Никотиновая кислота способ применения и дозы: I73.0 – Синдром рейно – список препаратов нозологической группы в справочнике МКБ-10

Содержание

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Перед началом лечения посоветуйтесь с врачом!

При применении препарата нужно придерживаться рекомендованных врачом доз!

Для минимизации побочных эффектов и улучшения переносимости лечения рекомендуется:

в начальной фазе лечения необходим контроль уровня глюкозы в крови и функции печени в целях выявления побочного действия никотиновой кислоты; принимать никотиновую кислоту только с пищей, что приводит к постепенному всасыванию препарата и способствует уменьшению побочных явлений; не принимать никотиновую кислоту с горячими напитками (особенно кофе), алкоголем; не принимать горячий душ (ванну) сразу после приема препарата.

С осторожностью применять пациентам с геморрагиями, при глаукоме, почечной недостаточности, артериальной гипотензии умеренной степени, гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе ремиссии). С осторожностью никотиновую кислоту следует использовать лицам, злоупотребляющим алкоголем, больным с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, получающим нитраты, антагонисты кальциевых каналов и бета-блокаторы.

При длительном применении никотиновой кислоты в высоких дозах возможно развитие жировой инфильтрации печени, поэтому необходим контроль функции печени.

Необходимо регулярно проводить мониторинг уровня мочевой кислоты в крови из-за возможного ее повышения в результате длительной терапии.

Для предупреждения осложнений со стороны печени рекомендуется включать в диету продукты, богатые метионином (творог) или применять метионин и другие липотропные средства.

Препарат содержит глюкозу, что следует учитывать больным сахарным диабетом. Нецелесообразно применять для коррекции дислипидемий у больных сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Не рекомендуется назначать препарат женщинам в период беременности или кормления грудью.

Дети

Не рекомендуется назначать препарат детям до 12 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследования относительно влияния препарата на скорость реакции не проводились, однако следует учитывать возможное появление головокружения и сонливости при применении никотиновой кислоты.

Никотиновая кислота раствор для инъекций 1% 1 мл 10 амп

Никотиновая кислота инструкция по применению препарата

Состав

В 1 ампуле 10 мг никотиновой кислоты.

Форма выпуска

Раствор для инъекций по 1 мл в стеклянных ампулах - 10 ампул в пачке.

Фармакологическое действие

Витаминное и гиполипидемическое средство.

Восполняет дефицит витамина РР (витамина В3), является специфическим противопеллагрическим средством (авитаминоз витамина РР). Нормализирует концентрацию липопротеинов крови; в высоких дозах (внутрь 3-4 г/сут) снижает концентрацию общего холестерина, ЛПНП, ТГ, уменьшает индекс холестерин/фосфолипиды, повышает содержание ЛПВП, обладающих антиатерогенным эффектом.

Оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких сосудов (в т.ч. головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие (повышает фибринолитическую активность крови).

Гипохолестеринемический эффект отмечается через несколько дней, снижение ТГ - через несколько часов после приема.

Показания к применению

  • Гипо- и авитаминоз РР: пеллагра, неполноценное и несбалансированное питание (в т.ч. парентеральное), синдром мальабсорбции (в т.ч. на фоне нарушения функции поджелудочной железы), быстрое похудание, гастрэктомия, болезнь Хартнупа (наследственное заболевание, сопровождающееся нарушением усвоения некоторых аминокислот, в т.ч. триптофана), заболевания ЖКТ (глютеновая энтеропатия, персистирующая диарея, тропическая спру, болезнь Крона).
  • Состояния повышенной потребности организма в витамине РР: длительная лихорадка, заболевания гепатобилиарной области (острые и хронические гепатиты, цирроз печени), гипертиреоз, хронические инфекции, злокачественные опухоли, длительный стресс, беременность (особенно на фоне никотиновой и лекарственной зависимости, многоплодная беременность), период лактации.
  • Гиперлипидемия, в т.
    ч. первичная гиперлипидемия (типы IIa, IIb, III, IV, V).
  • Ишемические нарушения мозгового кровообращения, облитерирующие заболевания сосудов конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), спазм сосудов конечностей, желче- и мочевыводящих путей; диабетическая полиневропатия, микроангиопатия.
  • Неврит лицевого нерва, гипоацидный гастрит, энтероколит, колит, длительно не заживающие раны и трофические язвы.

Способ применения и дозы 

  • При пеллагре взрослым внутрь по 100 мг 2-4 раза/сут в течение 15-20 дней, парентерально - по 10 мг 1-2 раза/сут в течение 10-15 дней. Детям внутрь - 5-50 мг 2-3 раза/сут.
  • По другим показаниям внутрь взрослым 20-50 мг (до 100 мг), детям - 5-30 мг 2-3 раза/сут.
  • При ишемическом инсульте вводят в/в 10 мг.

Противопоказания

Гиперчувствительность, атеросклероз, тяжелые формы гипертонической болезни.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C.

 Хранить в недоступном для детей месте.

Никотиновая кислота 1%/1 мл №10 р-р д/ин.амп.

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности  Министерства здравоохранения  и социального развития

Республики Казахстан

от «____»  _____________201__ г.

№_______________

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Никотиновая кислота

Торговое название

Никотиновая кислота

Международное непатентованное название

Никотиновая кислота

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 1%, 1 мл

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество - никотиновая кислота 10 мг,

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная, бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты.

Никотиновая кислота и ее производные. Никотиновая кислота.

Код АТХ C10AD02

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Никотиновая кислота быстро всасывается при парентеральном введении. Равномерно распределяется по органам и тканям.   Инактивируется,   главным образом, путем метилирования и меньше путем конъюгирования. Частично биотрансформируется в печени с образованием N-метилникотинамида, метилпиридонкарбоксамидов, глюкуронида и комплекса с глицином.  Период полувыведения (Т1/2)-45 минут. Выводится из организма почками в неизмененной форме и в виде метаболитов. Почечный клиренс зависит от концентрации никотиновой кислоты в плазме крови и может снижаться при высокой концентрации ее в плазме.
Фармакодинамика

По строению никотиновая кислота близка к никотинамиду.
Никотиновая кислота и ее амид играют существенную роль в жизнедеятельности организма: они являются простетическими группами ферментов - кодегидразы I (дифосфопиридиннуклеотида - НАД) и кодегидразы II (трифосфопиридиннуклеотида - НАДФ), являющихся переносчиками водорода и осуществляющих окислительно-восстановительные процессы.

Кодегидраза II участвует также в переносе фосфата.

Никотиновая кислота восполняет дефицит витамина PP, оказывает сосудорасширяющее действие.  Участвует в регуляции тканевого дыхания, жирового обмена, снижает общий уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности (особенно триглицеридов).

Показания к применению

–                 профилактика и лечение пеллагры (авитаминоз РР)

В составе комплексной терапии: спазм сосудов конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), неврит лицевого нерва, ишемические нарушения мозгового кровообращения

Способ применения и дозы

Никотиновую кислоту вводят взрослым подкожно, внутримышечно или внутривенно медленно.

Для внутривенного струйного введения разовую дозу препарата разводят в 10 мл   0,9 % раствора натрия хлорида, вводят не менее чем за 5 минут (не быстрее 2 мг никотиновой кислоты за 1 минуту).

Для внутривенного капельного введения разовую дозу препарата разводят в 100-200 мл    0,9 % раствора натрия хлорида, скорость введения – 30-40 капель в минуту.

Подкожные и внутримышечные введения болезненны.

При пеллагре внутривенно или внутримышечно вводят 1% раствор по 1 мл 1-2 раза в день в течение 10-15 дней.

При ишемическом нарушении мозгового кровообращения вводят внутривенно (медленно) 1 мл 1% раствора.

При других показаниях назначают подкожно или внутримышечно по 10 мг (1 мл) 1 раз в день в течение 10-15 дней. Возможно добавление в инфузионный раствор: 10 мг (1 мл) никотиновой кислоты на 100-200 мл инфузионного раствора.

Высшие дозы при внутривенном введении: разовая – 100 мг (10 мл), суточная – 300 мг (30 мл).

Побочные действия

- гиперемия лица и верхней половины туловища с ощущением  

  покалывания и жжения (у лиц с повышенной чувствительностью)

- крапивница, кожная сыпь, зуд

- головокружение, чувство прилива крови к голове, головная боль

- ортостатическая гипотензия, коллапс (при быстром внутривенном введении)

При длительном применении больших доз

-       сухость кожи, эксфолиативный дерматит

–                   анорексия, рвота, диарея

–                   нарушение функции печени, в т.

ч. жировая дистрофия печени, желтуха

–                   аритмии

–                   парестезии

–                   гиперурикемия

–                   гиперпигментация, гиперкератоз

–                   снижение толерантности к глюкозе

–                   гипергликемия

–                   транзиторное повышение активности аспартатаминотрансферазы,

         лактатадегидрогеназы, щелочной фосфатазы

–                   раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

-       астения

-       болезненность в месте подкожных и внутримышечных инъекций.

Противопоказания

-  повышенная чувствительность к никотиновой кислоте

- тяжелые формы артериальной гипертензии

- атеросклероз (для внутривенных инъекций)

- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии  

  обострения)

- выраженные нарушения функции печени: гепатит, цирроз печени

- недавно перенесенный инфаркт миокарда

- декомпенсированный сахарный диабет

- подагра и гиперурикемия

- беременность, период лактации

- детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Пероральные противозачаточные средства и изониазид снижают превращение триптофана в никотиновую кислоту и, таким образом, могут повышать потребность в никотиновой кислоте.

Никотиновая кислота снижает эффективность и токсичность барбитуратов, противотуберкулезных средств, сульфаниламидов. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины может повышать содержание глюкозы в крови. Также никотиновая кислота снижает токсичность неомицина и предотвращает индуцируемое им уменьшение концентрации холестерина и липопротеидов высокой плотности.

Антибиотики могут усиливать покраснение кожи, вызванное никотиновой кислотой.

Ацетилсалициловая кислота снижает эффект покраснения кожи, возникающий под действием никотиновой кислоты.

Ципрофибрат не рекомендуется комбинировать с никотиновой кислотой.

Ловастатин, правастатин ввиду повышения риска развития побочных реакций не рекомендуется комбинировать с никотиновой кислотой.

Необходимо соблюдать осторожность при комбинации с гипотензивными средствами (возможно усиление гипотензивного действия), антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой (ввиду риска развития геморрагий).

Препарат потенцирует действие фибринолитических средств, спазмолитиков и сердечных гликозидов, токсическое действие алкоголя на печень.

Не следует смешивать с раствором тиамина хлорида (происходит разрушение тиамина).

Особые указания

Перед применением препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

Поскольку длительное применение может привести к жировой дистрофии печени, для профилактики последней в диету больных включают богатые метионином продукты или назначают метионин, липоевую кислоту. В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени. При появлении повышенной чувствительности к препарату (за исключением случаев применения как сосудорасширяющего средства) можно заменить на никотинамид.

С осторожностью препарат применяют при гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вне стадии обострения).

Применение препарата может привести к увеличению потребности в инсулине у пациентов, больных сахарным диабетом. Нецелесообразно применять для коррекции дислипидемии у больных сахарным диабетом.

Необходимо регулярно проводить мониторинг глюкозы в связи с возможным снижением толерантности к глюкозе, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке ввиду возможного повышения в результате длительной терапии.

С осторожностью назначают при глаукоме, кровотечении, артериальной гипотензии, нарушении функции печени и почек, заболеваниях печени и нарушении ее функции в анамнезе, сахарном диабете, нарушении сердечного ритма, мигрени, злоупотреблении алкоголем.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия лекарственного препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и движущимися механизмами.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы – артериальная гипотензия, головная боль, возможна потеря сознания, головокружение, ощущение прилива крови к голове.

Лечение: отмена препарата, дезинтоксикационная терапия, симптоматическое лечение. Специфический антидот отсутствует.

Форма выпуска и упаковка

По 1 мл в ампулы нейтрального стекла для шприцевого наполнения или импортные, или ампулы стерильные для шприцевого наполнения импортные, с точкой излома или кольцом излома.

На каждую ампулу наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей.

По 5 или 10 ампул упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой или импортной.

Контурные упаковки помещают в коробки из картона или картона гофрированного.

В групповую упаковку с контурными упаковками вкладывают утвержденные инструкции по медицинскому применению на государственном и русском языках. Количество инструкций вкладывается по числу коробок или упаковок.

Условия  хранения

Хранить в  защищенном от света месте, при температуре  не выше 30оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

АО «Химфарм», Республика Казахстан

Владелец регистрационного удостоверения                                                      

АО «Химфарм», Республика Казахстан

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
АО «Химфарм», Республика Казахстан
г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Номер телефона  7252 (561342)
Номер факса   7252 (561342)
Адрес электронной почты   [email protected]

Никотиновая кислота | Во благо здоровья Вашей семьи

Действующее вещество (МНН): никотиновая кислота.

Код АТХ: С10АД02

Фармакотерапевтическая группа: витамины.

Фармакологические свойства

Никотиновая кислота (витамин РР) – специфическое противопеллагрическое средство, играет существенную роль в жизнедеятельности организма, является простатической группой ферментов, осуществляющих окислительно-восстановительные процессы. Улучшает углеводный, азотистый обмен, в высоких дозах вызывает снижение уровня липидов и атерогенных фракций липопротеинов в крови. Оказывает также выраженное кратковременное сосудорасширяющее действие.

Фармакокинетика

При парентеральном введении равномерно распределяется по органам и тканям. Инактивируется главным образом путем метилирования и меньше путем конъюгирования. Продукты биотрансформации экскретируются с мочой.

Показания к применению

Профилактика и лечение пеллагры (авитаминоза РР), желудочно-кишечных заболеваний (гастриты, энтериты, колиты), заболеваний печени, атеросклероза, спазмов сосудов конечностей, почек, головного мозга, ишемического инсульта (в составе комбинированной терапии),  длительно незаживающих язв, ран.

Способ применения и дозировка

Парентерально, внутривенно, внутримышечно и подкожно. При пеллагре или внутримышечно вводят 1мл 1% раствора (10 мг)1-2 раза в день в течение 10-15 дней. При ишемическом инсульте внутривенно медленно  вводят 1мл 1% (10 мг) раствора, в/в разовая доза до 0,1 г суточная до 0,3 г.

Побочные действия

Покраснение лица и верхней половины туловища с ощущением покалывания и жжения, головокружение, чувство прилива крови к голове, крапивница. При быстром введении возможно значительное снижение артериального давления. При длительном применении никотиновой кислоты в больших дозах возможно  развитие дистрофии печени, увеличивается опасность гипатотоксичного действия. Может повышаться содержание мочевой кислоты, в крови, ухудшиться толерантность к глюкозе.

Противопоказания

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), выраженные нарушения функции печени, подагра и гиперурикемия. Внутривенные инъекции противопоказаны при тяжелых формах гипертонической болезни и выраженном атеросклерозе, повышенной чувствительности к никотиновой кислоте.

Лекарственные взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении никотиновой кислоты с гипотензивными средствами, ацетилсалициловой кислотой, антикоагулянтами из-за потенциальной возможности взаимодействия с этими препаратами. Потенцирует действие фибринолитических средств, спазмолитиков и сердечных гликозидов, токсическое действие алкоголя на печень. При одновременном применении с гиполипидемическими средствами других групп возможно повышение риска развития токсических эффектов. Уменьшает всасывание секвестрантов желчных кислот (необходим интервал в 1,5-2 ч между приемами) и гипогликемический эффект противодиабетических препаратов. Никотиновая кислота снижает токсичность неомицина и предотвращает индуцируемое им уменьшение концентрации холестерина и ЛПВП.

Особые указания

В качестве гиполипидемического средства назначают никотиновую кислоту преимущественно больным, у которых гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицеридемией. Гиполипидемический эффект развивается спустя 1 месяц и более от начала применения препарата. Нецелесообразно применять для коррекции дислипидемий у больных сахарным диабетом. В процессе лечения следует регулярно контролировать функцию печени (особенно при приеме больших доз). Для предупреждения гепатотоксичности необходимо включение в диету продуктов, богатых метионином (творог), либо назначение метионина или других липотропных средств. Следует учитывать, что п/к и в/м инъекции болезненны.

Форма выпуска

1% раствор для инъекций в ампулах. 10 ампул по 1 мл в упаковке.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25° С.

Срок годности

3 года.

Никотиновая кислота, 50 мг, таблетки, 50 шт.

Цены в аптеках на Никотиновая кислота

50 мг, таблетки, 50 шт.

Диалог

от 43₽

Купить

История стоимости Никотиновая кислота

50 мг, таблетки, 50 шт.

31.05-06.06
47₽ (-1₽)

Указана средняя стоимость товара в аптеках Москвы за период и разница по сравнению с предыдущим периодом

Инструкция на Никотиновая кислота

50 мг, таблетки, 50 шт.

Состав

Состав на одну таблетку:

Активное вещество

Никотиновая кислота — 0,05 г;

Вспомогательные вещества

Декстроза — 0,148 г, кислота стеариновая — 0,002 г.

Описание

Таблетки белого цвета плоскоцилиндрические с фаской.

Фармакологическое действие

Никотиновая кислота является специфическим противопеллагрическим средством (витамин РР). Улучшает углеводный обмен, оказывает сосудорасширяющее действие, в том числе на сосуды мозга, обладает гиполипидемической активностью. В больших дозах никотиновая кислота понижает содержание триглицеридов и β -липопротеидов в крови, уменьшает отношение холестерин/фосфолипиды в липопротеидах низкой плотности. Обладает дезинтоксикационными свойствами.

Никотиновая кислота: Показания

Кислоту никотиновую назначают для профилактики и лечения пеллагры (авитаминоза РР), в комплексной терапии ишемических нарушений мозгового кровообращения, заболеваний сосудов нижних конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно) спазме сосудов конечностей, желче- и мочевыводящих путей, осложнений сахарного диабета (диабетическая полинейропатия, микроангиопатия), заболеваниях печени (острые и хронические гепатиты), при гастритах с пониженной кислотностью, а также при невритах лицевого нерва, при длительно незаживающих ранах и трофических язвах.

Способ применения и дозы

Таблетки никотиновой кислоты принимают внутрь после еды.

Как антипеллагрическое средство никотиновую кислоту назначают взрослым по 0,1 г (2 таблетки) 2 – 4 раза в сутки (высшая суточная доза 0,5 г).

Детям назначают, начиная с 3-х лет, по 0,05 г 2 – 3 раза в день в зависимости от возраста. Курс лечения 15 – 20 дней.

Взрослым при ишемических нарушениях мозгового кровообращения, спазмах сосудов конечностей, гастритах с пониженной кислотностью, неврите лицевого нерва, ранах и язвах никотиновую кислоту рекомендуют в разовой дозе 0,05 – 0,1 г, в суточной дозе — до 0,5 г. Курс лечения — 1 месяц. Повторные курсы — по рекомендации врача.

Никотиновая кислота: Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату.

Беременность и период кормления.

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в стадии обострения), выраженные нарушения функции печени, подагра и гиперурикемия, тяжелые формы гипертонической болезни и атеросклероза, детский возраст (до 3-х лет).

С осторожностью

Геморрагии, глаукома, печеночная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (вне обострения).

Никотиновая кислота: Побочные действия

Возможны аллергические реакции. При приеме высоких доз внутрь: гиперемия кожи лица и верхней половины туловища, парестезии, головокружение, «приливы» крови к коже лица, аритмия, ортостатическая гипотензия, диарея, сухость кожи и слизистой оболочки глаз, гипергликемия, гиперурикемия, миалгия, тошнота, рвота, пептическая язва, изнуряющий кожный зуд.

При длительном применении — жировая дистрофия печени, гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации в крови аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, ощущение жара, гиперемия кожи (особенно лица и шеи), головная боль, головокружение, астения.

Взаимодействие

Необходима консультация с врачом, если никотиновая кислота будет применяться одновременно с другими лекарственными средствами.

Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с гипотензивными лекарственными средствами, антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой.

Особые указания

Для предупреждения осложнений со стороны печени (при длительном применении в больших дозах) рекомендуется включать в диету продукты, богатые метионином (творог) или принимать метионин, липоевую кислоту, и другие липотропные средства.

В Процессе лечения никотиновой кислотой (особенно большими дозами) следует тщательно следить за функцией печени.

Форма выпуска

Таблетки 50 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.

По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия отпуска

Производитель

ОАО «Ирбитский химфармзавод»

623856, Свердловская обл., г. Ирбит, ул. Кирова, 172

Тел/факс: (34355) 3-60-90.

Основные сведения

Торговое название

Никотиновая кислота

Действующее вещество (МНН)

Никотиновая кислота

Дозировка или размер

50 мг

Форма выпуска

таблетки

Первичная упаковка

банка (баночка) темного стекла

Количество в упаковке

50

Производитель

Ирбитский химфармзавод

Страна

Россия

Срок годности

4 года

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C

Витамины в дерматологии. Обзорная статья — ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России

К витаминам относят группу органических соединений, имеющихся в малых количествах в клетках и катализирующих различные химические реакции. Известно, что практически все гиповитаминозы сопровождаются теми или иными изменениями кожи и ее придатков. В дерматовенерологии витамины и их различные комплексы используются для неспецифической иммуномодулирующей терапии, которая изменяет взаимоотношения организма с этиопатогенетическими факторами и лекарственными препаратами, применяющимися для лечения данного заболевания.

Витамины подразделяют на два класса:

  • водорастворимые: тиамин, рибофлавин, никотиновая кислота, пантотеновая кислота, пиридоксин, фолиевая кислота, кобаламин, аскорбиновая кислота, биотин,
  • жирорастворимые: ретинол, кальциферол, токоферол, филлохинон.

Водорастворимые витамины

Тиамин (витамин В1) контролирует важнейшие процессы энергообразования и биосинтеза веществ живой клетки. Этот витамин участвует в обмене углеводов, нуклеиновых кислот, белков, липидов. Действие тиамина характеризуют как гипосенсибилизирующее, обезболивающее, противозудное, противовоспалительное; он стимулирует детоксикационную функцию печени, оказывает благоприятное влияние на состояние центральной нервной системы. Тиамин стимулирует меланогенез, а также синтез элементов соединительной ткани. Сообщается об изменении при дефиците в организме тиамина перекисного окисления липидов; в частности, установлено повышение проницаемости лизосомальных и плазматических мембран лейкоцитов. Существуют наблюдения об участии тиамина в иммунологических реакциях. Действие этого витамина реализуется путем активации биосинтеза нуклеиновых кислот и белков, лежащего в основе пролиферации как тимоцитов, так и костномозговых клеток. При дефиците тиамина угнетается как клеточный, так и гуморальный иммунитет.

Тиамин рекомендуют при экземе, псориазе, красной волчанке, при заболеваниях с фотосенсибилизацией — фотодерматозах: порфириновой болезни, красной волчанке, пеллагре; а также  нейродермите, почесухе, хронической крапивнице, кожном зуде, себорее, красном плоском лишае, при вовлечении в патологический процесс периферической нервной системы у больных с опоясывающим лишаем, лепрой, а также в комплексном лечении витилиго, круговидного и себорейного выпадения волос, ознобления, хейлитов, обыкновенных угрей, пиодермии, кандидоза.

С другой стороны, врач-дерматолог в своей практике может столкнуться и с отрицательными эффектами витамина В1, обусловленными аллергическими реакциями: крапивницей, кожным зудом, отеком Квинке, эритродермией. Проявлением повышенной чувствительности к тиамину в условиях его производства является и контактный дерматит.

Рибофлавин (витамин В2) участвует в процессах энергетического обмена. Он входит в состав ферментов тканевого дыхания, оказывает влияние на обмен нуклеиновых кислот, белков, углеводов, липидов. Этот витамин оказывает благоприятное влияние на процессы роста, регенерации и трофики тканей, тесно связан с обменом ряда других витаминов, стимулирует фагоцитоз, меланогенез.

При недостаточности в организме рибофлавина плохо заживают раны и трофические язвы.

Препараты рибофлавина эффективны в комплексе с другими средствами при хейлитах, ангулярном и афтозном стоматите, глоссите, при трещинах губ, себорейном дерматите, алопеции, розацеа, фотодерматозах, псориазе, экземе, нейродермите, почесухе, обыкновенных угрях, стрептодермии. Витамин Впоказан при длительном применении антибиотиков, сульфаниламидов, гормонов, противомалярийных препаратов, которые нередко применяются в дерматологии. Стимулирующее влияние рибофлавина при трофических нарушениях в тканях, а также его участие в процессе регенерации позволяют использовать этот витамин для лечения ожогов.

Никотиновая кислота (витамин РР или В3) входит в состав ферментов окислительно-восстановительных реакций, влияет на обмен углеводов, липидов, белков, снижает содержание глюкозы в крови, улучшает функциональное состояние ЦНС, печени и желудка, участвует в репаративных процессах кожи.

При недостатке никотиновой   кислоты развивается пеллагра (итал. pelle — кожа, agro — шероховатый). Основные проявления пеллагры — фотодерматит и воспалительные поражения слизистой оболочки полости рта и языка. Дерматит располагается преимущественно на открытых участках. Эритематозный в остром периоде, он сопровождается зудом или жжением. Затем в течение 2 — 3 недель он становится сухим и чешуйчатым, кожа утолщается. Воротник Касаля — термин, используемый для описания резко очерченных кожных поражений, которые образуются вокруг шеи, напоминая ожерелье. Кожные поражения возникают также на участках костных выступов и на лице. Кожные симптомы пеллагры при добавлении в рацион никотиновой кислоты  быстро исчезают по центробежному типу. Снижение содержания в организме никотиновой кислоты установлено при псориазе, экземе, фотодерматозах.

Благодаря сосудорасширяющему действию никотиновой кислоты ее с успехом используют для лечения озноблений, хронического атрофического акродермита, болезни Рейно и склеродермии, а вследствие благоприятного влияния на состояние нервной системы и функцию печени — для лечения экземы, нейродермита, почесухи, красного плоского лишая, псориаза. Фотодесенсибилизирующее действие витамина РР позволяет применять его при фотодерматозах, а благоприятное влияние на функциональное состояние пищеварительного тракта — при красных угрях. Благодаря способности этого витамина предупреждать и уменьшать токсические явления его рекомендуют назначать при длительном приеме высоких доз антибиотиков, сульфаниламидов, антималярийных препаратов, а также в сочетании с другими лекарственными средствами — при хейлитах, стоматитах. Применение никотиновой кислоты дает хороший эффект при вяло заживающих ранах и язвах. Никотиновую кислоту назначают для получения феномена воспламенения при диагностике сифилитической розеолы и лепрозной эритемы.

Больным, страдающим аллергическими дерматозами, в период резко выраженного аллергического состояния (аллергический дерматит, экзема, крапивница) препарат назначать не следует. Из побочных явлений отмечают покраснение кожи лица и верхней половины туловища, повышение температуры кожи, иногда зуд и уртикарные элементы.

Пантотеновая кислота (витамин В5). Установлено, что пантотеновая кислота принимает участие в обмене углеводов, жиров, белков, участвует в  окислительно-восстановительных процессах, в меланогенезе.

Пантотеновая кислота используется в дерматологической практике как дерматопротектор, т. к. обладает регенерирующим и противовоспалительным действием. Применяется в лечении атопического дерматита, экземы, трофических язв, ожогов, герпеса, алопеции и дерматозов различной этиологии.

Пиридоксин (витамин В6)катализирует процессы, регулирующие обмен нуклеиновых кислот, белков, жиров, углеводов.

