Блокада дексаметазоном: Блокада с Дексаметазоном: описание, преимущества и виды

Новокаиновые блокады дают быстрый, но не продолжительный обезболивающий эффект. Лидокаин в 4 раза сильнее новокаина, реже дает аллергические реакции, но токсичнее. В настоящее время появился новый местный анестетик ропивакаин с высокой эффективностью и длительным периодом действия.

Мощным и длительным противовоспалительным, противоотечным и обезболивающим действием обладают гормональные средства (дексаметазон, дипроспан). К сожалению, их применение ограничено большим количеством противопоказаний. Самым сильным, быстрым и продолжительным действием до 4 недель обладает дипроспан. Этот препарат вводится по 1 мл 1 раз в 2-3 недели не более 4 процедур на 1 точку. Хорошо себя зарекомендовал мовалис в комбинации с новокаином.

Улучшение при правильном диагнозе и точном введении препарата наступает уже после первой процедуры. Обычно достаточно 2-3 блокад для устранения болей и онемения рук или ног. При лечебной блокаде очень важно подобрать лекарственное средство, дозу и точку для его введения.

При правильном выполнении лечебной блокады отмечается характерное, трехфазное изменение болевого синдрома:

Первая фаза – при попадании в точку игла вызывает усиление «родной» боли.

Вторая фаза – анестезии, когда под действием лекарства боль уменьшается или исчезает на время действия анестетика.

Третья фаза. После окончания действия анестетика боль не возобновляется или уменьшается в среднем до 50% от исходного уровня.

Преимущество лечебных блокад над другими методами:

• хороший и быстрый обезболивающий эффект;
• блокады эффективнее медикаментозного лечения, физиотерапии, массажа, иглотерапии;
• мало побочных действий;
• невысокая стоимость.

Лечебная блокада – МЦ «Гармония» г. Лобня

Боль — наиболее частая причина обращения к неврологам и ортопедам.

Для устранения болей в спине, суставах или мышцах используется масса методов, от медикаментозных до хирургических.

Однако только лечебная блокада способна максимально быстро устранить болевой синдром и облегчить состояние пациента.

При этом процедура позволяет провести более детальную диагностику заболевания и оказывает продолжительный терапевтический эффект.

Лечебная блокада: что это такое?

Лечебная блокада — это введение небольших доз лекарственных препаратов непосредственно в область нервных волокон, проводящих болевые импульсы.

Различают два типа лечебной блокады:

• локальная — инъекция производится непосредственно в область болевых ощущений, нивелирует болевой синдром и оказывает расслабляющее действие на окружающие мышцы;
• сегментарная (паравертебральная) — лекарственные вещества вводятся внутрикожно в зону проекции определенных сегментов позвоночника, боль устраняется благодаря перекрестному влиянию на спинномозговой нерв.

В состав инъекции для блокады входят анестетики (новокаин, тримекаин, лидокаин), стероидные гормоны (кеналог, дипроспан, дексаметазон, преднизолон). В отдельных случаях в лечебную смесь добавляют хондропротекторы (остенил) и витамины (мильгамма).

Лекарственная блокада оказывает обезболивающее и противовоспалительное (уменьшает отек) действие, снимает напряжение с окружающих мышц, улучшает питание тканей. При этом восстанавливается подвижность суставов, что лучшим образом сказывается на самочувствии больного и его работоспособности.

Преимущества

Лечебная блокада имеет неоспоримые преимущества перед другими методами обезболивания:

• В патологическом очаге достигается максимальная концентрация лекарственного вещества, а побочные эффекты минимальны.
• Болевые ощущения быстро устраняются. Доза лекарства, необходимая для достижения эффекта, значительно меньше, нежели при в/м введении.
• Комплексное воздействие заключается не только в обезболивании, но и в продолжительном терапевтическом воздействии на патологический очаг.
• Лечебные блокады можно проводить многократно при вновь возникшей боли.

Показания, противопоказания

Лечебная блокада показана при следующих патологических состояниях:

• болезни позвоночника — остеохондроз, межпозвонковая грыжа;
• патология суставов и околосуставных тканей — ревматоидный/деформирующий артрит, подагра, гигрома, периартроз, эпикондилез, бурсит;
• заболевания нервной системы — неврит, межреберная невралгия (в том числе при опоясывающем лишае), тоннельный синдром;
• патология мягких тканей и костей конечностей — мышечные контрактуры, тяжелый миозит, пяточная шпора, остеопороз.

От лечебной блокады отказываются, если у пациента диагностирована сердечная/почечная/печеночная недостаточность, тяжелое поражение ЦНС, инфекционное воспаление в зоне инъекции, низкая свертываемость крови. Процедуру отменяют при лихорадке и высоком риске обострения язвы желудка, сахарного диабета.

Как проводится лечебная блокада?

Лекарственная блокада не требует госпитализации и не занимает много времени.

Врач подбирает препарат (или комбинацию) и делает укол в определенную точку в непосредственной близости к нерву.

Эффективность процедуры во многом зависит от точности введения лекарственного средства.

Однако, некоторые пациенты невосприимчивы (не реагируют) на те или иные препараты.

Результат

После лечебной блокады пациент несколько минут ощущает кратковременное усиление боли вследствие механического раздражения нервных окончаний. Далее под действие анестетика наступает обезболивание: боль полностью проходит или уменьшается до 25% от изначального уровня. Спустя несколько часов/дней боль возвращается, однако ее интенсивность снижена как минимум на 50%.

Где пройти процедуру в Лобне?

В МЦ «Гармония» работают опытные врачи, гарантирующие отличный лечебный эффект и исключающие возникновение неблагоприятных последствий после лечебной блокады. Процедура проводится по доступной цене.

Стоимость услуг

Примечание

ООО «Гармония» предоставляет скидки в размере 10%:

• Ветеранам
• Пенсионерам
• Инвалидам
• Многодетным семьям
• Медицинским работникам

Неврологические манипуляции

Использование крылонёбной блокады с дексаметазоном для обезболивания при энуклеации и эвисцерации

И.Г. Олещенко¹, О.П. Мищенко¹, М.А. Гаспарян¹, Т.Н. Юрьева²

¹ Иркутский филиал ФГАУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ, Иркутск, Россия

² ФГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ, Иркутск, Россия

 Для корреспонденции: Олещенко Ирина Геннадьевна — Иркутский филиал ФГАУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ, Иркутск, Россия; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Олещенко И.Г., Мищенко О.П., Гаспарян М.А., Юрьева Т.Н. Использование крылонёбной блокады с дексаметазоном для обезболивания при энуклеации и эвисцерации. Вестник интенсивной терапии. 2017;2:50–54. 

Актуальность. Традиционно в офтальмологии используют хорошо зарекомендовавшую себя ретробульбарную анестезию в качестве самостоятельного метода обезболивания, однако существуют и недостатки данного вида анестезиологического пособия. Цель. Разработать и оценить клиническую эффективность сочетанного метода обезболивания при эвисцерации или энуклеации глазного яблока, включающего блокаду крылонёбного ганглия местным анестетиком и дексаметазоном в качестве адъюванта и ингаляционную анестезию севораном. Материал и методы. Был проведен сравнительный анализ эффективности интраоперационной анестезии и течения послеоперационного периода у пациентов двух клинических групп, которые были сформированы в зависимости от метода обезболивания. Результаты. Характер болевых ощущений у пациентов сравниваемых групп имел значительные различия, кроме наличия и интенсивности болевого синдрома оценивалась степень отека и инъекции конъюнктивы. Обсуждение. Использование крылонёбной блокады лидокаином и наропином в комбинации с дексаметазоном в качестве адъюванта позволяет получить продленный обезболивающий, противовоспалительный и противоотечный эффект. Это дает возможность избежать использования препаратов группы опиоидных анальгетиков в раннем послеоперационном периоде, т. е. избежать таких побочных системных эффектов, как тошнота, головокружение, в редких случаях рвота, что в целом улучшает качество послеоперационного периода. Выводы. Применение блокады крылонёбного ганглия смесью местных анесте- тиков различной длительности действия и дексаметазоном в качестве адъюванта на основе ингаляционной анестезии севора- ном обеспечивает безопасное и эффективное обезболивание у пациентов при эвисцерации или энуклеации глазного яблока, как в интра-, так и в послеоперационном периоде.

Ключевые слова: энуклеация, эвисцерация, крылонёбная блокада, дексаметазон

Поступила: 03.03.2017

1. Балашова П.М., Гололобов В.Т., Козина Е.В. и др. Посттравматическая энуклеация глазного яблока среди взрослого населения Красноярского края. Тихоокеанский медицинский журнал. 2016; 61(3): 36–39. [Balashova M., Gololobov V.T., Kozina E.V. et al. Post-traumatic enucleation of the eyeball in adults Krasnoyarsk region. Tihookeanskij medicinskij zhurnal. 2016; 61(3): 36–39. (In Russ)] DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2016.3.36-39
2. Бровкина А.Ф., Лохманов В.П. О некоторых особенностях техники энуклеации глаза при меланомах хориоидеи. Вестник офтальмологии. 1983; 2: 7–9. [Brovkina A.F., Lohmanov V.P. O nekotoryh osobennostyah tehniki enukleatsii glaza pri melanomah horioidei. Vestnik oftal’mologii. 1983; 2: 7–9. (In Russ)]
3. Гнездилов А.В., Загорулько О.И., Сыровегин А.В., Медведева Л.А. Терапия острого корешкового синдрома с использованием глюкокортикоидных препаратов в практике отделения терапии боли. Терапевтический архив. 2004; 4: 75–77. [Gnezdilov A.V., Zagorul’ko O.I., Syrovegin A.V., Medve– deva L.A. Terapiya ostrogo koreshkovogo sindroma s ispol’zovaniem glukokortikoidnyh preparatov v practike otdeleniya terapii boli. Terapevticheskij arhiv. 2004; 4: 75–77. (In Russ)]
4. Осипова Н.А., Арбузова Г.Р. Клинические рекомендации Федерального государственного бюджетного учреждения Московского научно исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена. М.: Медицина, [Osipova N.A., Arbuzova G.R. Klinicheskie rekomendacii Federal’nogo gosudarstvennogo byudzhetnogo uchrezhdeniya Moskovskogo nauchno issledovatel’skogo onkologicheskogo instituta im. P.A. Gertsena. Moscow: Medicina; 2011. (In Russ)]
5. Пасечникова Н.В., Боброва Н.Ф., Науменко В.А. и др. Совершенствование методов абластики при энуклеации глазного яблока в случаях ретинобластомы. Офтальмологический журнал. 2013; 6(455): 62–67. [Pasechnikova N.V., Bobrova N.F., Naumenko V.A. Sovershenstvovanie metodov ablastiki pri enukleatsii glaznogo yabloka v sluchayah retinoblastomy. Oftal’mologicheskii zhurnal. 2013; 6(455): 62–67. (In Russ)]
6. Филатова И.А., Вериго Е.Н., Пряхина И.А. Удаление глаза: характер офтальмопатологии, клинические проявления механической травмы, сроки и методы операций. Голова-шея. 2014; 3: 30–35. [Filatova I.A., Verigo E.N., Pryahina I.A. Udalenie glaza: harakter oftal’mopatologii, klinicheskie proyavleniya mehanicheskoi travmy, sroki i metody operatsii. Golova-sheya. 2014; 3: 30–35. (In Russ)]
7. Филатова И.А., Вериго Е.Н., Пряхина И.А., Садовская Е.П. Роль анатомо-клинических проявлений травмы в выборе метода удаления глаза. Российский офтальмологический журнал. 2014; 7(4): 52–59. [Filatova I.A., Verigo E.N., Pryahina I.A., Sadovskaya E.P. Rol’ anatomo-klinicheskih proyavlinii travmy v vybore metoda udaleniya glaza. Rossiiskii oftal’mologicheskii zhurnal. 2014; 7(4): 52–59. (In Russ)]
8. Coloma M., Duffy L.L., White F. et al. Dexamethasone facilitates discharge after outpatient anorectal surgery. Anesth. An- alg. 2001; 92: 85–88.
9. Cummings K.C., Napierkowski D.E., Parra-Sanchez I. et al. Effect of dexamethasone on the duration of interscalene nerve blocks with ropivacaine or bupivacaine. J. Аnaesth. 2011; 107: 446–453.
10. Koppert W., Ostermeier N., Sittl R. et al. M. Low-dose lidocaine reduces secondary hyperalgesia by a central mode of action. Pain. 2000; 85: 217–224.
11. Leduc C., Gentili M.E., Estebe P. et al. The effect of local an- esthetics and amitriptyline on peroxidation in vivo in an inflam- matory rat model: preliminary reports. Anesth. Analg. 2002; 95: 992–996.
12. Shrestha B.R., Maharjan S.K., Shrestha S. et al. Comparative study between tramadol and dexamethasone as anadmixture to bupivacaine in supraclavicular brachial plexus J. Nepal Med. Assoc. 2007; 46: 158–164.
13. Williams B.A., Hough K.A., Tsui B.Y. et al. Neurotoxicity of ad- juvants used in perineural anesthesia and analgesia in com- parison with ropivacaine. Reg. Anesth. Pain Med. 2011; 36(3): 225–230.

рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах

Br J Anaesth. 2019 Apr; 122 (4): 525–531.

Peter Marhofer

¹ Отделение анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Malachy Columb

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Уайтеншоу, Великобритания

Фил М. Хопкинс

³ Институт медицинских исследований Лидса при Сент-Джеймсском университете, Лидс, Великобритания

Манфред Грехер

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Госпиталь Герца Хезу Вена, Вена, Австрия

Daniela Marhofer

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Max R.Леви Биенцле

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

Маркус Цайтлингер

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

¹ Кафедра анестезии , Интенсивная терапия и медицина боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

² Кафедра анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Уитеншоу, Великобритания

³ Лидский институт медицинских исследований при Сент-Джеймсском университете Лидс, Лидс, Великобритания

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу, Вена, Австрия

⁵ Отделение клинической фармакологии, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Abstract

Предпосылки

Эффективность дексаметазона в увеличении продолжительности местной анестезиологической блокады не определена. В рандомизированном контролируемом тройном слепом перекрестном исследовании на добровольцах мы проверили гипотезу о том, что ни один из них не является внутривенным. ни периневрально вводимый дексаметазон не продлевает сенсорный блок, достигаемый с помощью ропивакаина.

Методы

Блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем (ропивакаин 0.75% вес / объем, 3 мл, с физиологическим раствором 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него) были выполнены трижды у 24 добровольцев мужского пола вместе с внутривенным введением. инъекция физиологического раствора 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него. Комбинации физиологического раствора и дексаметазона были следующими: контрольная группа, периневральная и в / в. физиологический раствор; периневральная группа, периневральный дексаметазон и в / в. физиологический раствор; i.v. группа, периневральный раствор и в / в. дексаметазон. Сенсорный блок был измерен с помощью ВАШ в ответ на тест укола булавкой. Продолжительность сенсорного блока была первичным результатом, а время до начала сенсорного блока – вторичным результатом.

Результаты

Все 24 субъекта завершили испытание. Средняя продолжительность сенсорного блока [межквартильный диапазон (IQR)] составляла 6,87 (5,85–7,62) ч в контрольной группе, 7,37 (5,78–7,93) ч в периневральной группе и 7,37 (6,10–7,97) ч в внутривенной инъекции. группа ( P = 0,61). Также не было значительной разницы во времени начала блока между тремя группами.

Заключение

Дексаметазон 4 мг не оказывает клинически значимого влияния на продолжительность сенсорного блока, вызванного воздействием ропивакаина на локтевой нерв.

Регистрация клинического исследования

DRKS, 00014604; EudraCT, 2018-001221-98.

Ключевые слова: дексаметазон, местные анестетики, регионарная анестезия, ропивакаин, блокада локтевого нерва, под контролем УЗИ

Ключевые моменты редактора

• • Эффективность периневральной или системной блокады периферических дексаметазонов в сочетании с местной анестезией дексаметазоном неясно, несмотря на семь систематических обзоров и метаанализов, из-за низкого качества и неоднородности включенных исследований.
• • Было проведено рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде локтевого нерва.
• • Дексаметазон 4 мг не оказал клинически значимого эффекта на начало или продолжительность сенсорной блокады локтевого нерва ропивакаином.

