 00000 н. 0000131321 00000 н. 0000131845 00000 н. 0000131953 00000 н. 0000135538 00000 п. 0000135577 00000 н. 0000136115 00000 п. 0000136238 00000 п. 0000136616 00000 н. 0000136705 00000 н. 0000136854 00000 н. 0000139256 00000 н. 0000140625 00000 н. 0000140831 00000 н. 0000142523 00000 н. 0000144008 00000 н. 0000144183 00000 п. 0000146354 00000 п. 0000147565 00000 н. 0000147734 00000 н. 0000148628 00000 н. 0000150827 00000 н. 0000150889 00000 н. 0000150965 00000 н. 0000151037 00000 н. 0000151198 00000 н. 0000151336 00000 н. 0000151501 00000 н. 0000151672 00000 н. 0000151855 00000 н. 0000152032 00000 н. 0000152153 00000 н. 0000152211 00000 н. 0000152382 00000 н. 0000152542 00000 н. 0000152734 00000 н. 0000152885 00000 н. 0000153078 00000 н. 0000153249 00000 н. 0000153418 00000 н. 0000153622 00000 н. 0000153842 00000 н. 0000154088 00000 н. 0000154284 00000 н. 0000154422 00000 н. 0000154572 00000 н. 0000154746 00000 н. 0000154892 00000 н. 0000155070 00000 н. 0000155268 00000 н. 0000155458 00000 н. 0000155640 00000 н. 0000155795 00000 н. 0000155946 00000 н. 0000156233 00000 н. 0000156410 00000 н. 0000156605 00000 н. 0000156794 00000 н. 0000157061 00000 н. 0000157231 00000 н. 0000157371 00000 н. 0000157522 00000 н. 0000157673 00000 н. 0000157824 00000 н. 0000157997 00000 н. 0000003176 00000 н. трейлер ] / Назад 881676 >> startxref 0 %% EOF 576 0 объект > поток h ޤ U {LW?} BKP ޴ “sF $ W05” _ {T $ PFGKeqB܂ ȔD 㘸 86enCԉ- ڊ: -9 ys

Ученые разработали новую генную терапию для лечения глазных болезней – ScienceDaily

Ученые из Тринити-колледжа в Дублине разработали новую Подход генной терапии, который предлагает многообещающую возможность в один прекрасный день вылечить глазное заболевание, которое приводит к прогрессирующей потере зрения и затрагивает тысячи людей по всему миру.

Исследование, в котором участвовали клинические группы из Королевской больницы глаза и уха Виктории и больницы Mater, также имеет значение для гораздо более широкого набора неврологических расстройств, связанных со старением.

Ученые публикуют свои результаты сегодня [четверг, 26 ноября 2020 года] в ведущем журнале Frontiers in Neuroscience .

Доминантная атрофия зрительного нерва (DOA)

Характеризуется дегенерацией зрительных нервов, DOA обычно начинает вызывать симптомы у пациентов в раннем взрослом возрасте.К ним относятся умеренная потеря зрения и некоторые дефекты цветового зрения, но степень тяжести варьируется, симптомы могут со временем ухудшаться, а некоторые люди могут ослепнуть. В настоящее время нет способа предотвратить или вылечить DOA.

Ген (OPA1) предоставляет инструкции по созданию белка, который содержится в клетках и тканях по всему телу и имеет решающее значение для поддержания надлежащего функционирования митохондрий, которые являются производителями энергии в клетках.

Без белка, производимого OPA1, функция митохондрий является неоптимальной, а митохондриальная сеть, которая в здоровых клетках хорошо взаимосвязана, сильно нарушена.

Для людей, живущих с DOA, именно мутации в OPA1 и дисфункциональных митохондриях ответственны за начало и прогрессирование заболевания.

Новая генная терапия

Ученые во главе с доктором Дэниелом Мэлони и профессором Джейн Фаррар из Школы генетики и микробиологии Тринити разработали новую генную терапию, которая успешно защитила зрительную функцию мышей, которых лечили химическими веществами, нацеленными на митохондрии, и которые, следовательно, жили с дисфункциональные митохондрии.

Ученые также обнаружили, что их генная терапия улучшила работу митохондрий в клетках человека, содержащих мутации в гене OPA1, что вселяет надежду, что она может быть эффективной у людей.

Доктор Мэлони, научный сотрудник, сказал:

«Мы использовали хитроумную лабораторную технику, которая позволяет ученым вводить определенный ген в клетки, которые в нем нуждаются, используя специально сконструированные безопасные вирусы. Это позволило нам напрямую изменить функционирование митохондрий в обработанных нами клетках, повысив их способность вырабатывают энергию, которая, в свою очередь, помогает защитить их от повреждения клеток.