Дефицит пиридоксина приводит к развитию анемии, функциональных изменений в ЦНС, себорейного дерматита, глоссита, хейлита, выпадению волос.

Витамин В6 применяют для лечения дерматозов, при которых определяется значительный недостаток пиридоксина в организме, — себорее, стоматитах, псориазе, склеродермии, опоясывающем лишае, фотодерматозах, атопическом дерматите.

Препарат показан больным, страдающим нейродермитом, экземой. Пиридоксин предупреждает и уменьшает токсические явления у лиц, длительно принимающих высокие дозы антибиотиков, противомалярийных и противотуберкулезных препаратов.

Установлен положительный клинический эффект у пациентов с обыкновенными угрями, для лечения которых применяли косметический крем, содержащий 0,5% пиридоксальфосфата.

Использование препарата в дерматологической практике при псориазе, экземе, нейродермите связано с его способностью стимулировать обменные процессы в коже и слизистых оболочках. У больных псориазом применение пиридоксальфосфата патогенетически обосновано дефицитом пиридоксина и нарушением обмена триптофана на уровне В6-зависимого фермента.

Возможны аллергические реакции на пиридоксин — кожный зуд, крапивница, токсикодермии.

Фолиевая кислота (витамин В9). Фолиевая кислота играет важную роль в обмене серина, глицина, гистидина, биосинтезе молекул ДНК и РНК. Существенное значение имеет она и для нормального течения процессов роста, развития, пролиферации тканей, меланогенеза.

Назначение фолиевой кислоты сопровождается клиническим эффектом при псориазе, солнечной крапивнице, почесухе, поздней кожной порфирии, розацеа, хейлитах, гиперкератозах, герпетиформном дерматите, пиодермии, акне, лучевых поражениях кожи, а также при продолжительном применении цитостатиков, антибиотиков, сульфаниламидов. Так, сочетание метотрексата с фолиевой кислотой при лечении больных псориазом существенно снижает частоту развития таких серьезных побочных эффектов, как анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Фолиевую кислоту относят к витаминам, для которых характерна выраженная токсичность, так как даже однократное введение ее человеку в дозе более 100 мг вызывает симптомы, напоминающие отравление гистамином — резкое покраснение лица, зудящая пятнисто-папулезная сыпь и др. Положительные в ряде случаев кожные пробы свидетельствуют об аллергической природе таких явлений.

Кобаламин (витамин B12). Установлена способность кобаламина повышать неспецифическую сопротивляемость к бактериальным инфекциям. Одной из основ механизма иммуномодулирующего действия этого витамина считают его воздействие на обмен нуклеиновых кислот и белков.

Витамин В12 с успехом применяется при псориазе, фотодерматозах, герпетиформном дерматите, нейродермите.

При введении кобаламина возможны аллергические реакции в виде крапивницы и отека Квинке. Сочетанное применение кобаламина с тиамином чаще вызывает развитие аллергических реакций, чем раздельное. При выраженном гиперергическом состоянии в периоде обострения экземы и нейродермита назначение кобаламина способно усиливать аллергическую реактивность, поэтому в острой стадии дерматозов следует избегать применения этого витамина. Аналогичная тактика целесообразна при прогрессирующей стадии псориаза, псориатической эритродермии и артропатической его форме.

Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в образовании соединительной ткани, обмене белков, углеводов, липидов, синтезе гормонов коры надпочечников, нуклеиновых кислот, благоприятно влияет на регенеративные процессы, регулирует пигментный обмен в коже, стимулирует антитоксическую функцию печени, деятельность желез внутренней секреции, способствует адаптационным способностям организма. Препараты аскорбиновой кислоты характеризуются антитоксическим, гипосенсибилизирующим, противовоспалительным, антигиалуронидазным действием. In vitro выявлена бактериостатическая и бактерицидная роль витамина С по отношению к стафилококку и стрептококку.

Дефицит витамина С приводит к нарушению Т-системы иммунитета и менее значительным отклонениям гуморального иммунитета. Широко известен факт меланодермии при С-авитаминозе. Нарушение синтеза коллагена при авитаминозе выражается в плохом заживлении ран.

Положительное действие аскорбиновой кислоты отмечено при воспалительных, дегенеративных и других патологических процессах кожи. Назначение аскорбиновой кислоты целесообразно при токсикодермиях, аллергических дерматитах, экземе, нейродермите, почесухе, хронической крапивнице, красном плоском лишае, фотодерматозах, васкулитах, пузырчатке, стоматитах, глосситах, хроническом атрофическом акродерматите, хронической пиодермии, обыкновенных угрях, круговидном облысении, микозах стоп, а также при продолжительном применении кортикостероидных препаратов и  антималярийных  средств.  В терапии  заболеваний, проявляющихся сосудистой патологией кожи, эффективность возрастает при сочетании аскорбиновой кислоты и рутина.

Биотин (витамин Н) — это органическая кислота, которая участвует в многочисленных реакциях карбоксилирования. Дефицит биотина сопровождается алопецией, сухостью, чешуйчатостью кожи (себорея), гиперестезией кожи, отечностью и атрофией сосочков языка.

Применяется в лечении атопического дерматита, псориаза, экземы, алопеции, себореи. Хороший клинический эффект получен при лечении высокими дозами биотина acne vulgaris.

Жирорастворимые витамины

Витамин А (ретинол). По многообразию реакций, в которых участвует ретинол, он стоит на первом месте среди витаминов. Ретинол влияет на процессы размножения и роста, окислительно-восстановительные процессы, обмен белков, углеводов, липидов, синтез кортикостероидов и половых гормонов, нуклеиновых кислот. Ретинол участвует в регенерации эпителиальных тканей, регулирует процессы кератогенеза. Установлена такая важная функция ретинола, как поддержание стабильности плазматических и субклеточных мембран. В то же время гипервитаминоз ретинола приводит к сдвигам в активности фосфолипаз, играющих важную роль в изменениях состава биомембран. Установлены антиоксидантные свойства ретинола. Отмечают способности витамина оказывать иммуномодулирующее действие. Этот витамин вызывает относительное и абсолютное увеличение содержание В-лимфоцитов в периферической крови. При дефиците ретинола угнетается антителоообразование. Известна способность этого витамина снимать иммунодепрессивное влияние глюкокортикоидов.

Дефицит ретинола в организме закономерно проявляется нарушением процессов ороговения кожи и слизистых оболочек, особенно полости рта; отмечаются ломкость ногтей, выпадение волос, фринодерма (греч. Phrynos — жаба) — фолликулярный кератоз, при котором участки ороговения окружены зоной депигментации на коже верхних отделов рук и ног. Затем он переходит на туловище, спину, живот и шею. Поражения на лице могут напоминать комедоны при воспалении сальных желез волосяных фолликулов.

Благоприятное влияние ретинола при воспалительных, дегенеративных и других патологических процессах кожи служит основанием для широкого его использования в дерматологической практике. Этот витамин эффективен при заболеваниях, сопровождающихся гипертрофией рогового слоя эпидермиса (все формы ихтиоза, фолликулярный кератоз, гиперкератозы ладоней и подошв). Его применяют при лечении дерматозов, для которых характерны нарушения процессов кератинизации (псориаз), секреторной функции сальных желез (себорея, себорейное облысение, обыкновенные угри), при поражении слизистых оболочек (лейкоплакии), дистрофии ногтей, нарушениях роста волос (сухость и повышенная ломкость, монилетрикс (лат. monile ожерелье + греч. thrix волос; — наследственная дистрофия волос, проявляющаяся чередованием веретенообразных утолщений стержня волоса с участками истончения, сухостью, ломкостью и выпадением волос. В комплексе с другими средствами ретинол оказывается полезным в лечении экземы, хронической язвенной пиодермии, трофических язв, болезни Рейно. С учетом выраженных антиоксидантных свойств ретинола успешно используется его комбинация с токоферола ацетатом и 0,5 % селеновой мазью при лечении псориаза и облысения.

Гипервитаминозы А также характеризуются дерматологическими проявлениями: сыпью, зудом, пигментацией, желтым окрашиванием кожи ладоней и стоп, замедлением заживления ран, выпадением волос. На коже могут наблюдаться себорейные высыпания, кровоточивость слизистых оболочек рта.

Ретиноиды, будучи синтетическими производными витамина А, значительно расширили терапевтические возможности при целом ряде дерматозов, в том числе тяжелых и резистентных к другим лечебным средствам. Синтетические производные ретинола — ароматические ретиноиды — в сотни раз менее токсичны своего естественного предшественника, поэтому их можно употреблять в клинике в достаточно массивных дозах в течение длительного времени. Применение в клинической практике нашли этретинат (тигазон) и 13-цис-ретиноевая кислота (изотретиоин).

Влияние ретиноидов характеризуется удивительным многообразием биологических эффектов. В практическом отношении наиболее значимым является их противоопухолевое и иммуностимулирующее действие; при назначении этих препаратов у больных существенно возрастает общее количество лимфоцитов в крови и количество Т-клеток.

В лечении различных форм угревой сыпи применяется изотретиноин (коммерческое название препарата — «роаккутан»), обладающий себостатическим эффектом (угнетает секрецию сальных желез). Из побочных явлений в период приема максимальных доз роаккутана в части случаев наблюдают повышенную сухость кожи, особенно вокруг рта, слизистых оболочек полости рта, а также дерматит кожи лица, мокнутие, зуд, обратимую алопецию.

Другой ретиноид, тигазон, благодаря своему антипролиферативному эффекту, оказался эффективным при лечении псориаза. Эффективность лечения существенно возрастает при сочетании этретината с фотохимиотерапией. Такой комплексный подход авторы рекомендуют при лечении больных распространенным, часто рецидивирующим псориазом.

Существуют данные о благоприятном клиническом результате применения тигазона при лечении больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта, подострой красной волчанкой, гиперкератотической экземой кистей и стоп, ладонно-подошвенным гиперкератозом, пустулезом ладоней и подошв, ихтиозом различных форм.

Из наиболее часто встречающихся осложнений приема тигазона отмечены сухость слизистых оболочек, зуд, выпадение волос, обильное шелушение ладоней и подошв.

Кальциферол (витамин D). Большую роль в продукции витамина D играет кожа, где он может активно синтезироваться кератиноцитами, фибробластами и макрофагами под действием УФ-лучей.

Действие витамина реализуется путем регуляции фосфорно-кальциевого обмена; он оказывает также регулирующее влияние на состояние вегетативной нервной и сосудистой систем, усиливает пото- и салоотделение, улучшает рост волос, нормализует водный обмен в коже. Во многих тканях есть рецепторы к кальцитриолу, поэтому у него предполагается наличие разнообразных функций, пока еще не изученных. Так, в последнее время установлено его активное влияние на клеточную дифференцировку в нормальных и опухолевых тканях.

Благодаря широкому спектру биохимической активности кальциферолов их используют при лечении туберкулезной волчанки, скрофулодермы, хромомикоза. В литературе описан случай, когда назначение витамина D по поводу старческого остеопороза привело к регрессу сопутствующего псориаза у больной, что послужило основанием для использования витамина D в лечении данного заболевания.

Кальциферол может вызывать острое отравление с явлениями геморрагического васкулита. При продолжительном приеме высоких доз витамина могут отмечаться гнойничковая и угревидная сыпь, общая потливость. Эти явления уменьшаются при комплексном использовании кальциферола с ретинолом, тиамином и аскорбиновой кислотой.

Токоферол (витамин Е) оказывает влияние на обмен белков, углеводов, нуклеиновых кислот и стероидов, способствует накоплению ретинола и других жирорастворимых витаминов в организме, проявляет противовоспалительное и антитромботическое действие, понижает проницаемость сосудистой стенки, выполняет роль антиоксиданта. Защита липидов от перекисного окисления — одна из наиболее изученных функций витамина Е. Так как ненасыщенные липиды являются компонентом биологических мембран, эта функция токоферола очень важна для поддержания структурной целостности и функциональной активности липопротеиновых мембран клеток и субклеточных структур. Иммуностимулирующие свойства токоферола реализуются торможением деятельности Т-супрессоров. При этом витамин Е значительно повышает активность натуральных киллеров.

Назначение витамина Е показано при ихтиозе, дерматомиозите, склеродермии, болезни Рейно, фотодерматозах, псориазе, язвенном стоматите, плохо заживающих язвах голеней, рентгеновских язвах, обыкновенных угрях, себорее, гнездном выпадении волос, а также при дерматозах, связанных с нарушением функций половых желез. Установлены хорошие клинические результаты при сочетанном назначении токоферола ацетата, ретинола и 0,5% мази селенита натрия больным, страдающим псориазом и круговидным облысением.

Витамин Е используют в дерматологии также наружно — в виде масляного концентрата, либо мази, содержащей 3 % токоферола ацетата.

Витамин К (филлохинон) участвует в свертывании крови, усиливает противовоспалительное действие стероидных гормонов, оказывает влияние на регенерацию тканей, повышает устойчивость к инфекциям, обладает болеутоляющим действием. Недостаточность витамина К приводит к развитию геморрагического синдрома.

Назначение витамина К показано при ожогах и отморожениях, лучевых поражениях, дерматозах с геморрагическим компонентом, при язвенных стоматитах, гингивитах, дерматомиозите.

Витаминоподобные соединения

Липоевая кислота (витамин F) входит в полиферментный комплекс, участвующий в декарбоксилировании пировиноградной кислоты, проявляет выраженное гепатотропное и слабое гипогликемическое действие, активирует потребление глюкозы и пирувата тканями, уменьшает содержание холестерина и общих липидов в сыворотке крови, стимулирует фосфорилирование и биосинтез белка в печени.

Установлена эффективность липоевой кислоты при псориазе, дерматозах, сопровождающихся нарушениями функции печени и липидного обмена.

При длительном применении липоевой кислоты возможны кожные аллергические реакции.

Пангамат кальция (витамин B15) оказывает влияние на липидный и углеводный обмен, повышает активность ферментов дыхательной цепи, в связи с чем заметно повышается усвоение кислорода тканями. Вследствие липотропного влияния витамина уменьшается общее содержание липидов в печени, а также холестерина, усиливается продукция глюкокортикоидов, наблюдается детоксицирующее действие.

Пангамат кальция успешно применяют при псориазе, почесухе, кожном зуде, токсикодермиях, а также для улучшения переносимости кортикостероидных и сульфаниламидных препаратов.

Рутин (витамин Р). К группе витамина Р относят ряд веществ — биофлавоноидов, обладающих способностью уменьшать проницаемость и ломкость капилляров.

Физиологическое действие витамина реализуется через эндокринные железы, посредством влияния на ферментные системы, участвующие в тканевом дыхании. Препараты витамина Р проявляют противогистаминное действие, антиоксидантные свойства. Рутин регулирует свободно-радикальный гомеостаз по нескольким механизмам. Во-первых, он нейтрализует наиболее опасные радикалы (пероксинитрит и гидроксил), во-вторых, контролирует продукцию клетками физиологически важных радикалов (супероксидов). Кроме того, рутин стимулирует выделение оксида азота, основного стимулятора расслабления мускулатуры сосудистой стенки.

При недостаточности витамина Р в организме отмечают характерные изменения в виде мелких внутрикожных кровоизлияний (петехии), которые возникают спонтанно, особенно на участках давления, и исчезают после назначения биофлавоноидов.

Применение витамина Р целесообразно при повышенной проницаемости кровеносных сосудов и их ломкости (геморрагический диатез, капилляротоксикоз). Эффективность витамина Р отмечена при токсикодермиях, аллергических дерматитах, экземе, крапивнице, васкулитах, экссудативной форме псориаза, эритродермиях, дерматозе Дюринга, лучевых дерматитах.

Одновременно с витамином Р целесообразно назначать аскорбиновую кислоту.

Метилметионинсульфония хлорид (витамин U),являясь донатором метильных групп, участвует в биотрансформации различных ксенобиотиков, а также метилировании гистамина, чем обеспечивает антигистаминный эффект. При изучении аутофлоры у работников, занятых в производстве метилметионинсульфония хлорида, было установлено значительное повышение числа микробов, увеличение числа гемолитических форм микроорганизмов, дрожжеподобных грибов. Такие изменения расценены как доказательство возможности неспецифического воздействия продуктов  производства витамина на общую реактивность  организма.

Витамин U оказался в известной мере эффективным средством в комплексном лечении больных псориазом, в особенности пациентов с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Материал подготовлен врачом-дерматокосметологом Лышканец С.Н

Никотиновая кислота для волос и кожи: как простое средство из русской аптеки может помочь

Никотиновая кислота, которую можно найти практически в каждой аптеке, известна также как витамин РР, — это витамин группы В. В организме она участвует в окислительных реакциях, метаболизме белков и аминокислот, процессах транспортировки водорода и тканевого дыхания. Также витамин РР расширяет мелкие кровеносные сосуды и улучшает микроциркуляцию крови. Расшифровываем, что это все значит и почему вам стоит добавить кислоту в список покупок.

Как работает? 

Сфокусируемся на том, какую пользу никотиновая кислота принесет вашим локонам. Если ответить одним словом — огромную. Витамин РР расширяет периферийные кровеносные сосуды, а также активирует обменные процессы в тканях, что препятствует выпадению волос и стимулирует их рост. И на этом плюсы не заканчиваются: никотиновая кислота восстанавливает поврежденные волосяные луковицы и пробуждает новые, укрепляет корни, снижает выработку кожного сала и увеличивает синтез белка, отчего волосы становятся гуще. 

Кроме того, никотиновую кислоту можно использовать для лечения кожных проблем и высыпаний. Согласно исследованию, применение крема с витамином РР на протяжении двух месяцев уменьшает пигментные пятна на лице и выравнивает тон кожи. Еще один анализ свойств никотиновой кислоты показал, что она помогает регулировать липидный обмен, благодаря чему улучшается общее состояние кожи и уменьшаются высыпания и покраснения. Также витамин РР хорошо работает в борьбе с возрастными изменениями — косметика с этим компонентом способствует сокращению морщин. 

Как использовать? 

Для волос. В аптеке никотиновая кислота продается в виде ампул, каждая рассчитана на одно применение, или во флаконе с дозатором. Наносить средство следует на влажные волосы после мытья. Необходимо равномерно распределить содержимое ампулы или немного жидкости из флакона по всей голове и массирующими движениями втирать в корни волос. Смывать раствор не нужно. Такой курс можно проводить в течение двух месяцев каждые два-три дня. 

Для лица. Использовать никотиновую кислоту на лице нужно в сочетании с другими компонентами. Например, прекрасный дуэт витамин РР образует с алоэ. Возьмите две ампулы никотиновой кислоты и смешайте с одной ложкой сока алоэ. Нанесите полученную массу на лицо и смойте через двадцать минут.

Противопоказания. Но как бы замечательно все ни звучало, у никотиновой кислоты есть противопоказания. Например, она может вызвать аллергию, поэтому перед применением необходимо нанести раствор на небольшой участок кожи — если покраснений и аллергической реакции нет, смело пользуйтесь.

Что еще классного можно купить в аптеке, читайте здесь. 

На сайте могут фигурировать ссылки на внешние ресурсы, которые мы не администрируем и не контролируем. Политика конфиденциальности, практикуемая другими сайтами, не находится в сфере нашего влияния. Как только вы осуществляете переход на другие ресурсы, вы должны найти информацию об их политике конфиденциальности, прежде чем вводить на них свои данные.

Ниацин - StatPearls - Книжная полка NCBI

Продолжение образовательной деятельности

Использование ниацина еще предстоит полностью осмыслить и принять. Эта деятельность помогает улучшить знания о преимуществах ниацина не только для лечения, но и для снижения заболеваемости некоторыми заболеваниями. В этом упражнении рассматриваются фармакокинетика, способ применения, показания, противопоказания, побочные эффекты, мониторинг, токсичность и, что наиболее важно, способы улучшения результатов межпрофессиональной команды путем эффективного мониторинга использования этого лекарства.

Цели:

  • Опишите показания к ниацину.

  • Объясните фармакокинетику и прием ниацина.

  • Опишите побочные эффекты, противопоказания и токсичность ниацина.

  • Просмотрите, почему межпрофессиональная командная работа среди работников здравоохранения необходима для обучения пациентов, принимающих ниацин.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Показания

Ниацин (комбинация никотиновой кислоты и никотинамида), витамин B (витамин B3), является фармакотерапевтическим средством, которое используется с 1955 года, что делает его старейшим плейотропным гиполипидемическим средством [1]. Витамин играет роль как в нейропротекции, так и в гибели нейронов, придавая ему первостепенное значение для правильного функционирования центральной нервной системы (ЦНС), развития и функционирования нейронов [2].

Ниацин широко используется, отдельно или в комбинации, со статинами (ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы) для снижения общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ) и уровни липопротеинов.Более того, ниацин является наиболее мощным средством, используемым для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме [3] [1] [4]. У пациентов с сахарным диабетом или смешанной дислипидемией ниацин продемонстрировал в клинических испытаниях, что он может уравновесить сердечно-сосудистый риск в этой популяции пациентов, тем самым снижая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, особенно при использовании в сочетании со статинами. [1] [4]

Ниацин, являясь таким плейотропным агентом, все же обладает свойствами, которые остаются невыясненными.Некоторые другие изученные варианты применения ниацина, кроме указанных выше, включают [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]:

  • » Уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий, преждевременного старения, возрастных неврологических расстройств, таких как:
  • Он также имеет терапевтическое применение при лечении диабетической энцефалопатии, шизофрении, злокачественной глиомы, нейродегенеративных заболеваний, гиперфосфатемии при хроническом заболевании почек и артрите [14]
  • Циркадный ритм и регуляция метаболизма через сиртуиновую регуляцию

Механизм действия

Ниацин после прохождения биохимических реакций в митохондриях с никотинамидом и триптофаном образует никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и НАД фосфат (НАДФ).НАД и НАДФ являются активными формами ниацина, которые при восстановлении до НАД (H) и НАДФ (H) соответственно участвуют в катаболических окислительно-восстановительных реакциях и являются кофакторами анаболических окислительно-восстановительных реакций.

Хотя ниацин используется уже много лет, его полезные плейотропные эффекты затрудняют полное понимание механизма его действия. Тем не менее, целевой механизм действия, основанный на определенных эффектах, которые ниацин оказывает на организм человека:

  1. Липидный обмен: липидоснижающая способность ниацина очень разнообразна и все еще исследуется.Одним из предполагаемых механизмов является антилиполитический эффект ниацина, который, как считается, опосредуется рецепторами никотиновой кислоты. Альтернативный механизм, обнаруженный недавно, - это способность ниацина ускорять внутриклеточную деградацию аполипопротеина B (ApoB), содержащего липопротеины, такие как VLDL и LDL, путем ингибирования синтеза триглицеридов. Кроме того, ниацин ингибирует диацилглицерин-ацилтрансферазу 2 (DGAT2), тем самым снижая синтез триглицеридов в печени. Предполагаемый механизм повышения уровня холестерина ЛПВП заключается в том, что ниацин снижает деградацию липопротеинов, содержащих ApoA-I, увеличивает экспрессию рецептора γ (PPARγ), активируемого пролифератором пероксисом, и усиливает транскрипционную активность PPARγ в макрофагах.[16] Уровень свободных жирных кислот снижается из-за подавляющего действия циклического аденозинмонофосфата ниацином. Таким образом, он снижает уровень важнейшего внутриклеточного медиатора пролиполитических стимулов. [17]
  2. Повышенная гликемия натощак. Считается, что это происходит за счет роли ниацин-чувствительного рецептора, связанного с G-белком (GPR109a), и свободных жирных кислот плазмы (FFA). Хотя детали механизма еще предстоит полностью раскрыть, исследования показали прямую взаимосвязь между резистентностью к инсулину в мышцах и высокими концентрациями FFA (в форме перегрузки липидов) в нежировых тканях.Также показано, что клетки кишечника in vivo увеличивают локальное поглощение глюкозы, когда GPR109a стимулируется ниацином, что может способствовать потере гликемического контроля [18].
  3. Процессы и патологии, связанные со старением. Механизм действия, который еще предстоит полностью раскрыть, согласно текущим исследованиям, может быть обратной зависимостью между концентрацией никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и потреблением ниацина с пищей. Исследователи продемонстрировали, что снижение внутриклеточной концентрации НАД приводит к потере способности клетки к делению и росту, что приводит к старению и гибели клеток.[6] НАД-зависимые ферменты, такие как сиртуиновые белки и поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP), не только обеспечивают непрерывную защиту генома, но также необходимы для восстановления поврежденной ДНК. Исследователи наблюдали увеличение заболеваемости раком и активных форм кислорода при снижении PARP. Кроме того, эффекты ограничения калорийности, увеличивающие продолжительность жизни, которые опосредуются сиртуинами, были связаны с преждевременным старением и расстройствами, такими как Хантингтон и другими возрастными неврологическими расстройствами, в клетках с дефектными сиртуинами.[6] [18]
  4. Злокачественная глиома: Ниацин может ингибировать инвазию клеток глиомы как in vivo, так и in vitro. Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) участвует в процессе миграции, адгезии и полярности клеток; он также участвует в подавлении E-cadherin, эпителиального маркера и активации Snail1, мезенхимального маркера, оба процесса важны для нормального развития мезодермы и миграции нервного гребня. Исследования показали, что опухолевые клетки имеют процессы, подобные EMT, что не только дает им возможность повторяться, но и вызывает иммуносупрессию и клеточную инвазию.Было обнаружено, что деградация Snail1, фактора транскрипции, способствующего ЕМТ, который приводит к инвазии мультиформных клеток глиобластомы U251, облегчается в клетках после лечения ниацином, что приводит к снижению инвазии опухоли. [12] [13]

Администрация

Ниацин доступен в двух химических формах. Только как никотиновая кислота, используется при гиперлипопротеинемии или заболеваниях периферических сосудов. Другая форма - это никотиновая кислота и никотинамид (ниацинамид), используемые для пищевых добавок или пеллагры.Таблетки для перорального применения с расширенным высвобождением выпускаются в форме 250, 500, 750, 1000, 3000 мг. Было обнаружено, что прием от 1 до 3 граммов в день снижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке и повышает уровень холестерина ЛПВП. [18] [19]

Исследования показали, что состав ниацина с модифицированным высвобождением и кристаллический ниацин с немедленным высвобождением дает аналогичные результаты. [5]

Таблетки с немедленным высвобождением выпускаются в дозировках от 50 до 500 мг. Начальная доза должна быть как можно более низкой, чтобы уменьшить побочные эффекты, и медленно титроваться, предпочтительно не более 500 мг в течение четырех недель в зависимости от реакции и переносимости пациента.

Изменения инсулинорезистентности, вызванные перегрузкой липидов и быстрым снижением уровня свободных жирных кислот в плазме, наблюдались при однократном введении ниацина [18].

Во время приема ниацина пациентам следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может увеличить риск зуда и приливов. Ниациновая терапия не является рекомендуемой фармацевтической терапией для пациентов, которые хронически злоупотребляют алкоголем, из-за повышенного риска гепатотоксичности.

Рекомендуемая дозировка :

Пеллагра :

Дозировка для перорального применения (никотиновая кислота или никотинамид / ниацинамид)

Взрослые

До 500 мг / сут при недостаточности перорально.

Внутривенная или внутривенная доза

От 50 до 100 мг внутримышечно пять раз в день или от 25 до 100 мг путем медленной внутривенной инфузии два раза в день, в зависимости от тяжести дефицита ниацина. Максимум: 500 мг / день.