Идеальный агент для периферической регионарной анестезии обеспечит сенсорный и моторный блок во время хирургической процедуры с последующим длительным сенсорным блоком с восстановлением двигательной функции в послеоперационном периоде.Отсутствие местных анестетиков с такими оптимальными фармакодинамическими свойствами побудило исследовать препараты, которые можно вводить с местными анестетиками для продления длительности блокады периферических нервов. Дексаметазон, синтетический кортикостероид, в настоящее время является одним из самых интересных и исследуемых таких адъювантных препаратов.

Эффективность дексаметазона, вводимого периневрально или системно в сочетании с местной анестезией блокады периферических нервов, недавно была оценена в семи систематических обзорах и метаанализах с различными результатами.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Было высказано предположение, что дексаметазон может иметь небольшой эффект, увеличивая продолжительность периферических региональных блокад, но это может применяться только тогда, когда раствор местного анестетика содержит адреналин. Низкое качество исследований, включенных в метаанализ, и неоднородность между ними (разные местные анестетики, с адреналином или без него, разные дозы дексаметазона, разные блоки и т. д.) означали, что нельзя было сделать надежных выводов относительно эффективности периневрального дексаметазон в сочетании с местными анестетиками.8

Исследования на добровольцах хорошо зарекомендовали себя для изучения фармакодинамических характеристик препаратов, которые могут использоваться для регионарной анестезии.9, 10, 11, 12, 13, 14 Преимущество парадигмы состоит в том, что субъекты исследования мотивированы, что помогает в точности определение эффектов регионального блока. Поэтому мы разработали рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде периферических нервов.

Методы

Разрешение на исследование

Мы получили одобрение протокола исследования от институционального наблюдательного совета (комиссии по этике) Венского медицинского университета (исх. 1381/2018) и зарегистрировали исследование в Клиническом учреждении Европейского союза по регулированию лекарственных средств Испытания (EudraCT, исх. 2018-001221-98) и Немецкий регистр клинических испытаний (DRKS, исх. 00014604).

Субъекты

Мы набрали добровольцев мужского пола в возрасте 18–55 лет с ИМТ 18–35 кг м ^–2 для проведения блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем в три разных дня.Добровольцы были набраны через Департамент клинической фармакологии Венского медицинского университета и получили оплату в соответствии с юридическими стандартами для оплаты добровольцев за клинические исследования. Критериями исключения были гиперчувствительность или аллергия на исследуемые препараты или плохая видимость локтевого нерва при УЗИ в предполагаемом месте пункции.

Блокада локтевого нерва

Все блокады локтевого нерва выполнялись на недоминантной стороне. Локтевой нерв исследовали с помощью ультразвука (SonoSite X-Port ™, Fujufilm SonoSite Inc., Bothell, WA, USA) ниже уровня борозды локтевого нерва и проксимальнее того места, где локтевая артерия соединяется с нервом, между локтевым сгибателем запястья, плечевой головкой поверхностного сгибателя пальцев и глубоким сгибателем пальцев. На этом участке локтевой нерв обычно имеет форму треугольника (). После введения канюли (Venflon ^® ) с переключающим клапаном в антекубитальную вену (контралатеральной по отношению к нервной блокаде) кожа в месте прокола и вокруг него была подготовлена ​​хирургическим стерильным способом с использованием линейного излучения 15–7 МГц. ультразвуковой датчик был закрыт стерильной крышкой для ультразвукового датчика (SaferSonic Inc., Ибс, Австрия). Стерильный ультразвуковой гель использовался в качестве контактной среды между ультразвуковым датчиком и кожей (SaferGel, SaferSonic Inc.). Для блокады нерва мы использовали иглы с фасеточным наконечником 22G 50 мм с инъекционной линией (Polymedic ™, teme na, Carrières sur Seine, Франция). Для размещения кончика иглы рядом с нервом, но вне эпиневрально по отношению к нерву, перед введением исследуемых препаратов использовалась техника ультразвуковой иглы в плоскости (2). Все нервные блокады выполнял один исследователь (после полудня).

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением анатомического положения локтевого нерва на предплечье между верхним сгибателем пальцев стопы (SFDM), глубоким сгибателем пальцев стопы (PFDM) и локтевым сгибателем запястья (FCUM).Локтевой нерв (обозначенный стрелкой) появляется в этом анатомическом положении как треугольная структура и является стандартизированным местом блокады нерва.

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением блокады локтевого нерва с помощью техники ведения иглы в плоскости. Вертикальная стрелка указывает на стержень иглы, а горизонтальная стрелка указывает на кончик иглы. Введенный местный анестетик (с дексаметазоном или физиологическим раствором или без него) выглядит как гипоэхогенная область вокруг гиперэхогенного нерва.

Исследуемые группы и обоснование дозирования

Контрольная группа получала периневрально ропивакаин 0,75% вес / объем, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0,56%) и внутривенно. физиологический раствор 1 мл; периневральная группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл (Naropin ™, AstraZeneca Ltd, Ведель, Германия) плюс дексаметазон 4 мг (дексаметазон 8 мг на 2 мл, Organon Laboratories Ltd, Кембридж, Великобритания) (= ропивакаин 0,56% масс / об. ) и iv физиологический раствор 1 мл; i.v. группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0.56%) и i.v. дексаметазон 4 мг (= 1 мл). Три блокады нервов выполняли в три отдельных дня с минимальным интервалом в 7 дней между блоками, что примерно в пять раз превышает период полувыведения дексаметазона и в 30 раз превышает период полувыведения ропивакаина.

Оценка сенсорного блока

Сенсорная блокада оценивалась с помощью ВАШ (0–100 мм) в ответ на укол булавкой в ​​области гипотенара по сравнению с контралатеральной стороной, при этом 0 мм указывает на отсутствие резких ощущений и 100 мм указывает на то же самое. резкое ощущение незаблокированной конечности.Были определены пять областей сенсорного снабжения: дорсальная, локтевая и ладонная стороны гипотенарной области, мизинец и локтевая сторона безымянного пальца. Тестирование проводилось перед блоком, а затем через 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30 и 60 минут после блока, а затем каждые 60 минут. Начало сенсорного блока было определено как время, когда оценка по ВАШ при тестировании на укол булавкой была снижена до ≤10 мм в четырех из пяти областей (см. Выше). Продолжительность сенсорного блока была определена как время, когда тест по ВАШ на укол булавкой стал ≥20 мм в одной из пяти областей.

Для тестирования булавочного укола использовались иглы с коротким скосом. Наконечник иглы прикладывался с силой, достаточной для вдавливания кожи без ее прокалывания: это вызывает постоянное неприятное резкое ощущение при нанесении на незаблокированные участки.15, 16 Все сенсорные тесты проводились двумя исследователями (DM и MRB). .

Рандомизация

Рандомизация для изучения последовательности периодов была выполнена с размером блока 6 с использованием онлайн-генератора рандомизации с открытым доступом (www.randomization.com). Два набора (один основной набор, один резервный набор) запечатанных конвертов с рандомизационным номером, содержащим информацию о последовательности назначения лечения, были подготовлены для каждого субъекта и сохранены на протяжении всего исследования.

Ослепление

Исследуемые препараты были приготовлены медсестрой-исследователем в немаркированном шприце. Сразу после окончания введения исследуемых препаратов субъекта перевели в другую комнату, где врач, не зная о введенных исследуемых препаратах, провел и записал сенсорные тесты для оценки успешности и продолжительности блока.Субъекты не знали о вводимых исследуемых препаратах.

Гипотеза исследования

Нулевая гипотеза заключалась в том, что не было различий в продолжительности сенсорного блока между периневральным или внутривенным введением. дексаметазон в сочетании с периневральным ропивакаином. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что периневральная или в / в. дексаметазон влиял на продолжительность сенсорного блока, производимого периневральным ропивакаином.

Первичные и вторичные исходы

Первичным результатом была продолжительность сенсорного блока, а второстепенным результатом было время начала сенсорного блока.

Исследование после исследования

В течение 1 недели после последнего дня исследования добровольцев обследовали на предмет клинических признаков повреждения нерва (полное восстановление нервной блокады) и воспаления или инфекции в области прокола.

Мощность и статистический анализ

Предыдущее исследование с дексмедетомидином в качестве дополнительного лекарственного средства к ропивакаину показало, что продолжительность сенсорной блокады увеличилась с 8,7 до 21,4 часа с наибольшим стандартным отклонением (sd), равным 4 часам.11 Чтобы найти минимум Клинически важная разница в продолжительности сенсорного блока 4 ч при мощности не менее 80%, требуется 24 добровольца (Бонферрони скорректировал P = 0.017 коэффициент ошибок 1-го типа для трех сравнений), чтобы общий коэффициент ошибок 1-го типа не превышал 5%.

Результаты представлены в виде среднего значения (sd), медианы [межквартильный размах (IQR)] и подсчитываются соответствующим образом. Нормальность оценивалась с помощью гистограмм, графиков нормальной вероятности и комплексного теста Д’Агостино. Данные были проанализированы с использованием смешанных моделей с оценкой максимального правдоподобия для повторных измерений в перекрестном дизайне. Это включало тесты на перекрестную последовательность, лечение, период и лечение по периодам взаимодействий.

При необходимости использовались непараметрические анализы, включая анализ Фридмана. Поправка Бонферрони ( P <0,017) применялась для трех сравнений, чтобы сохранить общий коэффициент ошибок типа 1 на уровне <5%. Значимость была определена при P <0,05 (двусторонний). Анализы проводились с использованием PASS 8.0 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США), Number Cruncher Statistical Systems 12 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США) и StatXact 9 (Cytel Inc., Кембридж, Массачусетс 02139, США).

Результаты

Было набрано 24 добровольца и выполнено 72 блока: блоки были выполнены на левой руке у 19 добровольцев и на правой руке у пяти добровольцев. Добровольцы имели средний возраст (диапазон) 30 (22–55) лет и средний (sd) ИМТ 23,7 (2,6) кг м ^–2 . Продолжительность сенсорного блока, как первичного результата, была сходной для трех вмешательств без значительного эффекта ( P = 0,61) периневрального или i.v. дексаметазон 4 мг, как показано и кратко изложено в. Аналогичным образом, для вторичного результата, времени до начала сенсорного блока, не было значительного эффекта ( P = 0,16) дексаметазона 4 мг (и).

Продолжительность сенсорного блока для каждого добровольца, показывающая эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Таблица 1

Влияние дексаметазона 4 мг на продолжительность сенсорного блока и время начала.Времена представлены как медиана (межквартильный диапазон) с P -значениями из анализа смешанных моделей

Время наступления сенсорного блока для каждого добровольца, показывающее эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Формальный одновременный перекрестный анализ для последовательности ( P ≥0,90), периода ( P ≥0,29) и периода в зависимости от лечебных взаимодействий ( P ≥0,27) с использованием смешанных моделей не был значимым, что свидетельствует об отсутствии доказательств переноса над эффектами в исследовании.

При последующем наблюдении у всех субъектов было полное восстановление чувствительности в области локтевого нерва. Других последствий исследования не было.

Обсуждение

Это рандомизированное перекрестное исследование с участием мужчин-добровольцев не обнаружило клинически значимых или статистически значимых эффектов периневрального или внутривенного введения. дексаметазон на сенсорном блоке с ропивакаином с использованием стандартизированной модели периферического нервного блока.

Особый интерес представляют фармакодинамические эффекты лекарств, вводимых совместно с местными анестетиками.Новые местные анестетики не вводились в клиническую практику с момента появления ропивакаина и левобупивакаина более 30 и 20 лет назад соответственно. Недавний перезапуск хлоропрокаина, местного анестетика на основе аминоэфира, который был разработан 70 лет назад, подчеркивает отсутствие улучшенных новых агентов для регионарной анестезии. Таким образом, адъюванты предлагают единственную доступную возможность улучшить фармакодинамический профиль нервной блокады. Агонисты альфа-2-рецепторов, 11, 17, 18, 19, опиоиды, 20 Антагонисты рецептора N -метил-d-аспартата, 21 сосудосуживающие средства, 22 или кортикостероиды1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 все были исследованы на предмет их способности увеличивать продолжительность сенсорной блокады местными анестетиками.

Дексаметазон широко исследовался в качестве дополнительного лекарственного средства к местным анестетикам при блокаде периферических нервов.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 обобщает основные результаты семи метаанализов использования дексаметазона в этом контексте, и все авторы подчеркивают низкое качество доказательств, представленных исходными данными. Гетерогенные дизайны исследований с использованием различных типов и концентраций местных анестетиков с вазоконстрикторами или без них, а также большое разнообразие техник регионарной анестезии и блокады являются основными причинами проблем при интерпретации предыдущих исследований.

Таблица 2

Резюме метаанализов, изучающих влияние дексаметазона в качестве добавки при блокаде периферических нервов на продолжительность сенсорного блока

Недостатком большинства клинических исследований в области регионарной анестезии, которые проводятся в ходе повседневной клинической практики, является фундаментальная трудность точной оценки фармакодинамических характеристик блок.Во-первых, это логистические проблемы. Исследования могут полагаться на стандартные послеоперационные наблюдения для получения данных об исходах, но их время может быть недостаточно надежным из-за характера загруженной клинической среды. Даже если есть специальный исследовательский персонал, критические конечные точки могут произойти в нерабочее время, или пациент мог быть выписан из больницы. По этим причинам иногда используются результаты, сообщаемые пациентом, но они могут быть ненадежными, если, например, ощущение возвращается в течение ночи или пациент отвлекается иным образом и не может записать точное время.Вторая причина трудностей в оценке продолжительности блокады возникает из-за сопутствующей операции: как сенсорному, так и моторному тестированию функции могут препятствовать хирургические повязки, которые очень часто препятствуют доступу к наиболее неизменной области сенсорной иннервации рассматриваемого нерва. Третья проблема – это использование времени начала боли в качестве меры продолжительности сенсорного блока. Вариабельность восприятия боли у разных пациентов хорошо известна, 23, 24, но хирургическая боль может быть неприемлемым исходом, если хирургическое поле не полностью покрыто исследуемой нервной блокадой: это может быть несовместимым между пациентами, даже если они имеют одинаковые операция, из-за изменчивости сенсорной иннервации.25

Напротив, клинические исследования на добровольцах обеспечивают высоко стандартизированную учебную среду с высоко мотивированными субъектами исследования, преданным и обученным персоналом, а также воспроизводимыми техниками регионарной блокады нервов. В частности, локтевой нерв служит хорошо зарекомендовавшей себя моделью для таких исследований и демонстрирует постоянный паттерн сенсорного распределения с самой низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью по сравнению с другими сенсорными и двигательными нервами, снабжающими руку11, 18, 25. Другим важным преимуществом нашего исследования была возможность использовать кроссовер, который устранил межличностную изменчивость в ответ на тестирование булавочным уколом.

Мы ввели ропивакаин 0,56% вес / объем, 3 мл, дозу и концентрацию, которые описаны как достаточные для обеспечения полного сенсорного блока на периферических нервах.26 Влияние периневрального дексаметазона на продолжительность сенсорного блока описано как дозозависимое. от 4 до 10 мг, 1 поэтому мы использовали дексаметазон 4 мг как для периневрального, так и для внутривенного введения. группы. Дексаметазон 4 мг в качестве добавки к местным анестетикам описывается в литературе как самая низкая достаточная доза для блокады периферических нервов ().

Нам не удалось сделать разрез на коже у наших добровольцев, поэтому мы не могли определить время начала блока по сравнению со временем достижения хирургической анестезии. Хотя полная потеря ощущения укола булавкой является лучшим предиктором хирургической анестезии, 15, 16 мы определили время начала как время достижения ВАШ <10 мм в ответ на укол булавкой, потому что, по нашему опыту, это более воспроизводимая конечная точка. Кроме того, мы требовали, чтобы эта конечная точка была достигнута только в четырех из пяти отдельных участков сенсорной иннервации локтевого нерва из-за вариабельности сенсорной иннервации руки у разных пациентов.25 Мы определили длительность сенсорного блока как время до тех пор, пока ВАШ в любой из ранее заблокированных областей не достигнет> 20 мм на ВАШ (и не вернется обратно к 100 мм) во-первых, чтобы избежать чрезвычайно долгой продолжительности исследования. Однако это, возможно, более сопоставимо с клинически значимой послеоперационной конечной точкой начала послеоперационной боли.