«Интересно, что наши результаты демонстрируют, что эта генная терапия на основе OPA1 потенциально может принести пользу при таких заболеваниях, как DOA, которые возникают из-за мутаций OPA1, а также, возможно, для более широкого спектра заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий».

Важно отметить, что дисфункция митохондрий вызывает проблемы в ряде других неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Воздействие постепенно нарастает со временем, поэтому многие могут связывать такие нарушения со старением.

Профессор Фаррар, профессор-исследователь, добавлен:

«Мы очень воодушевлены перспективой этой новой стратегии генной терапии, хотя важно подчеркнуть, что предстоит еще долгий путь с точки зрения исследований и разработок, прежде чем этот терапевтический подход может однажды стать доступным в качестве лечения.

“мутации OPA1 вовлечены в DOA, и поэтому этот терапевтический подход на основе OPA1 актуален для DOA. Однако митохондриальная дисфункция вовлечена во многие неврологические расстройства, которые в совокупности затрагивают миллионы людей во всем мире.Мы думаем, что у этого типа терапевтической стратегии, направленной на митохондриальную дисфункцию, есть большой потенциал, чтобы принести пользу и тем самым оказать большое влияние на общество. Работая вместе с пациентами на протяжении многих лет, страдающих зрительными и неврологическими расстройствами, было бы привилегией сыграть роль в лечении, которое однажды может помочь многим ».

Исследование было поддержано Ирландским научным фондом, Ирландским советом по исследованиям в области здравоохранения, организацией «Борьба со слепотой Ирландия» и благотворительной организацией Health Research Charities Ireland.

Департамент сельского хозяйства

Министерство сельского хозяйства Гавайев не допускает дискриминации по признаку расы, цвета кожи, пола, национального происхождения, возраста, инвалидности или любого другого класса, защищаемого действующим федеральным законодательством или законодательством штата, при управлении своими программами или деятельностью. , а также Министерство сельского хозяйства не запугивает и не принимает ответных мер в отношении какого-либо лица или группы за то, что они реализовали свои права на участие в действиях, защищенных или противодействующих действиям, запрещенным 40 C.F.R. Части 5 и 7, или с целью вмешательства в такие права.

Исполняющий обязанности координатора по вопросам недискриминации Моррис Атта отвечает за координацию или соблюдение требований, а также за получение запросов относительно требований о недискриминации, реализуемых 40 C.F.R. Части 5 и 7 (Недискриминация в программах или мероприятиях, получающих федеральную помощь от Агентства по охране окружающей среды), включая Раздел VI Закона о гражданских правах 1964 года с поправками; Раздел 504 Закона о реабилитации 1973 года; Закон о дискриминации по возрасту 1975 года; Раздел IX Поправок об образовании 1972 года; и раздел 13 поправок к Федеральному закону о контроле за загрязнением воды 1972 года (далее вместе именуемые федеральными законами о недискриминации).

Если у вас есть какие-либо вопросы по поводу этого уведомления или каких-либо программ, политик или процедур исполняющего обязанности координатора по недискриминации Морриса Атта, вы можете обращаться по телефону:

Моррис Атта, исполняющий обязанности координатора по вопросам недискриминации

Гавайский департамент сельского хозяйства

1428 S. King Street, Гонолулу, HI 96814,

(808) 973-9560

[адрес электронной почты защищен]

Если вы считаете, что подверглись дискриминации в отношении программы или деятельности Министерства сельского хозяйства, получающей федеральную помощь, обратитесь к исполняющему обязанности координатора по недискриминации Моррису Атта, указанному выше, или посетите наш веб-сайт по адресу http: // hdoa.hawaii.gov/blog/main/discriminationcomplaints/, чтобы узнать, как и куда подавать жалобу на дискриминацию.

Министерство сельского хозяйства Гавайев не запугивает, не угрожает, не принуждает или не дискриминирует какое-либо лицо или группу с целью вмешательства в какие-либо права или привилегии, гарантированные федеральными законами о борьбе с дискриминацией, или в связи с тем, что человек подал жалобу или давал показания, помогал или каким-либо образом участвовал в расследовании, судебном разбирательстве или слушании, связанных с федеральными законами о борьбе с дискриминацией, или выступал против любой практики, признанной незаконной в соответствии с федеральными законами о борьбе с дискриминацией.

Чтобы запросить язык или доступность для программ или публичных встреч Министерства сельского хозяйства Гавайев, пожалуйста, свяжитесь с канцелярией председателя по телефону (808) 973-9560 или по электронной почте: [электронная почта защищена]. Пожалуйста, дайте HDOA достаточно времени для удовлетворения запросов о размещении.