Дети

Дозировка составляет до 300 мг / день путем медленной внутривенной инфузии, в зависимости от тяжести дефицита ниацина.

Гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия или гипертриглицеридемия, тип IV или V:

Дозировка составляет от 1500 до 3000 мг / день перорально, разделенная на два или три раза в день.

Начальная доза: 250 мг перорально перед сном с постепенным увеличением на 250 мг / день каждые 4-7 дней до 2000 мг / день.

Через два месяца дозировка может быть увеличена до 250-500 мг / день каждые 2-4 недели, максимум 6000 мг / день.

Примечание: 325 мг аспирина за 30 минут до приема дозы могут уменьшить покраснение;

Лекарства следует давать без еды.

Ниацин отнесен FDA к категории C при беременности. При использовании в высоких дозах для лечения таких состояний, как дислипидемия, ниацин может нанести вред нерожденному плоду.

Ниацин не имеет предупреждения о черном ящике.

Побочные эффекты

Неблагоприятные эффекты фармакологических доз никотиновой кислоты постоянно исследуются в рамках клинических исследований.

Вот некоторые общие реакции:

Приливы: ниацин часто вызывает общий зуд, а жжение обычно ограничивается лицом и грудью и длится от 20 до 30 минут. Однако этот побочный эффект уменьшается не только по частоте, но и по степени тяжести со временем.[5] Предварительная 30-минутная обработка аспирином (до 325 мг) может быть полезна для борьбы с этим побочным эффектом. Ларопипрант, мощный селективный антагонист подтипа-1 рецепторов простагландина D2 (PGD2), не только помогает уменьшить этот побочный эффект ниацина, но и позволяет при необходимости оптимизировать фармакологические дозировки. [20]

Одной из реакций, которые следует учитывать, является влияние ниацина (независимо от того, используется ли он отдельно или в сочетании со статинами) на гликемический контроль у пациентов с дислипидемией, независимо от их статуса сахарного диабета, которые проходят терапию ниацином.

У недиабетических пациентов с дислипидемией в среднем пять лет терапии ниацином, независимо от того, используется ли она отдельно или в составе комбинированной терапии ларопипрантом, были связаны с повышением риска развития диабета на 34% [21].

Кроме того, было продемонстрировано, что ниацин увеличивает гликемический уровень натощак у пациентов с диабетом. Пациентам с метаболическим синдромом или диабетом рекомендуется избегать терапии ниацином. [18] [4]

Другие побочные эффекты включают гиперурикемию, желудочно-кишечные расстройства, сыпь, повышение уровня гомоцистеина, гипотонию, диспепсию, повышение АСТ и АЛТ, тошноту, рвоту и парестезии.[4] [1]

Серьезные побочные реакции :

Язвенная болезнь, аритмии, анафилаксия, гепатотоксичность, некроз печени, молниеносный, отек желтого пятна. [1]

Противопоказания

Противопоказания к ниацину включают следующие состояния:

  • Пациенты с активной язвенной болезнью

  • Пациенты с активным заболеванием печени или с необъяснимым и стойким повышением печеночных трансаминаз

  • Пациенты с гиперчувствительностью к ниацину или любому компоненту этого лекарства

  • Пациенты с артериальным кровотечением

Мониторинг

Пациентам, получающим терапию ниацином, рекомендуется лабораторный мониторинг из-за его разнообразных побочных эффектов.

Пациентам с преддиабетом или диабетом необходим частый контроль уровня глюкозы в крови, поскольку ниацин может повышать уровень глюкозы в крови натощак.

Пациентам, принимающим лекарства от диабета, такие как акарбоза, альбиглутид, алоглиптин, глипизид или инсулин, также должны быть установлены мониторы уровня глюкозы в крови, поскольку ниацин антагонистически влияет на уровень глюкозы в крови.

Ниацин может вызывать повышение уровня мочевой кислоты, тем самым оказывая антагонистический эффект на лекарства от подагры, такие как пеглотиказа и аллопуринол.

Ниацин оказывает аддитивную реакцию с лекарствами от кровяного давления (амлодипин, клозапин, бисопролол, дилтиазем), опиоидами (морфин, оксикодон, трамадол, метадон), антипсихотическими средствами (кветиапин, рисперидон), ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (тадалафотон). Рекомендуется частая проверка артериального давления. Кроме того, ниацин в сочетании с некоторыми бета-адреноблокаторами может снизить его антигиперлипидемическую эффективность.

Ниацин может увеличить риск кровотечения, оказывая аддитивный эффект.Было показано, что ниацин не только вызывает снижение количества тромбоцитов (в среднем -11% при 2000 мг), но и увеличивает протромбиновое время (в среднем примерно + 4%), что приводит к кровотечению, особенно в сочетании с антикоагулянтами, такими как апиксабан, каплацизумаб. , или варфарин. Таким образом, панель свертывания крови должна быть обычным тестом.

Ниацин также оказывает аддитивный эффект в сочетании с церитинибом, диазоксидом, что приводит к гипергликемии.

Уровни фосфора также требуют мониторинга у пациентов с риском гипофосфатемии, поскольку ниацин может вызвать снижение уровня фосфора (в среднем -13% при 2000 мг).

Кормление ребенка может причинить вред, поскольку ниацин может проникать в грудное молоко; Поэтому кормящим матерям следует избегать приема препарата.

Токсичность

В фармакологических дозах (например, от 1000 до 3000 мг / день) реакция приливов, связанная с его кристаллическим компонентом никотиновой кислоты (не никотинамидом), является наиболее распространенной и изучена токсичность ниацина, которая передается от человека к человеку. и дозозависимый.

Другие симптомы отравления могут включать головокружение, расстройство желудка, покраснение, зуд, тошноту и рвоту.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ниацин - фармакотерапевтическое плейотропное средство, свойства которого еще предстоит полностью изучить. Приветствуется, чтобы лица, работающие в сфере здравоохранения (фармацевты, практикующие медсестры, медицинские работники), были в курсе свойств ниацина и побочных эффектов, выявленных в ходе текущих исследований. Ниацин может вызывать покраснение, значительное неблагоприятное воздействие, которое значительно влияет на его соблюдение у пациентов. Знание того, как титровать минимальную дозу, не только поможет свести к минимуму такие нежелательные эффекты, но, несомненно, принесет пользу здоровью пациента.Следует проводить тщательный мониторинг и периодический анализ крови для начала или увеличения дозировки ниацина, поскольку известно, что он увеличивает риск кровотечения, гипотонии, гиперурикемии и вызывает изменения в гликемическом контроле. Его неблагоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с дислипидемией, как с диабетом, так и без него, является одним из его наиболее тревожных эффектов, поскольку он может вызывать диабет у предрасположенных пациентов или затруднять управление диабетом.

Дополнительное образование / Контрольные вопросы

Ссылки

1.
Kei A, Liberopoulos EN, Elisaf MS. Что ограничивает клиническое использование никотиновой кислоты? Curr Vasc Pharmacol. 01 июля 2011; 9 (4): 521-30. [PubMed: 21314634]
2.
Фрикер Р.А., Грин Э.Л., Дженкинс С.И., Гриффин С.М. Влияние никотинамида на здоровье и болезни центральной нервной системы. Int J Tryptophan Res. 2018; 11: 1178646

6658. [Бесплатная статья PMC: PMC5

7] [PubMed: 29844677]
3.
Goldberg RB, Jacobson TA. Влияние ниацина на контроль глюкозы у пациентов с дислипидемией.Mayo Clin Proc. 2008 Апрель; 83 (4): 470-8. [PubMed: 18380993]
4.
Florentin M, Liberopoulos EN, Kei A, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Плейотропные эффекты никотиновой кислоты: помимо повышения холестерина липопротеинов высокой плотности. Curr Vasc Pharmacol. 01 июля 2011 г .; 9 (4): 385-400. [PubMed: 21314635]
5.
Wierzbicki AS. Ниацин: единственный витамин, уменьшающий сердечно-сосудистые события. Int J Clin Pract. 2011 Апрель; 65 (4): 379-85. [PubMed: 21401825]
6.
Имаи С., Гуаренте Л.НАД + и сиртуины при старении и болезнях. Trends Cell Biol. 2014 августа; 24 (8): 464-71. [Бесплатная статья PMC: PMC4112140] [PubMed: 24786309]
7.
Park SM, Li T, Wu S, Li WQ, Weinstock M, Qureshi AA, Cho E. Потребление ниацина и риск рака кожи у женщин в США и люди. Int J Cancer. 2017 01 мая; 140 (9): 2023-2031. [Бесплатная статья PMC: PMC59] [PubMed: 28152570]
8.
Мотави Т.К., Дарвиш Х.А., Хамед М.А., Эль-Ригал Н.С., Абул Насер А.Ф. Коэнзим Q10 и ниацин смягчают индуцированную стрептозотоцином диабетическую энцефалопатию на модели крыс.Metab Brain Dis. 2017 Октябрь; 32 (5): 1519-1527. [PubMed: 28560538]
9.
Мотави Т.К., Дарвиш Х.А., Хамед М.А., Эль-Ригал Н.С., Насер АФА. Терапевтическое понимание ниацина и коэнзима Q10 против диабетической энцефалопатии у крыс. Mol Neurobiol. 2017 Апрель; 54 (3): 1601-1611. [PubMed: 26867655]
10.
Xu XJ, Jiang GS. Ниацин-респондентная подгруппа шизофрении - терапевтический обзор. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (6): 988-97. [PubMed: 25855923]
11.
Durmaz O.Добавка ниацина при шизофрении: поразите двух зайцев одним выстрелом. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Июль; 19 (13): 2325. [PubMed: 26214763]
12.
Li J, Qu J, Shi Y, Perfetto M, Ping Z, Christian L, Niu H, Mei S, Zhang Q, Yang X, Wei S. Никотиновая кислота подавляет инвазию глиомы путем способствуя деградации Snail1. Научный доклад 03 марта 2017 г .; 7: 43173. [Бесплатная статья PMC: PMC5335718] [PubMed: 28256591]
13.
Yang X, Mei S, Niu H, Li J. Никотиновая кислота нарушает сборку переднего края в клетках глиомы.Oncol Rep.2017 Август; 38 (2): 829-836. [Бесплатная статья PMC: PMC5562096] [PubMed: 28656206]
14.
Такетани И., Масуда М., Яманака-Окумура Х, Тацуми С., Сегава Х, Миямото К., Такеда Э, Ямамото Х. Ниацин и хроническая болезнь почек. J Nutr Sci Vitaminol (Токио). 2015; 61 Приложение: S173-5. [PubMed: 26598845]
15.
HOFFER A. Лечение артрита никотиновой кислотой и никотинамидом. Кан Мед Асс Дж. 15 августа 1959 г .; 81: 235-8. [Бесплатная статья PMC: PMC1831040] [PubMed: 14402370]
16.
Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S. Никотиновая кислота: фармакологические эффекты и механизмы действия. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008; 48: 79-106. [PubMed: 17705685]
17.
Монтекукко Ф., Кверчиоли А., Даллегри Ф., Вивиани Г.Л., Мах Ф. Новые доказательства лечения никотиновой кислотой для уменьшения атеросклероза. Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 2010 Октябрь; 8 (10): 1457-67. [PubMed: 202]
18.
Meyer-Ficca M, Kirkland JB. Ниацин. Adv Nutr. 2016 Май; 7 (3): 556-8.[Бесплатная статья PMC: PMC4863271] [PubMed: 27184282]
19.
Фарнье М., Чен Э., Джонсон-Левонас А.О., МакКрари Сиск К., Митчел Ю.Б. Влияние ниацина с пролонгированным высвобождением / ларопипранта, симвастатина и их комбинации на корреляцию между аполипопротеином B, холестерином ЛПНП и холестерином не-ЛПВП у пациентов с дислипидемией. Vasc Health Risk Manag. 2014; 10: 279-90. [Бесплатная статья PMC: PMC4019613] [PubMed: 24855368]
20.
Parhofer KG. Обзор фиксированной комбинации ниацина с пролонгированным высвобождением / ларопипранта в лечении смешанной дислипидемии и первичной гиперхолестеринемии.Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 901-8. [Бесплатная статья PMC: PMC2788595] [PubMed: 20016845]
21.
Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P, McCoy C, Zhao XQ, Preiss D. Терапия ниацином и риск впервые возникшего диабета: мета- анализ рандомизированных контролируемых исследований. Сердце. 2016 Февраль; 102 (3): 198-203. [Бесплатная статья PMC: PMC4752613] [PubMed: 26370223]

Ниацин - StatPearls - Книжная полка NCBI

Непрерывное образование

Использование ниацина еще не полностью осознано и осознано.Эта деятельность помогает улучшить знания о преимуществах ниацина не только для лечения, но и для снижения заболеваемости некоторыми заболеваниями. В этом упражнении рассматриваются фармакокинетика, способ применения, показания, противопоказания, побочные эффекты, мониторинг, токсичность и, что наиболее важно, способы улучшения результатов межпрофессиональной команды путем эффективного мониторинга использования этого лекарства.

Цели:

  • Опишите показания к ниацину.

  • Объясните фармакокинетику и прием ниацина.

  • Опишите побочные эффекты, противопоказания и токсичность ниацина.

  • Просмотрите, почему межпрофессиональная командная работа среди работников здравоохранения необходима для обучения пациентов, принимающих ниацин.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Показания

Ниацин (комбинация никотиновой кислоты и никотинамида), витамин B (витамин B3), является фармакотерапевтическим средством, которое используется с 1955 года, что делает его старейшим плейотропным гиполипидемическим средством.[1] Витамин играет роль как в нейропротекции, так и в гибели нейронов, придавая ему первостепенное значение для правильного функционирования центральной нервной системы (ЦНС), развития и функционирования нейронов. [2]

Ниацин широко используется, отдельно или в комбинации, со статинами (ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы) для снижения общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ) и уровни липопротеинов.Более того, ниацин является наиболее мощным средством, используемым для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме [3] [1] [4]. У пациентов с сахарным диабетом или смешанной дислипидемией ниацин продемонстрировал в клинических испытаниях, что он может уравновесить сердечно-сосудистый риск в этой популяции пациентов, тем самым снижая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, особенно при использовании в сочетании со статинами. [1] [4]

Ниацин, являясь таким плейотропным агентом, все же обладает свойствами, которые остаются невыясненными.Некоторые другие изученные варианты применения ниацина, кроме указанных выше, включают [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]:

  • » Уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий, преждевременного старения, возрастных неврологических расстройств, таких как:
  • Он также имеет терапевтическое применение при лечении диабетической энцефалопатии, шизофрении, злокачественной глиомы, нейродегенеративных заболеваний, гиперфосфатемии при хроническом заболевании почек и артрите [14]
  • Циркадный ритм и регуляция метаболизма через сиртуиновую регуляцию

Механизм действия

Ниацин после прохождения биохимических реакций в митохондриях с никотинамидом и триптофаном образует никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и НАД фосфат (НАДФ).НАД и НАДФ являются активными формами ниацина, которые при восстановлении до НАД (H) и НАДФ (H) соответственно участвуют в катаболических окислительно-восстановительных реакциях и являются кофакторами анаболических окислительно-восстановительных реакций.

Хотя ниацин используется уже много лет, его полезные плейотропные эффекты затрудняют полное понимание механизма его действия. Тем не менее, целевой механизм действия, основанный на определенных эффектах, которые ниацин оказывает на организм человека:

  1. Липидный обмен: липидоснижающая способность ниацина очень разнообразна и все еще исследуется.Одним из предполагаемых механизмов является антилиполитический эффект ниацина, который, как считается, опосредуется рецепторами никотиновой кислоты. Альтернативный механизм, обнаруженный недавно, - это способность ниацина ускорять внутриклеточную деградацию аполипопротеина B (ApoB), содержащего липопротеины, такие как VLDL и LDL, путем ингибирования синтеза триглицеридов. Кроме того, ниацин ингибирует диацилглицерин-ацилтрансферазу 2 (DGAT2), тем самым снижая синтез триглицеридов в печени. Предполагаемый механизм повышения уровня холестерина ЛПВП заключается в том, что ниацин снижает деградацию липопротеинов, содержащих ApoA-I, увеличивает экспрессию рецептора γ (PPARγ), активируемого пролифератором пероксисом, и усиливает транскрипционную активность PPARγ в макрофагах.[16] Уровень свободных жирных кислот снижается из-за подавляющего действия циклического аденозинмонофосфата ниацином. Таким образом, он снижает уровень важнейшего внутриклеточного медиатора пролиполитических стимулов. [17]
  2. Повышенная гликемия натощак. Считается, что это происходит за счет роли ниацин-чувствительного рецептора, связанного с G-белком (GPR109a), и свободных жирных кислот плазмы (FFA). Хотя детали механизма еще предстоит полностью раскрыть, исследования показали прямую взаимосвязь между резистентностью к инсулину в мышцах и высокими концентрациями FFA (в форме перегрузки липидов) в нежировых тканях.Также показано, что клетки кишечника in vivo увеличивают локальное поглощение глюкозы, когда GPR109a стимулируется ниацином, что может способствовать потере гликемического контроля [18].
  3. Процессы и патологии, связанные со старением. Механизм действия, который еще предстоит полностью раскрыть, согласно текущим исследованиям, может быть обратной зависимостью между концентрацией никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и потреблением ниацина с пищей. Исследователи продемонстрировали, что снижение внутриклеточной концентрации НАД приводит к потере способности клетки к делению и росту, что приводит к старению и гибели клеток.[6] НАД-зависимые ферменты, такие как сиртуиновые белки и поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP), не только обеспечивают непрерывную защиту генома, но также необходимы для восстановления поврежденной ДНК. Исследователи наблюдали увеличение заболеваемости раком и активных форм кислорода при снижении PARP. Кроме того, эффекты ограничения калорийности, увеличивающие продолжительность жизни, которые опосредуются сиртуинами, были связаны с преждевременным старением и расстройствами, такими как Хантингтон и другими возрастными неврологическими расстройствами, в клетках с дефектными сиртуинами.[6] [18]
  4. Злокачественная глиома: Ниацин может ингибировать инвазию клеток глиомы как in vivo, так и in vitro. Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) участвует в процессе миграции, адгезии и полярности клеток; он также участвует в подавлении E-cadherin, эпителиального маркера и активации Snail1, мезенхимального маркера, оба процесса важны для нормального развития мезодермы и миграции нервного гребня. Исследования показали, что опухолевые клетки имеют процессы, подобные EMT, что не только дает им возможность повторяться, но и вызывает иммуносупрессию и клеточную инвазию.Было обнаружено, что деградация Snail1, фактора транскрипции, способствующего ЕМТ, который приводит к инвазии мультиформных клеток глиобластомы U251, облегчается в клетках после лечения ниацином, что приводит к снижению инвазии опухоли. [12] [13]

Администрация

Ниацин доступен в двух химических формах. Только как никотиновая кислота, используется при гиперлипопротеинемии или заболеваниях периферических сосудов. Другая форма - это никотиновая кислота и никотинамид (ниацинамид), используемые для пищевых добавок или пеллагры.Таблетки для перорального применения с расширенным высвобождением выпускаются в форме 250, 500, 750, 1000, 3000 мг. Было обнаружено, что прием от 1 до 3 граммов в день снижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке и повышает уровень холестерина ЛПВП. [18] [19]

Исследования показали, что состав ниацина с модифицированным высвобождением и кристаллический ниацин с немедленным высвобождением дает аналогичные результаты. [5]

Таблетки с немедленным высвобождением выпускаются в дозировках от 50 до 500 мг. Начальная доза должна быть как можно более низкой, чтобы уменьшить побочные эффекты, и медленно титроваться, предпочтительно не более 500 мг в течение четырех недель в зависимости от реакции и переносимости пациента.

Изменения инсулинорезистентности, вызванные перегрузкой липидов и быстрым снижением уровня свободных жирных кислот в плазме, наблюдались при однократном введении ниацина [18].

Во время приема ниацина пациентам следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может увеличить риск зуда и приливов. Ниациновая терапия не является рекомендуемой фармацевтической терапией для пациентов, которые хронически злоупотребляют алкоголем, из-за повышенного риска гепатотоксичности.

Рекомендуемая дозировка :

Пеллагра :

Дозировка для перорального применения (никотиновая кислота или никотинамид / ниацинамид)

Взрослые

До 500 мг / сут при недостаточности перорально.

Внутривенная или внутривенная доза

От 50 до 100 мг внутримышечно пять раз в день или от 25 до 100 мг путем медленной внутривенной инфузии два раза в день, в зависимости от тяжести дефицита ниацина. Максимум: 500 мг / день.

Дети

Дозировка составляет до 300 мг / день путем медленной внутривенной инфузии, в зависимости от тяжести дефицита ниацина.

Гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия или гипертриглицеридемия, тип IV или V:

Дозировка составляет от 1500 до 3000 мг / день перорально, разделенная на два или три раза в день.

Начальная доза: 250 мг перорально перед сном с постепенным увеличением на 250 мг / день каждые 4-7 дней до 2000 мг / день.

Через два месяца дозировка может быть увеличена до 250-500 мг / день каждые 2-4 недели, максимум 6000 мг / день.

Примечание: 325 мг аспирина за 30 минут до приема дозы могут уменьшить покраснение;

Лекарства следует давать без еды.

Ниацин отнесен FDA к категории C при беременности. При использовании в высоких дозах для лечения таких состояний, как дислипидемия, ниацин может нанести вред нерожденному плоду.

Ниацин не имеет предупреждения о черном ящике.

Побочные эффекты

Неблагоприятные эффекты фармакологических доз никотиновой кислоты постоянно исследуются в рамках клинических исследований.

Вот некоторые общие реакции:

Приливы: ниацин часто вызывает общий зуд, а жжение обычно ограничивается лицом и грудью и длится от 20 до 30 минут. Однако этот побочный эффект уменьшается не только по частоте, но и по степени тяжести со временем.[5] Предварительная 30-минутная обработка аспирином (до 325 мг) может быть полезна для борьбы с этим побочным эффектом. Ларопипрант, мощный селективный антагонист подтипа-1 рецепторов простагландина D2 (PGD2), не только помогает уменьшить этот побочный эффект ниацина, но и позволяет при необходимости оптимизировать фармакологические дозировки. [20]

Одной из реакций, которые следует учитывать, является влияние ниацина (независимо от того, используется ли он отдельно или в сочетании со статинами) на гликемический контроль у пациентов с дислипидемией, независимо от их статуса сахарного диабета, которые проходят терапию ниацином.

У недиабетических пациентов с дислипидемией в среднем пять лет терапии ниацином, независимо от того, используется ли она отдельно или в составе комбинированной терапии ларопипрантом, были связаны с повышением риска развития диабета на 34% [21].

Кроме того, было продемонстрировано, что ниацин увеличивает гликемический уровень натощак у пациентов с диабетом. Пациентам с метаболическим синдромом или диабетом рекомендуется избегать терапии ниацином. [18] [4]

Другие побочные эффекты включают гиперурикемию, желудочно-кишечные расстройства, сыпь, повышение уровня гомоцистеина, гипотонию, диспепсию, повышение АСТ и АЛТ, тошноту, рвоту и парестезии.[4] [1]

Серьезные побочные реакции :

Язвенная болезнь, аритмии, анафилаксия, гепатотоксичность, некроз печени, молниеносный, отек желтого пятна. [1]

Противопоказания

Противопоказания к ниацину включают следующие состояния:

  • Пациенты с активной язвенной болезнью

  • Пациенты с активным заболеванием печени или с необъяснимым и стойким повышением печеночных трансаминаз

  • Пациенты с гиперчувствительностью к ниацину или любому компоненту этого лекарства

  • Пациенты с артериальным кровотечением

Мониторинг

Пациентам, получающим терапию ниацином, рекомендуется лабораторный мониторинг из-за его разнообразных побочных эффектов.

Пациентам с преддиабетом или диабетом необходим частый контроль уровня глюкозы в крови, поскольку ниацин может повышать уровень глюкозы в крови натощак.

Пациентам, принимающим лекарства от диабета, такие как акарбоза, альбиглутид, алоглиптин, глипизид или инсулин, также должны быть установлены мониторы уровня глюкозы в крови, поскольку ниацин антагонистически влияет на уровень глюкозы в крови.

Ниацин может вызывать повышение уровня мочевой кислоты, тем самым оказывая антагонистический эффект на лекарства от подагры, такие как пеглотиказа и аллопуринол.

Ниацин оказывает аддитивную реакцию с лекарствами от кровяного давления (амлодипин, клозапин, бисопролол, дилтиазем), опиоидами (морфин, оксикодон, трамадол, метадон), антипсихотическими средствами (кветиапин, рисперидон), ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (тадалафотон). Рекомендуется частая проверка артериального давления. Кроме того, ниацин в сочетании с некоторыми бета-адреноблокаторами может снизить его антигиперлипидемическую эффективность.

Ниацин может увеличить риск кровотечения, оказывая аддитивный эффект.Было показано, что ниацин не только вызывает снижение количества тромбоцитов (в среднем -11% при 2000 мг), но и увеличивает протромбиновое время (в среднем примерно + 4%), что приводит к кровотечению, особенно в сочетании с антикоагулянтами, такими как апиксабан, каплацизумаб. , или варфарин. Таким образом, панель свертывания крови должна быть обычным тестом.

Ниацин также оказывает аддитивный эффект в сочетании с церитинибом, диазоксидом, что приводит к гипергликемии.

Уровни фосфора также требуют мониторинга у пациентов с риском гипофосфатемии, поскольку ниацин может вызвать снижение уровня фосфора (в среднем -13% при 2000 мг).

Кормление ребенка может причинить вред, поскольку ниацин может проникать в грудное молоко; Поэтому кормящим матерям следует избегать приема препарата.

Токсичность

В фармакологических дозах (например, от 1000 до 3000 мг / день) реакция приливов, связанная с его кристаллическим компонентом никотиновой кислоты (не никотинамидом), является наиболее распространенной и изучена токсичность ниацина, которая передается от человека к человеку. и дозозависимый.

Другие симптомы отравления могут включать головокружение, расстройство желудка, покраснение, зуд, тошноту и рвоту.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ниацин - фармакотерапевтическое плейотропное средство, свойства которого еще предстоит полностью изучить. Приветствуется, чтобы лица, работающие в сфере здравоохранения (фармацевты, практикующие медсестры, медицинские работники), были в курсе свойств ниацина и побочных эффектов, выявленных в ходе текущих исследований. Ниацин может вызывать покраснение, значительное неблагоприятное воздействие, которое значительно влияет на его соблюдение у пациентов. Знание того, как титровать минимальную дозу, не только поможет свести к минимуму такие нежелательные эффекты, но, несомненно, принесет пользу здоровью пациента.Следует проводить тщательный мониторинг и периодический анализ крови для начала или увеличения дозировки ниацина, поскольку известно, что он увеличивает риск кровотечения, гипотонии, гиперурикемии и вызывает изменения в гликемическом контроле. Его неблагоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с дислипидемией, как с диабетом, так и без него, является одним из его наиболее тревожных эффектов, поскольку он может вызывать диабет у предрасположенных пациентов или затруднять управление диабетом.