Это исследование имело> 99% вероятность найти разницу в 4 часа в продолжительности сенсорного блока, которую мы решили считать минимально важной клинической разницей при проведении расчетов размера выборки.Отличие от априорной мощности было связано с наблюдаемой низкой среднеквадратичной ошибкой (1,4 ч) по сравнению с консервативным стандартным отклонением в 4 ч, которое использовалось в расчетах исходного размера выборки. Мы основывали наш расчет мощности на данных исследования Кеплингера и его коллег 11, в котором использовалась (более длительная) продолжительность до полного восстановления после сенсорного блока; Можно утверждать, что разница <4 ч с использованием нашей конечной точки может быть клинически значимой. Тем не менее, в настоящем исследовании все же было 98% мощности, чтобы найти меньшую разницу в 2 часа как значимую.

Наше исследование предоставляет убедительные доказательства того, что ни периневральная, ни в / в. дексаметазон продлевает продолжительность сенсорного блока при периневральном применении ропивакаина к локтевому нерву. Важно подчеркнуть, что это исследование включало блокаду здоровых нервов. По-прежнему возможно, что дексаметазон в качестве добавки к местным анестетикам может быть полезен при терапии хронической боли (например, нейропатической боли) посредством модуляции воспалительных изменений или (подобно опиоидам) экспрессии генов в пораженных нервах.27 Тем не менее, периневральное введение дексаметазона следует рассматривать как возможное влияние на нервный кровоток. 28 Дальнейшие исследования должны изучить использование дексаметазона в качестве периневрального или аддитивного препарата в терапии хронической боли и клиническое влияние на нервный кровоток.

В заключение, мы не нашли доказательств положительного эффекта периневральных или внутривенных инъекций. дексаметазон 4 мг для продления сенсорного блока ропивакаином после блокады локтевого нерва у добровольцев.

Вклад авторов

В равной степени участвовали в анализе и интерпретации данных, а также в составлении рукописи: PM, MC, PMH, MZ.

Отвечает за административные аспекты (комитет по этике, связь с Австрийским агентством здравоохранения и безопасности пищевых продуктов, регистрация исследования): DM.

Участвовал в разработке и анализе исследования: MC.

В равной степени участвовал в клиническом управлении процедурами для добровольцев: PM, DM, MG, MRLB, MZ.

Заявления об интересах

PM и PMH являются членами правления British Journal of Anesthesia , MC является членом редакционной коллегии European Journal of Anaesthesiology , а также редактором методов исследования и статистической информации в British Journal of Anesthesia .Все остальные авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Вся финансовая поддержка поступала из ведомственных источников.

Благодарности

Мы благодарим Марию Вебер (медсестру-исследовательницу кафедры клинической фармакологии Венского медицинского университета) и Валентина аль Джалали (кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета) за их неоценимый вклад на протяжении всего исследования.

Примечания

Редактор обработки: H.C. Hemmings Jr

Редакционное решение: 2 января 2019 г.

Footnotes

Эта статья сопровождается редакционной статьей: Дексаметазон и блокада периферических нервов: назад к основам (науке) Хьюсона и др., Br J Anaesth 2019: 122: 411–412, DOI: https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.004.

Ссылки

рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах

Br J Anaesth. 2019 Apr; 122 (4): 525–531.

Peter Marhofer

¹ Отделение анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Malachy Columb

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Уайтеншоу, Великобритания

Фил М.Хопкинс

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймс, Университет Лидса, Лидс, Великобритания

Манфред Грехер

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

Даниэла Мархофер

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Макс Р. Леви Бьенцле

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

Markus Zeitlinger

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Вайт Ншоу, Великобритания

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймсском университете Лидса, Лидс, Великобритания

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

⁵ Кафедра клинической фармакологии, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Abstract

Предпосылки

Эффективность дексаметазона в увеличении продолжительности местной анестезиологической блокады не определена. В рандомизированном контролируемом тройном слепом перекрестном исследовании на добровольцах мы проверили гипотезу о том, что ни один из них не является внутривенным. ни периневрально вводимый дексаметазон не продлевает сенсорный блок, достигаемый с помощью ропивакаина.

Методы

Блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем (ропивакаин 0.75% вес / объем, 3 мл, с физиологическим раствором 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него) были выполнены трижды у 24 добровольцев мужского пола вместе с внутривенным введением. инъекция физиологического раствора 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него. Комбинации физиологического раствора и дексаметазона были следующими: контрольная группа, периневральная и в / в. физиологический раствор; периневральная группа, периневральный дексаметазон и в / в. физиологический раствор; i.v. группа, периневральный раствор и в / в. дексаметазон. Сенсорный блок был измерен с помощью ВАШ в ответ на тест укола булавкой. Продолжительность сенсорного блока была первичным результатом, а время до начала сенсорного блока – вторичным результатом.

Результаты

Все 24 субъекта завершили испытание. Средняя продолжительность сенсорного блока [межквартильный диапазон (IQR)] составляла 6,87 (5,85–7,62) ч в контрольной группе, 7,37 (5,78–7,93) ч в периневральной группе и 7,37 (6,10–7,97) ч в внутривенной инъекции. группа ( P = 0,61). Также не было значительной разницы во времени начала блока между тремя группами.

Заключение

Дексаметазон 4 мг не оказывает клинически значимого влияния на продолжительность сенсорного блока, вызванного воздействием ропивакаина на локтевой нерв.

Регистрация клинического исследования

DRKS, 00014604; EudraCT, 2018-001221-98.

Ключевые слова: дексаметазон, местные анестетики, регионарная анестезия, ропивакаин, блокада локтевого нерва, под контролем УЗИ

Ключевые моменты редактора

• • Эффективность периневральной или системной блокады периферических дексаметазонов в сочетании с местной анестезией дексаметазоном неясно, несмотря на семь систематических обзоров и метаанализов, из-за низкого качества и неоднородности включенных исследований.
• • Было проведено рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде локтевого нерва.
• • Дексаметазон 4 мг не оказал клинически значимого эффекта на начало или продолжительность сенсорной блокады локтевого нерва ропивакаином.

Идеальный агент для периферической регионарной анестезии обеспечит сенсорный и моторный блок во время хирургической процедуры с последующим длительным сенсорным блоком с восстановлением двигательной функции в послеоперационном периоде.Отсутствие местных анестетиков с такими оптимальными фармакодинамическими свойствами побудило исследовать препараты, которые можно вводить с местными анестетиками для продления длительности блокады периферических нервов. Дексаметазон, синтетический кортикостероид, в настоящее время является одним из самых интересных и исследуемых таких адъювантных препаратов.

Эффективность дексаметазона, вводимого периневрально или системно в сочетании с местной анестезией блокады периферических нервов, недавно была оценена в семи систематических обзорах и метаанализах с различными результатами.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Было высказано предположение, что дексаметазон может иметь небольшой эффект, увеличивая продолжительность периферических региональных блокад, но это может применяться только тогда, когда раствор местного анестетика содержит адреналин. Низкое качество исследований, включенных в метаанализ, и неоднородность между ними (разные местные анестетики, с адреналином или без него, разные дозы дексаметазона, разные блоки и т. д.) означали, что нельзя было сделать надежных выводов относительно эффективности периневрального дексаметазон в сочетании с местными анестетиками.8

Исследования на добровольцах хорошо зарекомендовали себя для изучения фармакодинамических характеристик препаратов, которые могут использоваться для регионарной анестезии.9, 10, 11, 12, 13, 14 Преимущество парадигмы состоит в том, что субъекты исследования мотивированы, что помогает в точности определение эффектов регионального блока. Поэтому мы разработали рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде периферических нервов.

Методы

Разрешение на исследование

Мы получили одобрение протокола исследования от институционального наблюдательного совета (комиссии по этике) Венского медицинского университета (исх. 1381/2018) и зарегистрировали исследование в Клиническом учреждении Европейского союза по регулированию лекарственных средств Испытания (EudraCT, исх. 2018-001221-98) и Немецкий регистр клинических испытаний (DRKS, исх. 00014604).

Субъекты

Мы набрали добровольцев мужского пола в возрасте 18–55 лет с ИМТ 18–35 кг м ^–2 для проведения блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем в три разных дня.Добровольцы были набраны через Департамент клинической фармакологии Венского медицинского университета и получили оплату в соответствии с юридическими стандартами для оплаты добровольцев за клинические исследования. Критериями исключения были гиперчувствительность или аллергия на исследуемые препараты или плохая видимость локтевого нерва при УЗИ в предполагаемом месте пункции.

Блокада локтевого нерва

Все блокады локтевого нерва выполнялись на недоминантной стороне. Локтевой нерв исследовали с помощью ультразвука (SonoSite X-Port ™, Fujufilm SonoSite Inc., Bothell, WA, USA) ниже уровня борозды локтевого нерва и проксимальнее того места, где локтевая артерия соединяется с нервом, между локтевым сгибателем запястья, плечевой головкой поверхностного сгибателя пальцев и глубоким сгибателем пальцев. На этом участке локтевой нерв обычно имеет форму треугольника (). После введения канюли (Venflon ^® ) с переключающим клапаном в антекубитальную вену (контралатеральной по отношению к нервной блокаде) кожа в месте прокола и вокруг него была подготовлена ​​хирургическим стерильным способом с использованием линейного излучения 15–7 МГц. ультразвуковой датчик был закрыт стерильной крышкой для ультразвукового датчика (SaferSonic Inc., Ибс, Австрия). Стерильный ультразвуковой гель использовался в качестве контактной среды между ультразвуковым датчиком и кожей (SaferGel, SaferSonic Inc.). Для блокады нерва мы использовали иглы с фасеточным наконечником 22G 50 мм с инъекционной линией (Polymedic ™, teme na, Carrières sur Seine, Франция). Для размещения кончика иглы рядом с нервом, но вне эпиневрально по отношению к нерву перед введением исследуемых препаратов использовалась техника ультразвуковой иглы в плоскости (). Все нервные блокады выполнял один исследователь (после полудня).

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением анатомического положения локтевого нерва на предплечье между верхним сгибателем пальцев стопы (SFDM), глубоким сгибателем пальцев стопы (PFDM) и локтевым сгибателем запястья (FCUM).Локтевой нерв (обозначенный стрелкой) появляется в этом анатомическом положении как треугольная структура и является стандартизированным местом блокады нерва.

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением блокады локтевого нерва с помощью техники ведения иглы в плоскости. Вертикальная стрелка указывает на стержень иглы, а горизонтальная стрелка указывает на кончик иглы. Введенный местный анестетик (с дексаметазоном или физиологическим раствором или без него) выглядит как гипоэхогенная область вокруг гиперэхогенного нерва.

Исследуемые группы и обоснование дозирования

Контрольная группа получала периневрально ропивакаин 0,75% вес / объем, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0,56%) и внутривенно. физиологический раствор 1 мл; периневральная группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл (Naropin ™, AstraZeneca Ltd, Ведель, Германия) плюс дексаметазон 4 мг (дексаметазон 8 мг на 2 мл, Organon Laboratories Ltd, Кембридж, Великобритания) (= ропивакаин 0,56% масс / об. ) и iv физиологический раствор 1 мл; i.v. группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0.56%) и i.v. дексаметазон 4 мг (= 1 мл). Три блокады нервов выполняли в три отдельных дня с минимальным интервалом в 7 дней между блоками, что примерно в пять раз превышает период полувыведения дексаметазона и в 30 раз превышает период полувыведения ропивакаина.

Оценка сенсорного блока

Сенсорная блокада оценивалась с помощью ВАШ (0–100 мм) в ответ на укол булавкой в ​​области гипотенара по сравнению с контралатеральной стороной, при этом 0 мм указывает на отсутствие резких ощущений и 100 мм указывает на то же самое. резкое ощущение незаблокированной конечности.Были определены пять областей сенсорного снабжения: дорсальная, локтевая и ладонная стороны гипотенарной области, мизинец и локтевая сторона безымянного пальца. Тестирование проводилось перед блоком, а затем через 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30 и 60 минут после блока, а затем каждые 60 минут. Начало сенсорного блока было определено как время, когда оценка по ВАШ при тестировании на укол булавкой была снижена до ≤10 мм в четырех из пяти областей (см. Выше). Продолжительность сенсорного блока была определена как время, когда тест по ВАШ на укол булавкой стал ≥20 мм в одной из пяти областей.

Для тестирования булавочного укола использовались иглы с коротким скосом. Наконечник иглы прикладывался с силой, достаточной для вдавливания кожи без ее прокалывания: это вызывает постоянное неприятное резкое ощущение при нанесении на незаблокированные участки.15, 16 Все сенсорные тесты проводились двумя исследователями (DM и MRB). .

Рандомизация

Рандомизация для изучения последовательности периодов была выполнена с размером блока 6 с использованием онлайн-генератора рандомизации с открытым доступом (www.randomization.com). Два набора (один основной набор, один резервный набор) запечатанных конвертов с рандомизационным номером, содержащим информацию о последовательности назначения лечения, были подготовлены для каждого субъекта и сохранены на протяжении всего исследования.

Ослепление

Исследуемые препараты были приготовлены медсестрой-исследователем в немаркированном шприце. Сразу после окончания введения исследуемых препаратов субъекта перевели в другую комнату, где врач, не зная о введенных исследуемых препаратах, провел и записал сенсорные тесты для оценки успешности и продолжительности блока.Субъекты не знали о вводимых исследуемых препаратах.

Гипотеза исследования

Нулевая гипотеза заключалась в том, что не было различий в продолжительности сенсорного блока между периневральным или внутривенным введением. дексаметазон в сочетании с периневральным ропивакаином. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что периневральная или в / в. дексаметазон влиял на продолжительность сенсорного блока, производимого периневральным ропивакаином.

Первичные и вторичные исходы

Первичным результатом была продолжительность сенсорного блока, а второстепенным результатом было время начала сенсорного блока.

Исследование после исследования

В течение 1 недели после последнего дня исследования добровольцев обследовали на предмет клинических признаков повреждения нерва (полное восстановление нервной блокады) и воспаления или инфекции в области прокола.

Мощность и статистический анализ

Предыдущее исследование с дексмедетомидином в качестве дополнительного лекарственного средства к ропивакаину показало, что продолжительность сенсорной блокады увеличилась с 8,7 до 21,4 часа с наибольшим стандартным отклонением (sd), равным 4 часам.11 Чтобы найти минимум Клинически важная разница в продолжительности сенсорного блока 4 ч при мощности не менее 80%, требуется 24 добровольца (Бонферрони скорректировал P = 0.017 коэффициент ошибок 1-го типа для трех сравнений), чтобы общий коэффициент ошибок 1-го типа не превышал 5%.

Результаты представлены в виде среднего значения (sd), медианы [межквартильный размах (IQR)] и подсчитываются соответствующим образом. Нормальность оценивалась с помощью гистограмм, графиков нормальной вероятности и комплексного теста Д’Агостино. Данные были проанализированы с использованием смешанных моделей с оценкой максимального правдоподобия для повторных измерений в перекрестном дизайне. Это включало тесты на перекрестную последовательность, лечение, период и лечение по периодам взаимодействий.

При необходимости использовались непараметрические анализы, включая анализ Фридмана. Поправка Бонферрони ( P <0,017) применялась для трех сравнений, чтобы сохранить общий коэффициент ошибок типа 1 на уровне <5%. Значимость была определена при P <0,05 (двусторонний). Анализы проводились с использованием PASS 8.0 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США), Number Cruncher Statistical Systems 12 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США) и StatXact 9 (Cytel Inc., Кембридж, Массачусетс 02139, США).

Результаты

Было набрано 24 добровольца и выполнено 72 блока: блоки были выполнены на левой руке у 19 добровольцев и на правой руке у пяти добровольцев. Добровольцы имели средний возраст (диапазон) 30 (22–55) лет и средний (sd) ИМТ 23,7 (2,6) кг м ^–2 . Продолжительность сенсорного блока, как первичного результата, была сходной для трех вмешательств без значительного эффекта ( P = 0,61) периневрального или i.v. дексаметазон 4 мг, как показано и кратко изложено в. Аналогичным образом, для вторичного результата, времени до начала сенсорного блока, не было значительного эффекта ( P = 0,16) дексаметазона 4 мг (и).

Продолжительность сенсорного блока для каждого добровольца, показывающая эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Таблица 1

Влияние дексаметазона 4 мг на продолжительность сенсорного блока и время начала.Времена представлены как медиана (межквартильный диапазон) с P -значениями из анализа смешанных моделей

Время наступления сенсорного блока для каждого добровольца, показывающее эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Формальный одновременный перекрестный анализ для последовательности ( P ≥0,90), периода ( P ≥0,29) и периода в зависимости от лечебных взаимодействий ( P ≥0,27) с использованием смешанных моделей не был значимым, что свидетельствует об отсутствии доказательств переноса над эффектами в исследовании.