Дополнительное образование / Контрольные вопросы

Ссылки

1.
Kei A, Liberopoulos EN, Elisaf MS. Что ограничивает клиническое использование никотиновой кислоты? Curr Vasc Pharmacol. 01 июля 2011; 9 (4): 521-30. [PubMed: 21314634]
2.
Фрикер Р.А., Грин Э.Л., Дженкинс С.И., Гриффин С.М. Влияние никотинамида на здоровье и болезни центральной нервной системы. Int J Tryptophan Res. 2018; 11: 1178646

6658. [Бесплатная статья PMC: PMC5

7] [PubMed: 29844677]
3.
Goldberg RB, Jacobson TA. Влияние ниацина на контроль глюкозы у пациентов с дислипидемией.Mayo Clin Proc. 2008 Апрель; 83 (4): 470-8. [PubMed: 18380993]
4.
Florentin M, Liberopoulos EN, Kei A, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Плейотропные эффекты никотиновой кислоты: помимо повышения холестерина липопротеинов высокой плотности. Curr Vasc Pharmacol. 01 июля 2011 г .; 9 (4): 385-400. [PubMed: 21314635]
5.
Wierzbicki AS. Ниацин: единственный витамин, уменьшающий сердечно-сосудистые события. Int J Clin Pract. 2011 Апрель; 65 (4): 379-85. [PubMed: 21401825]
6.
Имаи С., Гуаренте Л.НАД + и сиртуины при старении и болезнях. Trends Cell Biol. 2014 августа; 24 (8): 464-71. [Бесплатная статья PMC: PMC4112140] [PubMed: 24786309]
7.
Park SM, Li T, Wu S, Li WQ, Weinstock M, Qureshi AA, Cho E. Потребление ниацина и риск рака кожи у женщин в США и люди. Int J Cancer. 2017 01 мая; 140 (9): 2023-2031. [Бесплатная статья PMC: PMC59] [PubMed: 28152570]
8.
Мотави Т.К., Дарвиш Х.А., Хамед М.А., Эль-Ригал Н.С., Абул Насер А.Ф. Коэнзим Q10 и ниацин смягчают индуцированную стрептозотоцином диабетическую энцефалопатию на модели крыс.Metab Brain Dis. 2017 Октябрь; 32 (5): 1519-1527. [PubMed: 28560538]
9.
Мотави Т.К., Дарвиш Х.А., Хамед М.А., Эль-Ригал Н.С., Насер АФА. Терапевтическое понимание ниацина и коэнзима Q10 против диабетической энцефалопатии у крыс. Mol Neurobiol. 2017 Апрель; 54 (3): 1601-1611. [PubMed: 26867655]
10.
Xu XJ, Jiang GS. Ниацин-респондентная подгруппа шизофрении - терапевтический обзор. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (6): 988-97. [PubMed: 25855923]
11.
Durmaz O.Добавка ниацина при шизофрении: поразите двух зайцев одним выстрелом. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Июль; 19 (13): 2325. [PubMed: 26214763]
12.
Li J, Qu J, Shi Y, Perfetto M, Ping Z, Christian L, Niu H, Mei S, Zhang Q, Yang X, Wei S. Никотиновая кислота подавляет инвазию глиомы путем способствуя деградации Snail1. Научный доклад 03 марта 2017 г .; 7: 43173. [Бесплатная статья PMC: PMC5335718] [PubMed: 28256591]
13.
Yang X, Mei S, Niu H, Li J. Никотиновая кислота нарушает сборку переднего края в клетках глиомы.Oncol Rep.2017 Август; 38 (2): 829-836. [Бесплатная статья PMC: PMC5562096] [PubMed: 28656206]
14.
Такетани И., Масуда М., Яманака-Окумура Х, Тацуми С., Сегава Х, Миямото К., Такеда Э, Ямамото Х. Ниацин и хроническая болезнь почек. J Nutr Sci Vitaminol (Токио). 2015; 61 Приложение: S173-5. [PubMed: 26598845]
15.
HOFFER A. Лечение артрита никотиновой кислотой и никотинамидом. Кан Мед Асс Дж. 15 августа 1959 г .; 81: 235-8. [Бесплатная статья PMC: PMC1831040] [PubMed: 14402370]
16.
Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S. Никотиновая кислота: фармакологические эффекты и механизмы действия. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008; 48: 79-106. [PubMed: 17705685]
17.
Монтекукко Ф., Кверчиоли А., Даллегри Ф., Вивиани Г.Л., Мах Ф. Новые доказательства лечения никотиновой кислотой для уменьшения атеросклероза. Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 2010 Октябрь; 8 (10): 1457-67. [PubMed: 202]
18.
Meyer-Ficca M, Kirkland JB. Ниацин. Adv Nutr. 2016 Май; 7 (3): 556-8.[Бесплатная статья PMC: PMC4863271] [PubMed: 27184282]
19.
Фарнье М., Чен Э., Джонсон-Левонас А.О., МакКрари Сиск К., Митчел Ю.Б. Влияние ниацина с пролонгированным высвобождением / ларопипранта, симвастатина и их комбинации на корреляцию между аполипопротеином B, холестерином ЛПНП и холестерином не-ЛПВП у пациентов с дислипидемией. Vasc Health Risk Manag. 2014; 10: 279-90. [Бесплатная статья PMC: PMC4019613] [PubMed: 24855368]
20.
Parhofer KG. Обзор фиксированной комбинации ниацина с пролонгированным высвобождением / ларопипранта в лечении смешанной дислипидемии и первичной гиперхолестеринемии.Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 901-8. [Бесплатная статья PMC: PMC2788595] [PubMed: 20016845]
21.
Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P, McCoy C, Zhao XQ, Preiss D. Терапия ниацином и риск впервые возникшего диабета: мета- анализ рандомизированных контролируемых исследований. Сердце. 2016 Февраль; 102 (3): 198-203. [Бесплатная статья PMC: PMC4752613] [PubMed: 26370223]

Ниацин - StatPearls - Книжная полка NCBI

Непрерывное образование

Использование ниацина еще не полностью осознано и осознано.Эта деятельность помогает улучшить знания о преимуществах ниацина не только для лечения, но и для снижения заболеваемости некоторыми заболеваниями. В этом упражнении рассматриваются фармакокинетика, способ применения, показания, противопоказания, побочные эффекты, мониторинг, токсичность и, что наиболее важно, способы улучшения результатов межпрофессиональной команды путем эффективного мониторинга использования этого лекарства.

Цели:

  • Опишите показания к ниацину.

  • Объясните фармакокинетику и прием ниацина.

  • Опишите побочные эффекты, противопоказания и токсичность ниацина.

  • Просмотрите, почему межпрофессиональная командная работа среди работников здравоохранения необходима для обучения пациентов, принимающих ниацин.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Показания

Ниацин (комбинация никотиновой кислоты и никотинамида), витамин B (витамин B3), является фармакотерапевтическим средством, которое используется с 1955 года, что делает его старейшим плейотропным гиполипидемическим средством.[1] Витамин играет роль как в нейропротекции, так и в гибели нейронов, придавая ему первостепенное значение для правильного функционирования центральной нервной системы (ЦНС), развития и функционирования нейронов. [2]

Ниацин широко используется, отдельно или в комбинации, со статинами (ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы) для снижения общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ) и уровни липопротеинов.Более того, ниацин является наиболее мощным средством, используемым для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме [3] [1] [4]. У пациентов с сахарным диабетом или смешанной дислипидемией ниацин продемонстрировал в клинических испытаниях, что он может уравновесить сердечно-сосудистый риск в этой популяции пациентов, тем самым снижая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, особенно при использовании в сочетании со статинами. [1] [4]

Ниацин, являясь таким плейотропным агентом, все же обладает свойствами, которые остаются невыясненными.Некоторые другие изученные варианты применения ниацина, кроме указанных выше, включают [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]:

  • » Уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий, преждевременного старения, возрастных неврологических расстройств, таких как:
  • Он также имеет терапевтическое применение при лечении диабетической энцефалопатии, шизофрении, злокачественной глиомы, нейродегенеративных заболеваний, гиперфосфатемии при хроническом заболевании почек и артрите [14]
  • Циркадный ритм и регуляция метаболизма через сиртуиновую регуляцию

Механизм действия

Ниацин после прохождения биохимических реакций в митохондриях с никотинамидом и триптофаном образует никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и НАД фосфат (НАДФ).НАД и НАДФ являются активными формами ниацина, которые при восстановлении до НАД (H) и НАДФ (H) соответственно участвуют в катаболических окислительно-восстановительных реакциях и являются кофакторами анаболических окислительно-восстановительных реакций.

Хотя ниацин используется уже много лет, его полезные плейотропные эффекты затрудняют полное понимание механизма его действия. Тем не менее, целевой механизм действия, основанный на определенных эффектах, которые ниацин оказывает на организм человека:

  1. Липидный обмен: липидоснижающая способность ниацина очень разнообразна и все еще исследуется.Одним из предполагаемых механизмов является антилиполитический эффект ниацина, который, как считается, опосредуется рецепторами никотиновой кислоты. Альтернативный механизм, обнаруженный недавно, - это способность ниацина ускорять внутриклеточную деградацию аполипопротеина B (ApoB), содержащего липопротеины, такие как VLDL и LDL, путем ингибирования синтеза триглицеридов. Кроме того, ниацин ингибирует диацилглицерин-ацилтрансферазу 2 (DGAT2), тем самым снижая синтез триглицеридов в печени. Предполагаемый механизм повышения уровня холестерина ЛПВП заключается в том, что ниацин снижает деградацию липопротеинов, содержащих ApoA-I, увеличивает экспрессию рецептора γ (PPARγ), активируемого пролифератором пероксисом, и усиливает транскрипционную активность PPARγ в макрофагах.[16] Уровень свободных жирных кислот снижается из-за подавляющего действия циклического аденозинмонофосфата ниацином. Таким образом, он снижает уровень важнейшего внутриклеточного медиатора пролиполитических стимулов. [17]
  2. Повышенная гликемия натощак. Считается, что это происходит за счет роли ниацин-чувствительного рецептора, связанного с G-белком (GPR109a), и свободных жирных кислот плазмы (FFA). Хотя детали механизма еще предстоит полностью раскрыть, исследования показали прямую взаимосвязь между резистентностью к инсулину в мышцах и высокими концентрациями FFA (в форме перегрузки липидов) в нежировых тканях.Также показано, что клетки кишечника in vivo увеличивают локальное поглощение глюкозы, когда GPR109a стимулируется ниацином, что может способствовать потере гликемического контроля [18].
  3. Процессы и патологии, связанные со старением. Механизм действия, который еще предстоит полностью раскрыть, согласно текущим исследованиям, может быть обратной зависимостью между концентрацией никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и потреблением ниацина с пищей. Исследователи продемонстрировали, что снижение внутриклеточной концентрации НАД приводит к потере способности клетки к делению и росту, что приводит к старению и гибели клеток.[6] НАД-зависимые ферменты, такие как сиртуиновые белки и поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP), не только обеспечивают непрерывную защиту генома, но также необходимы для восстановления поврежденной ДНК. Исследователи наблюдали увеличение заболеваемости раком и активных форм кислорода при снижении PARP. Кроме того, эффекты ограничения калорийности, увеличивающие продолжительность жизни, которые опосредуются сиртуинами, были связаны с преждевременным старением и расстройствами, такими как Хантингтон и другими возрастными неврологическими расстройствами, в клетках с дефектными сиртуинами.[6] [18]
  4. Злокачественная глиома: Ниацин может ингибировать инвазию клеток глиомы как in vivo, так и in vitro. Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) участвует в процессе миграции, адгезии и полярности клеток; он также участвует в подавлении E-cadherin, эпителиального маркера и активации Snail1, мезенхимального маркера, оба процесса важны для нормального развития мезодермы и миграции нервного гребня. Исследования показали, что опухолевые клетки имеют процессы, подобные EMT, что не только дает им возможность повторяться, но и вызывает иммуносупрессию и клеточную инвазию.Было обнаружено, что деградация Snail1, фактора транскрипции, способствующего ЕМТ, который приводит к инвазии мультиформных клеток глиобластомы U251, облегчается в клетках после лечения ниацином, что приводит к снижению инвазии опухоли. [12] [13]

Администрация

Ниацин доступен в двух химических формах. Только как никотиновая кислота, используется при гиперлипопротеинемии или заболеваниях периферических сосудов. Другая форма - это никотиновая кислота и никотинамид (ниацинамид), используемые для пищевых добавок или пеллагры.Таблетки для перорального применения с расширенным высвобождением выпускаются в форме 250, 500, 750, 1000, 3000 мг. Было обнаружено, что прием от 1 до 3 граммов в день снижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке и повышает уровень холестерина ЛПВП. [18] [19]

Исследования показали, что состав ниацина с модифицированным высвобождением и кристаллический ниацин с немедленным высвобождением дает аналогичные результаты. [5]

Таблетки с немедленным высвобождением выпускаются в дозировках от 50 до 500 мг. Начальная доза должна быть как можно более низкой, чтобы уменьшить побочные эффекты, и медленно титроваться, предпочтительно не более 500 мг в течение четырех недель в зависимости от реакции и переносимости пациента.

Изменения инсулинорезистентности, вызванные перегрузкой липидов и быстрым снижением уровня свободных жирных кислот в плазме, наблюдались при однократном введении ниацина [18].

Во время приема ниацина пациентам следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может увеличить риск зуда и приливов. Ниациновая терапия не является рекомендуемой фармацевтической терапией для пациентов, которые хронически злоупотребляют алкоголем, из-за повышенного риска гепатотоксичности.

Рекомендуемая дозировка :

Пеллагра :

Дозировка для перорального применения (никотиновая кислота или никотинамид / ниацинамид)

Взрослые

До 500 мг / сут при недостаточности перорально.

Внутривенная или внутривенная доза

От 50 до 100 мг внутримышечно пять раз в день или от 25 до 100 мг путем медленной внутривенной инфузии два раза в день, в зависимости от тяжести дефицита ниацина. Максимум: 500 мг / день.

Дети

Дозировка составляет до 300 мг / день путем медленной внутривенной инфузии, в зависимости от тяжести дефицита ниацина.

Гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия или гипертриглицеридемия, тип IV или V:

Дозировка составляет от 1500 до 3000 мг / день перорально, разделенная на два или три раза в день.

Начальная доза: 250 мг перорально перед сном с постепенным увеличением на 250 мг / день каждые 4-7 дней до 2000 мг / день.

Через два месяца дозировка может быть увеличена до 250-500 мг / день каждые 2-4 недели, максимум 6000 мг / день.

Примечание: 325 мг аспирина за 30 минут до приема дозы могут уменьшить покраснение;

Лекарства следует давать без еды.

Ниацин отнесен FDA к категории C при беременности. При использовании в высоких дозах для лечения таких состояний, как дислипидемия, ниацин может нанести вред нерожденному плоду.

Ниацин не имеет предупреждения о черном ящике.

Побочные эффекты

Неблагоприятные эффекты фармакологических доз никотиновой кислоты постоянно исследуются в рамках клинических исследований.

Вот некоторые общие реакции:

Приливы: ниацин часто вызывает общий зуд, а жжение обычно ограничивается лицом и грудью и длится от 20 до 30 минут. Однако этот побочный эффект уменьшается не только по частоте, но и по степени тяжести со временем.[5] Предварительная 30-минутная обработка аспирином (до 325 мг) может быть полезна для борьбы с этим побочным эффектом. Ларопипрант, мощный селективный антагонист подтипа-1 рецепторов простагландина D2 (PGD2), не только помогает уменьшить этот побочный эффект ниацина, но и позволяет при необходимости оптимизировать фармакологические дозировки. [20]

Одной из реакций, которые следует учитывать, является влияние ниацина (независимо от того, используется ли он отдельно или в сочетании со статинами) на гликемический контроль у пациентов с дислипидемией, независимо от их статуса сахарного диабета, которые проходят терапию ниацином.

У недиабетических пациентов с дислипидемией в среднем пять лет терапии ниацином, независимо от того, используется ли она отдельно или в составе комбинированной терапии ларопипрантом, были связаны с повышением риска развития диабета на 34% [21].

Кроме того, было продемонстрировано, что ниацин увеличивает гликемический уровень натощак у пациентов с диабетом. Пациентам с метаболическим синдромом или диабетом рекомендуется избегать терапии ниацином. [18] [4]

Другие побочные эффекты включают гиперурикемию, желудочно-кишечные расстройства, сыпь, повышение уровня гомоцистеина, гипотонию, диспепсию, повышение АСТ и АЛТ, тошноту, рвоту и парестезии.[4] [1]

Серьезные побочные реакции :

Язвенная болезнь, аритмии, анафилаксия, гепатотоксичность, некроз печени, молниеносный, отек желтого пятна. [1]

Противопоказания

Противопоказания к ниацину включают следующие состояния:

  • Пациенты с активной язвенной болезнью

  • Пациенты с активным заболеванием печени или с необъяснимым и стойким повышением печеночных трансаминаз

  • Пациенты с гиперчувствительностью к ниацину или любому компоненту этого лекарства

  • Пациенты с артериальным кровотечением

Мониторинг

Пациентам, получающим терапию ниацином, рекомендуется лабораторный мониторинг из-за его разнообразных побочных эффектов.

Пациентам с преддиабетом или диабетом необходим частый контроль уровня глюкозы в крови, поскольку ниацин может повышать уровень глюкозы в крови натощак.

Пациентам, принимающим лекарства от диабета, такие как акарбоза, альбиглутид, алоглиптин, глипизид или инсулин, также должны быть установлены мониторы уровня глюкозы в крови, поскольку ниацин антагонистически влияет на уровень глюкозы в крови.

Ниацин может вызывать повышение уровня мочевой кислоты, тем самым оказывая антагонистический эффект на лекарства от подагры, такие как пеглотиказа и аллопуринол.

Ниацин оказывает аддитивную реакцию с лекарствами от кровяного давления (амлодипин, клозапин, бисопролол, дилтиазем), опиоидами (морфин, оксикодон, трамадол, метадон), антипсихотическими средствами (кветиапин, рисперидон), ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (тадалафотон). Рекомендуется частая проверка артериального давления. Кроме того, ниацин в сочетании с некоторыми бета-адреноблокаторами может снизить его антигиперлипидемическую эффективность.

Ниацин может увеличить риск кровотечения, оказывая аддитивный эффект.Было показано, что ниацин не только вызывает снижение количества тромбоцитов (в среднем -11% при 2000 мг), но и увеличивает протромбиновое время (в среднем примерно + 4%), что приводит к кровотечению, особенно в сочетании с антикоагулянтами, такими как апиксабан, каплацизумаб. , или варфарин. Таким образом, панель свертывания крови должна быть обычным тестом.

Ниацин также оказывает аддитивный эффект в сочетании с церитинибом, диазоксидом, что приводит к гипергликемии.

Уровни фосфора также требуют мониторинга у пациентов с риском гипофосфатемии, поскольку ниацин может вызвать снижение уровня фосфора (в среднем -13% при 2000 мг).

Кормление ребенка может причинить вред, поскольку ниацин может проникать в грудное молоко; Поэтому кормящим матерям следует избегать приема препарата.

Токсичность

В фармакологических дозах (например, от 1000 до 3000 мг / день) реакция приливов, связанная с его кристаллическим компонентом никотиновой кислоты (не никотинамидом), является наиболее распространенной и изучена токсичность ниацина, которая передается от человека к человеку. и дозозависимый.

Другие симптомы отравления могут включать головокружение, расстройство желудка, покраснение, зуд, тошноту и рвоту.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ниацин - фармакотерапевтическое плейотропное средство, свойства которого еще предстоит полностью изучить. Приветствуется, чтобы лица, работающие в сфере здравоохранения (фармацевты, практикующие медсестры, медицинские работники), были в курсе свойств ниацина и побочных эффектов, выявленных в ходе текущих исследований. Ниацин может вызывать покраснение, значительное неблагоприятное воздействие, которое значительно влияет на его соблюдение у пациентов. Знание того, как титровать минимальную дозу, не только поможет свести к минимуму такие нежелательные эффекты, но, несомненно, принесет пользу здоровью пациента.Следует проводить тщательный мониторинг и периодический анализ крови для начала или увеличения дозировки ниацина, поскольку известно, что он увеличивает риск кровотечения, гипотонии, гиперурикемии и вызывает изменения в гликемическом контроле. Его неблагоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с дислипидемией, как с диабетом, так и без него, является одним из его наиболее тревожных эффектов, поскольку он может вызывать диабет у предрасположенных пациентов или затруднять управление диабетом.

Дополнительное образование / Контрольные вопросы

Ссылки

1.
Kei A, Liberopoulos EN, Elisaf MS. Что ограничивает клиническое использование никотиновой кислоты? Curr Vasc Pharmacol. 01 июля 2011; 9 (4): 521-30. [PubMed: 21314634]
2.
Фрикер Р.А., Грин Э.Л., Дженкинс С.И., Гриффин С.М. Влияние никотинамида на здоровье и болезни центральной нервной системы. Int J Tryptophan Res. 2018; 11: 1178646

6658. [Бесплатная статья PMC: PMC5

7] [PubMed: 29844677]
3.
Goldberg RB, Jacobson TA. Влияние ниацина на контроль глюкозы у пациентов с дислипидемией.Mayo Clin Proc. 2008 Апрель; 83 (4): 470-8. [PubMed: 18380993]
4.
Florentin M, Liberopoulos EN, Kei A, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Плейотропные эффекты никотиновой кислоты: помимо повышения холестерина липопротеинов высокой плотности. Curr Vasc Pharmacol. 01 июля 2011 г .; 9 (4): 385-400. [PubMed: 21314635]
5.
Wierzbicki AS. Ниацин: единственный витамин, уменьшающий сердечно-сосудистые события. Int J Clin Pract. 2011 Апрель; 65 (4): 379-85. [PubMed: 21401825]
6.
Имаи С., Гуаренте Л.НАД + и сиртуины при старении и болезнях. Trends Cell Biol. 2014 августа; 24 (8): 464-71. [Бесплатная статья PMC: PMC4112140] [PubMed: 24786309]
7.
Park SM, Li T, Wu S, Li WQ, Weinstock M, Qureshi AA, Cho E. Потребление ниацина и риск рака кожи у женщин в США и люди. Int J Cancer. 2017 01 мая; 140 (9): 2023-2031. [Бесплатная статья PMC: PMC59] [PubMed: 28152570]
8.
Мотави Т.К., Дарвиш Х.А., Хамед М.А., Эль-Ригал Н.С., Абул Насер А.Ф. Коэнзим Q10 и ниацин смягчают индуцированную стрептозотоцином диабетическую энцефалопатию на модели крыс.Metab Brain Dis. 2017 Октябрь; 32 (5): 1519-1527. [PubMed: 28560538]
9.
Мотави Т.К., Дарвиш Х.А., Хамед М.А., Эль-Ригал Н.С., Насер АФА. Терапевтическое понимание ниацина и коэнзима Q10 против диабетической энцефалопатии у крыс. Mol Neurobiol. 2017 Апрель; 54 (3): 1601-1611. [PubMed: 26867655]
10.
Xu XJ, Jiang GS. Ниацин-респондентная подгруппа шизофрении - терапевтический обзор. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (6): 988-97. [PubMed: 25855923]
11.
Durmaz O.Добавка ниацина при шизофрении: поразите двух зайцев одним выстрелом. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Июль; 19 (13): 2325. [PubMed: 26214763]
12.
Li J, Qu J, Shi Y, Perfetto M, Ping Z, Christian L, Niu H, Mei S, Zhang Q, Yang X, Wei S. Никотиновая кислота подавляет инвазию глиомы путем способствуя деградации Snail1. Научный доклад 03 марта 2017 г .; 7: 43173. [Бесплатная статья PMC: PMC5335718] [PubMed: 28256591]
13.
Yang X, Mei S, Niu H, Li J. Никотиновая кислота нарушает сборку переднего края в клетках глиомы.Oncol Rep.2017 Август; 38 (2): 829-836. [Бесплатная статья PMC: PMC5562096] [PubMed: 28656206]
14.
Такетани И., Масуда М., Яманака-Окумура Х, Тацуми С., Сегава Х, Миямото К., Такеда Э, Ямамото Х. Ниацин и хроническая болезнь почек. J Nutr Sci Vitaminol (Токио). 2015; 61 Приложение: S173-5. [PubMed: 26598845]
15.
HOFFER A. Лечение артрита никотиновой кислотой и никотинамидом. Кан Мед Асс Дж. 15 августа 1959 г .; 81: 235-8. [Бесплатная статья PMC: PMC1831040] [PubMed: 14402370]
16.
Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offermanns S. Никотиновая кислота: фармакологические эффекты и механизмы действия. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008; 48: 79-106. [PubMed: 17705685]
17.
Монтекукко Ф., Кверчиоли А., Даллегри Ф., Вивиани Г.Л., Мах Ф. Новые доказательства лечения никотиновой кислотой для уменьшения атеросклероза. Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 2010 Октябрь; 8 (10): 1457-67. [PubMed: 202]
18.
Meyer-Ficca M, Kirkland JB. Ниацин. Adv Nutr. 2016 Май; 7 (3): 556-8.[Бесплатная статья PMC: PMC4863271] [PubMed: 27184282]
19.
Фарнье М., Чен Э., Джонсон-Левонас А.О., МакКрари Сиск К., Митчел Ю.Б. Влияние ниацина с пролонгированным высвобождением / ларопипранта, симвастатина и их комбинации на корреляцию между аполипопротеином B, холестерином ЛПНП и холестерином не-ЛПВП у пациентов с дислипидемией. Vasc Health Risk Manag. 2014; 10: 279-90. [Бесплатная статья PMC: PMC4019613] [PubMed: 24855368]
20.
Parhofer KG. Обзор фиксированной комбинации ниацина с пролонгированным высвобождением / ларопипранта в лечении смешанной дислипидемии и первичной гиперхолестеринемии.Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 901-8. [Бесплатная статья PMC: PMC2788595] [PubMed: 20016845]
21.
Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P, McCoy C, Zhao XQ, Preiss D. Терапия ниацином и риск впервые возникшего диабета: мета- анализ рандомизированных контролируемых исследований. Сердце. 2016 Февраль; 102 (3): 198-203. [Бесплатная статья PMC: PMC4752613] [PubMed: 26370223]

Ниацин (пероральный прием) Использование по назначению

Использование по назначению

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Используйте это лекарство только по указанию врача.Не используйте его больше, не используйте его чаще и не используйте его дольше, чем прописал ваш врач. Это может увеличить вероятность нежелательных эффектов.

Это лекарство должно поставляться с вкладышем с информацией для пациента. Внимательно прочтите эти инструкции и следуйте им. Спросите своего врача, если у вас есть какие-либо вопросы.

Помните, что ниацин не излечивает ваше состояние, но помогает контролировать его. Вы должны продолжать принимать его в соответствии с указаниями, если хотите снизить уровень холестерина.

Тщательно соблюдайте специальную диету, которую назначил вам врач. Это самая важная часть контроля вашего состояния, и она необходима для правильного действия лекарства.

Если это лекарство вызывает расстройство желудка, его можно принимать во время еды или с молоком. Если расстройство желудка продолжается, проконсультируйтесь с врачом.

Для пациентов, принимающих капсулы с пролонгированным высвобождением:

  • Проглотите капсулу целиком. Не раздавливайте, не ломайте и не жуйте его. Если капсула слишком велика для проглатывания, вы можете смешать содержимое капсулы с джемом или желе и проглотить, не разжевывая.

Для пациентов, принимающих таблетки пролонгированного действия:

  • Проглотите таблетку целиком. Если на таблетке есть царапины, ее можно сломать, но нельзя раздавить или жевать перед проглатыванием.
  • Ниаспан® следует принимать перед сном после нежирного перекуса.
  • Чтобы уменьшить покраснение или покраснение лица, примите аспирин или ибупрофен (например, Advil®, Motrin®) за 30 минут до приема Niaspan®.
  • Избегайте употребления алкоголя, горячих напитков или употребления острой пищи во время приема Ниаспана.Это помогает уменьшить покраснение лица.
  • Если вы перестанете принимать это лекарство на какой-либо период времени, обратитесь к врачу перед возобновлением приема ниацина.

Если вы также принимаете холестирамин, колестипол или колесевелам, вам необходимо принять ниацин через 4–6 часов после приема этих лекарств.

Дозирование

Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке.Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не меняйте ее, если это вам не скажет врач.

Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от его силы. Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время между приемами и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы принимаете лекарство.

  • При высоком уровне холестерина и триглицеридов:
    • Для пероральных лекарственных форм (капсулы с пролонгированным высвобождением, раствор для перорального приема или обычные таблетки):
      • Взрослые? От 500 до 2000 миллиграммов (мг) от одного до трех раз в день.
      • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
    • Для пероральной лекарственной формы (таблетки с пролонгированным высвобождением):
      • Взрослые и дети старше 16 лет? Сначала 500 миллиграммов (мг) в день перед сном. Через 4 недели ваш врач увеличит дозу до 1000 мг в день, которую следует принимать перед сном. Однако доза обычно составляет не более 2000 мг в сутки.
      • Дети до 16 лет? Использование и доза должны определяться вашим доктором.

Пропущенная доза

Если вы пропустите прием этого лекарства, примите его как можно скорее. Однако, если пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику дозирования. Не принимайте двойные дозы.

Хранилище

Храните лекарство в закрытом контейнере при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света. Беречь от замерзания.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не храните устаревшие лекарства или лекарства, которые больше не нужны.

Спросите у лечащего врача, как следует утилизировать любое лекарство, которое вы не используете.

Последнее обновление частей этого документа: 1 мая 2021 г.

Авторские права © IBM Watson Health, 2021 г. Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

Никотиновая кислота способствует сну за счет синтеза простагландинов у мышей

  • 1.

    Danguir, J. & Nicolaidis, S. Режимы сна и питания у крыс с поражением вентромедиального гипоталамуса. Physiol. Behav. 21 , 769–777 (1978).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 2.

    Дангир, Дж. Кафетерийная диета способствует улучшению сна у крыс. Аппетит 8 , 49–53 (1987).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 3.

    Shemyakin, A. & Kapás, L. L-364,718, антагонист рецептора холецистокинина-A, подавляет вызванный кормлением сон у крыс. Am. J. Physiol Regul. Интегр. Комп. Physiol. 280 , R1420 – R1426 (2001).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 4.

    Гуан, З., Вгонцас, А. Н., Бикслер, Э. О. и Фанг, Дж. Сон усиливается с увеличением веса и уменьшается с потерей веса у мышей. Sleep 31 , 627–633 (2008).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Esposito, M., Pellinen, J., Kapás, L. & Szentirmai, É. Нарушение механизмов пробуждения у мышей с дефицитом рецептора грелина. Eur. J. Neurosci 35 , 233–243 (2012).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 6.

    Яманака, А. и др. . Орексиновые нейроны гипоталамуса регулируют возбуждение в соответствии с энергетическим балансом мышей. Нейрон 38 , 701–713 (2003).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 7.

    Гелеген, К., Коллиер, Д. А., Кэмпбелл, И. К., Оппелаар, Х. и Кас, М. Дж. Поведенческие, физиологические и молекулярные различия в ответ на ограничение питания у трех инбредных линий мышей. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 291 , E574 – E581 (2006).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 8.

    Николаидис, С. Метаболический механизм бодрствования (и голода) и сна (и насыщения): роль аденозинтрифосфата и гипокретина и других пептидов. Метаболизм 55 , S24 – S29 (2006).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 9.

    Kapás, L. et al. . Эффекты ночного внутрибрюшинного введения холецистокинина крысам: одновременное усиление сна, увеличение медленноволновой активности ЭЭГ, снижение двигательной активности, подавление приема пищи и снижение температуры мозга. Brain Res. 438 , 155–164 (1988).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 10.

    Kapás, L. et al. . Сомногенная, пирогенная и аноректическая активность фрагментов фактора некроза опухоли-α и TNF-α. Am. J. Physiol. 263 , R708 – R715 (1992).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 11.

    Хэган, Дж.J. и др. . Орексин А активирует активацию клеток голубого пятна и увеличивает возбуждение у крыс. Proc. Natl. Акад. Sci. США 96 , 10911–10916 (1999).

    CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

  • 12.

    Szentirmai, Э., Хайду, И., Обал, Ф. мл. И Крюгер, Дж. М. Грелин-индуцированные реакции сна у крыс, получавших ad libitum и ограниченных в пище. Brain Res. 1088 , 131–140 (2006).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Szentirmai, E., Kapás, L. & Krueger, J. M. Микроинъекция грелина в участки переднего мозга вызывает бодрствование и питание у крыс. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 292 , R575 – R585 (2007).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 14.

    Кукорелли Т.И Джухас, Г. Электроэнцефалографическая синхронизация, вызванная стимуляцией тонкой кишки и чревного нерва у кошек. Электроэнцефалогр. Clin. Neurophysiol. 41 , 491–500 (1976).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 15.

    Szentirmai, É. & Kapás, L. Термогенез интактной коричневой жировой ткани необходим для восстановительных реакций во сне после недосыпания. Eur. J. Neurosci. 39 , 984–998 (2014).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 16.

    Szentirmai, É. И Капас, Л. Роль коричневой жировой ткани в индуцированных активацией β3-адренорецепторов сне, метаболических и пищевых реакциях. Sci. Отчет 7 , 958 (2017).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 17.

    Эль-Хаджаджи, Ф. З. и др. . Изменения структуры сна и режима питания, вызванные тепловым статусом печени крысы. J. Sleep Res 21 , 204–211 (2012).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 18.

    Элен, Дж. К. и др. . Функция Bmal1 в скелетных мышцах регулирует сон. Элиф . 6 (2017).

  • 19.

    Zu, L. et al. .Бактериальный эндотоксин стимулирует липолиз жировой ткани через толл-подобный рецептор 4 и киназный путь, регулируемый внеклеточными сигналами. J. Biol. Chem. 284 , 5915–5926 (2009).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 20.

    Чавес В. Э., Джуниор Ф. М. и Бертолини Г. Л. Метаболические эффекты гормона роста в жировой ткани. Эндокринная. 44 , 293–302 (2013).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 21.

    Grunfeld, C. & Feingold, K. R. Регулирование липидного обмена цитокинами во время защиты хозяина. Nutrition 12 , S24 – S26 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22.

    Карпен, К. и др. . Десенсибилизация бета-1 и бета-2, но не бета-3, адренорецепторные липолитические реакции адипоцитов после длительной инфузии норадреналина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 265 , 237–247 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 23.

    Ки, Б. Дж. И Марли, Д. Э. Влияние симпатомиметических аминов на поведение и электрокортикальную активность цыплят. Электроэнцефалогр. Clin. Neurophysiol. 14 , 90–105 (1962).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 24.

    Тикал К. Количественная оценка и некоторые аспекты сна, вызванного катехоламинами. Закон. Nerv. Супер. (Прага) 11 , 136–140 (1969).

    CAS Google Scholar

  • 25.

    Дангир, Дж. И Николаидис, С. Циркадный сон и режимы питания у крыс: возможная зависимость от липогенеза и липолиза. Am. J. Physiol. 238 , E223 – E230 (1980).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 26.

    Szentirmai, É.И Капас, Л. Сон и температура тела у мышей с нокаутом TNFα: эффекты лишения сна, стимуляции β3-AR и экзогенного TNFalpha. Brain Behav. Иммун. 81 , 260–271 (2019).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 27.

    Обал, Ф. младший и Крюгер, Дж. М. GHRH и сон. Sleep Med. Ред. 8 , 367–377 (2004).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 28.

    Крюгер, Дж. М. и Майде, Дж. А. Микробные продукты и цитокины в регуляции сна и лихорадки. Crit. Rev. Immunol. 37 , 291–315 (2017).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 29.

    Роки, Р., Капас, Л., Тайши, Т. П., Фанг, Дж. И Крюгер, Дж. М. Ограничение пищи изменяет суточное распределение сна у крыс. Physiol. Behav. 67 , 697–703 (1999).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 30.

    Szentirmai, E., Kapás, L., Sun, Y., Smith, R.G., Krueger, J.M. Ограничение вызванных кормлением изменений сна, активности и температуры тела у нормальных мышей и мышей с дефицитом препрогрелина. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol 298 , R467 – R477 (2010).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 31.

    Карлсон, Л. А. Никотиновая кислота: липидный препарат широкого спектра действия. Обзор к 50-летию. J. Intern. Med. 258 , 94–114 (2005).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 32.

    Гинзберг, Х. Н. и Рейес-Соффер, Г. Ниацин: долгая история, но сомнительное будущее. Curr. Opin. Липидол. 24 , 475–479 (2013).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 33.

    Морроу, Дж. Д., Парсонс, В.G. III. И Робертс, Л. Дж. Высвобождение заметно увеличенного количества простагландина D 2 in vivo у людей после введения никотиновой кислоты. Простагландины 38 , 263–274 (1989).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 34.

    Cheng, K. et al. . Антагонизм рецептора 1 простагландина D подавляет вызванную никотиновой кислотой вазодилатацию у мышей и людей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103 , 6682–6687 (2006).

    CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

  • 35.

    Ураде, Ю. и Хаяиши, О. Простагландин D и регулирование сна / бодрствования. Sleep Med. Ред. 15 , 411–418 (2011).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 36.

    Rahman, M. et al. .Рецептор бета-гидроксибутирата HCA2 активирует нейропротекторную подгруппу макрофагов. Nat. Commun. 5 , 3944 (2014).

    CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

  • 37.

    Yang, R., He, J. & Wang, Y. Активация рецептора ниацина HCA2 снижает демиелинизацию и потерю нейрофиламентов и способствует функциональному восстановлению после повреждения спинного мозга у мышей. Eur. J. Pharmacol. 791 , 124–136 (2016).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 38.

    Wakade, C. et al. . Ниацин модулирует поляризацию макрофагов при болезни Паркинсона. J. Neuroimmunol. 320 , 76–79 (2018).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 39.

    Massie, A., Boland, E., Kapás, L. & Szentirmai, É. У мышей, лишенных альтернативно активированных (M2) макрофагов, наблюдаются нарушения восстановительного сна после недосыпания и в холодной среде. Sci. Представитель 8 , 8625 (2018).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 40.

    Ирие, М., Сакума, М., Цусима, Т., Шизуме, К. и Накао, К. Влияние никотиновой кислоты на концентрацию гормона роста в плазме. Труды Общества экспериментальной биологии и медицины 126 , 708–711 (1967).

    CAS Статья Google Scholar

  • 41.

    Quabbe, H.J., Ramek, W. & Luyckx, A.S. Реакция гормона роста, глюкагона и инсулина на снижение содержания свободных жирных кислот в плазме и эффект инфузии глюкозы. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 44 , 383–391 (1977).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 42.

    Szentirmai, Э., Милликан, Н. С., Мэсси, А. Р. и Капас, Л. Бутират, метаболит кишечных бактерий, улучшает сон. Sci. Репу 9 , 7035 (2019).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 43.

    Коллинз П. Б. и Чайкин С. Управление никотинамидом и никотиновой кислотой у мышей. J. Biol. Chem. 247 , 778–783 (1972).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 44.

    DiPalma, J.Р. и Тайер, В. С. Использование ниацина в качестве лекарственного средства. Annu. Rev. Nutr. 11 , 169–187 (1991).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 45.

    Петрак Б., Грингард П. и Калински Х. Об относительной эффективности никотинамида и никотиновой кислоты в качестве предшественников никотинамидадениндинуклеотида. J. Biol. Chem. 241 , 2367–2372 (1966).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46.

    Шевиллард, Л., Жионо, Х. и Лори, М. С. [Сравнительное влияние некоторых сосудорасширяющих средств на температуру тела и дыхательный метаболизм морских свинок]. C. R. Seances Soc. Биол. Fil. 152 , 1074–1077 (1958).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 47.

    Turenne, S. D., Seeman, M. & Ross, B. M. Модель на животных вызванной никотиновой кислотой вазодилатации: влияние галоперидола, кофеина и никотина на реакцию на никотиновую кислоту. Schizophr. Res. 50 , 191–197 (2001).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 48.

    Карлсон, Л. А., Оро, Л. и Остман, Дж. Влияние однократной дозы никотиновой кислоты на липиды плазмы у пациентов с гиперлипопротеинемией. Acta Med. Scand 183 , 457–465 (1968).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 49.

    Эрикссон, Х. Э., Норрман, С. Р. и Вистранд, П. Дж. Обнаружение лекарств с периферическими сосудистыми эффектами, аналогичными эффектам никотиновой кислоты. J. Pharm. Pharmacol 21 , 192–193 (1969).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 50.

    Уолтерс Р. У. и др. . β-Аррестин1 опосредует прилив крови, вызванный никотиновой кислотой, но не его антилиполитический эффект у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 119 , 1312–1321 (2009).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Гордон, К. Дж. Система терморегуляции мыши: ее влияние на передачу биомедицинских данных людям. Physiol. Behav. 179 , 55–66 (2017).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52.

    Эстлер, К. Дж., Аммон, Х. П. и Ланг, Б. Неэффективность никотиновой кислоты для нарушения терморегуляции у мышей, подвергшихся воздействию холода. Eur. J. Pharmacol. 9 , 257–260 (1970).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 53.

    Lafrance, L., Routhier, D., Tetu, B. & Tetu, C. Влияние норадреналина и никотиновой кислоты на свободные жирные кислоты плазмы и потребление кислорода у адаптированных к холоду крыс. Can.J. Physiol. Pharmacol. 57 , 725–730 (1979).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 54.

    Even, P., Coulaud, H. & Nicolaidis, S. Комплексный метаболический контроль потребления пищи после инъекции 2-дезокси-D-глюкозы и никотиновой кислоты. Am. J. Physiol. 255 , R82 – R89 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 55.

    Hepler, C., Foy, C. E., Higgins, M. R. & Renquist, B.J. Гипофагическая реакция на тепловой стресс не опосредуется GPR109A или периферическим бутиратом β-OH. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 310 , R992 – R998 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56.

    Пармеджиани П. Л. Терморегуляция и сон. Фронт. Biosci. 8 , s557 – s567 (2003 г.).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 57.

    Kroeger, D. et al. . Галаниновые нейроны вентролатеральной преоптической области способствуют сну и потере тепла у мышей. Nat. Commun. 9 , 4129 (2018).

    Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58.

    Everson, C. A. & Szabo, A. Повторяющееся воздействие сильно ограниченного сна приводит к характерным и стойким физиологическим дисбалансам у крыс. PLoS. Один. 6 , e22987 (2011).

    CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59.

    Мартинс, П. Дж., Фернандес, Л., де Оливейра, А. К., Туфик, С. и Д’Алмейда, В. Тип диеты модулирует метаболический ответ на лишение сна у крыс. Nutr. Метаб. (Лондон) 8 , 86 (2011).

    CAS Статья Google Scholar

  • 60.

    Гилберт, С.С., ван ден Хеувель, К. Дж., Фергюсон, С. А. и Доусон, Д. Терморегуляция как сигнальная система сна. Sleep Med. Ред. 8 , 81–93 (2004).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 61.

    Soga, T. et al. . Молекулярная идентификация рецептора никотиновой кислоты. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 303 , 364–369 (2003).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 62.

    Тунару, С. и др. . PUMA-G и HM74 являются рецепторами никотиновой кислоты и опосредуют ее антилиполитический эффект. Nat. Мед 9 , 352–355 (2003).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 63.

    Wise, A. et al. . Молекулярная идентификация рецепторов с высоким и низким сродством к никотиновой кислоте. J. Biol. Chem. 278 , 9869–9874 (2003).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 64.

    Tang, H., Lu, J. Y., Zheng, X., Yang, Y. & Reagan, J. D. Монометилфумарат против псориаза является сильным агонистом рецептора никотиновой кислоты. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 375 , 562–565 (2008).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 65.

    Benyo, Z. et al. . GPR109A (PUMA-G / HM74A) опосредует приливы, вызванные никотиновой кислотой. J. Clin. Вкладывать деньги. 115 , 3634–3640 (2005).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 66.

    Maciejewski-Lenoir, D. et al. . Клетки Лангерганса высвобождают простагландин D 2 в ответ на никотиновую кислоту. J. Invest. Дерматол. 126 , 2637–2646 (2006).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 67.

    Hanson, J. et al. .Приливы, вызванные никотиновой кислотой и монометилфумаратом, включают GPR109A, экспрессируемый кератиноцитами, и образование COX-2-зависимых простаноидов у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 2910–2919 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 68.

    Ek, M., Arias, C., Sawchenko, P. & Ericsson-Dahlstrand, A. Распределение подтипа рецептора простагландина E (2) EP3 в головном мозге крысы: связь с участками интерлейкина-1 -индуцированная клеточная реакция. J. Comp. Neurol. 428 , 5–20 (2000).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 69.

    Zhang, J. & Rivest, S. Распределение, регуляция и совместная локализация генов, кодирующих рецепторы EP2- и EP4-PGE 2 в головном мозге крыс и ответы нейронов на системное воспаление. Eur. J. Neurosci. 11 , 2651–2668 (1999).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 70.

    Maher, S.A. et al. . Простагландин D и роль рецепторов DP1, DP2 и TP в контроле рефлекторных событий дыхательных путей. Eur. Респир. J. 45 , 1108–1118 (2015).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 71.

    Matsumoto, S. et al. . Модификация резистентных к тетродотоксину Na + токов, индуцированная простагландином E, включает активацию рецепторов EP2 и EP4 в нейронах узлового ганглия новорожденных крыс. Br. J. Pharmacol 145 , 503–513 (2005).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72.

    Смит, Дж. А., Амагасу, С. М., Эглен, Р. М., Хантер, Дж. К. и Блей, К. Р. Характеристика реакций, вызванных простаноидными рецепторами, в сенсорных нейронах крыс. Br. J. Pharmacol 124 , 513–523 (1998).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Dell, P. Afferences baroreceptives, Phases de synchronization corticale et sommeil. Archives italiennes de biologie 111 , 553–563 (1973).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 74.

    Чейз, М. Х., Накамура, Ю., Клементе, К. Д. и Стерман, М. Б. Афферентная стимуляция блуждающего нерва: нейрографические корреляты индуцированной синхронизации и десинхронизации ЭЭГ. Brain Res. 5 , 236–249 (1967).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 75.

    Капас, Л., Хансен, М. К., Чанг, Х. Ю. и Крюгер, Дж. М. Ваготомия ослабляет, но не предотвращает сомногенные и лихорадочные эффекты липополисахарида у крыс. Am. J. Physiol. 274 , R406 – R411 (1998).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 76.

    Зелински, М.Р., Данбраски, Д. Л., Тайши, П., Соуза, Г. и Крюгер, Дж. М. Ваготомия ослабляет цитокины мозга и сон, вызванные периферическим введением фактора некроза опухоли α и липополисахарида у мышей. Сон 36 , 1227–1238 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    Спектор Р. Транспорт ниацина и ниацинамида в центральной нервной системе. Исследования in vivo . J. Neurochem. 33 , 895–904 (1979).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 78.

    Hankes, L. V. et al. . Гематоэнцефалический барьер блокирует транспорт карбоксил-С-никотиновой кислоты в мозг человека. Eur. J. Nucl. Med. 14 , 53–54 (1988).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 79.

    Ханкес, Л. В. и др. . Влияние болезней Хантингтона и Альцгеймера на транспорт никотиновой кислоты или никотинамида через гематоэнцефалический барьер человека. Adv. Exp. Med. Биол. 294 , 675–678 (1991).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 80.

    Карлсон, Л. А. и Оро, Л. Влияние никотиновой кислоты на свободные жирные кислоты плазмы. Acta Medica Scandinavica 172 , 641–645 (1962).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 81.

    Пинтер, Э. Дж. И Патти, К. Дж. Двухфазная природа изменений глюкозы в крови и свободных жирных кислот после внутривенного введения никотиновой кислоты человеку. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 27 , 440–443 (1967).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 82.

    Wang, W., Basinger, A., Низ, Р. А., Кристиансен, М., Хеллерштейн, М. К. Влияние никотиновой кислоты на кинетику жирных кислот, выбор топлива и пути производства глюкозы у женщин. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 279 , E50 – E59 (2000).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 83.

    Перейра, Дж. Н. Отскок свободных жирных кислот в плазме, индуцированный никотиновой кислотой. J. Lipid Res. 8 , 239–244 (1967).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 84.

    Subissi, A. & Murmann, W. Корреляция между концентрацией свободной никотиновой кислоты в плазме и некоторыми ее фармакологическими эффектами у голодающих крыс после перорального приема сорбината и никотиновой кислоты. Arzneimittelforschung. 28 , 1143–1145 (1978).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 85.

    Кайзер, Л., Эклунд, Б., Олссон, А. Г. и Карлсон, Л. А. Диссоциация эффектов никотиновой кислоты на вазодилатацию и липолиз ингибитором синтеза простагландинов, индометацином, у человека. Med. Биол 57 , 114–117 (1979).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 86.

    Лукасова М., Хансон Дж., Тунару С. и Офферманнс С. Никотиновая кислота (ниацин): новые липидно-независимые механизмы действия и терапевтические возможности. Trends Pharmacol. Sci. 32 , 700–707 (2011).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 87.

    van der Hoorn, J. W. et al. . Ниацин увеличивает уровень ЛПВП за счет снижения экспрессии в печени и уровня белка-переносчика сложного эфира холестерина в плазме у мышей APOE * 3Leiden.CETP. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 28 , 2016–2022 (2008).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 88.

    МакКенни, Дж. М., Проктор, Дж. Д., Харрис, С. и Чинчили, В. М. Сравнение эффективности и токсических эффектов ниацина пролонгированного и немедленного высвобождения у пациентов с гиперхолестеринемией. JAMA 271 , 672–677 (1994).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 89.

    Davignon, J. et al. . Сравнительная эффективность и безопасность правастатина, никотиновой кислоты и их комбинации у пациентов с гиперхолестеринемией. Am. J. Cardiol. 73 , 339–345 (1994).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 90.

    Гиббонс, Л. В., Гонсалес, В., Гордон, Н. и Гранди, С. Распространенность побочных эффектов при использовании никотиновой кислоты с регулярным и замедленным высвобождением. Am. J. Med. 99 , 378–385 (1995).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 91.

    Plaisance, E. P. и др. . Постпрандиальные реакции триглицеридов на аэробные упражнения и ниацин с пролонгированным высвобождением. Am. J. Clin Nutr 88 , 30–37 (2008).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 92.

    Szentirmai, É. И Крюгер, Дж. М. Болезненное поведение после лечения липополисахаридом у мышей с дефицитом грелина. Brain Behav. Иммун. 36 , 200–206 (2014).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • Фармакокинетика и рекомендации по дозировке Ниаспана® у пациентов с хронической болезнью почек и диализных пациентов | Нефрологическая диализная трансплантация

    Аннотация

    Справочная информация. Niaspan ® представляет собой состав никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением с улучшенной переносимостью по сравнению с составами с немедленным и замедленным высвобождением.Он используется для лечения гипертриглицеридемии с низким уровнем липопротеинов высокой плотности. Этот тип дислипидемии часто возникает у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Рекомендации по дозировке для этих пациентов недоступны из-за отсутствия фармакокинетических данных. Настоящее исследование было проведено для анализа фармакокинетики никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением при ХБП и у диализных пациентов с целью получения рекомендаций по дозировке.

    Методы. Десять диализных пациентов и восемь пациентов с ХБП были включены в проспективное трехпериодное открытое фармакокинетическое исследование.Они получали в первую неделю 500 мг Ниаспана ® в день, во вторую неделю - 1000 мг / день и на третьей неделе - 1500 мг / день. На четвертый день каждой лечебной единицы было собрано 11 образцов плазмы в течение 24 часов после введения дозы и проанализировано на никотиновую кислоту (NA) и ее метаболиты, никотинамид и никотинуровую кислоту (NUA).

    Результаты. Медианные концентрации НА в плазме у пациентов с ХБП были явно выше, чем у диализных пациентов, но не выше, чем у пациентов без почечной недостаточности. t max NA составляли в среднем 0,75 часа у диализных пациентов и 3,0 часа у пациентов с ХБП и, следовательно, особенно для диализных пациентов, явно короче, чем ожидалось для составов с пролонгированным высвобождением. Особенно заметно, что AUC, C max и t 1/2 метаболита NUA значительно выше у диализных пациентов по сравнению с пациентами с ХБП. Это может указывать на то, что диализ не помог удалить этот метаболит.Однако не было корреляции между частотой приливов и концентрацией NUA. Другой возможностью может быть лекарственное взаимодействие с омепразолом через ферменты CYP450.

    Выводы. Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы Ниаспана ® не требуется. Несмотря на состав NA с пролонгированным высвобождением, мы не смогли обнаружить задержку в t max , особенно у диализных пациентов. Мы не обнаружили корреляции между частотой приливов и концентрацией NUA.Кроме того, были намеки на взаимодействие с омепразолом.

    Введение

    Никотиновая кислота (ниацин) - это встречающийся в природе водорастворимый витамин комплекса B (витамин B 3 ), который десятилетиями использовался для лечения дислипидемии. Он снижает уровень триглицеридов в плазме, а также липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности. Кроме того, его эффект повышения холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) стимулировал новый интерес к его фармакологическому потенциалу [1].Однако побочные эффекты гиперемии и гепатотоксичность значительно ограничивают использование ниацина. С разработкой новой формы ниацина с пролонгированным высвобождением (ER) риск гепатотоксичности был значительно снижен. Никотиновая кислота в настоящее время доступна в трех формах, включая немедленное высвобождение (IR), замедленное высвобождение (SR) и ER. Состав ER ниацина имеет промежуточную систему доставки по сравнению с IR и SR ниацином, позволяя абсорбировать лекарство в течение 8–12 часов, что также должно снизить частоту приливов крови [2].

    Последние исследования показали дозозависимый эффект состава ER на липидные параметры. Холестерин ЛПНП, триглицериды и липопротеины (а) снизились на 5–25, 27–38 и 14–30% соответственно, тогда как холестерин ЛПВП увеличился на 23–29% [3–6]. Кроме того, Taylor et al. [7] продемонстрировали, что использование ER ниацина в сочетании со статинами вызывает значительную регрессию толщины интима-медиа сонной артерии и что ниацин превосходит эзетимиб в этом аспекте.

    Ниацин быстро всасывается после перорального приема и подвергается интенсивному насыщаемому метаболизму первого прохождения через два основных метаболических пути [2,8]: первый вариант включает ряд окислительно-восстановительных реакций, ведущих сначала к никотинамиду (NAM), который затем далее метаболизируется, среди прочего, до никотинамидадениндинуклеотида; затем они выводятся через почки.В средних и высоких фармакологических дозах (1–3 г) увеличивающаяся доля никотиновой кислоты конъюгируется с глицином с образованием никотинуровой кислоты (NUA) и выводится почками [1]. Сообщалось, что NUA связаны с эффектом приливов, тогда как метаболиты неконъюгативного пути, вероятно, участвуют в гепатотоксичности [9,10].