При последующем наблюдении у всех субъектов было полное восстановление чувствительности в области локтевого нерва. Других последствий исследования не было.

Обсуждение

Это рандомизированное перекрестное исследование с участием мужчин-добровольцев не обнаружило клинически значимых или статистически значимых эффектов периневрального или внутривенного введения. дексаметазон на сенсорном блоке с ропивакаином с использованием стандартизированной модели периферического нервного блока.

Особый интерес представляют фармакодинамические эффекты лекарств, вводимых совместно с местными анестетиками.Новые местные анестетики не вводились в клиническую практику с момента появления ропивакаина и левобупивакаина более 30 и 20 лет назад соответственно. Недавний перезапуск хлоропрокаина, местного анестетика на основе аминоэфира, который был разработан 70 лет назад, подчеркивает отсутствие улучшенных новых агентов для регионарной анестезии. Таким образом, адъюванты предлагают единственную доступную возможность улучшить фармакодинамический профиль нервной блокады. Агонисты альфа-2-рецепторов, 11, 17, 18, 19, опиоиды, 20 Антагонисты рецептора N -метил-d-аспартата, 21 сосудосуживающие средства, 22 или кортикостероиды1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 все были исследованы на предмет их способности увеличивать продолжительность сенсорной блокады местными анестетиками.

Дексаметазон широко исследовался в качестве дополнительного лекарственного средства к местным анестетикам при блокаде периферических нервов.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 обобщает основные результаты семи метаанализов использования дексаметазона в этом контексте, и все авторы подчеркивают низкое качество доказательств, представленных исходными данными. Гетерогенные дизайны исследований с использованием различных типов и концентраций местных анестетиков с вазоконстрикторами или без них, а также большое разнообразие техник регионарной анестезии и блокады являются основными причинами проблем при интерпретации предыдущих исследований.

Таблица 2

Резюме метаанализов, изучающих влияние дексаметазона в качестве добавки при блокаде периферических нервов на продолжительность сенсорного блока

Недостатком большинства клинических исследований в области регионарной анестезии, которые проводятся в ходе повседневной клинической практики, является фундаментальная трудность точной оценки фармакодинамических характеристик блок.Во-первых, это логистические проблемы. Исследования могут полагаться на стандартные послеоперационные наблюдения для получения данных об исходах, но их время может быть недостаточно надежным из-за характера загруженной клинической среды. Даже если есть специальный исследовательский персонал, критические конечные точки могут произойти в нерабочее время, или пациент мог быть выписан из больницы. По этим причинам иногда используются результаты, сообщаемые пациентом, но они могут быть ненадежными, если, например, ощущение возвращается в течение ночи или пациент отвлекается иным образом и не может записать точное время.Вторая причина трудностей в оценке продолжительности блокады возникает из-за сопутствующей операции: как сенсорному, так и моторному тестированию функции могут препятствовать хирургические повязки, которые очень часто препятствуют доступу к наиболее неизменной области сенсорной иннервации рассматриваемого нерва. Третья проблема – это использование времени начала боли в качестве меры продолжительности сенсорного блока. Вариабельность восприятия боли у разных пациентов хорошо известна, 23, 24, но хирургическая боль может быть неприемлемым исходом, если хирургическое поле не полностью покрыто исследуемой нервной блокадой: это может быть несовместимым между пациентами, даже если они имеют одинаковые операция, из-за изменчивости сенсорной иннервации.25

Напротив, клинические исследования на добровольцах обеспечивают высоко стандартизированную учебную среду с высоко мотивированными субъектами исследования, преданным и обученным персоналом, а также воспроизводимыми техниками регионарной блокады нервов. В частности, локтевой нерв служит хорошо зарекомендовавшей себя моделью для таких исследований и демонстрирует постоянный паттерн сенсорного распределения с самой низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью по сравнению с другими сенсорными и двигательными нервами, снабжающими руку11, 18, 25. Другим важным преимуществом нашего исследования была возможность использовать кроссовер, который устранил межличностную изменчивость в ответ на тестирование булавочным уколом.

Мы ввели ропивакаин 0,56% вес / объем, 3 мл, дозу и концентрацию, которые описаны как достаточные для обеспечения полного сенсорного блока на периферических нервах.26 Влияние периневрального дексаметазона на продолжительность сенсорного блока описано как дозозависимое. от 4 до 10 мг, 1 поэтому мы использовали дексаметазон 4 мг как для периневрального, так и для внутривенного введения. группы. Дексаметазон 4 мг в качестве добавки к местным анестетикам описывается в литературе как самая низкая достаточная доза для блокады периферических нервов ().

Нам не удалось сделать разрез на коже у наших добровольцев, поэтому мы не могли определить время начала блока по сравнению со временем достижения хирургической анестезии. Хотя полная потеря ощущения укола булавкой является лучшим предиктором хирургической анестезии, 15, 16 мы определили время начала как время достижения ВАШ <10 мм в ответ на укол булавкой, потому что, по нашему опыту, это более воспроизводимая конечная точка. Кроме того, мы требовали, чтобы эта конечная точка была достигнута только в четырех из пяти отдельных участков сенсорной иннервации локтевого нерва из-за вариабельности сенсорной иннервации руки у разных пациентов.25 Мы определили длительность сенсорного блока как время до тех пор, пока ВАШ в любой из ранее заблокированных областей не достигнет> 20 мм на ВАШ (и не вернется обратно к 100 мм) во-первых, чтобы избежать чрезвычайно долгой продолжительности исследования. Однако это, возможно, более сопоставимо с клинически значимой послеоперационной конечной точкой начала послеоперационной боли.

Это исследование имело> 99% вероятность найти разницу в 4 часа в продолжительности сенсорного блока, которую мы решили считать минимально важной клинической разницей при проведении расчетов размера выборки.Отличие от априорной мощности было связано с наблюдаемой низкой среднеквадратичной ошибкой (1,4 ч) по сравнению с консервативным стандартным отклонением в 4 ч, которое использовалось в расчетах исходного размера выборки. Мы основывали наш расчет мощности на данных исследования Кеплингера и его коллег 11, в котором использовалась (более длительная) продолжительность до полного восстановления после сенсорного блока; Можно утверждать, что разница <4 ч с использованием нашей конечной точки может быть клинически значимой. Тем не менее, в настоящем исследовании все же было 98% мощности, чтобы найти меньшую разницу в 2 часа как значимую.

Наше исследование предоставляет убедительные доказательства того, что ни периневральная, ни в / в. дексаметазон продлевает продолжительность сенсорного блока при периневральном применении ропивакаина к локтевому нерву. Важно подчеркнуть, что это исследование включало блокаду здоровых нервов. По-прежнему возможно, что дексаметазон в качестве добавки к местным анестетикам может быть полезен при терапии хронической боли (например, нейропатической боли) посредством модуляции воспалительных изменений или (подобно опиоидам) экспрессии генов в пораженных нервах.27 Тем не менее, периневральное введение дексаметазона следует рассматривать как возможное влияние на нервный кровоток. 28 Дальнейшие исследования должны изучить использование дексаметазона в качестве периневрального или аддитивного препарата в терапии хронической боли и клиническое влияние на нервный кровоток.

В заключение, мы не нашли доказательств положительного эффекта периневральных или внутривенных инъекций. дексаметазон 4 мг для продления сенсорного блока ропивакаином после блокады локтевого нерва у добровольцев.

Вклад авторов

В равной степени участвовали в анализе и интерпретации данных, а также в составлении рукописи: PM, MC, PMH, MZ.

Отвечает за административные аспекты (комитет по этике, связь с Австрийским агентством здравоохранения и безопасности пищевых продуктов, регистрация исследования): DM.

Участвовал в разработке и анализе исследования: MC.

В равной степени участвовал в клиническом управлении процедурами для добровольцев: PM, DM, MG, MRLB, MZ.

Заявления об интересах

PM и PMH являются членами правления British Journal of Anesthesia , MC является членом редакционной коллегии European Journal of Anaesthesiology , а также редактором методов исследования и статистической информации в British Journal of Anesthesia .Все остальные авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Вся финансовая поддержка поступала из ведомственных источников.

Благодарности

Мы благодарим Марию Вебер (медсестру-исследовательницу кафедры клинической фармакологии Венского медицинского университета) и Валентина аль Джалали (кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета) за их неоценимый вклад на протяжении всего исследования.

Примечания

Редактор обработки: H.C. Hemmings Jr

Редакционное решение: 2 января 2019 г.

Footnotes

Эта статья сопровождается редакционной статьей: Дексаметазон и блокада периферических нервов: назад к основам (науке) Хьюсона и др., Br J Anaesth 2019: 122: 411–412, DOI: https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.004.

Ссылки

рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах

Br J Anaesth. 2019 Apr; 122 (4): 525–531.

Peter Marhofer

¹ Отделение анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Malachy Columb

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Уайтеншоу, Великобритания

Фил М.Хопкинс

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймс, Университет Лидса, Лидс, Великобритания

Манфред Грехер

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

Даниэла Мархофер

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Макс Р. Леви Бьенцле

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

Markus Zeitlinger

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Вайт Ншоу, Великобритания

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймсском университете Лидса, Лидс, Великобритания

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

⁵ Кафедра клинической фармакологии, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Abstract

Предпосылки

Эффективность дексаметазона в увеличении продолжительности местной анестезиологической блокады не определена. В рандомизированном контролируемом тройном слепом перекрестном исследовании на добровольцах мы проверили гипотезу о том, что ни один из них не является внутривенным. ни периневрально вводимый дексаметазон не продлевает сенсорный блок, достигаемый с помощью ропивакаина.

Методы

Блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем (ропивакаин 0.75% вес / объем, 3 мл, с физиологическим раствором 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него) были выполнены трижды у 24 добровольцев мужского пола вместе с внутривенным введением. инъекция физиологического раствора 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него. Комбинации физиологического раствора и дексаметазона были следующими: контрольная группа, периневральная и в / в. физиологический раствор; периневральная группа, периневральный дексаметазон и в / в. физиологический раствор; i.v. группа, периневральный раствор и в / в. дексаметазон. Сенсорный блок был измерен с помощью ВАШ в ответ на тест укола булавкой. Продолжительность сенсорного блока была первичным результатом, а время до начала сенсорного блока – вторичным результатом.

Результаты

Все 24 субъекта завершили испытание. Средняя продолжительность сенсорного блока [межквартильный диапазон (IQR)] составляла 6,87 (5,85–7,62) ч в контрольной группе, 7,37 (5,78–7,93) ч в периневральной группе и 7,37 (6,10–7,97) ч в внутривенной инъекции. группа ( P = 0,61). Также не было значительной разницы во времени начала блока между тремя группами.

Заключение

Дексаметазон 4 мг не оказывает клинически значимого влияния на продолжительность сенсорного блока, вызванного воздействием ропивакаина на локтевой нерв.

Регистрация клинического исследования

DRKS, 00014604; EudraCT, 2018-001221-98.

Ключевые слова: дексаметазон, местные анестетики, регионарная анестезия, ропивакаин, блокада локтевого нерва, под контролем УЗИ

Ключевые моменты редактора

• • Эффективность периневральной или системной блокады периферических дексаметазонов в сочетании с местной анестезией дексаметазоном неясно, несмотря на семь систематических обзоров и метаанализов, из-за низкого качества и неоднородности включенных исследований.
• • Было проведено рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде локтевого нерва.
• • Дексаметазон 4 мг не оказал клинически значимого эффекта на начало или продолжительность сенсорной блокады локтевого нерва ропивакаином.

Идеальный агент для периферической регионарной анестезии обеспечит сенсорный и моторный блок во время хирургической процедуры с последующим длительным сенсорным блоком с восстановлением двигательной функции в послеоперационном периоде.Отсутствие местных анестетиков с такими оптимальными фармакодинамическими свойствами побудило исследовать препараты, которые можно вводить с местными анестетиками для продления длительности блокады периферических нервов. Дексаметазон, синтетический кортикостероид, в настоящее время является одним из самых интересных и исследуемых таких адъювантных препаратов.

Эффективность дексаметазона, вводимого периневрально или системно в сочетании с местной анестезией блокады периферических нервов, недавно была оценена в семи систематических обзорах и метаанализах с различными результатами.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Было высказано предположение, что дексаметазон может иметь небольшой эффект, увеличивая продолжительность периферических региональных блокад, но это может применяться только тогда, когда раствор местного анестетика содержит адреналин. Низкое качество исследований, включенных в метаанализ, и неоднородность между ними (разные местные анестетики, с адреналином или без него, разные дозы дексаметазона, разные блоки и т. д.) означали, что нельзя было сделать надежных выводов относительно эффективности периневрального дексаметазон в сочетании с местными анестетиками.8

Исследования на добровольцах хорошо зарекомендовали себя для изучения фармакодинамических характеристик препаратов, которые могут использоваться для регионарной анестезии.9, 10, 11, 12, 13, 14 Преимущество парадигмы состоит в том, что субъекты исследования мотивированы, что помогает в точности определение эффектов регионального блока. Поэтому мы разработали рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде периферических нервов.

Методы

Разрешение на исследование

Мы получили одобрение протокола исследования от институционального наблюдательного совета (комиссии по этике) Венского медицинского университета (исх. 1381/2018) и зарегистрировали исследование в Клиническом учреждении Европейского союза по регулированию лекарственных средств Испытания (EudraCT, исх. 2018-001221-98) и Немецкий регистр клинических испытаний (DRKS, исх. 00014604).

Субъекты

Мы набрали добровольцев мужского пола в возрасте 18–55 лет с ИМТ 18–35 кг м ^–2 для проведения блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем в три разных дня.Добровольцы были набраны через Департамент клинической фармакологии Венского медицинского университета и получили оплату в соответствии с юридическими стандартами для оплаты добровольцев за клинические исследования. Критериями исключения были гиперчувствительность или аллергия на исследуемые препараты или плохая видимость локтевого нерва при УЗИ в предполагаемом месте пункции.

Блокада локтевого нерва

Все блокады локтевого нерва выполнялись на недоминантной стороне. Локтевой нерв исследовали с помощью ультразвука (SonoSite X-Port ™, Fujufilm SonoSite Inc., Bothell, WA, USA) ниже уровня борозды локтевого нерва и проксимальнее того места, где локтевая артерия соединяется с нервом, между локтевым сгибателем запястья, плечевой головкой поверхностного сгибателя пальцев и глубоким сгибателем пальцев. На этом участке локтевой нерв обычно имеет форму треугольника (). После введения канюли (Venflon ^® ) с переключающим клапаном в антекубитальную вену (контралатеральной по отношению к нервной блокаде) кожа в месте прокола и вокруг него была подготовлена ​​хирургическим стерильным способом с использованием линейного излучения 15–7 МГц. ультразвуковой датчик был закрыт стерильной крышкой для ультразвукового датчика (SaferSonic Inc., Ибс, Австрия). Стерильный ультразвуковой гель использовался в качестве контактной среды между ультразвуковым датчиком и кожей (SaferGel, SaferSonic Inc.). Для блокады нерва мы использовали иглы с фасеточным наконечником 22G 50 мм с инъекционной линией (Polymedic ™, teme na, Carrières sur Seine, Франция). Для размещения кончика иглы рядом с нервом, но вне эпиневрально по отношению к нерву перед введением исследуемых препаратов использовалась техника ультразвуковой иглы в плоскости (). Все нервные блокады выполнял один исследователь (после полудня).

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением анатомического положения локтевого нерва на предплечье между верхним сгибателем пальцев стопы (SFDM), глубоким сгибателем пальцев стопы (PFDM) и локтевым сгибателем запястья (FCUM).Локтевой нерв (обозначенный стрелкой) появляется в этом анатомическом положении как треугольная структура и является стандартизированным местом блокады нерва.

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением блокады локтевого нерва с помощью техники ведения иглы в плоскости. Вертикальная стрелка указывает на стержень иглы, а горизонтальная стрелка указывает на кончик иглы. Введенный местный анестетик (с дексаметазоном или физиологическим раствором или без него) выглядит как гипоэхогенная область вокруг гиперэхогенного нерва.