    До сих пор опубликовано мало данных о фармакокинетике ниацина, и нет данных о фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью.Таким образом, настоящее исследование было выполнено для анализа фармакокинетики никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением у пациентов с хроническим заболеванием почек (ХБП) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, для выработки рекомендаций по дозировке. Кроме того, следует изучить частоту существенных побочных эффектов исследования.

    Недавно мы показали, что ниацин снижает уровень асимметричного диметиларгинина (ADMA), метилированной аминокислоты, которая вызывает эндотелиальную дисфункцию путем конкурентного ингибирования NO-синтазы у 26 пациентов из липидной клиники с низким уровнем холестерина ЛПВП [11].Поскольку в настоящее время широко признано, что ХБП является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, ADMA может представлять собой новый фактор риска в этом контексте. ХБП связана с повышенным окислительным стрессом, с корреляциями между ADMA и такими маркерами, как супероксиддисмутаза эритроцитов и окисленный ЛПНП [12]. Окислительный стресс связан со сниженной активностью диметиларгининдиметиламиногидролазы (DDAH), фермента, который метаболизирует ADMA с образованием цитруллина и диметиламина, а также накоплением ADMA. Следовательно, следует изучить влияние ниацина на уровни ADMA в плазме у пациентов с ХБП и диализом.

    Материалы и методы

    Дизайн исследования

    Исследование проводилось как проспективное открытое трехпериодное исследование. Каждый пациент принимал в первую неделю 500 мг Ниаспана ® в день, во вторую неделю - 1000 мг / день и на третьей неделе - 1500 мг / день, тогда как таблетки принимали перорально в 8:00 утра каждый день. На четвертый день каждой лечебной единицы были взяты образцы венозной крови (7,5 мл) непосредственно перед применением Ниаспана ® и через 30 мин, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после приема. После коагуляции клетки крови отделяли центрифугированием при 2440 × g в течение 15 мин. Полученную сыворотку крови хранили при -20 ° C до анализа.

    Субъектов

    В исследовании приняли участие десять диализных пациентов (средний возраст 50,8 ± 2,8 года) и восемь пациентов с ХБП (средний возраст 63,7 ± 2,0 года). Демографические данные и сопутствующие препараты для всех 18 пациентов, участвовавших в исследовании, показаны в таблице 1. Скорости клубочковой фильтрации (СКФ) всех пациентов оценивались по формуле «Модификация диеты при почечной недостаточности».Всем диализным пациентам (СКФ 7,2 ± 2,1 мл / мин) проводился периодический гемодиализ каждые 3–4 дня. Среднее время сеансов диализа составляло 12,5 ч (9,0–16,5 ч). Сеансы начинались в разное время дня (утром, в полдень, а иногда и вечером). Кровоток был от 280 до 300 мл / мин. Использовали диализаты D 263 (Gambro, Ганновер, Германия; состав: 4,0 ммоль / л калия, 1,25 ммоль / л кальция, 110,5 ммоль / л хлорида, 0,5 ммоль / л магния, 1,0 г / л глюкозы, 138.0 ммоль / л натрия, 32,0 ммоль / л бикарбоната и 3,0 ммоль / л ацетата) или D 283 (Gambro; состав: 3,0 ммоль / л калия, 1,25 ммоль / л кальция, 109,5 ммоль / л хлорида, 0,5 ммоль / л магния, 1,0 г / л глюкозы, 138,0 ммоль / л натрия, 32,0 ммоль / л бикарбоната и 3,0 ммоль / л ацетата). Удаление жидкости во время сеанса диализа рассчитывалось по разнице веса до и после диализа. Медиана (5–95 процентиль) удаления жидкости составляла 3,07 кг (0,25–5,00 кг). Kt / V мочевина , клиренс азота мочевины, деленный на объем распределения азота мочевины, составил 1.4 (1,2–1,8) с полисульфоновой мембраной. Критериями включения были диализ в течение не менее 4 недель и отсутствие каких-либо острых клинических событий (например, инфаркта миокарда, инсульта) или воспаления на момент набора. Ниацин применялся в день без диализа (короткий интервал). Расчетная СКФ у пациентов с ХБП составляла 31,0 ± 16,7 мл / мин. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Магдебургского университета и проводился в соответствии с декларацией Хельсинки и федеральными директивами Германии.

    Таблица 1

    Характеристики пациентов и сопутствующие препараты ( n = 18)

    лекарственные препараты
    Характеристики пациентов . Пациенты с ХБП . Диализных больных .
    Количество пациентов 8 10
    Пол 4F / 4M 2F / 8M
    Возраст (лет) 63.7 ± 2,0 50,8 ± 2,8
    Вес (кг) 77,9 ± 5,5 84,3 ± 3,5
    Высота (см) 167,4 ± 3,5 164 ± 4,7 Co2038
    Количество пациентов Количество пациентов
    Омепразол 0 7
    Ацетилсалициловая кислота 100 мг 3 4 920 920 4 920 920 Симвастатин 0 3
    Аторвастатин 0 1
    Глимепирид 2 0
    920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 920 2
    2,0 49 49
    Характеристики пациента . Пациенты с ХБП . Диализных больных .
    Кол-во пациентов 8 10
    Пол 4F / 4M 2F / 8M
    Возраст (лет) ± 2,820 2,820 ± 2,850
    Масса (кг) 77,9 ± 5,5 84,3 ± 3,5
    Высота (см) 167.4 ± 3,5 164 ± 4,7
    Сопутствующие препараты Количество пациентов Количество пациентов
    Омепразол 0 7
    мгл мгл.
    Аллопуринол 5 0
    Симвастатин 0 3
    Аторвастатин 0 0 1 3
    Сахарный диабет 3 2
    Таблица 1

    Характеристики пациента и сопутствующее лечение ( n = 18)

    2,0 49 49
    Характеристики пациента . Пациенты с ХБП . Диализных больных .
    Кол-во пациентов 8 10
    Пол 4F / 4M 2F / 8M
    Возраст (лет) ± 2,820 2,820 ± 2,850
    Масса (кг) 77,9 ± 5,5 84,3 ± 3,5
    Высота (см) 167.4 ± 3,5 164 ± 4,7
    Сопутствующие препараты Количество пациентов Количество пациентов
    Омепразол 0 7
    мгл мгл
    Аллопуринол 5 0
    Симвастатин 0 3
    Аторвастатин 0 1 3
    Сахарный диабет 3 2
    2,0 49 49
    Характеристики пациента . Пациенты с ХБП . Диализных больных .
    Кол-во пациентов 8 10
    Пол 4F / 4M 2F / 8M
    Возраст (лет) ± 2,820 2,820 ± 2,850
    Масса (кг) 77,9 ± 5,5 84,3 ± 3,5
    Высота (см) 167.4 ± 3,5 164 ± 4,7
    Сопутствующие препараты Количество пациентов Количество пациентов
    Омепразол 0 7
    мгл мгл.
    Аллопуринол 5 0
    Симвастатин 0 3
    Аторвастатин 0 0 1 3
    Сахарный диабет 3 2

    Фармакокинетические анализы

    Концентрации никотиновой кислоты (NA) и ее основных метаболитов NAM и NUA в плазме определяли методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии в соответствии с методом, описанным Pfuhl et al. [13]. Основное отличие заключалось в разделении аналитов на аналитической колонке с пористым графитом с применением градиентного элюирования. Состав подвижной фазы в исходных условиях: вода / ацетонитрил / трифторуксусная кислота / пропионовая кислота 100/0 / 0,025 / 1 об. / Об. В течение 6-минутного градиента доля ацетонитрила увеличивалась с 0 до 40%. В этих условиях было достигнуто хорошее отделение аналитов от компонентов матрицы. Диапазоны калибровки составляли 0,5–300 мкмоль / л для NA и 0.2–120 мкмоль / л для NAM и NUA соответственно. Коэффициенты вариации на самом низком уровне калибровки составляли 9,5, 10,6 и 10,1% для NA, NAM и NUA, тогда как соответствующие значения на самом высоком уровне калибровки составляли 3,3, 2,2 и 1,2%.

    Были определены следующие фармакокинетические параметры NA, NAM и NUA: пиковая концентрация ( C max ), время до максимальной концентрации ( t max ), период полувыведения ( t 1 / 2 ) и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) от 0 до 24 часов.Кроме того, в этот момент времени у всех пациентов определялись уровни С-реактивного белка, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (γ-GT) и концентрация креатинкиназы. Все лабораторные тесты проводились коммерческими ферментативными методами в анализаторе сыворотки с произвольным доступом (Modular, Roche Diagnostics, Мангейм, Германия) центральной лаборатории больницы.

    Все фармакокинетические расчеты проводились с помощью программного обеспечения (TopFit 2.0; Гёдеке-Шеринг, Берлин; Тома, Биберах / Рис; Германия).

    Побочные эффекты и образцы крови

    Отмечены побочные эффекты, в том числе покраснение кожи и кожный зуд. Кроме того, все липиды (триглицериды, общий холестерин, холестерин HDL и LDL) и параметры безопасности (ALT, AST, γ-GT) определялись коммерческими ферментативными методами в анализаторе с произвольным доступом (Modular, Roche Diagnostics) на четвертый день исследования. каждое лечение. Все реагенты и калибраторы также были от компании Roche Diagnostics.

    Для определения асимметричных уровней диметиларгинина в плазме мы использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, недавно опубликованный нашей группой [14]. Внутридневная точность составила 4,6%, а внутрисуточная точность - 3,3%.

    Статистический анализ

    Результаты были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение и как медиана ± межквартильный размах, соответственно. Поскольку данные не показали нормального распределения, был применен тест Манна – Уитни U , и различия считались значимыми при P <0.05 (SPSS 15.0).

    Результаты

    Липидные параметры для всех 18 пациентов показаны в таблице 2. Лечение 1500 мг ниацина увеличивало холестерин ЛПВП на 24% у диализных пациентов и на 11% у пациентов с ХЗП (P = 0,008 и P = 0,036, соответственно). Триглицериды были значительно снижены на 27% (P = 0,012) только у пациентов с ХБП. У диализных пациентов наблюдалось небольшое снижение холестерина ЛПНП на 9,8% (P = 0,036). Ни одна из групп пациентов не показала каких-либо значительных нарушений параметров безопасности.

    Таблица 2 Медиана

    (межквартильный размах) липидов и параметров безопасности до и после терапии ниацином с пролонгированным высвобождением 1500 мг

    / с 0,44 (0,09)
    . Исходный уровень . После терапии 1500 мг . Значение P * .
    Диализные пациенты ( n = 10) .
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1.03 (0,27) 1,37 (0,14) 0,008
    Триглицериды (ммоль / л) 1,90 (0,87) 2,27 (0,39) 0,515
    L / ммоль / холестер 4,38 (0,31) 4,26 (0,65) 0,767
    Холестерин ЛПНП (ммоль / л) 2,23 (0,49) 1,60 (1,04) 0,036
    мкл ALT 0,32 (0,07) 0.37 (0,01) 0,212
    AST (мкмоль / с л) 0,35 (0,14) 0,37 (0,04) 0,155
    γ-GT (мкмоль / с л) 0,64) 0,27 (0,21) 0,008
    Пациенты с ХБП ( n = 8)
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1,02 (0,19) 1,150 (0,29) 1,150 (0,19) 1,150 0,036
    Триглицериды (ммоль / л) 3.59 (4,20) 3,68 (1,02) 0,012
    Холестерин (ммоль / л) 5,91 (0,32) 5,11 0,017
    холестерин LDL 420 мм 0,42) 2,69 (0,26) 0,080
    АЛТ (мкмоль / с л) 0,36 (0,14) 0,35 (0,26) 0,733
    AST ( мкмоль / с) 0,44 (0.08) 0,726
    γ-GT (мкмоль / с л) 0,47 (0,95) 0,39 (0,64) 0,123
    / с 0,44 (0,09)
    . Исходный уровень . После терапии 1500 мг . Значение P * .
    Диализные пациенты ( n = 10) .
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1.03 (0,27) 1,37 (0,14) 0,008
    Триглицериды (ммоль / л) 1,90 (0,87) 2,27 (0,39) 0,515
    L / ммоль / холестер 4,38 (0,31) 4,26 (0,65) 0,767
    Холестерин ЛПНП (ммоль / л) 2,23 (0,49) 1,60 (1,04) 0,036
    мкл ALT 0,32 (0,07) 0.37 (0,01) 0,212
    AST (мкмоль / с л) 0,35 (0,14) 0,37 (0,04) 0,155
    γ-GT (мкмоль / с л) 0,64) 0,27 (0,21) 0,008
    Пациенты с ХБП ( n = 8)
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1,02 (0,19) 1,150 (0,29) 1,150 (0,19) 1,150 0,036
    Триглицериды (ммоль / л) 3.59 (4,20) 3,68 (1,02) 0,012
    Холестерин (ммоль / л) 5,91 (0,32) 5,11 0,017
    холестерин LDL 420 мм 0,42) 2,69 (0,26) 0,080
    АЛТ (мкмоль / с л) 0,36 (0,14) 0,35 (0,26) 0,733
    AST ( мкмоль / с) 0,44 (0.08) 0,726
    γ-GT (мкмоль / с л) 0,47 (0,95) 0,39 (0,64) 0,123
    Таблица 2

    Медиана (межквартильный размах) липидов и параметров безопасности до и после терапии ниацином пролонгированного высвобождения 1500 мг

    920 Пациенты с CCD 0 ( n = 8)
    . Исходный уровень . После терапии 1500 мг . Значение P * .
    Диализные пациенты ( n = 10) .
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1,03 (0,27) 1,37 (0,14) 0,008
    Триглицериды (ммоль / л) 1,90 (0,87) 0 0,515
    Холестерин (ммоль / л) 4,38 (0,31) 4,26 (0,65) 0,767
    Холестерин ЛПНП (ммоль / л) 2.23 (0,49) 1,60 (1,04) 0,036
    ALT (мкмоль / с л) 0,32 (0,07) 0,37 (0,01) 0,212
    / с L) мкмоль 0,35 (0,14) 0,37 (0,04) 0,155
    γ-GT (мкмоль / с л) 0,40 (0,64) 0,27 (0,21) 0,008
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1.02 (0,19) 1,13 (0,27) 0,036
    Триглицериды (ммоль / л) 3,59 (4,20) 3,68 (1,02) 0,012
    L / ммоль холестерол 5,91 (0,32) 5,11 0,017
    Холестерин ЛПНП (ммоль / л) 3,04 (0,42) 2,69 (0,26) 0,080
    / s49 L20 950 мкмоль (0,14) 0.35 (0,26) 0,733
    AST (мкмоль / с л) 0,44 (0,09) 0,44 (0,08) 0,726
    γ-GT (мкмоль / с л) 920 () 0,95) 0,39 (0,64) 0,123
    / с 0,44 (0,09)
    . Исходный уровень . После терапии 1500 мг . Значение P * .
    Диализные пациенты ( n = 10) .
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1,03 (0,27) 1,37 (0,14) 0,008
    Триглицериды (ммоль / л) 1,90 (0,87) 0 0,515
    Холестерин (ммоль / л) 4,38 (0,31) 4,26 (0,65) 0,767
    Холестерин ЛПНП (ммоль / л) 2,23 (0,49) 0,036
    АЛТ (мкмоль / с л) 0.32 (0,07) 0,37 (0,01) 0,212
    AST (мкмоль / с л) 0,35 (0,14) 0,37 (0,04) 0,155
    γ-GT (мкмоль / с) L) 0,40 (0,64) 0,27 (0,21) 0,008
    Пациенты с ХБП ( n = 8)
    Холестерин ЛПВП (ммоль / л) 1,0202 1,13 (0,27) 0,036
    Триглицериды (ммоль / л) 3.59 (4,20) 3,68 (1,02) 0,012
    Холестерин (ммоль / л) 5,91 (0,32) 5,11 0,017
    холестерин LDL 420 мм 0,42) 2,69 (0,26) 0,080
    АЛТ (мкмоль / с л) 0,36 (0,14) 0,35 (0,26) 0,733
    AST ( мкмоль / с) 0,44 (0.08) 0,726
    γ-GT (мкмоль / с л) 0,47 (0,95) 0,39 (0,64) 0,123

    Фармакокинетические параметры

    Медианные фармакокинетические параметры для пациентов с ХБП приведены в Таблице 3, а для пациентов на диализе - в Таблице 4. Концентрации NA и NAM в плазме имели тенденцию быть выше у пациентов с ХБП, чем у пациентов на диализе, тогда как максимальные концентрации в плазме ( C max ) были достигнуты очень рано в обеих группах. t max значения NA составляли в среднем 0,75 ч у диализных пациентов и 3,0 ч у пациентов с ХБП и значительно отличались (P = 0,008) друг от друга. Это, особенно для диализных пациентов, явно короче, чем ожидалось для составов с пролонгированным высвобождением. На второй (1000 мг / день) и третьей (1500 мг / день) неделе лечения Ниаспаном ® у пациентов с ХЗП наблюдалась примерно в 2 раза более высокая AUC по сравнению с пациентами на диализе.

    Таблица 3

    Медианные фармакокинетические параметры (межквартильные интервалы) у пациентов с ХБП

    4,0) uric67 кислота
    Пациенты с ХБП n = 8 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс. (мкг / мл) 0,06 (0,3) 2,42 (3,8) 4,22 (2,0)

    макс 45 45 45 45 45 45 45 45 45 (в)
    3,0 (1,5) 3,0 (1,0)
    т 1/2 (в) 1.77 (1,46) 0,63 (2,38)
    AUC (мкг ч / мл) 1,44 (0,06) 6,66 (7,05) 12,41 (11,16)
    Никотинамид макс. (мкг / мл) 0,08 (0,02) 0,49 (0,07) 0,96 (0,23)
    т макс (h) 6,0 (7,0) 72050 8,0 (4,0)
    т 1/2 (в) 7.51 (11,05) 7,59 (1,16) 5,18 (2,13) ​​
    AUC (мкг ч / мл) 1,41 (0,38) 5,54 (1,7) 10,0 (3,45)
    C max (мкг / мл) 0,3 (0,33) 1,92 (2,27) 3,35 (0,71)
    t max

    50

    50 (ч) (2,0)
    3,0 (2,5) 4.0 (1,0)
    т 1/2 (ч) 1,9 (0,36) 1,79 (1,35) 2,15 (1,05)
    AUC (мкг ч / мл) 2,12 (1,12) 7,72 (10,83) 22,01 (8,5)
    0,96 (0,23)
    Пациенты с ХБП n = 8 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс. (мкг / мл) 0,06 (0,3) 2,42 (3,8) 4,22 (2,0)

    макс. (в)
    3,0 (1,5) 3,0 (1,0)
    т 1/2 (в) 1,77 (1,46) 0,63 (2,38)
    AUC (мкг ч / мл) 1.44 (0,06) 6,66 (7,05) 12,41 (11,16)
    Никотинамид
    C макс. (мкг / мл) 0,08 (0,02) 9207
    т макс (в) 6,0 (7,0) 7,00 (4,0) 8,0 (4,0)
    т 1/2 (в) 7,51 (11,05) 7.59 (1,16) 5,18 (2,13) ​​
    AUC (мкг ч / мл) 1,41 (0,38) 5,54 (1,7) 10,0 (3,45)
    Никотинуровая кислота
    C max (мкг / мл) 0,3 (0,33) 1,92 (2,27) 3,35 (0,71)
    t max (h) 1,0 (2,0) (2,5) 4,0 (1,0)
    т 1/2 (в) 1.9 (0,36) 1,79 (1,35) 2,15 (1,05)
    AUC (мкг ч / мл) 2,12 (1,12) 7,72 (10,83) 22,01 (8,5)
    045 Таблица 3

    Медианные фармакокинетические параметры (межквартильные интервалы) у пациентов с ХБП

    0,96 (0,23)
    Пациенты с ХБП n = 8 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс. (мкг / мл) 0,06 (0,3) 2,42 (3,8) 4,22 (2,0)

    макс. (в)
    3,0 (1,5) 3,0 (1,0)
    т 1/2 (в) 1,77 (1,46) 0,63 (2,38)
    AUC (мкг ч / мл) 1.44 (0,06) 6,66 (7,05) 12,41 (11,16)
    Никотинамид
    C макс. (мкг / мл) 0,08 (0,02) 9207
    т макс (в) 6,0 (7,0) 7,00 (4,0) 8,0 (4,0)
    т 1/2 (в) 7,51 (11,05) 7.59 (1,16) 5,18 (2,13) ​​
    AUC (мкг ч / мл) 1,41 (0,38) 5,54 (1,7) 10,0 (3,45)
    Никотинуровая кислота
    C max (мкг / мл) 0,3 (0,33) 1,92 (2,27) 3,35 (0,71)
    t max (h) 1,0 (2,0) (2,5) 4,0 (1,0)
    т 1/2 (в) 1.9 (0,36) 1,79 (1,35) 2,15 (1,05)
    AUC (мкг ч / мл) 2,12 (1,12) 7,72 (10,83) 22,01 (8,5)
    045 60 49 919 1/2 (ч) 9,162049 12,41 ) 920
    Пациенты с ХБП n = 8 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс (мкг / мл) 0.06 (0,3) 2,42 (3,8) 4,22 (2,0)
    т макс (в) 3,0 (1,5) 3,0 (1,0)
    1,77 (1,46) 0,63 (2,38)
    AUC (мкг ч / мл) 1,44 (0,06) 6,66 (7,05)
    Никотинамид
    C макс (мкг / мл) 0.08 (0,02) 0,49 (0,07) 0,96 (0,23)
    т макс (ч) 6,0 (7,0) 7,00 (4,0) 8,0 (4,0)
    т 1/2 (ч) 7,51 (11,05) 7,59 (1,16) 5,18 (2,13) ​​
    AUC (мкг ч / мл) 1,41 (0,38) (1,7) 10,0 (3,45)
    Никотинуровая кислота
    C max (мкг / мл) 0.3 (0,33) 1,92 (2,27) 3,35 (0,71)
    т макс (ч) 1,0 (2,0) 3,0 (2,5) 4,0 (1,0)
    т 1/2 (ч) 1,9 (0,36) 1,79 (1,35) 2,15 (1,05)
    AUC (мкг ч / мл) 2,12 (1,12) 7,72 (10,83) 22,01 (8,5)
    Таблица 4

    Медианные фармакокинетические параметры (межквартильные интервалы) у диализных пациентов

    920 макс. (мкг / мл) 4,0) ic 52045 кислота 12,98 (50,33)
    Диализных пациентов n = 10 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс. (мкг / мл) 0,08 (0,12) 2,0 (3,05) 2,8 (6,28) 75 45 45 45 макс. (в) 0,25 (1,0) 0,5 (1,5) 1,25 (1,5)
    т 1/2 (в) 0.52 (0,19) 0,55 (0,91)
    AUC (мкг ч / мл) 1,45 (0,25) 3,53 (7,28) 5,06 (7,82)
    Никотинамид 38 0,09 (0,05) 0,36 (0,34) 0,55 (0,49)
    т макс (в) 8,0 (8,0) 4,0 (8,0) 3,5 (4,0)
    т 1/2 (в) 25.84 (21,99) 14,53 (16,18) 8,65 (14,46)
    AUC (мкг ч / мл) 1,55 (1,11) 4,25 (4,05) 6,27 (6,25)
    C макс. (мкг / мл) 0,82 (2,14) 6,25 (10,15) 6,09 (15,42)
    t ч

    5013 макс

    5013 (7,0)
    3,0 (5,0) 2.0 (4,5)
    т 1/2 (в) 43,96 (75,05) 13,77 (80,29) 22,53 (52,5)
    AUC (мкг ч / 2049 мл) 119,17 (243,08) 88,61 (349,45)
    Пациенты на диализе n = 10 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс. (мкг / мл) 0,08 (0,12) 2,0 (3,05) 2,8 (6,28) 75 45 45 45 макс. (в) 0,25 (1,0) 0,5 (1,5) 1,25 (1,5)
    t 1/2 (в) 0,52 (0,19) 0,55 (0,91 )
    AUC (мкг ч / мл) 1.45 (0,25) 3,53 (7,28) 5,06 (7,82)
    Никотинамид
    C макс. (мкг / мл) 0,09 (0,05) 0 0,55 (0,49)
    т макс (в) 8,0 (8,0) 4,0 (4,0) 3,5 (4,0)
    т 1/2 (в) 25,84 (21,99) 14,53 (16.18) 8,65 (14,46)
    AUC (мкг ч / мл) 1,55 (1,11) 4,25 (4,05) 6,27 (6,25)
    Никотинуровая кислота 45 макс. (мкг / мл) 0,82 (2,14) 6,25 (10,15) 6,09 (15,42)
    т макс. (ч) 2,0 (7,0) ) 2,0 (4,5)
    т 1/2 (в) 43.96 (75,05) 13,77 (80,29) 22,53 (52,5)
    AUC (мкг ч / мл) 12,98 (50,33) 119,17 (243,08) 88,61 (345) 920 4

    Медианные фармакокинетические параметры (межквартильные интервалы) у диализных пациентов

    Диализных пациентов n = 10 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс. (мкг / мл) 0,08 (0,12) 2,0 (3,05) 2,8 (6,28) 75 45 45 45 макс. (в) 0,25 (1,0) 0,5 (1,5) 1,25 (1,5)
    t 1/2 (в) 0,52 (0,19) 0,55 (0,91 )
    AUC (мкг ч / мл) 1.45 (0,25) 3,53 (7,28) 5,06 (7,82)
    Никотинамид
    C макс. (мкг / мл) 0,09 (0,05) 0 0,55 (0,49)
    т макс (в) 8,0 (8,0) 4,0 (4,0) 3,5 (4,0)
    т 1/2 (в) 25,84 (21,99) 14,53 (16.18) 8,65 (14,46)
    AUC (мкг ч / мл) 1,55 (1,11) 4,25 (4,05) 6,27 (6,25)
    Никотинуровая кислота 45 макс. (мкг / мл) 0,82 (2,14) 6,25 (10,15) 6,09 (15,42)
    т макс. (ч) 2,0 (7,0) ) 2,0 (4,5)
    т 1/2 (в) 43.96 (75,05) 13,77 (80,29) 22,53 (52,5)
    AUC (мкг ч / мл) 12,98 (50,33) 119,17 (243,08) 88,61 (0520 920 920) 920 920 920
    Пациенты на диализе n = 10 . 500 мг . 1000 мг . 1500 мг .
    Никотиновая кислота
    C макс (мкг / мл) 0.08 (0,12) 2,0 (3,05) 2,8 (6,28)
    т макс (ч) 0,25 (1,0) 0,5 (1,5) 1,25 (1,5)
    т 1/2 (ч) 0,52 (0,19) 0,55 (0,91)
    AUC (мкг ч / мл) 1,45 (0,25) 3,53 (7,28) 3,53 (7,28) 5,06 (7,82)
    Никотинамид
    C макс (мкг / мл) 0.09 (0,05) 0,36 (0,34) 0,55 (0,49)
    т макс (ч) 8,0 (8,0) 4,0 (4,0) 3,5 (4,0)
    т 1/2 (ч) 25,84 (21,99) 14,53 (16,18) 8,65 (14,46)
    AUC (мкг ч / мл) 1,55 (12049) 920 (4,05) 6,27 (6,25)
    Никотинуровая кислота
    C max (мкг / мл) 0.82 (2,14) 6,25 (10,15) 6,09 (15,42)
    т макс. (ч) 2,0 (7,0) 3,0 (5,0) 2,0 (4,5)
    т 1/2 (ч) 43,96 (75,05) 13,77 (80,29) 22,53 (52,5)
    AUC (мкг ч / мл) 12,98 (9203) 920 920 (243,08) 88,61 (349,45)

    Период полувыведения метаболита NAM из плазмы был у диализных пациентов значительно дольше, чем в другой группе (P = 0.001). Кроме того, особенно заметно, что AUC, C max и t 1/2 метаболита NUA были значительно выше у диализных пациентов по сравнению с пациентами с ХБП.

    Кривые средней концентрации NA, NAM и NUA в плазме показаны на рисунках 1, 2 и 3. Средние концентрации NA и NAM в плазме существенно не различались между двумя группами, но имеют тенденцию быть выше у пациентов без диализа. Однако особенно заметными были значительно более высокие концентрации NUA в плазме у диализных пациентов.Это указывает на то, что диализ не помог удалить этот метаболит.

    Рис.1

    Средние курсы концентрации никотиновой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы 500 мг / день (черный кружок), 1000 мг / день (серый треугольник) или 1500 мг / день (темный серый квадрат) ниацин; слева: у диализных пациентов; справа: у пациентов с почечной недостаточностью.

    Рис. 1

    Средние курсы концентрации никотиновой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы 500 мг / день (черный кружок), 1000 мг / день (серый треугольник) или 1500 мг / день ( темно-серый квадрат) ниацин; слева: у диализных пациентов; справа: у пациентов с почечной недостаточностью.

    Рис. 2

    Курсы средней концентрации метаболита никотинамида в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы 500 мг / день (черный кружок), 1000 мг / день (серый треугольник) или 1500 мг / день ( темно-серый квадрат) ниацин; слева: у диализных пациентов; справа: у пациентов с ХБП.

    Рис. 2

    Курсы средней концентрации метаболита никотинамида в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы 500 мг / день (черный кружок), 1000 мг / день (серый треугольник) или 1500 мг / день (темно-серый квадрат) ниацин; слева: у диализных пациентов; справа: у пациентов с ХБП.

    Рис. 3

    Курсы средней концентрации метаболита никотинуровой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы 500 мг / день (черный кружок), 1000 мг / день (серый треугольник) или 1500 мг / день (темно-серый квадрат) ниацин; слева: у диализных пациентов; справа: у пациентов с ХБП.

    Рис. 3

    Средние курсы концентрации метаболита никотинуровой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы 500 мг / день (черный кружок), 1000 мг / день (серый треугольник) или 1500 мг / сут. дневной (темно-серый квадрат) ниацин; слева: у диализных пациентов; справа: у пациентов с ХБП.

    Корреляция фармакокинетических параметров и побочных эффектов

    Предполагается, что метаболит NUA отвечает за промывочный эффект ниацина. Хотя уровни NUA у диализных пациентов значительно выше, чем у пациентов с ХБП (рис. 3), мы не смогли найти никакой корреляции между частотой приливов и концентрацией NUA.

    Большинство испытуемых испытали покраснение кожи и зуд во время исследования. Из 18 субъектов, получавших Ниаспан ® , только пять субъектов не показали приливов крови (один с ацетилсалициловой кислотой).Умеренное покраснение и зуд наблюдались у 6 из 10 пациентов на диализе и у 7 из 8 пациентов с ХЗП, тогда как два пациента принимали ацетилсалициловую кислоту. В целом, количество эпизодов прилива крови увеличивалось с увеличением дозы. Только у четырех субъектов наблюдалось покраснение в течение первой недели лечения (500 мг Ниаспана ® ), тогда как восемь субъектов сообщили о покраснении и зуде на второй неделе (1000 мг Ниаспана ® ). Задержка от приема исследуемого препарата до появления приливов и зуда имела тенденцию увеличиваться со временем, от средней продолжительности 30 минут на 1-й неделе (500 мг Niaspan ® ) до 60 минут на 3-й неделе (1500 мг Niaspan ®). ).Женщины, как правило, покраснели дольше, чем мужчины, со средней продолжительностью приливов 60 и 35 минут соответственно.

    Других побочных эффектов не наблюдалось.

    Наблюдаемое лекарственное взаимодействие

    Могут существовать доказательства взаимодействия омепразола и Ниаспана ® у диализных пациентов. Мы обнаружили снижение концентрации NA в плазме у диализных пациентов, получавших омепразол (рис. 4). Кроме того, замедлялся метаболизм NUA или выведение (рис. 5).

    Рис. 4

    Курсы средней концентрации никотиновой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы ниацина 1000 мг / день (черный кружок) и 1000 мг / день ниацина при терапии омепразолом (серый квадрат) при диализе пациенты.

    Рис. 4

    Средняя концентрация никотиновой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы ниацина 1000 мг / день (черный кружок) и ниацина 1000 мг / день при терапии омепразолом (серый квадрат) в пациенты на диализе.

    Рис. 5

    Курсы средней концентрации метаболита никотинуровой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы ниацина 1000 мг / день (черный кружок) и ниацина 1000 мг / день при терапии омепразолом (серый квадрат) у диализных пациентов.

    Рис. 5

    Курсы средней концентрации метаболита никотинуровой кислоты в плазме в течение 24 часов на 4-й день после приема пероральной дозы ниацина 1000 мг / день (черный кружок) и 1000 мг / день ниацина при терапии омепразолом (серый квадрат ) у диализных пациентов.

    Влияние на концентрацию ADMA в плазме

    Влияние различных дозировок Ниаспана ® на концентрацию АДМА в плазме показано на Фигуре 6. ANOVA с повторными измерениями выявил основной эффект дозировки, который был обусловлен меньшими уровнями АДМА после самой высокой дозы Ниаспана ® в пациенты, находящиеся на диализе, что, вероятно, указывает на снижение окислительного стресса (F = 3,57, P = 0,031). С другой стороны, у пациентов с ХБП этот эффект не обнаружен.

    Рис. 6

    Влияние лечения ниацином 500, 1000 и 1500 мг и плацебо в течение 1 недели на концентрации ADMA по сравнению с исходным уровнем. ANOVA с повторными измерениями выявил основной эффект дозировки, связанный со снижением концентраций ADMA при максимальной дозе Niaspan ® у диализных пациентов, что, вероятно, указывает на снижение окислительного стресса.

    Рис. 6

    Влияние лечения ниацином 500, 1000 и 1500 мг и плацебо в течение 1 недели на концентрации ADMA по сравнению с исходным уровнем.ANOVA с повторными измерениями выявил основной эффект дозировки, связанный со снижением концентраций ADMA при максимальной дозе Niaspan ® у диализных пациентов, что, вероятно, указывает на снижение окислительного стресса.

    Обсуждение

    В течение десятилетий было известно, что ниацин снижает уровень липидов в крови, но нет данных о фармакокинетике ниацина и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью. Menon et al. [15] сообщил о здоровых добровольцах-мужчинах, что ниацин интенсивно метаболизируется после перорального приема, тогда как уровни исходного ниацина в плазме выше, чем его метаболиты.У наших диализных пациентов (в день без диализа) уровни AUC метаболитов, особенно NUA, были значительно выше, чем исходный уровень ниацина. Кроме того, у пациентов с почечной недостаточностью уровни NUA в плазме были явно выше, чем уровни ниацина в плазме.

    Эти данные показывают, что ниацин интенсивно метаболизируется у пациентов с почечной недостаточностью и поддается диализу. Ниацин имеет связывание с белками <20% и молекулярную массу 121 г / моль [16]. Однако метаболиты, особенно NUA, накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью и на диализе.

    Самым частым побочным эффектом, как и ожидалось, было покраснение. Частота приливов (72%) была аналогична той, что наблюдалась ранее с этим агентом в контролируемых испытаниях, где сообщалось о частоте приливов 58–83% при ежедневных дозах никотиновой кислоты 1000–2000 мг [20,21]. Предполагалось, что NUA, вероятно, участвует в эффекте прилива крови, тогда как NAM, по-видимому, связан с гепатотоксичностью [9,10]. Однако Стерн [17] отметил, что NA, а не NUA ответственны за эффект приливов, и что предположение о том, что NAM вызывает гепатотоксичность, не может быть подтверждено никакими данными.Результаты нашего исследования подтвердили гипотезу о том, что NUA не несет ответственности за эффект смывания. Во-первых, мы не смогли найти никакой корреляции между частотой приливов и концентрацией NUA. Во-вторых, у большего числа пациентов с ХБП и, следовательно, более высоких концентраций НА в плазме наблюдалось приливы, чем у диализных пациентов с более низкими концентрациями НА в плазме. Сообщаемое значение C max , составляющее 4,9 мкг / мл для перорального приема 1500 мг Ниаспана ® у пациентов без почечной недостаточности [15], аналогично таковому у наших пациентов с ХБП.Однако пациенты на диализе достигли более низких уровней C max . Нас интересует разница в C max NA между диализными пациентами и пациентами с ХБП. Это указывает на обширный печеночный метаболизм. Мы проверили сопутствующее лечение и обнаружили, что 7 из 10 диализных пациентов получали омепразол. Омепразол метаболизируется в печени через ферментную систему цитохрома P450 (CYP450, CYP3A4 и CYP2C19). Ничего не известно о взаимодействии между ниацином и CYP450 in vivo .

    Недавно исследование ингибирования in vitro показало, что в терапевтических концентрациях и NA, и NAM ингибируют CYP2D6 [18]. Об индукции ничего не известно, и CYP2C19 не тестировался. Однако можно предположить, что омепразол вызывает более быстрый метаболизм NA и, следовательно, отвечает за снижение содержания ниацина C max у диализных пациентов и за более высокую концентрацию NUA. Основополагающий механизм неясен из наших данных и должен стать предметом дальнейших исследований in vivo .Кроме того, нельзя полностью исключить дальнейшее взаимодействие между ниацином и фенпрокумоном (интенсивно метаболизируется через CYP450) и симвастатином и аторвастатином соответственно. Тем не менее, все три пациента без омепразола получали фенпрокумон, симвастатин или оба препарата, и уровень ниацина в плазме по-прежнему был выше. Более того, у четырех из семи пациентов, прошедших терапию омепразолом, не было ни фенпрокумона, ни статина, но наблюдалось пониженное значение C max . Следовательно, вероятно взаимодействие между ниацином и омепразолом.

    Известно, что ниацин улучшает липидный обмен и оказывает антиоксидантное / противовоспалительное действие. В недавнем исследовании на крысах с хронической почечной недостаточностью было показано, что длительный прием никотиновой кислоты приводит к частичному уменьшению протеинурии, гломерулосклероза и тубулоинтерстициального повреждения, что также, вероятно, опосредовано снижением окислительных факторов [19]. Здесь мы могли бы продемонстрировать, что у диализных пациентов, но не у пациентов с ХБП, самая высокая доза ниацина снижала сердечно-сосудистый фактор риска ADMA.Большая часть ADMA метаболизируется ферментом DDAH, и этот фермент может быть восстановлен различными окислительными стрессами, что приводит к увеличению концентрации ADMA. Очевидно, что ниацин мог снизить окислительный стресс и, следовательно, снизить концентрацию ADMA. На данный момент у нас нет объяснения тому факту, что этот эффект был обнаружен только у диализных пациентов, а не у пациентов с ХЗП.

    В заключение эти данные позволяют предположить, что у пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы Ниаспана ® не требуется.Кроме того, очевидно, что нет никаких преимуществ препарата ниацина с пролонгированным высвобождением, особенно у диализных пациентов. Однако врачи должны знать о возможности побочных эффектов, особенно при приеме высоких доз ниацина.

    Благодарность

    Мы хотели бы поблагодарить Дэйва Венцеля за сбор данных о пациентах.

    Конфликт интересов выписка . Ничего не объявлено.

    Список литературы

    1,.

    Никотиновая кислота: старый препарат с многообещающим будущим

    ,

    Br J Pharmacol

    ,

    2008

    , vol.

    153

    (стр.

    68

    -

    75

    ) 2.

    Обзор составов ниацина: различия в фармакокинетике, эффективности и безопасности

    ,

    Am J Health Syst Pharm

    ,

    2003

    , vol.

    60

    (стр.

    S9

    -

    S14

    ) 3`` и др.

    Эффективность и безопасность ниацина пролонгированного действия (Ниаспан): долгосрочное исследование

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    1998

    , vol.

    82

    (стр.

    74U

    -

    81U

    ) 4`` и др.

    Эффективность и безопасность многократных доз ниацина с пролонгированным высвобождением при лечении гиперлипидемии

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2000

    , vol.

    85

    (стр.

    1100

    -

    1105

    ) 5`` и др.

    Эффективность ниацина пролонгированного действия с ловастатином при гиперхолестеринемии: оценка всех разумных доз с помощью инновационного анализа поверхностных графиков

    ,

    Arch Intern Med

    ,

    2004

    , vol.

    164

    (стр.

    1121

    -

    1127

    ) 6,,.

    Новый ниацин пролонгированного действия (Ниаспан): эффективность, переносимость и безопасность у пациентов с гиперхолестеринемией

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    1998

    , vol.

    82

    (стр.

    29U

    -

    34U

    ) 7`` и др.

    Ниацин или эзетимиб пролонгированного действия и толщина интимы – медиа сонной артерии

    ,

    N Engl J Med

    ,

    2009

    , vol.

    361

    (стр.

    2113

    -

    2122

    ) 8.

    Метаболические реакции человека на прием никотиновой кислоты и никотинамида

    ,

    Clin Chem

    ,

    1976

    , vol.

    22

    (стр.

    1821

    -

    1827

    ) 9.

    Фармакокинетика и фармакодинамика агентов, повышающих уровень холестерина липопротеинов высокой плотности

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2000

    , vol.

    86

    (стр.

    35L

    -

    40L

    ) 10.

    Общие сведения о составах ниацина

    ,

    Am J Manag Care

    ,

    2002

    , vol.

    8

    (стр.

    S308

    -

    S314

    ) 11`` и др.

    Лечение ниацином снижает АДМА

    ,

    Атеросклероз

    ,

    2006

    , т.

    184

    (стр.

    448

    -

    450

    ) 12.

    Биохимия, измерение и текущее клиническое значение асимметричного диметиларгинина

    ,

    Ann Clin Biochem

    ,

    2010

    , vol.

    47

    (стр.

    17

    -

    28

    ) 13`` и др.

    Одновременное определение ниацина, ниацинамида и никотинуровой кислоты в плазме человека

    ,

    J Pharm Biomed Anal

    ,

    2005

    , vol.

    36

    (стр.

    1045

    -

    1052

    ) 14,.

    Быстрое и эффективное определение аргинина, симметричного диметиларгинина и асимметричного диметиларгинина в биологических жидкостях с помощью тандемной масс-спектрометрии жидкостной хроматографии с электрораспылением с гидрофильным взаимодействием

    ,

    Clin Chem

    ,

    2006

    Mar

    , vol.

    52

    (стр.

    488

    -

    493

    ) 15,,, et al.

    Фармакокинетика ниацина и его метаболитов в плазме и моче из состава ниацина с пролонгированным высвобождением

    ,

    Int J Clin Pharmacol Ther

    ,

    2007

    , vol.

    45

    (стр.

    448

    -

    454

    ) 16.

    Распространение, метаболизм и фармакокинетика антигиперлипидемических средств у лабораторных животных и людей

    ,

    Pharmacol Ther

    ,

    1985

    , vol.

    29

    (стр.

    157

    -

    204

    ) 17.

    Роль метаболитов никотиновой кислоты в гиперемии и гепатотоксичности

    ,

    J Clin Lipidol

    ,

    2007

    , vol.

    1

    (стр.

    191

    -

    193

    ) 18,.

    Ингибирование ферментов P450 человека никотиновой кислотой и никотинамидом

    ,

    Biochem Biophys Res Comm

    ,

    2004

    , vol.

    317

    (стр.

    950

    -

    956

    ) 19`` и др.

    Ниацин уменьшает окислительный стресс, воспаление, протеинурию и гипертонию у крыс с хронической почечной недостаточностью

    ,

    Am J Physiol Renal Physiol

    ,

    2009

    , vol.

    297

    (стр.

    F106

    -

    F113

    ) 20`` и др. ,

    Многоцентровая исследовательская группа по диабету

    .

    Эффективность, безопасность и переносимость ниацина один раз в день для лечения дислипидемии, связанной с диабетом 2 типа: результаты оценки контроля диабета и оценки эффективности исследования ниаспана

    ,

    Arch Intern Med

    ,

    2002

    , т.

    162

    (стр.

    1568

    -

    1576

    ) 21`` и др.

    Лечебный эффект ниаспана, ниацина с контролируемым высвобождением, у пациентов с гиперхолестеринемией: плацебо-контролируемое исследование

    ,

    J Cardiovasc Pharmacol Ther

    ,

    1996

    , vol.

    1

    (стр.

    195

    -

    202

    )

    Заметки автора

    © Автор, 2010. Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

    Oxford University Press

    Фармакокинетика однократной и многократной дозировки таблеток ловастатина / ниацина ER у здоровых добровольцев

    Комбинация фиксированных доз ниацина с пролонгированным высвобождением (ER) и ловастатина была разработана для лечения первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии.Целью настоящего исследования было изучить лекарственное взаимодействие между ниацином и ловастатином после перорального приема нескольких доз комбинации ловастатина / ниацина ER у здоровых китайских добровольцев. Одноцентровое рандомизированное открытое пятипериодное перекрестное исследование было проведено с участием тридцати здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 45 лет с периодом вымывания 8 дней. Субъекты были рандомизированы для получения нескольких доз лечения A (1 таблетка ниацина ER по 500 мг), B (1 таблетка ловастатина 20 мг), C (1 таблетка ловастатина 20 мг и таблетка ниацина-ER 500 мг), D (2 таблетка ловастатина по 10 мг и Таблетки ниацина-ER 350 мг) или Е (2 таблетки ловастатина 10 мг и таблетки ниацина-ER 500 мг) в 1 из 5 последовательностей (ABCDE, BCDEA, CDEAB, DEABC, EABCD) за период.Ловастатин, ниацин и его метаболиты (никотинуровая кислота и никотинамид) определяли в плазме методом ЖХ / МС. Были рассчитаны фармакокинетические параметры и определены отношения наименьших квадратов и 90% доверительные интервалы для max и AUC (0–24) для ловастатина / ниацина ER по сравнению с ниацином ER или ловастатином. Выяснилось, что при увеличении дозировки с 500 до 1000 мг у здоровых китайских добровольцев препарат не взаимодействовал с другими лекарственными средствами.

    1. Введение

    Ниацин (никотиновая кислота, 3-пиридин-карбоновая кислота, NA), который принадлежит к гидрофильному комплексу витаминов B, широко используется для лечения широкого спектра липидных нарушений и профилактики клинических сердечно-сосудистых заболеваний [1].Он хорошо известен своими эффектами в снижении общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов (а) (L (pa)), а также увеличения высоких уровней уровень липопротеинов плотности (ЛПВП). NA метаболизируется двумя путями: первый - это метаболический путь к никотинуровой кислоте (NUA) через никотинил-КоА путем конъюгации глицина, а второй - к никотинамиду (NAM), который используется в синтезе NAD [2]. Ловастатин, как противогрибковый антибиотик, относится к классу статинов и является специфическим и необратимым конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, используемым для снижения холестерина (гиполипидемического агента) у пациентов с гиперхолестеринемией и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний [3] .Многие клинические исследования показали, что комбинация таблеток ниацина с пролонгированным высвобождением (ER) и ловастатина снижает уровень ХС-ЛПНП и повышает уровень ХС-ЛПВП в большей степени, чем любое лечение по отдельности, у пациентов с дислипидемией [4-6].

    Более того, ловастатин в основном метаболизируется изоферментом цитохрома P450, особенно CYP3A4, при этом менее 10% выводится через почки [7]. Исследование in vitro показало, что NA и NUA ингибируют CYP2D6, а NA ингибирует CYP3A4, который отвечает за метаболизм ловастатина [8].Генетическая изменчивость этих изоферментов была исследована в этнически разнообразной популяции [9, 10]. В предыдущей работе было обнаружено отсутствие фармакокинетического взаимодействия между ниацином и ловастатином после однократного введения у здоровых латиноамериканских добровольцев [11].

    Наиболее частыми побочными эффектами ниацина и ловастатина были приливы крови к лицу, кожный зуд, головная боль, боль в животе, недомогание, диспепсия, тошнота и токсичность для печени [3, 4]. И несколько клинических испытаний показали, что частота нежелательных явлений при приеме таблеток ER ниацин / ловастатин была аналогична таковой при приеме ER ниацина или ловастатина у пациентов европеоидной расы [12–14].

    Однако до сих пор неизвестно, существует ли у китайцев потенциальный повышенный риск побочных эффектов или фармакокинетическое взаимодействие ловастатина и ниацина.

    2. Экспериментальная
    2.1. Химические вещества и реагенты

    Таблетки ловастатина / ниацина ER были поставлены Kangde Pharmaceutical Group Co. Ltd. (Zhejiang, China). Таблетки ниацина с пролонгированным высвобождением были приобретены у Bejing Second Pharmaceutical Co. Ltd. (Китай). Таблетка ловастатина была получена от Hisun Pharmaceutical Co.Ltd. (Чжэцзян, Китай). Химические эталонные вещества NA, NAM, ловастатин и симвастатин были получены из Национального института контроля фармацевтических и биологических продуктов (Пекин, Китай). NUA был приобретен у Sigma (Сент-Луис, Миссури), а 6-метилникотиновая кислота в качестве внутреннего стандарта была предоставлена ​​Aldrich. Метанол для ВЭЖХ был получен от Merck (Дармштадт, Германия), а другие химические реагенты были аналитической чистоты, полученные от Nanjing Chemical Reagent Co., Ltd.(Нанкин, Китай). Воду деионизировали и очищали с использованием системы Milli-Q (Millipore, Милфорд, Массачусетс, США) и использовали для приготовления всех водных растворов.

    2.2. Приборы для ЖХ-МС и условия анализа

    Для обнаружения NA и ловастатина во время исследования использовали систему ВЭЖХ Agilent (Agilent Technologies, США) 1100 серии, оснащенную дегазатором и Agilent 1100 MS. Для обнаружения NA, NAM и NUA [15] разделение проводили на колонке Dikma-C 18 (dp 3 μ м, 2.1 × 150 мм ID, Dikma Technologies Inc.), с изократической системой элюирования, состоящей из метанола (содержащего 0,1% уксусной кислоты) и воды (содержащей 0,3% изопропанола) (2/98, об. / Об.) При скорости потока 0,2 мл / мин. Режим ионного сканирования был со следующими настройками: капиллярное напряжение 100 В; температура, 350 ° С; осушающий газ, 600 л / ч; давление распылителя 40 фунтов на кв. дюйм. Количественное определение NA, NAM, NUR и 6-метилникотиновой кислоты было достигнуто путем мониторинга ионов в [M + H] + , m / z 124,1, 123.1, 181,1 и 138,1 соответственно (рисунок 1). Для обнаружения ловастатина [16] разделение проводили на Lichrospher C 18 (dp 5 мкм м), 200 мм × 4,6 мм ID с системой градиентной элюции, состоящей из метанола и воды (содержащей 50 мкм моль. / Л ацетата натрия) (см. Таблицу 1) при скорости потока 1 мл / мин. Температура колонки поддерживалась на уровне 25 ° C. Детектирование проводили с помощью масс-спектрометра (МС) в режиме положительных ионов. Режим ионного сканирования был со следующими настройками: капиллярное напряжение 140 В; температура, 350 ° С; осушающий газ, 600 л / ч; давление распылителя 40 фунтов на кв. дюйм.Ионы ловастатина и симвастатина при [M + Na] + m / z 427,2 и 441,3 (фиг. 2), соответственно, контролировались. Все данные были собраны и проанализированы с использованием программного обеспечения Agilent Chemstation.

    40 122050

    0

    0

    0 0

    0

    0

    0

    0

    0

    Время (мин) Водная фаза (B%) Скорость потока (мл / мин)

    6,5 12 1
    6.6 0 1
    10,6 0 1
    10,7 12 1
    16,0 1

    0
    2.3. Дизайн исследования

    Фармакокинетика таблеток ловастатин / ниацин ER изучалась на здоровых китайских субъектах в соответствии с Хельсинкской декларацией о биомедицинских исследованиях с участием людей и надлежащей клинической практике.Протокол и соответствующие заявления об информированном согласии были рассмотрены и одобрены Комитетом по правам человека в связи с экспериментами на людях больницы Сицзин, а заявления об информированном согласии были подписаны добровольцами. Это было одноцентровое рандомизированное открытое перекрестное исследование с пятью циклами лечения, разделенными восьмидневным циклом вымывания. В этом исследовании приняли участие 30 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 45 лет с индексом массы тела (ИМТ) от 19 до 24 кг / м 2 2 .Все добровольцы перед участием в исследовании прошли полный медицинский анамнез и медицинский осмотр. Вчера вечером перед нашим исследованием все испытуемые голодали не менее 8 часов, и у них было подтверждено воздержание от других лекарств, алкоголя, табака и продуктов с кофеином.

    Испытуемые были случайным образом разделены на пять групп (в каждой группе по 3 мужчины и 3 женщины). Каждая группа была рандомизирована для получения нескольких доз лечения A (500 мг ниацина ER, одна таблетка), B (20 мг ловастатина, одна таблетка), C ​​(одна таблетка ловастатина / ниацина ER (500/20)), D (две таблетки). таблетка ловастатина / ниацина ER (350/10)) или E (две таблетки ловастатина / ниацина ER (500/10)) в 1 из 5 последовательностей (ABCDE, BCDEA, CDEAB, DEABC, EABCD) за период.Образцы крови собирали в гепаринизированные пробирки перед дозированием на 1, 4, 5, 6 и 7 дни, а также на 1 и 7 день, а образцы крови также собирали через 30, 60 и 90 минут 2, 3, 4. 6, 5, 8, 10, 12, 15 и 24 часа после дозирования. Все образцы немедленно разделяли центрифугированием при 3500 об / мин в течение 10 минут при 4 ° C и хранили при -80 ° C до анализа.

    2.4. Аналитические процедуры
    2.4.1. Приготовление исходных растворов и стандарта

    . Исходные растворы NA, NAM и NUA были приготовлены растворением лекарств в метаноле в концентрациях 0.492, 0,508, 0,0993 мг / мл соответственно. Серийные (рабочие) разведения NA NAM и NUA готовили из исходных растворов путем соответствующего разбавления метанолом в концентрациях 98,4, 9,84, 0,984, 0,0984 мк г / мл для NA; 102, 10,2, 1,02, 0,102 мк г / мл для NAM; 9,93, 0,993, 0,0993 мк г / мл для NUA соответственно. Исходный раствор ловастатина готовили растворением 10,34 мг лекарственного средства в метаноле при концентрации 1,034 мг / мл. Серийные (рабочие) разведения ловастатина готовили метанолом в концентрации 103.4, 10,34, 1,034, 0,01034, 0,001034 мк г / мл соответственно. Исходные растворы внутренних стандартов (IS) готовили растворением лекарственного средства в метаноле в концентрациях 0,500 мг / мл для 6-метилникотиновой кислоты и 1,052 мг / мл для симвастатина. Рабочие растворы ИС готовили в метаноле в концентрациях 2,0 мкг г / мл для 6-метилникотиновой кислоты и 0,2104 мкг г / мл для симвастатина. Все исходные и рабочие растворы хранили при -20 ° C и готовили для калибровочной кривой и контроля качества.