Исследуемые группы и обоснование дозирования

Контрольная группа получала периневрально ропивакаин 0,75% вес / объем, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0,56%) и внутривенно. физиологический раствор 1 мл; периневральная группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл (Naropin ™, AstraZeneca Ltd, Ведель, Германия) плюс дексаметазон 4 мг (дексаметазон 8 мг на 2 мл, Organon Laboratories Ltd, Кембридж, Великобритания) (= ропивакаин 0,56% масс / об. ) и iv физиологический раствор 1 мл; i.v. группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0.56%) и i.v. дексаметазон 4 мг (= 1 мл). Три блокады нервов выполняли в три отдельных дня с минимальным интервалом в 7 дней между блоками, что примерно в пять раз превышает период полувыведения дексаметазона и в 30 раз превышает период полувыведения ропивакаина.

Оценка сенсорного блока

Сенсорная блокада оценивалась с помощью ВАШ (0–100 мм) в ответ на укол булавкой в ​​области гипотенара по сравнению с контралатеральной стороной, при этом 0 мм указывает на отсутствие резких ощущений и 100 мм указывает на то же самое. резкое ощущение незаблокированной конечности.Были определены пять областей сенсорного снабжения: дорсальная, локтевая и ладонная стороны гипотенарной области, мизинец и локтевая сторона безымянного пальца. Тестирование проводилось перед блоком, а затем через 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30 и 60 минут после блока, а затем каждые 60 минут. Начало сенсорного блока было определено как время, когда оценка по ВАШ при тестировании на укол булавкой была снижена до ≤10 мм в четырех из пяти областей (см. Выше). Продолжительность сенсорного блока была определена как время, когда тест по ВАШ на укол булавкой стал ≥20 мм в одной из пяти областей.

Для тестирования булавочного укола использовались иглы с коротким скосом. Наконечник иглы прикладывался с силой, достаточной для вдавливания кожи без ее прокалывания: это вызывает постоянное неприятное резкое ощущение при нанесении на незаблокированные участки.15, 16 Все сенсорные тесты проводились двумя исследователями (DM и MRB). .

Рандомизация

Рандомизация для изучения последовательности периодов была выполнена с размером блока 6 с использованием онлайн-генератора рандомизации с открытым доступом (www.randomization.com). Два набора (один основной набор, один резервный набор) запечатанных конвертов с рандомизационным номером, содержащим информацию о последовательности назначения лечения, были подготовлены для каждого субъекта и сохранены на протяжении всего исследования.

Ослепление

Исследуемые препараты были приготовлены медсестрой-исследователем в немаркированном шприце. Сразу после окончания введения исследуемых препаратов субъекта перевели в другую комнату, где врач, не зная о введенных исследуемых препаратах, провел и записал сенсорные тесты для оценки успешности и продолжительности блока.Субъекты не знали о вводимых исследуемых препаратах.

Гипотеза исследования

Нулевая гипотеза заключалась в том, что не было различий в продолжительности сенсорного блока между периневральным или внутривенным введением. дексаметазон в сочетании с периневральным ропивакаином. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что периневральная или в / в. дексаметазон влиял на продолжительность сенсорного блока, производимого периневральным ропивакаином.

Первичные и вторичные исходы

Первичным результатом была продолжительность сенсорного блока, а второстепенным результатом было время начала сенсорного блока.

Исследование после исследования

В течение 1 недели после последнего дня исследования добровольцев обследовали на предмет клинических признаков повреждения нерва (полное восстановление нервной блокады) и воспаления или инфекции в области прокола.

Мощность и статистический анализ

Предыдущее исследование с дексмедетомидином в качестве дополнительного лекарственного средства к ропивакаину показало, что продолжительность сенсорной блокады увеличилась с 8,7 до 21,4 часа с наибольшим стандартным отклонением (sd), равным 4 часам.11 Чтобы найти минимум Клинически важная разница в продолжительности сенсорного блока 4 ч при мощности не менее 80%, требуется 24 добровольца (Бонферрони скорректировал P = 0.017 коэффициент ошибок 1-го типа для трех сравнений), чтобы общий коэффициент ошибок 1-го типа не превышал 5%.

Результаты представлены в виде среднего значения (sd), медианы [межквартильный размах (IQR)] и подсчитываются соответствующим образом. Нормальность оценивалась с помощью гистограмм, графиков нормальной вероятности и комплексного теста Д’Агостино. Данные были проанализированы с использованием смешанных моделей с оценкой максимального правдоподобия для повторных измерений в перекрестном дизайне. Это включало тесты на перекрестную последовательность, лечение, период и лечение по периодам взаимодействий.

При необходимости использовались непараметрические анализы, включая анализ Фридмана. Поправка Бонферрони ( P <0,017) применялась для трех сравнений, чтобы сохранить общий коэффициент ошибок типа 1 на уровне <5%. Значимость была определена при P <0,05 (двусторонний). Анализы проводились с использованием PASS 8.0 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США), Number Cruncher Statistical Systems 12 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США) и StatXact 9 (Cytel Inc., Кембридж, Массачусетс 02139, США).

Результаты

Было набрано 24 добровольца и выполнено 72 блока: блоки были выполнены на левой руке у 19 добровольцев и на правой руке у пяти добровольцев. Добровольцы имели средний возраст (диапазон) 30 (22–55) лет и средний (sd) ИМТ 23,7 (2,6) кг м ^–2 . Продолжительность сенсорного блока, как первичного результата, была сходной для трех вмешательств без значительного эффекта ( P = 0,61) периневрального или i.v. дексаметазон 4 мг, как показано и кратко изложено в. Аналогичным образом, для вторичного результата, времени до начала сенсорного блока, не было значительного эффекта ( P = 0,16) дексаметазона 4 мг (и).

Продолжительность сенсорного блока для каждого добровольца, показывающая эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Таблица 1

Влияние дексаметазона 4 мг на продолжительность сенсорного блока и время начала.Времена представлены как медиана (межквартильный диапазон) с P -значениями из анализа смешанных моделей

Время наступления сенсорного блока для каждого добровольца, показывающее эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Формальный одновременный перекрестный анализ для последовательности ( P ≥0,90), периода ( P ≥0,29) и периода в зависимости от лечебных взаимодействий ( P ≥0,27) с использованием смешанных моделей не был значимым, что свидетельствует об отсутствии доказательств переноса над эффектами в исследовании.

При последующем наблюдении у всех субъектов было полное восстановление чувствительности в области локтевого нерва. Других последствий исследования не было.

Обсуждение

Это рандомизированное перекрестное исследование с участием мужчин-добровольцев не обнаружило клинически значимых или статистически значимых эффектов периневрального или внутривенного введения. дексаметазон на сенсорном блоке с ропивакаином с использованием стандартизированной модели периферического нервного блока.

Особый интерес представляют фармакодинамические эффекты лекарств, вводимых совместно с местными анестетиками.Новые местные анестетики не вводились в клиническую практику с момента появления ропивакаина и левобупивакаина более 30 и 20 лет назад соответственно. Недавний перезапуск хлоропрокаина, местного анестетика на основе аминоэфира, который был разработан 70 лет назад, подчеркивает отсутствие улучшенных новых агентов для регионарной анестезии. Таким образом, адъюванты предлагают единственную доступную возможность улучшить фармакодинамический профиль нервной блокады. Агонисты альфа-2-рецепторов, 11, 17, 18, 19, опиоиды, 20 Антагонисты рецептора N -метил-d-аспартата, 21 сосудосуживающие средства, 22 или кортикостероиды1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 все были исследованы на предмет их способности увеличивать продолжительность сенсорной блокады местными анестетиками.

Дексаметазон широко исследовался в качестве дополнительного лекарственного средства к местным анестетикам при блокаде периферических нервов.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 обобщает основные результаты семи метаанализов использования дексаметазона в этом контексте, и все авторы подчеркивают низкое качество доказательств, представленных исходными данными. Гетерогенные дизайны исследований с использованием различных типов и концентраций местных анестетиков с вазоконстрикторами или без них, а также большое разнообразие техник регионарной анестезии и блокады являются основными причинами проблем при интерпретации предыдущих исследований.

Таблица 2

Резюме метаанализов, изучающих влияние дексаметазона в качестве добавки при блокаде периферических нервов на продолжительность сенсорного блока

Недостатком большинства клинических исследований в области регионарной анестезии, которые проводятся в ходе повседневной клинической практики, является фундаментальная трудность точной оценки фармакодинамических характеристик блок.Во-первых, это логистические проблемы. Исследования могут полагаться на стандартные послеоперационные наблюдения для получения данных об исходах, но их время может быть недостаточно надежным из-за характера загруженной клинической среды. Даже если есть специальный исследовательский персонал, критические конечные точки могут произойти в нерабочее время, или пациент мог быть выписан из больницы. По этим причинам иногда используются результаты, сообщаемые пациентом, но они могут быть ненадежными, если, например, ощущение возвращается в течение ночи или пациент отвлекается иным образом и не может записать точное время.Вторая причина трудностей в оценке продолжительности блокады возникает из-за сопутствующей операции: как сенсорному, так и моторному тестированию функции могут препятствовать хирургические повязки, которые очень часто препятствуют доступу к наиболее неизменной области сенсорной иннервации рассматриваемого нерва. Третья проблема – это использование времени начала боли в качестве меры продолжительности сенсорного блока. Вариабельность восприятия боли у разных пациентов хорошо известна, 23, 24, но хирургическая боль может быть неприемлемым исходом, если хирургическое поле не полностью покрыто исследуемой нервной блокадой: это может быть несовместимым между пациентами, даже если они имеют одинаковые операция, из-за изменчивости сенсорной иннервации.25

Напротив, клинические исследования на добровольцах обеспечивают высоко стандартизированную учебную среду с высоко мотивированными субъектами исследования, преданным и обученным персоналом, а также воспроизводимыми техниками регионарной блокады нервов. В частности, локтевой нерв служит хорошо зарекомендовавшей себя моделью для таких исследований и демонстрирует постоянный паттерн сенсорного распределения с самой низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью по сравнению с другими сенсорными и двигательными нервами, снабжающими руку11, 18, 25. Другим важным преимуществом нашего исследования была возможность использовать кроссовер, который устранил межличностную изменчивость в ответ на тестирование булавочным уколом.

Мы ввели ропивакаин 0,56% вес / объем, 3 мл, дозу и концентрацию, которые описаны как достаточные для обеспечения полного сенсорного блока на периферических нервах.26 Влияние периневрального дексаметазона на продолжительность сенсорного блока описано как дозозависимое. от 4 до 10 мг, 1 поэтому мы использовали дексаметазон 4 мг как для периневрального, так и для внутривенного введения. группы. Дексаметазон 4 мг в качестве добавки к местным анестетикам описывается в литературе как самая низкая достаточная доза для блокады периферических нервов ().

Нам не удалось сделать разрез на коже у наших добровольцев, поэтому мы не могли определить время начала блока по сравнению со временем достижения хирургической анестезии. Хотя полная потеря ощущения укола булавкой является лучшим предиктором хирургической анестезии, 15, 16 мы определили время начала как время достижения ВАШ <10 мм в ответ на укол булавкой, потому что, по нашему опыту, это более воспроизводимая конечная точка. Кроме того, мы требовали, чтобы эта конечная точка была достигнута только в четырех из пяти отдельных участков сенсорной иннервации локтевого нерва из-за вариабельности сенсорной иннервации руки у разных пациентов.25 Мы определили длительность сенсорного блока как время до тех пор, пока ВАШ в любой из ранее заблокированных областей не достигнет> 20 мм на ВАШ (и не вернется обратно к 100 мм) во-первых, чтобы избежать чрезвычайно долгой продолжительности исследования. Однако это, возможно, более сопоставимо с клинически значимой послеоперационной конечной точкой начала послеоперационной боли.

Это исследование имело> 99% вероятность найти разницу в 4 часа в продолжительности сенсорного блока, которую мы решили считать минимально важной клинической разницей при проведении расчетов размера выборки.Отличие от априорной мощности было связано с наблюдаемой низкой среднеквадратичной ошибкой (1,4 ч) по сравнению с консервативным стандартным отклонением в 4 ч, которое использовалось в расчетах исходного размера выборки. Мы основывали наш расчет мощности на данных исследования Кеплингера и его коллег 11, в котором использовалась (более длительная) продолжительность до полного восстановления после сенсорного блока; Можно утверждать, что разница <4 ч с использованием нашей конечной точки может быть клинически значимой. Тем не менее, в настоящем исследовании все же было 98% мощности, чтобы найти меньшую разницу в 2 часа как значимую.

Наше исследование предоставляет убедительные доказательства того, что ни периневральная, ни в / в. дексаметазон продлевает продолжительность сенсорного блока при периневральном применении ропивакаина к локтевому нерву. Важно подчеркнуть, что это исследование включало блокаду здоровых нервов. По-прежнему возможно, что дексаметазон в качестве добавки к местным анестетикам может быть полезен при терапии хронической боли (например, нейропатической боли) посредством модуляции воспалительных изменений или (подобно опиоидам) экспрессии генов в пораженных нервах.27 Тем не менее, периневральное введение дексаметазона следует рассматривать как возможное влияние на нервный кровоток. 28 Дальнейшие исследования должны изучить использование дексаметазона в качестве периневрального или аддитивного препарата в терапии хронической боли и клиническое влияние на нервный кровоток.

В заключение, мы не нашли доказательств положительного эффекта периневральных или внутривенных инъекций. дексаметазон 4 мг для продления сенсорного блока ропивакаином после блокады локтевого нерва у добровольцев.

Вклад авторов

В равной степени участвовали в анализе и интерпретации данных, а также в составлении рукописи: PM, MC, PMH, MZ.

Отвечает за административные аспекты (комитет по этике, связь с Австрийским агентством здравоохранения и безопасности пищевых продуктов, регистрация исследования): DM.

Участвовал в разработке и анализе исследования: MC.

В равной степени участвовал в клиническом управлении процедурами для добровольцев: PM, DM, MG, MRLB, MZ.

Заявления об интересах

PM и PMH являются членами правления British Journal of Anesthesia , MC является членом редакционной коллегии European Journal of Anaesthesiology , а также редактором методов исследования и статистической информации в British Journal of Anesthesia .Все остальные авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Вся финансовая поддержка поступала из ведомственных источников.

Благодарности

Мы благодарим Марию Вебер (медсестру-исследовательницу кафедры клинической фармакологии Венского медицинского университета) и Валентина аль Джалали (кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета) за их неоценимый вклад на протяжении всего исследования.

Примечания

Редактор обработки: H.C. Hemmings Jr

Редакционное решение: 2 января 2019 г.

Footnotes

Эта статья сопровождается редакционной статьей: Дексаметазон и блокада периферических нервов: назад к основам (науке) Хьюсона и др., Br J Anaesth 2019: 122: 411–412, DOI: https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.004.

Ссылки

рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах

Br J Anaesth. 2019 Apr; 122 (4): 525–531.

Peter Marhofer

¹ Отделение анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Malachy Columb

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Уайтеншоу, Великобритания

Фил М.Хопкинс

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймс, Университет Лидса, Лидс, Великобритания

Манфред Грехер

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

Даниэла Мархофер

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Макс Р. Леви Бьенцле

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

Markus Zeitlinger

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Вайт Ншоу, Великобритания

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймсском университете Лидса, Лидс, Великобритания

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

⁵ Кафедра клинической фармакологии, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Abstract

Предпосылки

Эффективность дексаметазона в увеличении продолжительности местной анестезиологической блокады не определена. В рандомизированном контролируемом тройном слепом перекрестном исследовании на добровольцах мы проверили гипотезу о том, что ни один из них не является внутривенным. ни периневрально вводимый дексаметазон не продлевает сенсорный блок, достигаемый с помощью ропивакаина.

Методы

Блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем (ропивакаин 0.75% вес / объем, 3 мл, с физиологическим раствором 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него) были выполнены трижды у 24 добровольцев мужского пола вместе с внутривенным введением. инъекция физиологического раствора 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него. Комбинации физиологического раствора и дексаметазона были следующими: контрольная группа, периневральная и в / в. физиологический раствор; периневральная группа, периневральный дексаметазон и в / в. физиологический раствор; i.v. группа, периневральный раствор и в / в. дексаметазон. Сенсорный блок был измерен с помощью ВАШ в ответ на тест укола булавкой. Продолжительность сенсорного блока была первичным результатом, а время до начала сенсорного блока – вторичным результатом.

Результаты

Все 24 субъекта завершили испытание. Средняя продолжительность сенсорного блока [межквартильный диапазон (IQR)] составляла 6,87 (5,85–7,62) ч в контрольной группе, 7,37 (5,78–7,93) ч в периневральной группе и 7,37 (6,10–7,97) ч в внутривенной инъекции. группа ( P = 0,61). Также не было значительной разницы во времени начала блока между тремя группами.

Заключение

Дексаметазон 4 мг не оказывает клинически значимого влияния на продолжительность сенсорного блока, вызванного воздействием ропивакаина на локтевой нерв.

Регистрация клинического исследования

DRKS, 00014604; EudraCT, 2018-001221-98.

Ключевые слова: дексаметазон, местные анестетики, регионарная анестезия, ропивакаин, блокада локтевого нерва, под контролем УЗИ

Ключевые моменты редактора

• • Эффективность периневральной или системной блокады периферических дексаметазонов в сочетании с местной анестезией дексаметазоном неясно, несмотря на семь систематических обзоров и метаанализов, из-за низкого качества и неоднородности включенных исследований.
• • Было проведено рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде локтевого нерва.
• • Дексаметазон 4 мг не оказал клинически значимого эффекта на начало или продолжительность сенсорной блокады локтевого нерва ропивакаином.

Идеальный агент для периферической регионарной анестезии обеспечит сенсорный и моторный блок во время хирургической процедуры с последующим длительным сенсорным блоком с восстановлением двигательной функции в послеоперационном периоде.Отсутствие местных анестетиков с такими оптимальными фармакодинамическими свойствами побудило исследовать препараты, которые можно вводить с местными анестетиками для продления длительности блокады периферических нервов. Дексаметазон, синтетический кортикостероид, в настоящее время является одним из самых интересных и исследуемых таких адъювантных препаратов.

Эффективность дексаметазона, вводимого периневрально или системно в сочетании с местной анестезией блокады периферических нервов, недавно была оценена в семи систематических обзорах и метаанализах с различными результатами.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Было высказано предположение, что дексаметазон может иметь небольшой эффект, увеличивая продолжительность периферических региональных блокад, но это может применяться только тогда, когда раствор местного анестетика содержит адреналин. Низкое качество исследований, включенных в метаанализ, и неоднородность между ними (разные местные анестетики, с адреналином или без него, разные дозы дексаметазона, разные блоки и т. д.) означали, что нельзя было сделать надежных выводов относительно эффективности периневрального дексаметазон в сочетании с местными анестетиками.8

Исследования на добровольцах хорошо зарекомендовали себя для изучения фармакодинамических характеристик препаратов, которые могут использоваться для регионарной анестезии.9, 10, 11, 12, 13, 14 Преимущество парадигмы состоит в том, что субъекты исследования мотивированы, что помогает в точности определение эффектов регионального блока. Поэтому мы разработали рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде периферических нервов.

Методы

Разрешение на исследование

Мы получили одобрение протокола исследования от институционального наблюдательного совета (комиссии по этике) Венского медицинского университета (исх. 1381/2018) и зарегистрировали исследование в Клиническом учреждении Европейского союза по регулированию лекарственных средств Испытания (EudraCT, исх. 2018-001221-98) и Немецкий регистр клинических испытаний (DRKS, исх. 00014604).

Субъекты

Мы набрали добровольцев мужского пола в возрасте 18–55 лет с ИМТ 18–35 кг м ^–2 для проведения блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем в три разных дня.Добровольцы были набраны через Департамент клинической фармакологии Венского медицинского университета и получили оплату в соответствии с юридическими стандартами для оплаты добровольцев за клинические исследования. Критериями исключения были гиперчувствительность или аллергия на исследуемые препараты или плохая видимость локтевого нерва при УЗИ в предполагаемом месте пункции.

Блокада локтевого нерва

Все блокады локтевого нерва выполнялись на недоминантной стороне. Локтевой нерв исследовали с помощью ультразвука (SonoSite X-Port ™, Fujufilm SonoSite Inc., Bothell, WA, USA) ниже уровня борозды локтевого нерва и проксимальнее того места, где локтевая артерия соединяется с нервом, между локтевым сгибателем запястья, плечевой головкой поверхностного сгибателя пальцев и глубоким сгибателем пальцев. На этом участке локтевой нерв обычно имеет форму треугольника (). После введения канюли (Venflon ^® ) с переключающим клапаном в антекубитальную вену (контралатеральной по отношению к нервной блокаде) кожа в месте прокола и вокруг него была подготовлена ​​хирургическим стерильным способом с использованием линейного излучения 15–7 МГц. ультразвуковой датчик был закрыт стерильной крышкой для ультразвукового датчика (SaferSonic Inc., Ибс, Австрия). Стерильный ультразвуковой гель использовался в качестве контактной среды между ультразвуковым датчиком и кожей (SaferGel, SaferSonic Inc.). Для блокады нерва мы использовали иглы с фасеточным наконечником 22G 50 мм с инъекционной линией (Polymedic ™, teme na, Carrières sur Seine, Франция). Для размещения кончика иглы рядом с нервом, но вне эпиневрально по отношению к нерву перед введением исследуемых препаратов использовалась техника ультразвуковой иглы в плоскости (). Все нервные блокады выполнял один исследователь (после полудня).

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением анатомического положения локтевого нерва на предплечье между верхним сгибателем пальцев стопы (SFDM), глубоким сгибателем пальцев стопы (PFDM) и локтевым сгибателем запястья (FCUM).Локтевой нерв (обозначенный стрелкой) появляется в этом анатомическом положении как треугольная структура и является стандартизированным местом блокады нерва.

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением блокады локтевого нерва с помощью техники ведения иглы в плоскости. Вертикальная стрелка указывает на стержень иглы, а горизонтальная стрелка указывает на кончик иглы. Введенный местный анестетик (с дексаметазоном или физиологическим раствором или без него) выглядит как гипоэхогенная область вокруг гиперэхогенного нерва.

Исследуемые группы и обоснование дозирования

Контрольная группа получала периневрально ропивакаин 0,75% вес / объем, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0,56%) и внутривенно. физиологический раствор 1 мл; периневральная группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл (Naropin ™, AstraZeneca Ltd, Ведель, Германия) плюс дексаметазон 4 мг (дексаметазон 8 мг на 2 мл, Organon Laboratories Ltd, Кембридж, Великобритания) (= ропивакаин 0,56% масс / об. ) и iv физиологический раствор 1 мл; i.v. группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0.56%) и i.v. дексаметазон 4 мг (= 1 мл). Три блокады нервов выполняли в три отдельных дня с минимальным интервалом в 7 дней между блоками, что примерно в пять раз превышает период полувыведения дексаметазона и в 30 раз превышает период полувыведения ропивакаина.

Оценка сенсорного блока

Сенсорная блокада оценивалась с помощью ВАШ (0–100 мм) в ответ на укол булавкой в ​​области гипотенара по сравнению с контралатеральной стороной, при этом 0 мм указывает на отсутствие резких ощущений и 100 мм указывает на то же самое. резкое ощущение незаблокированной конечности.Были определены пять областей сенсорного снабжения: дорсальная, локтевая и ладонная стороны гипотенарной области, мизинец и локтевая сторона безымянного пальца. Тестирование проводилось перед блоком, а затем через 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30 и 60 минут после блока, а затем каждые 60 минут. Начало сенсорного блока было определено как время, когда оценка по ВАШ при тестировании на укол булавкой была снижена до ≤10 мм в четырех из пяти областей (см. Выше). Продолжительность сенсорного блока была определена как время, когда тест по ВАШ на укол булавкой стал ≥20 мм в одной из пяти областей.

Для тестирования булавочного укола использовались иглы с коротким скосом. Наконечник иглы прикладывался с силой, достаточной для вдавливания кожи без ее прокалывания: это вызывает постоянное неприятное резкое ощущение при нанесении на незаблокированные участки.15, 16 Все сенсорные тесты проводились двумя исследователями (DM и MRB). .

Рандомизация

Рандомизация для изучения последовательности периодов была выполнена с размером блока 6 с использованием онлайн-генератора рандомизации с открытым доступом (www.randomization.com). Два набора (один основной набор, один резервный набор) запечатанных конвертов с рандомизационным номером, содержащим информацию о последовательности назначения лечения, были подготовлены для каждого субъекта и сохранены на протяжении всего исследования.

Ослепление

Исследуемые препараты были приготовлены медсестрой-исследователем в немаркированном шприце. Сразу после окончания введения исследуемых препаратов субъекта перевели в другую комнату, где врач, не зная о введенных исследуемых препаратах, провел и записал сенсорные тесты для оценки успешности и продолжительности блока.Субъекты не знали о вводимых исследуемых препаратах.

Гипотеза исследования

Нулевая гипотеза заключалась в том, что не было различий в продолжительности сенсорного блока между периневральным или внутривенным введением. дексаметазон в сочетании с периневральным ропивакаином. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что периневральная или в / в. дексаметазон влиял на продолжительность сенсорного блока, производимого периневральным ропивакаином.

Первичные и вторичные исходы

Первичным результатом была продолжительность сенсорного блока, а второстепенным результатом было время начала сенсорного блока.

Исследование после исследования

В течение 1 недели после последнего дня исследования добровольцев обследовали на предмет клинических признаков повреждения нерва (полное восстановление нервной блокады) и воспаления или инфекции в области прокола.

Мощность и статистический анализ

Предыдущее исследование с дексмедетомидином в качестве дополнительного лекарственного средства к ропивакаину показало, что продолжительность сенсорной блокады увеличилась с 8,7 до 21,4 часа с наибольшим стандартным отклонением (sd), равным 4 часам.11 Чтобы найти минимум Клинически важная разница в продолжительности сенсорного блока 4 ч при мощности не менее 80%, требуется 24 добровольца (Бонферрони скорректировал P = 0.017 коэффициент ошибок 1-го типа для трех сравнений), чтобы общий коэффициент ошибок 1-го типа не превышал 5%.

Результаты представлены в виде среднего значения (sd), медианы [межквартильный размах (IQR)] и подсчитываются соответствующим образом. Нормальность оценивалась с помощью гистограмм, графиков нормальной вероятности и комплексного теста Д’Агостино. Данные были проанализированы с использованием смешанных моделей с оценкой максимального правдоподобия для повторных измерений в перекрестном дизайне. Это включало тесты на перекрестную последовательность, лечение, период и лечение по периодам взаимодействий.

При необходимости использовались непараметрические анализы, включая анализ Фридмана. Поправка Бонферрони ( P <0,017) применялась для трех сравнений, чтобы сохранить общий коэффициент ошибок типа 1 на уровне <5%. Значимость была определена при P <0,05 (двусторонний). Анализы проводились с использованием PASS 8.0 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США), Number Cruncher Statistical Systems 12 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США) и StatXact 9 (Cytel Inc., Кембридж, Массачусетс 02139, США).

Результаты

Было набрано 24 добровольца и выполнено 72 блока: блоки были выполнены на левой руке у 19 добровольцев и на правой руке у пяти добровольцев. Добровольцы имели средний возраст (диапазон) 30 (22–55) лет и средний (sd) ИМТ 23,7 (2,6) кг м ^–2 . Продолжительность сенсорного блока, как первичного результата, была сходной для трех вмешательств без значительного эффекта ( P = 0,61) периневрального или i.v. дексаметазон 4 мг, как показано и кратко изложено в. Аналогичным образом, для вторичного результата, времени до начала сенсорного блока, не было значительного эффекта ( P = 0,16) дексаметазона 4 мг (и).

Продолжительность сенсорного блока для каждого добровольца, показывающая эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Таблица 1

Влияние дексаметазона 4 мг на продолжительность сенсорного блока и время начала.Времена представлены как медиана (межквартильный диапазон) с P -значениями из анализа смешанных моделей

Время наступления сенсорного блока для каждого добровольца, показывающее эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Формальный одновременный перекрестный анализ для последовательности ( P ≥0,90), периода ( P ≥0,29) и периода в зависимости от лечебных взаимодействий ( P ≥0,27) с использованием смешанных моделей не был значимым, что свидетельствует об отсутствии доказательств переноса над эффектами в исследовании.

При последующем наблюдении у всех субъектов было полное восстановление чувствительности в области локтевого нерва. Других последствий исследования не было.

Обсуждение

Это рандомизированное перекрестное исследование с участием мужчин-добровольцев не обнаружило клинически значимых или статистически значимых эффектов периневрального или внутривенного введения. дексаметазон на сенсорном блоке с ропивакаином с использованием стандартизированной модели периферического нервного блока.

Особый интерес представляют фармакодинамические эффекты лекарств, вводимых совместно с местными анестетиками.Новые местные анестетики не вводились в клиническую практику с момента появления ропивакаина и левобупивакаина более 30 и 20 лет назад соответственно. Недавний перезапуск хлоропрокаина, местного анестетика на основе аминоэфира, который был разработан 70 лет назад, подчеркивает отсутствие улучшенных новых агентов для регионарной анестезии. Таким образом, адъюванты предлагают единственную доступную возможность улучшить фармакодинамический профиль нервной блокады. Агонисты альфа-2-рецепторов, 11, 17, 18, 19, опиоиды, 20 Антагонисты рецептора N -метил-d-аспартата, 21 сосудосуживающие средства, 22 или кортикостероиды1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 все были исследованы на предмет их способности увеличивать продолжительность сенсорной блокады местными анестетиками.

Дексаметазон широко исследовался в качестве дополнительного лекарственного средства к местным анестетикам при блокаде периферических нервов.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 обобщает основные результаты семи метаанализов использования дексаметазона в этом контексте, и все авторы подчеркивают низкое качество доказательств, представленных исходными данными. Гетерогенные дизайны исследований с использованием различных типов и концентраций местных анестетиков с вазоконстрикторами или без них, а также большое разнообразие техник регионарной анестезии и блокады являются основными причинами проблем при интерпретации предыдущих исследований.

Таблица 2

Резюме метаанализов, изучающих влияние дексаметазона в качестве добавки при блокаде периферических нервов на продолжительность сенсорного блока

Недостатком большинства клинических исследований в области регионарной анестезии, которые проводятся в ходе повседневной клинической практики, является фундаментальная трудность точной оценки фармакодинамических характеристик блок.Во-первых, это логистические проблемы. Исследования могут полагаться на стандартные послеоперационные наблюдения для получения данных об исходах, но их время может быть недостаточно надежным из-за характера загруженной клинической среды. Даже если есть специальный исследовательский персонал, критические конечные точки могут произойти в нерабочее время, или пациент мог быть выписан из больницы. По этим причинам иногда используются результаты, сообщаемые пациентом, но они могут быть ненадежными, если, например, ощущение возвращается в течение ночи или пациент отвлекается иным образом и не может записать точное время.Вторая причина трудностей в оценке продолжительности блокады возникает из-за сопутствующей операции: как сенсорному, так и моторному тестированию функции могут препятствовать хирургические повязки, которые очень часто препятствуют доступу к наиболее неизменной области сенсорной иннервации рассматриваемого нерва. Третья проблема – это использование времени начала боли в качестве меры продолжительности сенсорного блока. Вариабельность восприятия боли у разных пациентов хорошо известна, 23, 24, но хирургическая боль может быть неприемлемым исходом, если хирургическое поле не полностью покрыто исследуемой нервной блокадой: это может быть несовместимым между пациентами, даже если они имеют одинаковые операция, из-за изменчивости сенсорной иннервации.25

Напротив, клинические исследования на добровольцах обеспечивают высоко стандартизированную учебную среду с высоко мотивированными субъектами исследования, преданным и обученным персоналом, а также воспроизводимыми техниками регионарной блокады нервов. В частности, локтевой нерв служит хорошо зарекомендовавшей себя моделью для таких исследований и демонстрирует постоянный паттерн сенсорного распределения с самой низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью по сравнению с другими сенсорными и двигательными нервами, снабжающими руку11, 18, 25. Другим важным преимуществом нашего исследования была возможность использовать кроссовер, который устранил межличностную изменчивость в ответ на тестирование булавочным уколом.

Мы ввели ропивакаин 0,56% вес / объем, 3 мл, дозу и концентрацию, которые описаны как достаточные для обеспечения полного сенсорного блока на периферических нервах.26 Влияние периневрального дексаметазона на продолжительность сенсорного блока описано как дозозависимое. от 4 до 10 мг, 1 поэтому мы использовали дексаметазон 4 мг как для периневрального, так и для внутривенного введения. группы. Дексаметазон 4 мг в качестве добавки к местным анестетикам описывается в литературе как самая низкая достаточная доза для блокады периферических нервов ().

Нам не удалось сделать разрез на коже у наших добровольцев, поэтому мы не могли определить время начала блока по сравнению со временем достижения хирургической анестезии. Хотя полная потеря ощущения укола булавкой является лучшим предиктором хирургической анестезии, 15, 16 мы определили время начала как время достижения ВАШ <10 мм в ответ на укол булавкой, потому что, по нашему опыту, это более воспроизводимая конечная точка. Кроме того, мы требовали, чтобы эта конечная точка была достигнута только в четырех из пяти отдельных участков сенсорной иннервации локтевого нерва из-за вариабельности сенсорной иннервации руки у разных пациентов.25 Мы определили длительность сенсорного блока как время до тех пор, пока ВАШ в любой из ранее заблокированных областей не достигнет> 20 мм на ВАШ (и не вернется обратно к 100 мм) во-первых, чтобы избежать чрезвычайно долгой продолжительности исследования. Однако это, возможно, более сопоставимо с клинически значимой послеоперационной конечной точкой начала послеоперационной боли.

Это исследование имело> 99% вероятность найти разницу в 4 часа в продолжительности сенсорного блока, которую мы решили считать минимально важной клинической разницей при проведении расчетов размера выборки.Отличие от априорной мощности было связано с наблюдаемой низкой среднеквадратичной ошибкой (1,4 ч) по сравнению с консервативным стандартным отклонением в 4 ч, которое использовалось в расчетах исходного размера выборки. Мы основывали наш расчет мощности на данных исследования Кеплингера и его коллег 11, в котором использовалась (более длительная) продолжительность до полного восстановления после сенсорного блока; Можно утверждать, что разница <4 ч с использованием нашей конечной точки может быть клинически значимой. Тем не менее, в настоящем исследовании все же было 98% мощности, чтобы найти меньшую разницу в 2 часа как значимую.

Наше исследование предоставляет убедительные доказательства того, что ни периневральная, ни в / в. дексаметазон продлевает продолжительность сенсорного блока при периневральном применении ропивакаина к локтевому нерву. Важно подчеркнуть, что это исследование включало блокаду здоровых нервов. По-прежнему возможно, что дексаметазон в качестве добавки к местным анестетикам может быть полезен при терапии хронической боли (например, нейропатической боли) посредством модуляции воспалительных изменений или (подобно опиоидам) экспрессии генов в пораженных нервах.27 Тем не менее, периневральное введение дексаметазона следует рассматривать как возможное влияние на нервный кровоток. 28 Дальнейшие исследования должны изучить использование дексаметазона в качестве периневрального или аддитивного препарата в терапии хронической боли и клиническое влияние на нервный кровоток.

В заключение, мы не нашли доказательств положительного эффекта периневральных или внутривенных инъекций. дексаметазон 4 мг для продления сенсорного блока ропивакаином после блокады локтевого нерва у добровольцев.

Вклад авторов

В равной степени участвовали в анализе и интерпретации данных, а также в составлении рукописи: PM, MC, PMH, MZ.

Отвечает за административные аспекты (комитет по этике, связь с Австрийским агентством здравоохранения и безопасности пищевых продуктов, регистрация исследования): DM.

Участвовал в разработке и анализе исследования: MC.

В равной степени участвовал в клиническом управлении процедурами для добровольцев: PM, DM, MG, MRLB, MZ.

Заявления об интересах

PM и PMH являются членами правления British Journal of Anesthesia , MC является членом редакционной коллегии European Journal of Anaesthesiology , а также редактором методов исследования и статистической информации в British Journal of Anesthesia .Все остальные авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Вся финансовая поддержка поступала из ведомственных источников.

Благодарности

Мы благодарим Марию Вебер (медсестру-исследовательницу кафедры клинической фармакологии Венского медицинского университета) и Валентина аль Джалали (кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета) за их неоценимый вклад на протяжении всего исследования.

Примечания

Редактор обработки: H.C. Hemmings Jr

Редакционное решение: 2 января 2019 г.

Footnotes

Эта статья сопровождается редакционной статьей: Дексаметазон и блокада периферических нервов: назад к основам (науке) Хьюсона и др., Br J Anaesth 2019: 122: 411–412, DOI: https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.004.

Ссылки

рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах

Br J Anaesth. 2019 Apr; 122 (4): 525–531.

Peter Marhofer

¹ Отделение анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Malachy Columb

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Уайтеншоу, Великобритания

Фил М.Хопкинс

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймс, Университет Лидса, Лидс, Великобритания

Манфред Грехер

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

Даниэла Мархофер

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Макс Р. Леви Бьенцле

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

Markus Zeitlinger

⁵ Кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета, Вена, Австрия

¹ Кафедра анестезии, интенсивной терапии и медицины боли, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

² Отделение анестезии, Фонд больниц Манчестерского университета, Вайт Ншоу, Великобритания

³ Лидс Институт медицинских исследований в Сент-Джеймсском университете Лидса, Лидс, Великобритания

⁴ Отделение анестезии, интенсивной терапии и терапии боли, Больница Герца Йезу Вена, Вена, Австрия

⁵ Кафедра клинической фармакологии, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

Abstract

Предпосылки

Эффективность дексаметазона в увеличении продолжительности местной анестезиологической блокады не определена. В рандомизированном контролируемом тройном слепом перекрестном исследовании на добровольцах мы проверили гипотезу о том, что ни один из них не является внутривенным. ни периневрально вводимый дексаметазон не продлевает сенсорный блок, достигаемый с помощью ропивакаина.

Методы

Блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем (ропивакаин 0.75% вес / объем, 3 мл, с физиологическим раствором 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него) были выполнены трижды у 24 добровольцев мужского пола вместе с внутривенным введением. инъекция физиологического раствора 1 мл с дексаметазоном 4 мг или без него. Комбинации физиологического раствора и дексаметазона были следующими: контрольная группа, периневральная и в / в. физиологический раствор; периневральная группа, периневральный дексаметазон и в / в. физиологический раствор; i.v. группа, периневральный раствор и в / в. дексаметазон. Сенсорный блок был измерен с помощью ВАШ в ответ на тест укола булавкой. Продолжительность сенсорного блока была первичным результатом, а время до начала сенсорного блока – вторичным результатом.

Результаты

Все 24 субъекта завершили испытание. Средняя продолжительность сенсорного блока [межквартильный диапазон (IQR)] составляла 6,87 (5,85–7,62) ч в контрольной группе, 7,37 (5,78–7,93) ч в периневральной группе и 7,37 (6,10–7,97) ч в внутривенной инъекции. группа ( P = 0,61). Также не было значительной разницы во времени начала блока между тремя группами.

Заключение

Дексаметазон 4 мг не оказывает клинически значимого влияния на продолжительность сенсорного блока, вызванного воздействием ропивакаина на локтевой нерв.

Регистрация клинического исследования

DRKS, 00014604; EudraCT, 2018-001221-98.

Ключевые слова: дексаметазон, местные анестетики, регионарная анестезия, ропивакаин, блокада локтевого нерва, под контролем УЗИ

Ключевые моменты редактора

• • Эффективность периневральной или системной блокады периферических дексаметазонов в сочетании с местной анестезией дексаметазоном неясно, несмотря на семь систематических обзоров и метаанализов, из-за низкого качества и неоднородности включенных исследований.
• • Было проведено рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде локтевого нерва.
• • Дексаметазон 4 мг не оказал клинически значимого эффекта на начало или продолжительность сенсорной блокады локтевого нерва ропивакаином.

Идеальный агент для периферической регионарной анестезии обеспечит сенсорный и моторный блок во время хирургической процедуры с последующим длительным сенсорным блоком с восстановлением двигательной функции в послеоперационном периоде.Отсутствие местных анестетиков с такими оптимальными фармакодинамическими свойствами побудило исследовать препараты, которые можно вводить с местными анестетиками для продления длительности блокады периферических нервов. Дексаметазон, синтетический кортикостероид, в настоящее время является одним из самых интересных и исследуемых таких адъювантных препаратов.

Эффективность дексаметазона, вводимого периневрально или системно в сочетании с местной анестезией блокады периферических нервов, недавно была оценена в семи систематических обзорах и метаанализах с различными результатами.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Было высказано предположение, что дексаметазон может иметь небольшой эффект, увеличивая продолжительность периферических региональных блокад, но это может применяться только тогда, когда раствор местного анестетика содержит адреналин. Низкое качество исследований, включенных в метаанализ, и неоднородность между ними (разные местные анестетики, с адреналином или без него, разные дозы дексаметазона, разные блоки и т. д.) означали, что нельзя было сделать надежных выводов относительно эффективности периневрального дексаметазон в сочетании с местными анестетиками.8

Исследования на добровольцах хорошо зарекомендовали себя для изучения фармакодинамических характеристик препаратов, которые могут использоваться для регионарной анестезии.9, 10, 11, 12, 13, 14 Преимущество парадигмы состоит в том, что субъекты исследования мотивированы, что помогает в точности определение эффектов регионального блока. Поэтому мы разработали рандомизированное тройное слепое перекрестное исследование на добровольцах для оценки фармакодинамических эффектов дексаметазона в качестве добавки к ропивакаину при стандартизированной блокаде периферических нервов.

Методы

Разрешение на исследование

Мы получили одобрение протокола исследования от институционального наблюдательного совета (комиссии по этике) Венского медицинского университета (исх. 1381/2018) и зарегистрировали исследование в Клиническом учреждении Европейского союза по регулированию лекарственных средств Испытания (EudraCT, исх. 2018-001221-98) и Немецкий регистр клинических испытаний (DRKS, исх. 00014604).

Субъекты

Мы набрали добровольцев мужского пола в возрасте 18–55 лет с ИМТ 18–35 кг м ^–2 для проведения блокады локтевого нерва под ультразвуковым контролем в три разных дня.Добровольцы были набраны через Департамент клинической фармакологии Венского медицинского университета и получили оплату в соответствии с юридическими стандартами для оплаты добровольцев за клинические исследования. Критериями исключения были гиперчувствительность или аллергия на исследуемые препараты или плохая видимость локтевого нерва при УЗИ в предполагаемом месте пункции.

Блокада локтевого нерва

Все блокады локтевого нерва выполнялись на недоминантной стороне. Локтевой нерв исследовали с помощью ультразвука (SonoSite X-Port ™, Fujufilm SonoSite Inc., Bothell, WA, USA) ниже уровня борозды локтевого нерва и проксимальнее того места, где локтевая артерия соединяется с нервом, между локтевым сгибателем запястья, плечевой головкой поверхностного сгибателя пальцев и глубоким сгибателем пальцев. На этом участке локтевой нерв обычно имеет форму треугольника (). После введения канюли (Venflon ^® ) с переключающим клапаном в антекубитальную вену (контралатеральной по отношению к нервной блокаде) кожа в месте прокола и вокруг него была подготовлена ​​хирургическим стерильным способом с использованием линейного излучения 15–7 МГц. ультразвуковой датчик был закрыт стерильной крышкой для ультразвукового датчика (SaferSonic Inc., Ибс, Австрия). Стерильный ультразвуковой гель использовался в качестве контактной среды между ультразвуковым датчиком и кожей (SaferGel, SaferSonic Inc.). Для блокады нерва мы использовали иглы с фасеточным наконечником 22G 50 мм с инъекционной линией (Polymedic ™, teme na, Carrières sur Seine, Франция). Для размещения кончика иглы рядом с нервом, но вне эпиневрально по отношению к нерву перед введением исследуемых препаратов использовалась техника ультразвуковой иглы в плоскости (). Все нервные блокады выполнял один исследователь (после полудня).

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением анатомического положения локтевого нерва на предплечье между верхним сгибателем пальцев стопы (SFDM), глубоким сгибателем пальцев стопы (PFDM) и локтевым сгибателем запястья (FCUM).Локтевой нерв (обозначенный стрелкой) появляется в этом анатомическом положении как треугольная структура и является стандартизированным местом блокады нерва.

Ультразвуковое изображение с высоким разрешением блокады локтевого нерва с помощью техники ведения иглы в плоскости. Вертикальная стрелка указывает на стержень иглы, а горизонтальная стрелка указывает на кончик иглы. Введенный местный анестетик (с дексаметазоном или физиологическим раствором или без него) выглядит как гипоэхогенная область вокруг гиперэхогенного нерва.

Исследуемые группы и обоснование дозирования

Контрольная группа получала периневрально ропивакаин 0,75% вес / объем, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0,56%) и внутривенно. физиологический раствор 1 мл; периневральная группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл (Naropin ™, AstraZeneca Ltd, Ведель, Германия) плюс дексаметазон 4 мг (дексаметазон 8 мг на 2 мл, Organon Laboratories Ltd, Кембридж, Великобритания) (= ропивакаин 0,56% масс / об. ) и iv физиологический раствор 1 мл; i.v. группа получала периневральный ропивакаин 0,75%, 3 мл, плюс 1 мл физиологического раствора (= ропивакаин 0.56%) и i.v. дексаметазон 4 мг (= 1 мл). Три блокады нервов выполняли в три отдельных дня с минимальным интервалом в 7 дней между блоками, что примерно в пять раз превышает период полувыведения дексаметазона и в 30 раз превышает период полувыведения ропивакаина.

Оценка сенсорного блока

Сенсорная блокада оценивалась с помощью ВАШ (0–100 мм) в ответ на укол булавкой в ​​области гипотенара по сравнению с контралатеральной стороной, при этом 0 мм указывает на отсутствие резких ощущений и 100 мм указывает на то же самое. резкое ощущение незаблокированной конечности.Были определены пять областей сенсорного снабжения: дорсальная, локтевая и ладонная стороны гипотенарной области, мизинец и локтевая сторона безымянного пальца. Тестирование проводилось перед блоком, а затем через 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30 и 60 минут после блока, а затем каждые 60 минут. Начало сенсорного блока было определено как время, когда оценка по ВАШ при тестировании на укол булавкой была снижена до ≤10 мм в четырех из пяти областей (см. Выше). Продолжительность сенсорного блока была определена как время, когда тест по ВАШ на укол булавкой стал ≥20 мм в одной из пяти областей.

Для тестирования булавочного укола использовались иглы с коротким скосом. Наконечник иглы прикладывался с силой, достаточной для вдавливания кожи без ее прокалывания: это вызывает постоянное неприятное резкое ощущение при нанесении на незаблокированные участки.15, 16 Все сенсорные тесты проводились двумя исследователями (DM и MRB). .

Рандомизация

Рандомизация для изучения последовательности периодов была выполнена с размером блока 6 с использованием онлайн-генератора рандомизации с открытым доступом (www.randomization.com). Два набора (один основной набор, один резервный набор) запечатанных конвертов с рандомизационным номером, содержащим информацию о последовательности назначения лечения, были подготовлены для каждого субъекта и сохранены на протяжении всего исследования.

Ослепление

Исследуемые препараты были приготовлены медсестрой-исследователем в немаркированном шприце. Сразу после окончания введения исследуемых препаратов субъекта перевели в другую комнату, где врач, не зная о введенных исследуемых препаратах, провел и записал сенсорные тесты для оценки успешности и продолжительности блока.Субъекты не знали о вводимых исследуемых препаратах.

Гипотеза исследования

Нулевая гипотеза заключалась в том, что не было различий в продолжительности сенсорного блока между периневральным или внутривенным введением. дексаметазон в сочетании с периневральным ропивакаином. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что периневральная или в / в. дексаметазон влиял на продолжительность сенсорного блока, производимого периневральным ропивакаином.

Первичные и вторичные исходы

Первичным результатом была продолжительность сенсорного блока, а второстепенным результатом было время начала сенсорного блока.

Исследование после исследования

В течение 1 недели после последнего дня исследования добровольцев обследовали на предмет клинических признаков повреждения нерва (полное восстановление нервной блокады) и воспаления или инфекции в области прокола.

Мощность и статистический анализ

Предыдущее исследование с дексмедетомидином в качестве дополнительного лекарственного средства к ропивакаину показало, что продолжительность сенсорной блокады увеличилась с 8,7 до 21,4 часа с наибольшим стандартным отклонением (sd), равным 4 часам.11 Чтобы найти минимум Клинически важная разница в продолжительности сенсорного блока 4 ч при мощности не менее 80%, требуется 24 добровольца (Бонферрони скорректировал P = 0.017 коэффициент ошибок 1-го типа для трех сравнений), чтобы общий коэффициент ошибок 1-го типа не превышал 5%.

Результаты представлены в виде среднего значения (sd), медианы [межквартильный размах (IQR)] и подсчитываются соответствующим образом. Нормальность оценивалась с помощью гистограмм, графиков нормальной вероятности и комплексного теста Д’Агостино. Данные были проанализированы с использованием смешанных моделей с оценкой максимального правдоподобия для повторных измерений в перекрестном дизайне. Это включало тесты на перекрестную последовательность, лечение, период и лечение по периодам взаимодействий.

При необходимости использовались непараметрические анализы, включая анализ Фридмана. Поправка Бонферрони ( P <0,017) применялась для трех сравнений, чтобы сохранить общий коэффициент ошибок типа 1 на уровне <5%. Значимость была определена при P <0,05 (двусторонний). Анализы проводились с использованием PASS 8.0 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США), Number Cruncher Statistical Systems 12 (NCSS Statistical Software Inc., Кейсвилл, Юта 84037, США) и StatXact 9 (Cytel Inc., Кембридж, Массачусетс 02139, США).

Результаты

Было набрано 24 добровольца и выполнено 72 блока: блоки были выполнены на левой руке у 19 добровольцев и на правой руке у пяти добровольцев. Добровольцы имели средний возраст (диапазон) 30 (22–55) лет и средний (sd) ИМТ 23,7 (2,6) кг м ^–2 . Продолжительность сенсорного блока, как первичного результата, была сходной для трех вмешательств без значительного эффекта ( P = 0,61) периневрального или i.v. дексаметазон 4 мг, как показано и кратко изложено в. Аналогичным образом, для вторичного результата, времени до начала сенсорного блока, не было значительного эффекта ( P = 0,16) дексаметазона 4 мг (и).

Продолжительность сенсорного блока для каждого добровольца, показывающая эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Таблица 1

Влияние дексаметазона 4 мг на продолжительность сенсорного блока и время начала.Времена представлены как медиана (межквартильный диапазон) с P -значениями из анализа смешанных моделей

Время наступления сенсорного блока для каждого добровольца, показывающее эффекты периневрального или внутривенного введения. дексаметазон. Хотя повторные измерения связаны для целей презентации, порядок был рандомизирован.

Формальный одновременный перекрестный анализ для последовательности ( P ≥0,90), периода ( P ≥0,29) и периода в зависимости от лечебных взаимодействий ( P ≥0,27) с использованием смешанных моделей не был значимым, что свидетельствует об отсутствии доказательств переноса над эффектами в исследовании.

При последующем наблюдении у всех субъектов было полное восстановление чувствительности в области локтевого нерва. Других последствий исследования не было.

Обсуждение

Это рандомизированное перекрестное исследование с участием мужчин-добровольцев не обнаружило клинически значимых или статистически значимых эффектов периневрального или внутривенного введения. дексаметазон на сенсорном блоке с ропивакаином с использованием стандартизированной модели периферического нервного блока.

Особый интерес представляют фармакодинамические эффекты лекарств, вводимых совместно с местными анестетиками.Новые местные анестетики не вводились в клиническую практику с момента появления ропивакаина и левобупивакаина более 30 и 20 лет назад соответственно. Недавний перезапуск хлоропрокаина, местного анестетика на основе аминоэфира, который был разработан 70 лет назад, подчеркивает отсутствие улучшенных новых агентов для регионарной анестезии. Таким образом, адъюванты предлагают единственную доступную возможность улучшить фармакодинамический профиль нервной блокады. Агонисты альфа-2-рецепторов, 11, 17, 18, 19, опиоиды, 20 Антагонисты рецептора N -метил-d-аспартата, 21 сосудосуживающие средства, 22 или кортикостероиды1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 все были исследованы на предмет их способности увеличивать продолжительность сенсорной блокады местными анестетиками.

Дексаметазон широко исследовался в качестве дополнительного лекарственного средства к местным анестетикам при блокаде периферических нервов.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 обобщает основные результаты семи метаанализов использования дексаметазона в этом контексте, и все авторы подчеркивают низкое качество доказательств, представленных исходными данными. Гетерогенные дизайны исследований с использованием различных типов и концентраций местных анестетиков с вазоконстрикторами или без них, а также большое разнообразие техник регионарной анестезии и блокады являются основными причинами проблем при интерпретации предыдущих исследований.

Таблица 2

Резюме метаанализов, изучающих влияние дексаметазона в качестве добавки при блокаде периферических нервов на продолжительность сенсорного блока

Недостатком большинства клинических исследований в области регионарной анестезии, которые проводятся в ходе повседневной клинической практики, является фундаментальная трудность точной оценки фармакодинамических характеристик блок.Во-первых, это логистические проблемы. Исследования могут полагаться на стандартные послеоперационные наблюдения для получения данных об исходах, но их время может быть недостаточно надежным из-за характера загруженной клинической среды. Даже если есть специальный исследовательский персонал, критические конечные точки могут произойти в нерабочее время, или пациент мог быть выписан из больницы. По этим причинам иногда используются результаты, сообщаемые пациентом, но они могут быть ненадежными, если, например, ощущение возвращается в течение ночи или пациент отвлекается иным образом и не может записать точное время.Вторая причина трудностей в оценке продолжительности блокады возникает из-за сопутствующей операции: как сенсорному, так и моторному тестированию функции могут препятствовать хирургические повязки, которые очень часто препятствуют доступу к наиболее неизменной области сенсорной иннервации рассматриваемого нерва. Третья проблема – это использование времени начала боли в качестве меры продолжительности сенсорного блока. Вариабельность восприятия боли у разных пациентов хорошо известна, 23, 24, но хирургическая боль может быть неприемлемым исходом, если хирургическое поле не полностью покрыто исследуемой нервной блокадой: это может быть несовместимым между пациентами, даже если они имеют одинаковые операция, из-за изменчивости сенсорной иннервации.25

Напротив, клинические исследования на добровольцах обеспечивают высоко стандартизированную учебную среду с высоко мотивированными субъектами исследования, преданным и обученным персоналом, а также воспроизводимыми техниками регионарной блокады нервов. В частности, локтевой нерв служит хорошо зарекомендовавшей себя моделью для таких исследований и демонстрирует постоянный паттерн сенсорного распределения с самой низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью по сравнению с другими сенсорными и двигательными нервами, снабжающими руку11, 18, 25. Другим важным преимуществом нашего исследования была возможность использовать кроссовер, который устранил межличностную изменчивость в ответ на тестирование булавочным уколом.

Мы ввели ропивакаин 0,56% вес / объем, 3 мл, дозу и концентрацию, которые описаны как достаточные для обеспечения полного сенсорного блока на периферических нервах.26 Влияние периневрального дексаметазона на продолжительность сенсорного блока описано как дозозависимое. от 4 до 10 мг, 1 поэтому мы использовали дексаметазон 4 мг как для периневрального, так и для внутривенного введения. группы. Дексаметазон 4 мг в качестве добавки к местным анестетикам описывается в литературе как самая низкая достаточная доза для блокады периферических нервов ().

Нам не удалось сделать разрез на коже у наших добровольцев, поэтому мы не могли определить время начала блока по сравнению со временем достижения хирургической анестезии. Хотя полная потеря ощущения укола булавкой является лучшим предиктором хирургической анестезии, 15, 16 мы определили время начала как время достижения ВАШ <10 мм в ответ на укол булавкой, потому что, по нашему опыту, это более воспроизводимая конечная точка. Кроме того, мы требовали, чтобы эта конечная точка была достигнута только в четырех из пяти отдельных участков сенсорной иннервации локтевого нерва из-за вариабельности сенсорной иннервации руки у разных пациентов.25 Мы определили длительность сенсорного блока как время до тех пор, пока ВАШ в любой из ранее заблокированных областей не достигнет> 20 мм на ВАШ (и не вернется обратно к 100 мм) во-первых, чтобы избежать чрезвычайно долгой продолжительности исследования. Однако это, возможно, более сопоставимо с клинически значимой послеоперационной конечной точкой начала послеоперационной боли.

Это исследование имело> 99% вероятность найти разницу в 4 часа в продолжительности сенсорного блока, которую мы решили считать минимально важной клинической разницей при проведении расчетов размера выборки.Отличие от априорной мощности было связано с наблюдаемой низкой среднеквадратичной ошибкой (1,4 ч) по сравнению с консервативным стандартным отклонением в 4 ч, которое использовалось в расчетах исходного размера выборки. Мы основывали наш расчет мощности на данных исследования Кеплингера и его коллег 11, в котором использовалась (более длительная) продолжительность до полного восстановления после сенсорного блока; Можно утверждать, что разница <4 ч с использованием нашей конечной точки может быть клинически значимой. Тем не менее, в настоящем исследовании все же было 98% мощности, чтобы найти меньшую разницу в 2 часа как значимую.

Наше исследование предоставляет убедительные доказательства того, что ни периневральная, ни в / в. дексаметазон продлевает продолжительность сенсорного блока при периневральном применении ропивакаина к локтевому нерву. Важно подчеркнуть, что это исследование включало блокаду здоровых нервов. По-прежнему возможно, что дексаметазон в качестве добавки к местным анестетикам может быть полезен при терапии хронической боли (например, нейропатической боли) посредством модуляции воспалительных изменений или (подобно опиоидам) экспрессии генов в пораженных нервах.27 Тем не менее, периневральное введение дексаметазона следует рассматривать как возможное влияние на нервный кровоток. 28 Дальнейшие исследования должны изучить использование дексаметазона в качестве периневрального или аддитивного препарата в терапии хронической боли и клиническое влияние на нервный кровоток.

В заключение, мы не нашли доказательств положительного эффекта периневральных или внутривенных инъекций. дексаметазон 4 мг для продления сенсорного блока ропивакаином после блокады локтевого нерва у добровольцев.

Вклад авторов

В равной степени участвовали в анализе и интерпретации данных, а также в составлении рукописи: PM, MC, PMH, MZ.

Отвечает за административные аспекты (комитет по этике, связь с Австрийским агентством здравоохранения и безопасности пищевых продуктов, регистрация исследования): DM.

Участвовал в разработке и анализе исследования: MC.

В равной степени участвовал в клиническом управлении процедурами для добровольцев: PM, DM, MG, MRLB, MZ.

Заявления об интересах

PM и PMH являются членами правления British Journal of Anesthesia , MC является членом редакционной коллегии European Journal of Anaesthesiology , а также редактором методов исследования и статистической информации в British Journal of Anesthesia .Все остальные авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Вся финансовая поддержка поступала из ведомственных источников.

Благодарности

Мы благодарим Марию Вебер (медсестру-исследовательницу кафедры клинической фармакологии Венского медицинского университета) и Валентина аль Джалали (кафедра клинической фармакологии Венского медицинского университета) за их неоценимый вклад на протяжении всего исследования.

Примечания

Редактор обработки: H.C. Hemmings Jr

Редакционное решение: 2 января 2019 г.

Footnotes

Эта статья сопровождается редакционной статьей: Дексаметазон и блокада периферических нервов: назад к основам (науке) Хьюсона и др., Br J Anaesth 2019: 122: 411–412, DOI: https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.004.

Ссылки

Внутривенное введение дексаметазона и блокады периферических нервов: системный обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

Основные моменты

•

Внутривенное введение дексаметазона в качестве добавки к PNB может увеличить продолжительность обезболивания.

•

Только 10 мг Дексаметазон внутривенно значительно продлил анальгетическое действие PNB, а не 4, а 8 мг.

•

Внутривенное введение дексаметазона в качестве добавки к PNB может быть неэффективным для снижения частоты ПОТ.

•

Продолжительность моторного блока может не зависеть от внутривенного введения дексаметазона по сравнению с контрольными группами.

Реферат

Предпосылки

Плохо купируемая послеоперационная боль может замедлить разрядку и выздоровление, снизить качество жизни и может привести к хронической боли.Дексаметазон внутривенно (IV) использовался в качестве добавки к местному анестетику при блокаде периферических нервов (PNB) с различной эффективностью. Целью данного системного обзора и метаанализа является оценка эффективности внутривенного введения дексаметазона в качестве адъюванта к местным анестетикам при применении PNB.

Методы

При проведении SR и MA соблюдаются инструкции PRISMA. Первичным результатом была продолжительность обезболивания, анализируемая в зависимости от дозы дексаметазона (4, 8 и 10 мг).Вторичные результаты включали продолжительность сенсорного блока, продолжительность моторного блока, послеоперационное потребление опиоидов, оценку тяжести боли, удовлетворенность пациентов и частоту ПОТР. Было включено одиннадцать рандомизированных контролируемых испытаний с участием 709 пациентов.

Результаты

Продолжительность анальгезии была значительно увеличена при внутривенном введении дексаметазона со средней разницей 5,04 ч ДИ, от 2,65 до 7,44; I ² = 100%, P <0,0001 по сравнению с контролем. Анализ подгрупп показал, что внутривенное введение дексаметазона 4 мг и 8 мг не показало значимой разницы в увеличении продолжительности обезболивания (P = 0.11). Однако внутривенное введение 10 мг дексаметазона значительно увеличивало продолжительность обезболивания PNB по сравнению с контролем с P <0,00001. Что касается вторичных исходов, внутривенное введение дексаметазона увеличивало продолжительность сенсорного блока, уменьшало тяжесть послеоперационной боли и потребление опиоидов через 24 часа.

Выводы

Дексаметазон внутривенно в качестве добавки к PNB может увеличить продолжительность обезболивания, сенсорный блок и уменьшить тяжесть послеоперационной боли, потребление опиоидов и нарушение сна в первую ночь после операции.

Ключевые слова

Дексаметазон

Блокада периферических нервов

Послеоперационная анальгезия

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd от имени Surgical Associates Ltd.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Липосомальный бупивакаин плюс бупивакаин Блокада периферического нерва по сравнению с ропивакаином плюс дексаметазон Блокада периферического нерва для артроскопического восстановления вращающей манжеты ротатора2 9000 Просмотр 9000 (ARCR) устраняет дисфункцию и боль у людей с разрывами вращательной манжеты плеча, которым не удалось консервативное лечение.Эти процедуры обычно выполняются в амбулаторных условиях. Однократные инъекции PNB с местными анестетиками длительного действия стали основой современных протоколов мультимодальной анальгезии. Сообщенные анальгетические преимущества PNB при хирургии плеча включают снижение показателей боли, потребление опиоидов, послеоперационную тошноту и рвоту, улучшение послеоперационного восстановления и улучшение удовлетворенности пациентов. Однако стандартные PNB с бупивакаином или ропивакаином были связаны с рикошетной болью, приводящей к внезапному возникновению боли, которая может быть невосприимчивой к лечению и часто требует использования значительных количеств опиоидов.

Побочные эффекты употребления опиоидов включают тошноту, рвоту, седативный эффект, запор, угнетение дыхания, гипотонию, кишечную непроходимость, задержку мочи, обезвоживание и зависимость. Поэтому желательно минимизировать потребность в потреблении опиоидов после ARCR.

Суспензия для инъекций липосомального бупивакаина и ее потенциальное использование для PNB вызвали недавний интерес в попытке предоставить пациентам более длительный контроль боли после операции на плече по сравнению с использованием бупивакаина или ропивакаина.Липосомальный бупивакаин имеет отсроченное начало действия, поэтому его практическое использование для PNB для ARCR требует добавления бупивакаина для уменьшения боли во время и сразу после операции в качестве моста к началу липосомального бупивакаина.

Цель этого исследования – определить, эффективны ли PNB, использующие липосомальный бупивакаин в сочетании с бупивакаином, по сравнению со стандартными PNB с ропивакаином в сочетании с дексаметазоном. Первичные и вторичные исходы будут оцениваться, включая наихудшую послеоперационную боль по числовой рейтинговой шкале (NRS), послеоперационное потребление опиоидов в виде дозировки, эквивалентной пероральному морфину (OMED), и общую пользу анестезии (OBAS) по шкале OBAS.

Гипотеза этого исследования заключается в том, что PNB с липосомальным бупивакаином в сочетании с бупивакаином приведет к более низким послеоперационным суточным показателям боли по NRS, снижению суточного и общего потребления OMED и более низким баллам OBAS по сравнению с PNB с ропивакаином в сочетании с дексаметазоном в течение первых 8 дней после операции.