    2.4.2. Приготовление образца

    Для определения ниацина и его метаболитов 50 мкл л раствора 6-метилникотиновой кислоты (2,00 мкг / мл, IS) добавляли в 100 мкл образца плазмы л и перемешивали на вортексе в течение 30 дней. s, а затем добавляли 0,6 мл метанола и перемешивали на вортексе в течение 3 мин. После центрифугирования (16000 об / мин, 6 мин) верхний органический слой отделяли и упаривали досуха, используя слабый поток азота. Остаток восстанавливали с использованием подвижной фазы и центрифугировали 6 мин при 16000 об / мин.Супернатант объемом 5 мкл л автоматически вводили в систему ЖХ / МС для анализа.

    Для ловастатина 1 мл образца плазмы и 75 мкл мкл раствора симвастатина (0,2104 мк г / мл, IS) аккуратно добавляли в центрифужную пробирку на 10 мл и тщательно перемешивали на вортексе, затем добавляли 5 мл бидистиллята ацетидина. После центрифугирования (4000 об / мин, 10 мин) верхний органический слой упаривали досуха с использованием азота на водяной бане при 30 ° C. Остаток растворяли в 200 мкл л раствора мобильной фазы и после центрифугирования (16000 об / мин, 6 мин) 20 мкл супернатанта переносили в систему ЖХ / МС для анализа.

    2.4.3. Калибровочная кривая

    Калибровочные кривые были построены для уровней концентрации 0,00492, 0,0148, 0,0295, 0,0984, 0,295, 0,984, 1,97, 4,92 и 9,84 мк г / мл для NA; 0,00508, 0,0152, 0,0305, 0,102, 0,305, 1,02, 2,03, 5,08 и 10,2 мк г / мл для NAM; 0,00497, 0,0149, 0,0298, 0,0993, 0,298, 0,993, 1,99, 4,96 и 9,93 мк г / мл для NUA; 0,0517, 0,1551, 0,3102, 1,034, 3,102, 10,34, 20,68 и 41,36 нг / мл для ловастатина путем добавления соответствующего количества стандартных растворов в 1 мл пустой плазмы.Калибровочная кривая была подготовлена ​​и проанализирована вместе с образцами для контроля качества (QC). Образцы QC были приготовлены в 1 мл пустой плазмы на трех уровнях: 0,00984, 0,246 и 8,86 мк мкг / мл для NA; 0,0102, 0,254 и 9,14 мк г / мл для NAM; 0,00993, 0,248 и 8,94 мк г / мл для NUA; 0,1034, 2,585, 36,19 нг / мл для ловастатина соответственно. Образцы плазмы хранили при -20 ° C.

    2.4.4. Специфичность

    Специфичность метода была проверена путем скрининга шести различных партий пустой плазмы человека.Каждую холостую пробу тестировали на наличие помех в каналах МС с использованием предложенной процедуры экстракции и условий хроматографии / МС, и результаты сравнивали с результатами, полученными для водного раствора аналитов при концентрации, близкой к нижнему пределу количественного определения (LLOQ).

    2.4.5. Прецизионность и достоверность

    Внутрипробежная точность и достоверность оценивали путем анализа пяти повторов, содержащих NA, NAM, NUA и ловастатин на трех различных уровнях контроля качества.Точность между прогонами определялась путем анализа образцов QC в трех разных прогонах. Критерии приемлемости данных включали точность в пределах ± 15% отклонения (DEV) от номинальных значений и точность в пределах ± 15% относительного стандартного отклонения.

    2.4.6. Извлечение экстракции

    Извлечение NA, NAM, NUA и ловастатина определяли путем сравнения площади пика, полученной для образцов QC, подвергнутых процедуре экстракции, с результатами, полученными из холостых экстрактов плазмы, которые были добавлены после экстракции до тех же номинальных концентраций. (0.00984, 0,246 и 8,86 мк г / мл для NA; 0,0102, 0,254 и 9,14 мк г / мл для NAM; 0,00993, 0,248 и 8,94 мк г / мл для NUA; 0,1034, 2,585, 36,19 нг / мл для ловастатина).

    2.4.7. Стабильность

    Оценивали стабильность NA, NAM, NUA и ловастатина в плазме при различных условиях температуры и времени. Образцы плазмы подвергались краткосрочным условиям, условиям длительного хранения (-20 ° C) и трем исследованиям стабильности при замораживании-оттаивании.Стабильность автосэмплера определялась повторным анализом экстрагированных проб, выдержанных в условиях автосэмплера в течение 0 и 48 часов. Все исследования стабильности проводили при двух уровнях концентрации с тремя определениями для каждого.

    2,5. Фармакокинетический анализ

    Некомпартментный модельный анализ использовали при обработке данных NA, NUA, NAM и ловастатина. Максимальные и минимальные наблюдаемые концентрации в сыворотке в устойчивом состоянии (max-ss, 𝐶min-ss) и время до max-ss (𝑇max-ss) были взяты из исходных данных.Определяли линейной регрессией конечной линейной части кривой зависимости концентрации от времени, а 𝑇1 / 2 рассчитывали как ln (2) / 𝐾𝑒. AUC ss (площадь устойчивого состояния под кривой в течение (интервала дозирования) и AUCinf (площадь устойчивого состояния под кривой от 0 до бесконечности) рассчитывались по линейному правилу трапеций. Av (средняя концентрация между 2 введениями) была рассчитывали как AUCss /. Значение степени флуктуации (DF) рассчитывали как (𝐶max-min) / av × 100% и фактический коэффициент накопления 𝑅 = AUCss / AUCinf.Клиренс (CL / F) рассчитывали как доза / AUCinf.

    2.6. Оценка безопасности

    Оценка безопасности включала регистрацию всех нежелательных явлений, показателей жизненно важных функций (артериального давления и частоты сердечных сокращений), электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, лабораторных исследований (включая биохимию, гематологию, коагуляцию и анализ мочи) и полных физических обследований. .

    3. Результаты и обсуждение
    3.1. Валидация метода
    3.1.1. Специфичность и селективность

    Наблюдалась хорошая селективность, и не наблюдалось значительного вмешательства или подавления ионов со стороны эндогенных веществ во время удерживания аналитов.Время удерживания NA, NAM, NUA и 6-метилникотиновой кислоты составляло 4,2, 7, 12 и 4,8 мин соответственно. Время удерживания ловастатина и симвастатина составляло 5,6 и 6,6 мин соответственно.

    3.1.2. Калибровочная кривая

    NA и NAM могут быть обнаружены в холостых пробах плазмы, поэтому фоновый уровень площади пика NA и NAM будет вычитаться в процессе анализа. Калибровочные кривые NA, NAM и NUA в плазме были подтверждены в диапазоне концентраций 0.00492–9,84 мк г / мл, 0,00508–10,2 мк г / мл и 0,00497–9,93 мк г / мл соответственно. Значения 2 для калибровочных кривых были> 0,99. Типичные уравнения калибровочных кривых были следующими: 𝑦 = 0,363 × 𝐶-0,000002 (𝑟2 = 0,9995, 𝑛 = 5) для NA, 𝑦 = 1,17 × 𝐶-0,00107 (2 = 0,9998, 𝑛 = 5) для NAM и 𝑦 = 1,07 × 𝐶-0,000235 (𝑟2 = 0,9997, 𝑛 = 5) для NUA соответственно. Калибровочные кривые ловастатина в плазме были подтверждены в диапазоне концентраций 0,0517–41,36 нг / мл. Предел количественного определения (LLOQ), определяемый как самая низкая концентрация на стандартной кривой, которую можно измерить с приемлемой точностью и точностью (<20%), был установлен на уровне 0.00492 μ г / мл для NA, 0,00508 μ г / мл для NAM, 0,00497 μ г / мл для NUA и 0,0517 нг / мл для ловастатина, соответственно (однозначно-шумовое, S / N ≥ 10).

    3.1.3. Точность и прецизионность

    Прецизионность и точность анализа во время и между анализами оценивалась путем прогона одной партии образцов, содержащей калибровочную кривую, и пяти повторов на каждом уровне контроля качества. Точность рассчитывалась с использованием однофакторного дисперсионного анализа. Результаты, которые были сведены в Таблицу 2, продемонстрировали, что значения прецизионности и точности находятся в приемлемом диапазоне, а метод является точным и точным.

    0 0,0093 мл

    Концентрация RSD (%)
    Номинальное Найдено Внутр. μ г / мл) 0,00984 0,0101 6,0 12,7
    0,246 0,237 4,2 8,3
    8.86 8,71 3,7 8,5

    NAM ( μ г / мл) 0,0102 0,0103 5,5 9202 0,0103 5,5 9202

    0

    0 0,240 0,240 5,5 9202

    0

    0

    0
    5,5 9202

    0

    0 0,240 3,5
    9,3
    9,14 9,58 3,2 13,5

    NUA ( μ г / мл) 4,8 2,0
    0,248 0,268 2,3 11,3
    8,94 9,52 2,3 9204
    0,1034 0,1051 8,2 14,9
    2,585 2,688 5,0 8,6
    36,19 37.09 6,6 9,7

    3.1.4. Извлечение экстракции и матричные эффекты

    Извлечение экстракции четырех аналитов составило NA 95,2 ± 3,2%, 93,8 ± 2,3% и 96,7 ± 2,9% при концентрациях 0,00984, 0,246 и 8,86 мк г / мл, соответственно; NAM 105,6 ± 4,2%, 94,1 ± 4,5% и 98,5 ± 4,3% при концентрациях 0,0102, 0,254 и 9,14 мк г / мл соответственно; NUA 92,1 ± 7,6%, 95,7 ± 3.3% и 101,7 ± 5,2% при концентрациях 0,00993, 0,248 и 8,94 мк г / мл соответственно; NUA 92,1 ± 7,6%, 95,7 ± 3,3% и 101,7 ± 5,2% при концентрациях 0,00993, 0,248 и 8,94 мк г / мл соответственно; ловастатин 95,5 ± 3,31%, 87,8 ± 1,25% и 82,8 ± 1,81% при концентрациях 0,1034, 2,585, 36,19 нг / мл соответственно.

    Эффект матрицы был определен как прямое или косвенное изменение или вмешательство в реакцию из-за присутствия в образцах непреднамеренных или других мешающих веществ.Его оценивали путем сравнения площади пика аналитов (вычитание фона для NA и NAM), растворенных в восстановленном растворе холостого образца плазмы (последний раствор холостого образца плазмы после экстракции и восстановления) с растворенным в подвижной фазе. Три различных уровня концентрации аналитов оценивали путем анализа пяти образцов на каждом уровне, и холостая плазма, используемая в этом исследовании, была из пяти разных партий пустой плазмы. Если отношение площадей пиков меньше 85% или больше 115%, подразумевается матричный эффект.В этом исследовании отношения площадей пиков аналитов составляли NA 87,2 ± 1,6%, 107,8 ± 4,6% и 89,3 ± 4,7%, NAM 99,1 ± 10,8%, 96,8 ± 3,1% и 104,6 ± 2,9%, NUA 104,9 ± 4,0%. 97,1 ± 3,4% и 98,2 ± 7,7% соответственно при концентрациях 0,01, 0,25 и 9 мк г / мл; 6-метилникотиновая кислота 95,5 ± 10,5% в концентрации 2,0 мк г / мл; ловастатин 94,5 ± 3,21%, 89,8 ± 1,35% и 92,8 ± 2,87% при концентрациях 0,10, 2,6, 36,2 нг / мл соответственно; симвастатин 94,5 ± 7,8% при концентрации 0.2 мк г / мл. Результаты показали, что в этом исследовании не было матричного эффекта аналитов и IS из матрицы плазмы.

    3.1.5. Стабильность

    Стабильность NA, NAM, NUA и ловастатина в плазме определяли путем оценки образцов с низким и высоким QC (= 3 для каждой концентрации). Результаты суммированы в таблице 3. Было обнаружено, что все аналиты стабильны в образцах плазмы в течение не менее 12 часов при комнатной температуре, в течение 2 месяцев при температуре замораживания -20 ° C и после трех циклов замораживания-оттаивания.

    в помещении 0,00984 240 2 950 950 920 50 920

    0320200984

    650 650 650

    Условия хранения Лекарство Концентрация
    Номинальная Средняя найденная

    0,00904 ± 0,00059
    8,86 8,51 ± 0,10
    NAM 0,0102 0,00948 ± 0.00007
    9,14 9,11 ± 0,07
    NUA 0,00993 0,0105 ± 0,0007
    8,94 920ATIN50 9,81 ± 0,13 0 0 0 9,81 ± 0,13 0
    0

    240
    36,19 37,15 ± 3,08

    Стабильность при -80 ° C в течение 2 месяцев NA 0,00984 0,00904 ± 0.00031
    8,86 0,00953 ± 0,00052
    NAM 0,0102 0,00925 ± 0,00072
    9,14 8,49 ± 0,18
    8,49 ± 0,18 8,94 8,79 ± 0,12
    Ловастатин 0,1034 0,1014 ± 0,0009
    36,19 34,10 ± 1,81
    620234
    620234
    620234
    620234 920-45
    0,00872 ± 0,00036
    8,86 7,98 ± 0,13
    NAM 0,0102 0,0109 ± 0,0002
    920.750 0
    920.750 0
    0 0 0,0
    0 0 0,09 ± 0,0003
    8,94 8,46 ± 0,24
    Ловастатин 0,1034 0,09911 ± 0,0051
    36,19 34.71 ± 1,39

    Стабильность автосэмплера при 4 ° C в течение 24 часов NA 0,00984 0,00955 ± 0,00096
    8,86
    0,0100 ± 0,0001
    9,14 9,58 ± 0,30
    NUA 0,00993 0,0100 ± 0,0010
    8,94 9,7139
    Ловастатин 0,1034 0,09931 ± 0,00437
    36,19 40,19 ± 0,31

    3,216 Фармакокинетика
    3.2.1. Анализ плазмы NA, NAM и NUA

    Средние фармакокинетические параметры лечения A и C были представлены в таблице 4 для NA, NAM и NUA. Профили средней концентрации в плазме в зависимости от времени для NA, NAM и NUA были представлены на рисунке 3.

    0,0250 0,0250 0,0250 0,02 0,240 0 0 Одиночный 9206 9206 9202 9206 9202 9206

    0 1,03

    Обработка NA NAM NUA
    (час) ( μ г / мл) AUC 0–24 ( μ г · 2050 час / мл) (ч) ( мк г / мл) AUC 0–24 ( мк г · ч / мл) (ч) ( мк г / мл) AUC 0–24 ( мк г · ч / мл) (ч)

    C Одинарный Среднее значение 1.1 0,079 0,104 7,2 0,148 2,09 1,5 0,404 0,94 1,9
    ± s 0,82 0,79 0,4 0,114 0,32 0,6
    Multi Среднее 2,6 0,097 0,221 10,2 0.448 5,81 2,4 0,375 1,19 1,4
    ± с 1,1 0,043 0,055 0,6 0,055 0,6 0,102 9202

    0
    0,2

    A Одиночный Среднее значение 2,1 0,0392 0,0761 5,1 0,176 1.82 2,8 0,232 0,743 1,8
    ± s 1,6 0,0253 0,0385 0,6 0,068 0,6 0,068 1.1062 0,02 1.1062 0,0250
    Multi Среднее значение 3,3 0,155 0,221 11,6 0,375 5,31 3,15 0,340 0.781 1,3
    ± s 1,3 0,121 0,157 3,1 0,050 1,01 1,1 1,18
    0
    C / A 1,06 1,14 0,96 1,08 1,12 1,09
    90% 0.94, 1,21 0,98, 1,29 0,80, 1,25 0,92, 1,24 0,96, 1,30 0,94, 1,24


    1,06 1,09 1,10 1,11 1,06
    90% 0,88, 1,22 0,96, 1,16 0 0,96, 1,16 0 0,96, 1,16 0 0,95, 1,299, 1,20 0,81, 1,21 0,93, 1,19

    Для исследования NA мы обнаружили значительную разницу между 𝐶max, AUC 0–24 для NA при многократной дозе лечения A или C по сравнению с однократной дозой лечения A (500 мг ниацина ER таблетка) или лечения C (одна таблетка ловастатина / ниацина ER (500/20)). И более высокие max и AUC 0–24 и более длинные 𝑇max NA были получены для лечения несколькими дозами A или C.А для фармакокинетического исследования NAM средние значения NAM 𝐶max и AUC 0–24 были примерно в 3 раза выше для многократного приема таблетки ниацина ER 500 мг (лечение A или C) по сравнению с однократной дозой 500 мг. таблетка ниацина ER (лечение A или C). Было показано, что метаболизм NA и NAM может выйти из явления накопления в организме человека. Однако не было значимой статистической разницы (> 0,05) в основных фармакокинетических параметрах NA, NAM, NUA (𝐶max-SS, av, AUC 0–24 , max) между двумя видами лечения (рис. 3).Было высказано предположение, что ниацин имел сходное поведение замедленного высвобождения лекарственного средства в двух вариантах лечения, а ловастатин не влиял на фармакокинетический характер NA. Результаты первоначально указывали на отсутствие лекарственного взаимодействия между NA и ловастатином после многократного перорального приема таблеток ловастатин / ниацин ER у здоровых китайских добровольцев.

    Для фармакокинетического исследования множественных доз NA средние фармакокинетические параметры NA, NAM и NUA после множественного введения трех различных составов (лечение C, D, E) были представлены в таблице 5.NA 𝐶max и AUC 0–24 были соответственно в 30 раз выше, когда доза была изменена с 500 мг на 750 мг, но не было большой разницы, когда доза была изменена с 750 мг на 1000 мг. Было показано, что в метаболизме NA наблюдается феномен насыщения ферментами печени [11, 12] у китайских здоровых добровольцев в диапазоне 500–1000 мг NA.


    Ловастатин / ниацин ER Переменная NA NAM NUA
    AUC 0–24 ( μ г · ч · L −1 ) ( μ г / мл) 8 ( μ г / мл) 8 ( μ г / мл) 8 г / мл) AUC 0–24 ( μ г · ч · л −1 ) ( μ г / мл) ( μ г / мл) AUC 0–24 ( μ г · ч / л) ( μ г / мл) ( μ г / мл)

    20 мг / 500 мг Среднее значение 0.221 0,097 0,00919 5,81 0,448 0,242 1,19 0,375 0,0496
    ± s 0,055 9204
    ± s 0,055 250

    0
    0,055 250

    0
    0,055 250

    0
    0,38 0,127 0,0159
    20 мг / 750 мг Среднее значение 7,15 3,54 0,298 7,16 0.804 0,298 4,31 1,38 0,179
    ± с 3,76 1,90 0,157 1,26 0,168 0,0240 0,168 0,0240 940 940 940 940 940 940 940 920 940 940 940 940 940 920 940 920 0,052 20 мг / 1000 мг Среднее значение 5,36 2,73 0,223 7,13 0,730 0,297 4,44 1,13 0,185
    96 1,45 0,123 1,73 0,202 0,072 1,21 0,21 0,050

    050 45 Анализ плазмы ловастатина

    Для исследования ловастатина средние фармакокинетические параметры ловастатина (лечение B и C) были представлены в таблице 6. Профили средних концентраций в плазме в зависимости от времени для ловастатина были представлены на фиг. 4. Ловастатин был удален с периодом полувыведения приблизительно 5 ч, а пиковые концентрации ловастатина в плазме достигаются в пределах 0.7–1,8 ч. Эти данные согласуются с ранее опубликованными фармакокинетическими параметрами ловастатина [16–20]. Для сравнений лечения B и C соотношение составляло от 101% до 124% для 𝐶max, от 104% до 126% для AUC (0–24) . 90% доверительный интервал для соотношений обоих сравнений находился в интервале от 80% до 126%. Было указано, что не было лекарственного взаимодействия между монотерапией и совместным введением.

    40 Многодозный -доза
    5 920UC38 0–24 (нг · ч / мл)

    Переменная Ловастатин / ниацин ER (лечение C) ловастатин (лечение B)
    Однодозовый

    (ч) 1.3 ± 0,5 1,3 ± 0,6 1,4 ± 0,2 1,5 ± 0,3
    (нг / мл) 10,94 ± 3,51 10,25 ± 3,12 8,45 ± 2,77

    50

    26,97 ± 6,2 29,85 ± 10,25 27,78 ± 10,33 26,86 ± 8,53
    (ч) 3,9 ± 0,8 4,6240 ± 1,440 3,8 ± 1,5 5,1 ± 0,5

    Одинарный (C / B, 90%) Мульти (C / B, 90%)

    1.12, (1,00, 1,24) 1,14, (1,04, 1,24)
    AUC 0–24 1,13, (1,01, -1,24) 1,15, (1,04, 1,25)

    Для исследования фармакокинетики ловастатина при нескольких дозах, средние фармакокинетические параметры ловастатина (лечение C, D и E) представлены в таблице 7. Не наблюдалось значительной статистической разницы в фармакокинетических параметрах ловастатина среди трех обработок.Результаты свидетельствуют о том, что разные дозы NA не влияют на фармакокинетический характер ловастатина, и указывают на отсутствие лекарственного взаимодействия между NA и ловастатином после многократного перорального приема таблеток ловастатин / ниацин ER у здоровых китайских добровольцев.

    920 920 920 920 8,420 ± 1 50238 D

    Переменная Одна таблетка ловастатина / ниацина ER (500/20) Две таблетки ловастатина / ниацина ER (375/10) Две таблетки ловастатина / ниацина 10)

    (h) 1.3 ± 0,6 0,9 ± 0,3 1,3 ± 0,4
    (нг / мл) 10,25 ± 3,12 10,45 ± 3,85 12,67 ± 6,09
    (нг / мл) 0,050 ± 0,02879 0,03676 ± 0,02553 0,05462 ± 0,02128
    (нг / мл) 1,244 ± 0,427 1,389 ± 0,411 1,552 ± 0,567
    7.98 ± 1,39
    AUC 0–24 (нг · ч / мл) 29,85 ± 10,25 33,33 ± 9,86 37,25 ± 13,61
    (ч) 4,72 4,72 4,740 ± 1,4 ± 1,1 5,8 ± 1,5
    (h -1 ) 0,167 ± 0,065 0,155 ± 0,043 0,127 ± 0,035
    (L / h) 920,850 ± 24740,2 920,850 ± 24740,2 667,3 ± 269,4 616,8 ± 263.6
    (L) 5001,4 ± 2196,6 4556,9 ± 1911,9 5122,4 ± 2488,6

    3.3. Нежелательные явления

    Некоторые субъекты лечения A (1 субъект), C (1 субъект), D (3 субъекта), E (4 субъекта) сообщили о нежелательных явлениях в виде покраснения кожи, небольшого повышения температуры, кожного зуда или легкого дискомфорта в желудке. . В целом, все побочные эффекты были умеренными, и добровольцы выздоровели без лечения.

    Более подробная информация должна быть собрана и проанализирована в ходе второй фазы клинических испытаний таблеток ловастатин / ниацин ER у китайских пациентов.

    4. Обсуждение и заключение

    Исследование было завершено с достаточным количеством субъектов для достижения целей PK. Хотя не наблюдается различий в средних значениях ФК между монотерапией и совместным введением, общая вариабельность исследования была относительно высокой, особенно при совместном введении ER ниацина.Эта высокая вариабельность в сочетании с небольшим количеством субъектов и, по-видимому, незначительное влияние или отсутствие эффекта на воздействие исходных лекарств затрудняет установление причинных связей для потенциальных взаимодействий.

    Ловастатин и ER-ниацин в комбинации с фиксированной дозой (Advicor) одобрен для лечения дислипидемии [12]. В исследованиях однократной дозы АДВИКОРА скорость и степень абсорбции ниацина и ловастатина в условиях приема пищи были биоэквивалентны таковым при приеме НИАСПАН (таблетки с пролонгированным высвобождением ниацина) и Мевакора (ловастатин) соответственно.После приема двух таблеток ADVICOR 1000 мг / 20 мг пиковые концентрации в среднем составили около 18 мк мкг / мл и произошли примерно через 5 часов после введения дозы. И пиковые концентрации ловастатина в среднем составляли около 11 нг / мл и приходились примерно через 2 часа после введения дозы. Было показано, что совместное введение NA и ловастатина не оказывало значительного влияния на 𝐶max и AUC 0– t ловастатина, NA, NUA и общее восстановление ниацина и метаболитов с мочой. Хотя оба препарата интенсивно метаболизируются, генетическая изменчивость этих изоферментов была исследована в этнически разнообразной популяции [9, 10].По сравнению с Адвикором фармакокинетический профиль НА и ловастатина был схожим. Но в нашем исследовании среднее увеличение NA, NAM и NUA было в 30 раз, когда доза была изменена с 500 мг на 750 мг, но не было большой разницы, когда доза была изменена с 750 мг на 1000 мг. Было показано, что в метаболизме NA наблюдается феномен насыщения ферментами печени [11, 12] у китайских здоровых добровольцев в диапазоне 750–1000 мг NA. Между тем, рекомендуемая дозировка таблеток ловастатина / ER-ниацина может быть лучше в диапазоне 350–500 мг для китайских добровольцев.

    В исследовании Advicor [12] также было показано, что при одновременном применении с NA наблюдалось снижение max ловастатина на 22-25%. Ловастатин всасывается не полностью после перорального приема. Из-за экстенсивной экстракции из печени количество ловастатина, попадающего в системный кровоток в качестве активных ингибиторов после перорального приема, является низким (<5%) и показывает значительные индивидуальные различия. Пиковые концентрации активных и общих ингибиторов наблюдаются в течение 2–4 часов после введения Mevacor.Но в нашем исследовании не было значительной разницы в фармакокинетических параметрах 𝐶max, AUC (0–24) между однократным применением и совместным введением, а 90% ДИ как 𝐶max, так и AUC (0–24) находились в диапазоне 100–125%, что обычно устанавливается для биоэквивалентности, учитывая небольшой размер выборки и умеренную изменчивость. Но было интересно, что фармакокинетические параметры для доз ловастатина 500 мг, 700 мг и 1000 мг составляли 10,25 ± 3,12 нг / мл, 10,45 ± 3,85 нг / мл и 12.67 ± 6,09 нг / мл для 𝐶max и 29,85 ± 10,25 нг · ч / мл, 33,33 ± 9,86 нг · ч / мл и 37,25 ± 13,61 нг · ч / мл для AUC (0–24) . Было показано, что ловастатин может иметь нелинейный фармакокинетический профиль у здоровых добровольцев из Китая, когда он вводился совместно с NA. Это также предполагает, что метаболизм NA и ловастатина может выйти из конкуренции в организме человека.

    На основании этих результатов при применении ловастатина в комбинации с ниацином замедленного высвобождения коррекции дозы ловастатина не требуется.То же самое можно сказать и о ниацине ER. Эти утверждения были бы верными, если бы пациент действительно был равен субъекту, у которого в этом исследовании наблюдались близкие к среднему уровню концентрации препарата в плазме. Учитывая широкую вариабельность результатов для всех лекарств при совместном применении, было бы разумно соблюдать осторожность в виде тщательного наблюдения за пациентом с помощью анализов крови и оценок безопасности.

    Возникшие при лечении побочные эффекты, которые произошли во время совместного приема, были аналогичны по частоте и серьезности тем, о которых сообщалось во время приема одного ниацина с замедленным высвобождением или только ловастатина, и тем, о которых сообщалось в регистрационных документах, т.е.Заметные изменения лабораторных параметров по сравнению с исходным уровнем после одновременного введения ниацина с замедленным высвобождением и ловастатина также ожидались на основании предыдущего опыта применения ниацина с замедленным высвобождением или только ловастатина.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *