Воспалительный процесс в кости: Воспалительный процесс в кости, 6 (шесть) букв

Содержание

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

14151617181920

21222324252627

28293031   

       

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Диагностика и лечение остеомиелита костей черепа.

Остеомиелит представляет собой гнойное или гнойно-некротическое поражение костной ткани, костного мозга, надкостницы, окружающих мягких тканей и принципиально может поражать любую кость, однако наиболее часто в воспалительный процесс вовлекаются длинные трубчатые кости [2]. Остеомиелит костей черепа – редкое заболевание, распространенность его составляет 1,5%, а среди наблюдений остеомиелита плоских костей – 3% [5, 6]. По данным зарубежных авторов, ежегодно регистрируется от 57 до 95 наблюдений остеомиелита черепа [5]. Летальность при возникновении интракраниальных осложнений достигает 20-40% [1, 8]. Недостаточность клинического опыта, особенности строения и расположения костей черепа (губчатая структура кости, соседство с важными анатомическими структурами и головным мозгом, небольшой массив покрывающих кости мягких тканей) приводят к определенным трудностям в диагностике и лечении остеомиелита черепа. Ранняя диагностика и адекватное лечение данного заболевания позволят предотвратить развитие неврологических осложнений и существенно уменьшить летальность.

Причиной остеомиелита черепа могут быть осложненная травма, перенесенное оперативное вмешательство на костях черепа, гнойные заболевания мягких тканей головы и придаточных пазух носа [5-7]. Гематогенный остеомиелит черепа возникает крайне редко по причине устойчивости к инфекции плоских костей. Предрасполагающими факторами развития остеомиелита черепа, ведущими к снижению васкуляризации кости, являются сахарный диабет, анемия, диспротеинемия, воздействие ионизирующего излучения, опухолевое поражение кости, остеопороз, болезнь Педжета [5-7]. Остеомиелит черепа может наблюдаться в любом возрасте, но преимущественно им страдают дети и молодые люди. Наиболее часто поражаются лобная, височная и теменная кости [1, 3]. Остеомиелит черепа протекает в острой, подострой и хронической формах, характеризующихся определенными клиническими и структурными изменениями [3]. При этом в зависимости от характера и распространенности патологического процесса различают поверхностный и глубокий остеомиелит, последний подразделяется на ограниченный и диффузный [3].

Поверхностная форма остеомиелита черепа характеризуется вовлечением в патологический процесс поверхностной костной пластинки, в то время как при глубоких остеомиелитах поражаются все слои кости. Поражение наружной костной пластинки часто приводит к формированию поднадкостничного абсцесса, который при расплавлении надкостницы становится подапоневротическим, а затем и подкожным. Поражение внутренней костной пластинки делает возможным распространение гнойно-септического процесса на оболочки и вещество мозга, что обусловливает возникновение зачастую фатальных интракраниальных осложнений в виде менингита, абсцесса мозга, тромбоза синусов, менингита. Диффузные формы глубоких остеомиелитов возникают, как правило, при тромбофлебите диплоических вен, что приводит к «метастазированию» инфекции и обширному поражению кости [1-3].

Клиническая картина остеомиелита черепа зависит от этиологии, распространенности и характера патологического процесса и характеризуется преобладанием местных воспалительных изменений. Поражение наружной костной пластинки характеризуется отеком мягких тканей и формированием подкожного или подапоневротического абсцесса, глубокой – локальной головной болью, болезненностью при постукивании по пораженной области [1, 4]. Хронический остеомиелит черепа нередко проявляется формированием свища. При возникновении внутричерепных осложнений присоединяются общемозговая и очаговая симптоматика, выраженные признаки интоксикации, ухудшается общее состояние больного.

Рентгенологическая картина остеомиелита черепа проявляется лишь по прошествии 2-3 нед от начала заболевания, позволяет диагностировать преимущественно грубые изменения и характеризуется неоднородностью костной структуры при остром процессе и утолщением, секвестрацией, нечеткостью контуров, дефектом кости в случае хронизации [2, 5]. В связи с определенными недостатками метода на современном этапе целесообразно использовать компьютерную и магнитно-резонансную томографию, позволяющую выявить структурные изменения кости и окружающих мягких тканей даже на ранних стадиях заболевания.

Лечение остеомиелита черепа подразделяется на хирургическое и общее. Радикальное оперативное лечение проводят при условии стихания воспалительного процесса, оно заключается в остеонекрэктомии и хирургической обработке окружающих мягких тканей. При поверхностном остеомиелите кусачками удаляют пораженную кость до ее неизмененных структур, рану санируют растворами антисептиков, дренируют и ушивают наглухо.

В случае глубокого остеомиелита широко обнажают остеомиелитический очаг, удаляют секвестры наружной и внутренней костных пластинок, скусывают пораженные края кости до визуально неизмененных тканей, проводят ревизию эпидурального пространства и удаляют все гнойные грануляции с поверхности твердой мозговой оболочки, рану дренируют и ушивают наглухо. Краниопластику производят не ранее чем через 6 мес при условии отсутствия прогрессирования воспалительного процесса в кости [1, 3, 7]. Хирургическое лечение дополняют антибактериальной, дезинтоксикационной, корригирующей терапией.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной Я., 22 лет, поступил в клинику с направляющим диагнозом: нагноившаяся атерома лобной области. При поступлении предъявлял жалобы на отек лица, наличие болезненного уплотнения в области лба. Из анамнеза: считает себя больным в течение 2 сут, когда без видимой причины отметил появление описанных выше жалоб. Данное заболевание – впервые, ранее никаких изменений в лобной области не отмечал. В детстве перенес ушиб области лба, за медицинской помощью не обращался. При поступлении общее состояние удовлетворительное. Температура тела 37 °С. В области лба слева на границе с волосистой частью головы имеется умеренно болезненный инфильтрат плотной консистенции размером 3×1,5 см, кожные покровы над ним не изменены. Симптом флюктуации отрицательный. Лабораторных признаков воспаления не выявлено. Так как на момент поступления убедительные данные, свидетельствующие о процессе, отсутствовали, начата антибактериальная, противовоспалительная терапия.

Однако в ходе динамического наблюдения (в течение суток от момента госпитализации) отмечена отрицательная динамика со стороны местного статуса в виде прогрессирования воспалительных явлений, в связи с чем больной оперирован в экстренном порядке: под внутривенным наркозом произведено вскрытие гнойника. Интраоперационно выявлен подкожно расположенный гнойник объемом до 20 мл, в дне раны имелся дефект наружной костной пластинки лобной кости с неровными краями, лишенный надкостницы, диаметром до 2 см. Произведены биопсия кости и посев со стенок гнойника. Операция завершена санацией и дренированием раны салфетками, смоченными антисептическим раствором. С учетом интраоперационных данных в раннем послеоперационном периоде больному с целью уточнения диагноза выполнена компьютерная томография черепа (см. рисунок),
Рисунок 1. Компьютерная томограмма черепа. а – сагиттальный срез: дефект лобной кости с деструкцией наружной и внутренней пластинок.Рисунок 1. Компьютерная томограмма черепа. б – фронтальный срез: остеомиелит лобной кости с разрушением наружной костной пластинки, абсцесс мягких тканей головы. Рисунок 1. Компьютерная томограмма черепа. в – горизонтальный срез: сквозной дефект лобной кости.Рисунок 1. Компьютерная томограмма черепа. г – фронтальный срез: деструкция лобной кости с разрушением внутренней костной пластинки.Рисунок 1. Компьютерная томограмма черепа. д – трехмерная реконструкция: сквозной дефект лобной кости. при которой выявлена деструкция лобной кости в виде сквозного костного дефекта размером 19×15 мм, что требовало проведения дифференциальной диагностики между остеомиелитом и новообразованием лобной кости. Выполнена сцинтиграфия скелета, при которой выявлен единственный очаг гиперфиксации радиофармпрепарата в лобной области слева. В ходе патогистологического исследования обнаружены кровоизлияния и признаки острого воспаления в костной ткани. Таким образом, на основании клинико-анамнестических, интраоперационных и ряда инструментальных данных у больного установлен диагноз гематогенного остеомиелита лобной кости, параоссального абсцесса. В послеоперационном периоде на фоне антибактериальной (с учетом данных антибиотикограммы), противовоспалительной терапии, местного лечения достигнута положительная динамика в течении раневого процесса, полностью ликвидированы воспалительные явления.
Больной выписан под амбулаторное наблюдение хирургом с рекомендацией консультации нейрохирурга для решения вопроса о радикальном хирургическом лечении.

Приведено наблюдение острого гематогенного остеомиелита лобной кости у молодого человека, не отягощенного хроническими заболеваниями. Гематогенный характер патологического процесса установлен с помощью исключения других возможных путей попадания инфекции в кость. Клиническая картина заболевания не позволяла установить диагноз остеомиелита лобной кости в предоперационном периоде, однако и не соответствовала полностью локальному гнойному процессу в мягких тканях лобной области. В качестве дополнительного инструментального метода исследования с целью уточнения диагноза мы использовали компьютерную томографию, позволившую детально изучить изменения кости. Онкологическая настороженность потребовала выполнения также сцинтиграфии скелета и гистологического исследования. Комплексное консервативное лечение, проводимое в послеоперационном периоде, позволило добиться полной ликвидации воспалительных явлений и перехода раневого процесса во вторую фазу. Радикальное хирургическое лечение предпочтительнее выполнять в условиях отделения нейрохирургии при полном стихании воспалительного процесса, в связи с чем пациенту рекомендована консультация нейрохирурга.

Таким образом, распространенность остеомиелита черепа невелика, однако топографоанатомические особенности данной области, опасность интракраниальных осложнений диктуют необходимость своевременной диагностики и адекватного лечения данного заболевания. Ранняя диагностика остеомиелита черепа с привлечением современных инструментальных методов обследования, радикальная хирургическая обработка в сочетании с рациональной антибиотикотерапией позволят значительно улучшить результаты лечения таких больных.

Переодонтит и переостит – флюс зуба

К заболеваниям зубов относятся не только воспалительные процессы, проходящие непосредственно в зубе, но и поражения тканей, окружающих зуб – кости, надкостницы или связочного аппарата. И в основном все поражения окружающих тканей влекут за собой потерю зубов.

Воспаление надкостницы

Надкостница – это прокладка или соединительная ткань между костной тканью и зубом. Периостит – это воспаление надкостницы, также это заболевание принято называть «флюсом». Периостит очень легко обнаружить – на десне появляется шишка, как правило, заполненная гноем. Флюс – это очень серьезное заболевание, которое требует хирургического вмешательства, но ни в коем случае не самолечения.

Причинами появления флюса могут быть как различные травмы, которые вызвали гематому внутренних тканей, так и запущенный кариес или не доведенное до конца лечение зубов. Например, причиной флюса может стать пульпит, лечение которого пациент забросил на середине пути. Если врач не удалил нерв, а наложил, например, мышьяк или лекарственный препарат, следует обязательно повторно посетить стоматолога для удаления временной пломбы и установки постоянной, в противном случае нерв может начать воспаляться и даже загнивать, что неизменно приведет к воспалению надкостницы или костной ткани.

Не терпите зубную боль! Приходите к нам сегодня!

Комплексное лечение кариеса – 6500 р. за все!
Лечение флюса, полный комплекс – 6500 р.!


Периостит: симптомы

  • боль в области десны
  • появление шишки на десне
  • повышение температуры тела
  • опухоль щеки

Периостит: лечение

  • обязательное удаление кариозной полости
  • лечение или удаление воспаленного нерва зуба
  • лечение каналов зубов
  • удаление гнойного очага воспаления (как правило, хирургическим методом, который подразумевает разрезание десны и выпуск гноя наружу)
  • пломбировка и протезирование поврежденного зуба
  • одновременно с лечением зубов применяется медикаментозная терапия

При флюсе ни в коем случае нельзя лечиться самостоятельно! Образование гноя говорит о серьезном воспалительном процессе. При самолечении гнойный очаг может увеличиться и распространиться по всему телу. Народные методы применительны лишь для снятия боли и облегчения процесса лечения, но не более того.

Воспаление костной ткани

Следом за надкостницей идет костная ткань, в которой надежно фиксируется корень зуба. Воспаление костной ткани – это всегда очень серьезное заболевание, которое приводит к разрушению твердой кости и, соответственно, потере зуба. Периодонтит – это воспаление костной ткани, окружающей зуб. При периодонтите зуб не живой, поскольку бактерии сначала поражают корень и нерв зуба, а уже потом распространяются на костную ткань.

К основным причинам развития периодонтита относятся травмы зубов, а также острые кариес или пульпит, при которых нерв зуба погибает.

Периодонтит: симптомы

  • острая боль
  • наличие кариозных полостей на зубе
  • неприятный запах изо рта
  • подвижность зубов
  • свищи на деснах (на самых тяжелых стадиях)

Мнение специалиста

Любовь Ивановна Копылова

стоматолог-терапевт

Стаж: более 10 лет

Периостит – это заболевание, в ходе которого воспаление распространяется с одонтогенного или неодонтогенного очага на надкостницу альвеолярного отростка. Это не слишком распространенное стоматологическое заболевание – оно встречается примерно у 5% обращающихся в стоматологию пациентов. Наиболее часто диагностируется острый периостит (95%), в оставшихся пяти процентах случаев – хронический. Если имеет место пульсирующая или ноющая боль, опухлость щечной области, визуальное изменение участка десны – посещение врача для диагностики периостита является обязательным.

Периодонтит: лечение

  • введение анестезии
  • удаление кариозных полостей, остатков нервных окончаний – важный этап в лечение периодонтита, поскольку важно удалить все микробы, которые вызывают воспалительный процесс
  • прочищение и антисептическая обработка каналов зубов
  • наложение пасты, которая оказывает лечебное воздействие на костную ткань, проникая через корень зуба
  • временное пломбирование зуба
  • при подвижности зубов может потребоваться шинирование – то есть наложение шин с внутренней стороны зубов – такой метод одновременно с другим лечением позволит зафиксировать подвижные зубы относительно прочных соседних
  • одновременно с лечением проводится медикаментозная терапия, которая позволяет восстановить структуру костной ткани и уменьшить воспалительные процессы в организме

У кого проконсультироваться?

В центре ROOTT диагностика и консультация у любого врача БЕСПЛАТНО.

Периодонтит | Стоматологическая клиника BonClinique

Что такое ПЕРИОДОНТИТ?
Периодонтит – это воспалительный процесс, протекающий в тканях, окружающих зуб (в периодонтальной щели, костной ткани лунки зуба и т.д.).
Как правило, периодонтит характеризуется наличием на корне КИСТЫ или ГРАНУЛЕМЫ (очага воспаления и разрушения костной ткани вокруг корня зуба, заполненного мягкой воспалительной тканью или гнойным содержимым).
Периодонтит чаще всего бывает хроническим (бессимптомным), но при этом периодически могут возникать его обострения с характерной симптоматикой.
От чего возникает ПЕРИОДОНТИТ?
Чаще всего периодонтит имеет инфекционную природу (вызывается микробами).
Сначала эти бактерии проникают из кариозной полости в «нерв» зуба, вызывая пульпит. Если пульпит не лечить (или провести некачественное лечение пульпита), то инфекция выходит за пределы зуба, вызывая воспаление окружающих тканей, т.е. периодонтит.
Периодонтит может развиваться как в «живых» зубах, где «нерв» еще не удаляли (как следствие пульпита), так и в «мертвых» зубах, где было проведено некачественное лечение пульпита. Это связано с тем, что если после проведенного эндодонтического лечения хотя бы небольшое количество микробов осталось в корневых каналах, то со временем эти микробы могут вызвать воспаление в периодонте и привести к развитию гранулемы или кисты.
Иногда периодонтит возникает вследствие травмы зуба. Травма может быть острой (удар, например, при падении или занятии спортом) или хронической и почти незаметной (например, если на зуб поставили слишком большую пломбу, и она мешает закрывать рот, т.е. «завышает» прикус).
Чем грозит ПЕРИОДОНТИТ?
Если не лечить периодонтит, то воспаление приводит к разрушению костной ткани вокруг зуба. Кисты и гранулемы, если их не лечить, со временем увеличиваются. Инфекция может переходить на корни соседних зубов, в гайморовы пазухи (вызывая гайморит) и далее распространяться по костной ткани.
Чем больше очаг воспаления, тем меньше шансов спасти зуб. Если зуб с периодонтитом все же приходится удалять, то на его место в костную ткань можно установить имплантат. Но чем больше костной ткани разрушится кистой или гранулемой, тем проблематичнее потом будет имплантация в этой области.
Периодонтит может переходить и в более серьезные заболевания, угрожающие здоровью и жизни пациента, например:
• периостит (воспаление надкостницы),
• остеомиелит (воспаление костной ткани челюсти),
• гайморит (воспаление пазух носа),
• перелом челюсти (из-за истончения костной ткани в месте развития кисты) и т.д.
Как выявить наличие ПЕРИОДОНТИТА?
Хронический периодонтит так же, как и пульпит, может никак не проявляться. О том, что на корне зуба есть киста или гранулема, пациенты часто узнают случайно после выполнения рентгеновского снимка.
Обострение периодонтита может возникать при любом снижении иммунитета (стресс, переохлаждение, простуда и т.д.). При обострении периодонтита возникает ноющая или пульсирующая боль в зубе, которая может «отдавать» в соседние зубы, в ухо, шею, висок, голову и т.д.
Характерным признаком обострения периодонтита является боль при нажатии на зуб (когда пациент что-то накусывает на зуб, стучит по нему или просто дотрагивается до зуба). Нередко возникает чувство «выросшего зуба» (пациенту кажется, что зуб выдвинулся из челюсти и стал выше, чем соседние зубы).
При сильном воспалительном процессе может появиться отек или припухлость на десне около зуба, а также на щеке (возникает асимметрия лица).
Иногда возникает повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, озноб, головная боль.
Все эти признаки обострения хронического процесса говорят о том, что нельзя медлить, необходимо срочно обратиться к врачу.
Как лечить ПЕРИОДОНТИТ?
Никакие народные методы лечения (полоскания, примочки, компрессы и т.д.) и никакие таблетки не могут вылечить периодонтит и устранить кисту на корне зуба. Они могут лишь временно устранить симптомы (боль и отек), но не убирают причину их возникновения, а значит, обострение рано или поздно повториться.
В случае периодонтита тактика лечения зависит от некоторых факторов:
• от размера и положения кисты или гранулемы,
• от степени разрушения зуба,
• от наличия или отсутствия сопутствующих проблем с зубом (например, кариес корня, пародонтит и оголение корня зуба),
• от того, какое лечение раньше проводилось с зубом (например, стоит ли на зубе коронка или просто пломба).
Только оценив все эти факторы, врач принимает решение, каким будет прогноз лечения, можно ли спасти зуб с кистой или гранулемой, или же необходимо зуб удалить.
При терапевтическом лечении периодонтита проводятся все те же манипуляции, что и при лечении пульпита (эндодонтическое лечение).
Если корневые каналы в зубе с периодонтитом ранее были некачественно запломбированы, то прежде чем обрабатывать их и заполнять временным антисептическим препаратом, необходимо провести распломбировку каналов (извлечь старый пломбировочный материал и дойти до очага воспаления через корневой канал).
Основной задачей лечения является устранение причины появления очага воспаления (оставшиеся в корневых каналах микробы). После того, как причина устранена (каналы заново прочищены и герметично запломбированы), иммунная система пациента должна побороть те микробы, которые уже вышли за пределы зуба в костную ткань, и заполнить место, где была киста, новой костной тканью. На это уходят месяцы, а иногда и годы. Наличие или отсутствие положительной динамики при лечении кисты можно увидеть на рентгеновском снимке только через 3-6 месяцев после лечения, т.к. организму требуется много времени, чтобы восстановить поврежденную костную ткань.
Если прогноз лечения зуба с периодонтитом неблагоприятен, то такой зуб подлежит удалению. После удаления зуба врач проводит кюретаж лунки (вычищает кисту или гранулему) и проводит промывание лунки антисептическим раствором. После этого лунка зуба и место, где была киста, постепенно заполняются новой костной тканью.

Периостит

Периостит — это острое или хроническое воспаление надкостницы. В основном, данное заболевание оболочки кости, встречается в практике врача-стоматолога и многим нам оно знакомо. Обычно периоститом осложняется длительный воспалительный процесс в челюстях из-за нелеченого кариеса, или из-за так называемого флюса.

Но и в практике врача травматолога можно встретить данную болезнь. Периостит бывает острый и хронический. В классификации он бывает фиброзный, гнойный, серозный или альбуминозный и оссифицирующий. Периоститом может осложниться, хотя и достаточно редко, течение любой травмы, даже просто ушиба. Реакция оболочки кости — надкостницы бывает достаточно часто выражена, но склонна к саморазрешению и не требует специализированного лечения. Но если травматическое повреждение сопровождается повреждением кожных покровов и ранением или перелом открытый, то периостита избежать трудно.

Обычный периостит — острый воспалительный процесс, когда выявляется гиперемия, незначительное уплотнение надкостницы. При осмотре обнаруживается бугристость на поверхности кости. Очень часто возникает после ушибов, переломов (травматический периостит), и рядом с воспалительными очагами, в костях, мышцах. Проявляется болью и отёчностью на небольшом протяжении. Как правило воспаляется надкостница на участке костей, слабо защищенных мягкими тканями (передняя поверхность голени, предплечье- локоть). Воспалительный процесс чаще всего проходит самостоятельно, в течении нескольких недель. Но бывает и так, что его течение может привести к развитию фиброзных разрастаний или отложению кальция и новообразованию костной ткани (разрастанию остеофитов), с переходом в оссифицирующий периостит.

Если в результате ранения попадает инфекция то периостит может стать гнойным, привести к отслойке надкостницы и формированию гнойного очага и даже остеомиелита, тяжелого воспаления кости, часто принимающего затяжное течение и трудно поддающегося лечению, осложняющего свищами

Отдельно выделяют такое понятие, как шинсплинт — он встречается у танцоров, использующих туфли на каблуке и у спортсменов

Будьте здоровы!

Записаться на прием к травматологу-ортопеду

Врач травматолог-ортопед — Ильющенко Владимир Викторович

Записаться можно по телефону (391) 205−08−48 или через личный кабинет

Костные блоки – процедура вживления донорских блоков в клинике Dental Brothers

]]>

Вживление зубных имплантатов при протезировании зубов – современный эффективный метод восстановления, но иногда недостаток объема челюсти является препятствием для его использования. В этом случае стоматологами производится пересадка костного блока.

В результате операции достигается естественная, физиологичная форма челюсти.

Вживленные искусственные корни прочно держатся и эстетично выглядят.

Почему нужна костная пластика

Причинами, вызвавшими необходимость использования донорских блоков, являются:

  • травматическое удаление зуба;
  • инфекция или воспалительный процесс с задеванием костей;
  • анатомические особенности;
  • дистрофия кости вследствие малой нагрузки.

Как проходит процедура

Подсадка костного блока может быть выполнена двумя способами.

1. Наиболее часто используемая:

  • донорский костный блок укладывают сверху кости челюсти;
  • закрепляют титановыми винтами;
  • покрывают слизистой оболочкой.

2. Метод расщепления.

В ряде случаев используют альтернативный метод:

  • челюстную кость расщепляют.
  • в образованную щель вставляют костные пластины.
  • пустоты между костью и костным блоком заполняют костным материалом – порошком или стружкой.
  • после фиксации костного блока рана ушивается.

Преимущества методики расщепления

  • При расщеплении гребня формируется ниша, в которую помещают трансплантат. Восстановление костного объема при имплантации зубов происходит благодаря факторам роста естественной ткани кости.
  • Внутри альвеолярного отростка работает система кровеносных сосудов, в которую вовлекается трансплантат, что также ускоряет приживление.
  • Приживаются и недорогие материалы, но для исключения рисков лучше использовать наилучшие
  • Одновременное использование расширения и установки сокращает время выздоровления пациента.
  • В случае двухэтапного проведения операции вживление трансплантата проводится в более короткий период, чем при использовании других методик.

Оба варианта выполняются с анестезией (может использоваться и общий наркоз) и дают хороший результат.

Симптомы и лечение хронического периодонтита

Когда воспаление околозубных тканей носит хронический характер, это может закончиться потерей зуба. Периодонтит относится к состояниям, которые ликвидировать не так просто. Лечение пациенту с таким диагнозом предстоит долгое и упорное, и не факт, что все удастся — примерно у 20% приходится все же удалять корень. Сегодня мы расскажем подробности.

Провоцирующие факторы, виды и этапы лечения хронического периодонтита

У такого серьезного состояния, как воспалительный процесс в тканях вокруг зубного корня, есть причины.

Во-первых, это бактерии, которые попали из кариозной полости через корневой канал. Воспаление захватывает связки вокруг корня, надкостницу и даже костную ткань. В более редких случаях процесс может начаться из-за того, что инфекция распространилась из других очагов. С током крови бактерии попадают в ткани, и начинается долгое лечение хронического периодонтита.

Во-вторых, это нарушения технологии во время лечения. Это может быть пропущенный или не до конца запломбированный канал, где начался воспалительный процесс, который распространяется вглубь, на ткани периодонта, вплоть до кости.

В-третьих, это травматические повреждения. Как острые, например, переломы корня, так и хронические, например, из-за неправильно установленной коронки, протеза или даже простой пломбы. Согласитесь, вдвойне обидно потерять здоровый зуб по причине хронического периодонтита из-за обычной пломбы.

В-четвертых, это различные химические вещества, которые используются, например, при лечении пульпита. Различные пасты, в состав которых входят токсичные для тканей формалин, фенол, мышьяк и другие, должны оставаться только в канале, и то непродолжительное время. Если все это выйдет в мягкие ткани, начнется воспаление.

В-пятых, это общие заболевания. Все состояния, которые приводят к ослаблению иммунной защиты, могут стать причиной обострения или развития процесса в тканях вокруг зуба. Это сахарный диабет, другие эндокринные расстройства, тяжелые заболевания сосудов, сердца, крови, инфекционные заболевания и многие другие.

Форма хронического периодонтита зависит от активности и локализации процесса:

  • Когда ткани воспаляются в зоне верхушки корня — апикальный хронический периодонтит. Инфекция попадает через корневые каналы, ткани отекают, могут нагноиться. Появляется распирающая боль, может возникать значительный отек, пациент чувствует плохой запах.
  • Когда идет разрушение костной ткани — гранулирующий хронический периодонтит. Ощущения не такие острые, однако, последствия еще хуже – потеря зубов, абсцессы, остеомиелит и даже сепсис. Даже при своевременно начатой терапии этой формы заболевания кость челюсти значительно ослабевает, что, например, сильно затрудняет имплантацию и повышает цену на нее.
  • Когда вокруг корня образуется ткань, напоминающая рубец — фиброзный периодонтит. Клинически может вообще не давать симптомов, заметить можно только на рентгене. Эта форма считается хорошим результатом, если возникает в процессе лечения периодонтита иной локализации — апикального или гранулирующего. Однако, фиброзный процесс при неблагоприятном стечении обстоятельств может активизироваться и потребовать экстренных мер.

Лечение хронического периодонтита предусматривает ряд последовательных этапов и занимает значительное время. Консервативная терапия проводится по определенной схеме:

Сначала — дать отток. Убирают старые пломбы, депульпируют зуб, рассверливают каналы, очищают их. У нас для этой цели часто используют лазер, что упрощает и ускоряет процесс.

Затем — убрать воспаление. Многократная обработка антисептиками, а по показаниям и назначение общего курса антибиотиков, а также грамотная физиотерапия помогают избавиться от инфекции во время лечения периодонтита.

В конце  — запломбировать. Сначала это делается временной пломбой, и после стихания воспаления устанавливают постоянную.

Лечение хронического периодонтита потребует не одного визита в клинику и определенных затрат. Но только так можно избежать удаления. Мы готовы помочь,  пройти этот путь с вами и постараться выйти из ситуации с наименьшими потерями. Плюс, стоимость процедур мы не завышаем. Посмотрите отзывы.

Приходите на бесплатную консультацию.

Панорамный снимок для уточнения формы и локализации заболевания в нашей клинике в Москве тоже делают бесплатно.

Модуляция воспалительной реакции для улучшенной регенерации костной ткани

Tissue Eng Part B Rev. 2008 Jun; 14(2): 179–186.

Факультет биоинженерии, Университет Райса, Хьюстон, Техас.

Автор, ответственный за переписку. Запросы на перепечатку направляйте по адресу: Антониос Г. Микос, доктор философии, кафедра биоинженерии, Университет Райса, MS 142, P.O. Box 1892, Хьюстон, Техас 77251-1892. Электронная почта: [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Провоспалительные цитокины печально известны своим катаболическим действием на ткани и суставы как при воспалительных заболеваниях, так и после имплантации биомедицинских устройств. Однако недавние исследования показывают, что многие из этих же молекул имеют решающее значение для запуска регенерации тканей после повреждения. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние как иммуномодулирующих, так и противовоспалительных фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Введение

Ограничения современных методов реконструкции кости привели к повышенному интересу к инженерии костной ткани. Кость обладает замечательной способностью к заживлению без образования рубцов, но этот регенеративный процесс терпит неудачу у пациентов с большими повреждениями кости или нарушением заживления ран, что требует клинического вмешательства. Аутологичные костные трансплантаты в настоящее время являются золотым стандартом для восстановления костных дефектов критического размера, но их использование ограничено доступностью подходящей донорской ткани.Другая проблема заключается в необходимости повторной операции по забору ткани трансплантата с потенциально серьезными осложнениями, такими как кровотечение, повреждение нерва, инфекция и деформация. Инженерия костной ткани стала новой междисциплинарной стратегией, направленной на заживление больших костных дефектов с использованием биоактивных имплантируемых материалов. Клетки и биоактивные факторы включены в эти каркасы, чтобы обеспечить временные и пространственные сигналы, направляющие регенерацию кости. 1,2 Рациональная конструкция этих каркасов определяется клеточной биологией и биологией развития, которая предоставляет все более подробные сведения о клеточных и молекулярных сигналах, направляющих заживление костей.

Заживление переломов включает сложную молекулярную передачу сигналов и вызывает значительные изменения в экспрессии нескольких тысяч генов. 3,4 Чтобы разработать эффективную стратегию тканевой инженерии для регенерации кости, необходимо определить и внедрить «главные переключатели», контролирующие этот процесс. 5 Значение остеогенных факторов, включая костные морфогенетические белки, в регенерации кости хорошо известно, и поэтому они широко используются в системах инженерии костной ткани, хотя и с ограниченным успехом.Однако критическая роль провоспалительных цитокинов в инициации регенерации остается малоизученной как в биологии, так и в тканевой инженерии. 6,7 Таким образом, насколько нам известно, в области тканевой инженерии была проделана ограниченная работа по использованию сигналов воспаления. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Регенерация кости после травмы: обзор молекулярных сигналов

Переломы костей заживают по прямому (первичному) или косвенному (вторичному) механизму. Первичное заживление относится к прямому туннелированию единиц ремоделирования из коры через линию перелома в кору на другой стороне. Этот тип заживления встречается редко, так как требует, чтобы фрагменты перелома были возвращены в исходное анатомическое положение и жестко стабилизированы в этом месте. Поскольку типичные методы лечения, например, наложение гипсовой повязки, не полностью обездвиживают поврежденную кость, переломы обычно срастаются путем вторичного заживления. 8,9 Этот процесс включает перекрывающиеся фазы воспаления, обновления и ремоделирования.

Фаза воспаления

Перелом кости является травмой и, таким образом, вызывает воспалительную реакцию, которая достигает пика через 24 часа после травмы и завершается к первой неделе. 10 В это время сложный каскад провоспалительных сигналов и факторов роста высвобождается во временном и пространственном режиме. 11 Уровни некоторых медиаторов воспаления, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-18 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), значительно повышены в течение первых нескольких дней. 3,11 Эти сигналы привлекают воспалительные клетки и способствуют ангиогенезу. 11,12 Тромбоциты активируются при повреждении кровеносных сосудов в месте перелома и высвобождают трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) и тромбоцитарный фактор роста. Остеопрогениторные клетки в месте перелома экспрессируют костные морфогенетические белки. 10,13 Эти факторы вместе с медиаторами воспаления рекрутируют мезенхимальные стволовые клетки, а затем направляют их дифференцировку и пролиферацию. 8,14,15

Фаза восстановления

По периферии места перелома стволовые клетки дифференцируются в остеобласты.В результате кость формируется путем внутримембранозного окостенения через 7–10 дней после травмы. 8 Хондрогенез происходит в объеме поврежденной ткани, которая механически менее стабильна. 10,15 В этой фазе медиаторы воспаления отсутствуют. TGF-β2 и -β3, костные морфогенетические белки и другие молекулярные сигналы индуцируют образование эндохондральной кости в хрящевой костной мозоли. 10,11 Хрящ обызвествляется, а затем замещается костной тканью. 12,14

Ремоделирование

Остеопрогениторные клетки дифференцируются в остеобласты, которые экспрессируют IL-1, IL-6 и IL-11 и другие факторы, способствующие образованию остеокластов. 14 Обновляющее и резорбтивное действие этих двух типов клеток заменяет исходную тканую кость пластинчатой ​​костью. Эта фаза ремоделирования регулируется несколькими провоспалительными сигналами. В дополнение к ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11 в месте перелома также обнаруживаются повышенные уровни ФНО-α, ИЛ-12 и интерферона-γ (ИФН-γ). 3,11 Модели на грызунах и свиньях показывают, что гормон роста и гормон паращитовидной железы также играют ключевую роль в этой фазе, ускоряя заживление и укрепляя костную мозоль перелома. 16–19 Хотя первоначальная структура и механические свойства скелета восстанавливаются в течение нескольких недель после перелома, для возвращения к нормальному состоянию молекулярной и клеточной сигнализации может потребоваться до нескольких лет. У людей гормоны, регулирующие костный метаболизм, остаются на повышенном уровне до 1 года после перелома шейки бедра. 20 Регенерация костной ткани значительно ускоряется у людей в течение как минимум 6 месяцев после перелома кости и не возвращается к исходному уровню в течение нескольких лет. 20–24

Сравнение с эмбриональным развитием костей

Хотя заживление переломов очень похоже на скелетогенез у развивающегося эмбриона, существуют ключевые различия в регуляции каждого процесса. Механическая стимуляция оказывает уникальное воздействие на заживление переломов. Нестабильная среда способствует хондрогенезу, тогда как стабильная среда способствует остеогенезу. 25 Воспалительная реакция также уникальна для заживления переломов. Поскольку перелом кости является травмой, он вызывает воспалительную реакцию.Воспалительные сигналы приводят к локальному увеличению количества макрофагов, которые, в свою очередь, высвобождают факторы и цитокины, способствующие заживлению. Напротив, у развивающегося эмбриона костеобразование происходит по всему скелету, поэтому преобладают системные остеогенные сигналы. 25 Хотя стратегии тканевой инженерии обычно включают материалы, которые имитируют структуру и функцию зажившей кости, недавний прогресс в области биологии развития предполагает, что быстрая регенерация может быть достигнута с помощью каркасов, которые просто запускают «главный переключатель» регенерации. 5 Растущее количество данных свидетельствует о том, что воспалительные сигналы имеют решающее значение для инициации реакции заживления переломов.

Роль провоспалительных молекул в заживлении переломов

Провоспалительные цитокины наиболее известны своим деструктивным действием на кость в ряде клинических случаев, и как таковые не были широко исследованы как потенциальные инициаторы регенерации в стратегиях инженерии костной ткани. В исследованиях биоматериалов TNF-α, IL-1 и другие провоспалительные цитокины наиболее известны как медиаторы реакции на инородное тело, воспалительной реакции, которая может вызывать как серьезное повреждение тканей, так и преждевременный отказ имплантированных материалов. 26 Провоспалительные молекулы также печально известны своим катаболическим действием на кости у пациентов с ревматическими заболеваниями. Высокие уровни циркулирующих TNF-α и IL-1 у пациентов с артритом напрямую связаны с разрушением суставов и костей. 27 В мышиной модели артрита отсутствие IL-1 из-за генетической мутации предотвращает заболевания костей и суставов. 28 Хотя это кажется парадоксальным, эти же провоспалительные факторы способствуют заживлению переломов костей.

В отличие от нерегулируемого продолжительного воспаления, наблюдаемого при тяжелых реакциях на инородное тело и патологиях костей, таких как ревматоидный артрит, воспалительная сигнализация при заживлении переломов строго регулируется и непродолжительна. Хотя в месте повреждения обнаруживаются воспалительные клетки, в основном нейтрофилы и макрофаги, их отсутствие не оказывает отрицательного влияния на восстановление тканей у мышей. 29 Недавние исследования в области биологии клеток и развития предполагают, что прорегенеративная функция воспалительных сигналов является следствием изменений в микроокружении ткани (например, экспрессии рецепторов клеточной поверхности), вызванных повреждением. TNF-α, IL-1 и другие воспалительные молекулы являются устойчивыми молекулами, которые легко диффундируют через внеклеточный матрикс и, таким образом, идеально подходят для передачи сигналов, управляющих регенерацией.Как обсуждалось в этом разделе, измененные уровни TNF-α, IL-1 и других провоспалительных молекул оказывают большое влияние на заживление переломов костей. 30

Фактор некроза опухоли-α

TNF-α и родственные молекулы могут либо вызывать гибель клеток, либо способствовать выживанию клеток в зависимости от специфического рецептора клеточной поверхности, который они связывают, типа клетки и внутриклеточного сигнального каскада, который впоследствии активирован. 31 При заживлении переломов экспрессия TNF-α и его рецепторов, TNFR1 и TNFR2, имеет двухфазный характер.Как показано на рис. 2, концентрация TNF-α достигает пика через 24 часа после повреждения кости в моделях на мышах, возвращаясь к исходному уровню в течение 72 часов. В этот период TNF-α в основном экспрессируется макрофагами и другими воспалительными клетками. 11,32 Считается, что эта кратковременная передача сигналов TNF-α вызывает высвобождение вторичных сигнальных молекул и оказывает хемотаксический эффект, рекрутируя клетки, необходимые для регенерации кости. Концентрация TNF-α снова повышается примерно через 2 недели, во время формирования эндохондральной кости (см.В этот период TNF-α экспрессируется остеобластами и другими клетками мезенхимального происхождения, включая гипертрофические хондроциты, подвергающиеся эндохондральному формированию кости. 3,32 Отсутствие TNF-α ухудшает заживление переломов у мышей, задерживая формирование эндохондральной кости на несколько недель. Однако мыши с дефицитом TNF-α имеют нормальный скелет, что позволяет предположить, что передача сигналов TNF-α уникальна для восстановления послеродового перелома. 33

Схема, изображающая временной паттерн экспрессии трех провоспалительных сигналов, фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1) и IL-6 после повреждения кости.Уровни каждой молекулы выражены в процентах от максимального уровня, наблюдаемого за указанный период времени. Это графическое представление не указывает концентрации одной молекулы по отношению к другой. Схема основана на количественном анализе экспрессии мРНК in vivo после повреждения кости. 10,32

Хотя влияние TNF-α на кости изучалось в течение десятилетий, только недавно было обнаружено, что эта молекула может оказывать противоположное действие в зависимости от контекста, в котором она высвобождается. 31 Стимуляция молекулярного сигнального пути, ответственного за продукцию TNF-α, индуцирует остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток in vitro , в то время как сигналы, подавляющие высвобождение TNF-α, снижают остеогенную дифференцировку. 34 TNF-α регулирует дифференцировку и функцию как остеобластов, так и остеокластов посредством TNFR1 и TNFR2, двух рецепторов клеточной поверхности для TNF-α. 35 TNFR1 всегда присутствует в костной ткани. Напротив, TNFR2 экспрессируется только после повреждения кости. 32 В культуральной системе in vitro передача сигналов TNF-α способствовала формированию кости в клетках как нормальных мышей, так и мышей с дефицитом TNFR1. Однако противоположный эффект наблюдался с клетками с дефицитом TNFR2, где передача сигналов TNF-α стимулировала дифференцировку остеокластов и резорбцию кости. 36 Вторичные сигналы, возникающие в результате активации TNFR2, вероятно, опосредуют прорегенеративные эффекты TNF-α при заживлении переломов. 32,36

Интерлейкин-1

Хотя он действует через отдельный молекулярный сигнальный путь, действие ИЛ-1 на кость во многом совпадает с действием ФНО-α. 35 Как и TNF-α, экспрессия IL-1 имеет двухфазный характер. В мышиной модели заживления переломов его концентрация повышается сразу после перелома кости, достигая пика через 24 часа и возвращаясь к неопределяемому уровню через 72 часа, как показано на рис. Основным источником ИЛ-1 во время этой воспалительной фазы являются макрофаги. 10,32 ИЛ-1 вызывает высвобождение ИЛ-6, простагландинов и других вторичных провоспалительных сигналов. 37 Он также стимулирует ангиогенез и способствует образованию хрящевой мозоли, которая стабилизирует место перелома. 12 Второй пик экспрессии IL-1 возникает приблизительно через 3 недели после травмы (см. Ресурсы). В этот период IL-1 в основном экспрессируется остеобластами и способствует ремоделированию костей, стимулируя протеазы к деградации костной мозоли. 12,32

Различные функции IL-1 во время заживления переломов могут быть связаны с дифференциальной экспрессией двух рецепторов IL-1, IL-1RI и IL-1RII. В мышиной модели заживления переломов экспрессия IL-1RII следует той же двухфазной модели, что и его лиганд, IL-1. Напротив, IL-1RI обнаруживается только во время воспалительной фазы. 32 У мышей с дефицитом IL-1RI снижена костная масса и в два раза повышен уровень остеокластов, 38 , что подчеркивает важность этого молекулярного сигнала в костном гомеостазе.

Интерлейкин-6

ИЛ-6 вырабатывается остеобластами в ответ на стимуляцию ИЛ-1. 12 В моделях регенерации костей на мышах уровни IL-6 повышаются сразу после травмы и возвращаются к исходному уровню к концу первой недели (см. ). 11 ИЛ-6 регулирует дифференцировку как остеобластов, так и остеокластов, а также способствует ангиогенезу, стимулируя высвобождение фактора роста эндотелия сосудов. 39 В отличие от TNF-α и IL-1, экспрессия IL-6 ограничивается фазой воспаления. Уровни IL-6 остаются на исходном уровне в фазе ремоделирования при заживлении переломов. 11 Отсутствие IL-6 значительно задерживает ранние стадии заживления переломов, включая минерализацию и ремоделирование костной мозоли. Через две недели после перелома кости у мышей с дефицитом IL-6 снижается минерализация и увеличивается содержание хряща в месте перелома; Через 4 недели после травмы заживление переломов сравнимо с таковым у мышей с высоким содержанием IL-6. 39 У пациентов-людей IL-6 остается повышенным в течение нескольких месяцев после перелома. Более высокие уровни коррелируют со сниженной несущей способностью в месте повреждения. 40,41

Дополнительные цитокины

Растущее признание центральной роли и уникальной функции провоспалительных сигналов в регенерации кости стимулировало исследования эффектов других интерлейкинов.Появляется все больше доказательств того, что большое количество цитокинов играет важную роль в регенерации кости.

Интерлейкин-4

ИЛ-4 — это так называемый «ингибирующий цитокин», термин, используемый иммунологами для описания молекул, которые противодействуют провоспалительному действию ФНО-α и ИЛ-1. 37 IL-4 воздействует как на остеокласты, так и на остеобласты, ингибируя in vivo ремоделирование кости. У генетически модифицированных мышей с повышенной продукцией IL-4 развивается тяжелый остеопороз; их кости имеют пониженную жесткость и склонность к разрушению при механических нагрузках. 42

Интерлейкин-5

Роль ИЛ-5 в остеогенезе была установлена ​​только недавно. Модель мыши, генетически сконструированная для экспрессии высоких уровней IL-5, развила эктопическую оссификацию в селезенке. Узелки селезеночной кости были неотличимы от нормальной кости по гистологии, проявляли специфичную для остеобластов экспрессию генов и имели минеральное содержание, соответствующее содержанию костного матрикса. 43 Кроме того, костеобразование в длинных костях этих мышей значительно увеличилось.Когда нормальным мышам пересаживали костный мозг от трансгенных мышей, у них развилась идентичная патология, включая образование узелков селезеночной кости и повышенное образование губчатой ​​кости в длинных костях. 43

Интерлейкин-12 и интерлейкин-18

ИЛ-12 ингибирует дифференцировку остеокластов in vitro . Этот антирезорбтивный эффект усиливается, когда IL-18, который продуцируется остеобластами, одновременно вводят мышиным предшественникам остеокластов in vitro. 44 Механизм образования ИЛ-12 и ИЛ-18 остается неясным. Их влияние на предшественников остеокластов является косвенным и связано с увеличением продукции IFN-γ. 45 Перепроизводство IL-18 стимулирует выработку IFN-γ и подавляет IL-4 in vivo , что приводит к истончению коры головного мозга и уменьшению объема кости в мышиной модели. 46

Интерферон -γ. Уровни IFN-γ повышаются в ответ на повреждение кости и остаются повышенными на протяжении большей части процесса заживления кости, возвращаясь к исходному уровню в конце фазы ремоделирования. 11 Изучение механизма действия этого цитокина осложнялось его противоположным действием на резорбцию кости in vitro и in vivo. 37 IFN-γ стимулирует активность щелочной фосфатазы в остеобластах человека 47 , подавляя in vitro дифференцировку остеокластов. 48 У мышей с дефицитом рецептора IFN-γ наблюдается повышенное образование остеокластов при наличии воспаления кости, что указывает на то, что IFN-γ оказывает защитное антирезорбтивное действие. 48 Однако системное введение IFN-γ крысам в течение 8 дней вызывает тяжелую остеопению. 49 IFN-γ стимулирует резорбцию кости у пациентов с остеопетрозом, заболеванием, связанным с дисфункцией остеокластов. 37

Действие воспалительных цитокинов на кость зависит от времени и контекста их экспрессии. Один цитокин может оказывать как прорегенеративное, так и прорезорбтивное действие на кость. Дальнейшие исследования механизма этих молекул позволят включить их в стратегии тканевой инженерии для рационального контроля воспаления и индукции регенерации.

Влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию

Количество исследований, подтверждающих влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию, на заживление переломов, быстро выросло за последние несколько лет. Это, вероятно, отражает растущую осведомленность клиницистов и фармакологов о ключевой роли передачи сигналов воспаления. Однако эти идеи еще не получили широкого признания в области тканевой инженерии, и поэтому лишь немногие исследования пытались интегрировать эти знания в стратегию инженерии костной ткани.Недавние достижения в области молекулярной и клеточной биологии позволили исследователям целенаправленно воздействовать на костную ткань, избегая потенциально серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление или, наоборот, иммуносупрессию. 50 В этом разделе обобщены эффекты фармакологической модуляции воспалительной реакции на регенерацию кости in vivo , а также ограниченные случаи, в которых эти знания уже были включены в стратегии тканевой инженерии.

Цитокин-специфические агенты

Четыре ингибирующих агента, которые специально нацелены на провоспалительные молекулы, в настоящее время используются у пациентов: инфликсимаб (Remicade ® ), адалимумаб (Humira ® ) и этанерцепт (Enbrel ® ) — антитела, которые блокируют функцию TNF-α, в то время как анакинра (Kineret ® ) блокирует связывание IL-1 с его рецептором. Эта селективная антицитокиновая терапия не ухудшает заживление переломов костей у пациентов, что, вероятно, отражает низкие дозы, используемые в клинике, поскольку более высокие дозы увеличивают риск тяжелых инфекций, особенно туберкулеза. 51,52 Однако в модели заживления костей in vitro добавление антител против TNF-α нивелировало дозозависимое увеличение образования костей, вызванное TNF-α. 36

Стимуляция сигнальных путей, активируемых TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными медиаторами, также способствует заживлению переломов.Недавнее исследование показывает, что синтетический пептид TP508, который усиливает регенерацию кости in vivo на различных животных моделях, активирует те же самые сигнальные пути, которые стимулируются TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными цитокинами во время заживления переломов. 53 Однократная инъекция TP508 в перелом бедренной кости увеличила прочность сросшейся кости более чем на 30% в модели на крысах. 54 Молекулярный анализ той же модели показал, что TP508 изменяет экспрессию белка в течение 7 дней, хотя период полураспада TP508 в месте перелома составляет менее 12 часов.Дифференциально экспрессируемые белки принадлежали к молекулярным сигнальным путям, которые регулируют остеокласты и остеобласты. 53 Сообщалось об аналогичных эффектах на заживление костей у кроликов при контролируемом высвобождении TP508 из микросфер из поли(DL-молочной-со-гликолевой кислоты) (PLGA) и каркасов из поли(пропиленфумарата). 55,56 Недавнее плацебо-контролируемое исследование фазы I/II показывает, что TP508 значительно ускоряет скорость заживления диабетических язв стопы человека. 57

Кортикостероиды

Многочисленные исследования показали, что кортикостероиды подавляют in vivo заживление переломов у грызунов и кроликов. 58–60 Однако известно, что кортикостероиды стимулируют in vitro остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток. 61 Недавнее исследование показало, что внутримышечные инъекции метилпреднизолона улучшают in vivo остеогенез в каркасах тканевой инженерии, подкожно имплантированных новозеландским белым кроликам. Каркасы были засеяны аутологичными хондроцитами, и авторы предполагают, что кортикостероиды стимулировали хондроциты к эндохондральному формированию кости. 62 Известно, что у пациентов длительное лечение кортикостероидами вызывает некроз костей. 63 Фактически, кортикостероиды клинически используются для снижения остеогенеза у пациентов с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, заболеванием, связанным с чрезмерным образованием костей. 64,65 Необходимы дальнейшие исследования действия этих агентов, чтобы установить их влияние на различные фазы заживления костей.

Простагландины и нестероидные противовоспалительные препараты

Простагландины представляют собой провоспалительные молекулы, которые усиливают регенерацию костей, способствуя ангиогенезу и стимулируя как остеокласты, так и остеобласты. 66 Стадия, ограничивающая скорость их синтеза, катализируется ферментом циклооксигеназой (ЦОГ), который существует в двух формах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует в нормальных костях и вызывает выработку низких уровней простагландинов. Экспрессия ЦОГ-2 запускается повреждением костей и приводит к высокому уровню синтеза простагландинов. 50,67 Отсутствие ЦОГ-2 из-за генетической мутации ухудшает заживление переломов у мышей. 68,69

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее распространенный класс противовоспалительных препаратов, уменьшают воспаление путем ингибирования синтеза простагландинов.В многочисленных публикациях за последние три десятилетия сообщалось, что как неселективные НПВП, воздействующие как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ-2, и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб) задерживают или ингибируют заживление переломов in vivo (недавний обзор Aspenberg 50 и Vuolteenaho и др. . 66 ). Недавнее исследование показало, что индометацин, неселективный НПВП, задерживает заживление переломов бедренной кости in vivo у крыс, в то время как целекоксиб (целебрекс ® ) и рофекоксиб (Vioxx ® ), селективные ингибиторы ЦОГ-2, вызывают несращения костей. 68 Значительное увеличение доли несращений, наряду со значительным снижением прочности костной мозоли при переломах, наблюдается уже после 5 дней терапии целекоксибом. 70 Действие этих препаратов ограничивается начальным периодом заживления переломов, соответствующим фазе воспаления; введение целекоксиба до перелома или через 14 дней после перелома не влияет на заживление перелома. 70 Ингибирующее действие этих препаратов на заживление переломов обратимо.У крыс, получавших валдекоксиб (Bextra ® ), другой селективный ингибитор ЦОГ-2, в течение 21 дня после перелома бедренной кости значительно увеличилась частота несращения костей; Через 2 недели после прекращения лечения различий между опытной и контрольной группами не было. 71

Клинические исследования на людях подтверждают результаты экспериментов на животных моделях. Использование НПВП после перелома длинных костей значительно увеличивает риск позднего сращения или несращения. 72,73 НПВП, следовательно, используются для предотвращения образования гетеротопической кости после операции на бедре. Всего 5–7 дней послеоперационного лечения НПВП эффективно предотвращают эктопическое костеобразование. 74 Как и ожидалось на основании этих данных, у пациентов, перенесших операцию на тазобедренном суставе, с одновременными переломами длинных костей, НПВП значительно повышают риск несращения в местах переломов длинных костей. Частота несращения увеличивается в четыре раза, что позволяет предположить, что таких пациентов следует лечить альтернативными методами для подавления эктопического формирования кости. 75

Селективные агонисты простагландинов

Повышение костеобразования является известным побочным эффектом простагландинов, которые обычно используются для поддержания открытого артериального протока у младенцев с врожденными пороками сердца. 76 Однако их не рассматривали в качестве терапевтического средства для ускорения заживления переломов из-за риска серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление. 50 Недавние исследования показали, что существует несколько рецепторов простагландинов, каждый из которых имеет свое распределение в тканях и вторичный сигнальный каскад.Основное воздействие на кость осуществляется через рецепторы простагландина Е2 типа 2 (ЕР2) и ЕР4. 66 Селективные лиганды рецепторов EP2 и EP4 можно использовать для восстановления костей, избегая системных побочных эффектов. Недавнее исследование показывает, что селективные агонисты рецептора EP2 стимулируют заживление переломов in vivo у грызунов и собак. 77 В исследованиях на собаках агонисты EP2, инкапсулированные в носитель PLGA, усиливали in vivo заживление радиальных дефектов критического размера и дефектов большеберцовой кости. 77 Аналогичный эффект был зарегистрирован для агонистов EP4 при дефектах бедренной кости крыс. 78

Выводы

Влияние TNF-α, IL-1 и других провоспалительных сигналов на регенерацию кости подчеркивает важность рационального контроля воспаления при разработке стратегий тканевой инженерии. Модуляция воспалительной реакции является новым направлением в области тканевой инженерии. Насколько нам известно, в нескольких исследованиях предпринимались попытки интегрировать воспалительную модуляцию в стратегии тканевой инженерии для усиления регенерации кости.Новые стратегии, использующие воспалительные сигналы, могут вызвать большую регенерацию, чем современные системы, которые доставляют только факторы роста. В инженерии костной ткани лучшая комбинация сигналов обновления уменьшит необходимую дозу факторов, таких как костный морфогенетический белок-2 (BMP-2), ограничивая их высвобождение в месте повреждения и, таким образом, сводя к минимуму эктопические эффекты, вероятные в существующих системах. Рациональный контроль воспалительной реакции обеспечит мощную стратегию для индукции заживления искусственно созданной ткани.

Благодарность

Работа по регенерации кости была поддержана Национальным институтом здравоохранения (R01 DE15164 и R01 DE17441).

Ссылки

1. Фрид Л.Е. Гуилак Ф. Го Х.Э. Грей М.Л. Транквилло Р. Холмс Дж.В. Радишич М. Сефтон М.В. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Передовые инструменты для тканевой инженерии: каркасы, биореакторы и сигнализация. Ткань англ. 2006;12:3285. [PubMed] [Google Scholar]2. Лангер Р. Тиррелл Д.А. Разработка материалов для биологии и медицины.Природа. 2004; 428:487. [PubMed] [Google Scholar]3. Рандл К.Х. Ван Х. Ю Х. Чедвик Р. Б. Дэвис Э. И. Вегедал Дж. Э. Лау К.-Х.В. Мохан С. Ряби Дж.Т. Бейлинк Д.Дж. Микроматричный анализ экспрессии генов на стадиях воспаления и формирования эндохондральной кости при восстановлении перелома бедренной кости у крыс. Кость. 2006; 38:521. [PubMed] [Google Scholar]4. Hecht J. Kuhl H. Haas S.A. Bauer S. Poustka A.J. Лиенау Дж. Шелл Х. Стидж А.С. Зейтц В. Рейнхардт Р. Дуда Г.Н. Мундолос С. Робинсон П.Н. Идентификация генов и анализ транскриптов, дифференциально регулируемых при заживлении переломов с помощью секвенирования EST у домашних овец. Геномика BMC. 2006; 7:172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Ингбер Д.Э. Косить В.К. Батлер Д. Никласон Л. Хуард Дж. Мао Дж. Яннас И. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Тканевая инженерия и биология развития: переход к биомиметике. Ткань англ. 2006;12:3265. [PubMed] [Google Scholar]6. Фильбин М.Т. Как воспаление способствует регенерации. Нат Нейроски. 2006; 9:715. [PubMed] [Google Scholar]7. Лумельский Н.Л. Комментарий: инженерия заживления и регенерации тканей. Ткань англ. 2007; 13:1393. [PubMed] [Google Scholar]8.Димитриу Р. Циридис Э. Яннудис П.В. Современные представления о молекулярных аспектах заживления костей. Травма, повреждение. 2005; 36:1392. [PubMed] [Google Scholar]9. Эйнхорн Т.А. Клеточная и молекулярная биология заживления переломов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998;355(Приложение):S7. [PubMed] [Google Scholar] 10. Чо Т.-Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Дифференциальная временная экспрессия членов надсемейства трансформирующих факторов роста β во время заживления переломов у мышей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002;17:513. [PubMed] [Google Scholar] 11.Герстенфельд Л.К. Кюллинан Д.М. Барнс Г.Л. Грейвс Д.Т. Эйнхорн Т.А. Заживление переломов как процесс постнатального развития: молекулярные, пространственные и временные аспекты его регуляции. Джей Селл Биохим. 2003; 88:873. [PubMed] [Google Scholar] 12. Сфейр К. Хо Л. Долль Б.А. Азари К. Холлинджер Дж.О. Ремонт перелома. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. С. 21–44. [Google Академия] 13. Либерман Дж.Р. Далуйски А. Эйнхорн Т.А. Роль факторов роста в восстановлении кости.Биология и клинические приложения. J Bone Joint Surg Am. 2002;84-А:1032. [PubMed] [Google Scholar] 14. Кукла Б.А. Сфейр К. Азари К. Холланд С. Холлинджер Дж.О. Черепно-лицевой ремонт. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. стр. 337–358. [Google Академия] 15. Барнс Г.Л. Костенуик П.Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Регуляция фактора роста при восстановлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:1805. [PubMed] [Google Scholar] 16. Андреассен Т.T. Oxlund H. Местные анаболические эффекты гормона роста на неповрежденные кости и заживление переломов у крыс. Кальциф ткани Int. 2003; 73:258. [PubMed] [Google Scholar] 17. Бейл Х. Дж. Колбек С. Краммрей Г. Шмидмайер Г. Хаас Н.П. Raschke M. J. Системное применение гормона роста для улучшения заживления вторичных и внутримембранозных переломов. Горм Рез. 2002; 58 (Приложение 3): 39. [PubMed] [Google Scholar] 18. Андреассен Т. Т. Эджерстед С. Окслунд Х. Прерывистое лечение паратиреоидным гормоном (1–34) увеличивает образование костной мозоли и механическую прочность заживающих переломов у крыс.Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:960. [PubMed] [Google Scholar] 19. Накадзима А. Симодзи Н. Шиоми К. Симидзу С. Мория Х. Эйнхорн Т.А. Yamazaki M. Механизмы улучшения заживления переломов у крыс, получавших прерывистое введение низких доз человеческого паратиреоидного гормона (1–34) J Bone Miner Res. 2002;17:2038. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ю-Яхиро Дж.А. Майкл Р. Х. Дубин Н. Х. Фокс К. М. Сакс М. Хоукс В. Г. Хебель Дж. Р. Циммерман С. И. Шапиро Дж. Магазинер Дж. Маркеры костного метаболизма в сыворотке и моче в течение года после перелома шейки бедра.J Am Geriatr Soc. 2001; 49:877. [PubMed] [Google Scholar] 21. Вейтч С.В. Финдли С. К. Хамер А. Дж. Блумсон А. Истелл Р. Ингл Б.М. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома диафиза большеберцовой кости. Остеопорос Инт. 2006; 17:364. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ингл Б.М. Хэй С.М. Ботьер Х.М. Истелл Р. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома лодыжки. Остеопорос Инт. 1999;10:408. [PubMed] [Google Scholar] 23. Иваська К.К. Гердем П. Кессон К. Гарнеро П. Обрант К.Дж. Влияние перелома на маркеры метаболизма костной ткани: продольное исследование, сравнивающее уровни маркеров до и после травмы у 113 пожилых женщин.Джей Боун Шахтер Рез. 2007; 22:1155. [PubMed] [Google Scholar] 24. Обрант К.Дж. Иваська К. К. Гердем П. Алатало С.Л. Петтерссон К. Ваананен Х.К. На биохимические маркеры ремоделирования костной ткани влияет недавно перенесенный перелом. Кость. 2005; 36:786. [PubMed] [Google Scholar] 25. Миклау Т. Шнайдер Р.А. Имс Б.Ф. Хелмс Дж.А. Общие молекулярные механизмы, регулирующие формирование костей плода и заживление переломов у взрослых. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005.стр. 45–55. [Google Академия] 26. Луттихуизен Д.Т. Хармсен М.К. ван Люйн М.Дж.А. Клеточная и молекулярная динамика в реакции на инородное тело. Ткань англ. 2006; 12:1955. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ромас Э. Гиллеспи М.Т. Мартин Т.Дж. Участие активатора рецептора лиганда NFkB и фактора некроза опухоли-α в деструкции костей при ревматоидном артрите. Кость. 2002; 30:340. [PubMed] [Google Scholar] 28. Глассон С. Идентификация целей посредством гистологической оценки остеоартрита у нокаутированных мышей.Хрящевой остеоартрит. 2005; 13 (Приложение А): S3. [Google Академия] 29. Мартин П. Д’Суза Д. Мартин Дж. Гроуз Р. Купер Л. Маки Р. МакКерчер С.Р. Заживление ран у мышей с нулевым PU.1 — восстановление тканей не зависит от воспалительных клеток. Карр Биол. 2003;13 [PubMed] [Google Scholar]30. Циридис Э. Упадхьяй Н. Яннудис П.В. Молекулярные аспекты заживления переломов: какие молекулы важны? Травма, повреждение. 2007; 38 (Приложение 1): S11. [PubMed] [Google Scholar] 31. Локсли Р.М. Киллин Н. Ленардо М. Дж. Надсемейства рецепторов TNF и TNF: интеграция биологии млекопитающих.Клетка. 2001; 104:487. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кон Т. Чо Т.-Дж. Айзава Т. Ямадзаки М. Нух Н. Грейвс Д. Т. Герстенфельд Л. К. Эйнхорн Т.А. Экспрессия остеопротегерина, активатора рецептора лиганда NF-κB (лиганд остеопротегрина) и родственных провоспалительных цитокинов при заживлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 2001;16:1004. [PubMed] [Google Scholar] 33. Герстенфельд Л.К. Чо Т.-Дж. Кон Т. Айзава Т. Цай А. Фитч Дж. Барнс Г.Л. Грейвс Д. Т. Эйнхорн Т.А. Нарушение заживления переломов при отсутствии передачи сигналов TNF-α: роль TNF-α в резорбции эндохондрального хряща.Джей Боун Шахтер Рез. 2003; 18:1584. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чо Х. Х. Бэ Ю. К. Юнг Дж.С. Роль толл-подобных рецепторов на стромальных клетках жировой ткани человека. Стволовые клетки. 2006; 24:2744. [PubMed] [Google Scholar] 35. Нанес М.С. Pacifici R. Воспалительные цитокины. В: Броннер Ф., редактор; Farach-Carson MC, редактор; Рубин Дж., редактор. Резорбция кости. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер; 2005. С. 67–90. [Google Академия] 36. Balga R. Wetterwald A. Portenier J. Dolder S. Mueller C. Hofstetter W. Фактор некроза опухоли-альфа: альтернативная роль ингибитора образования остеокластов in vitro.Кость. 2006;39 [PubMed] [Google Scholar]37. Ли С.-К. Лоренцо Дж.А. Цитокины, регулирующие образование и функцию остеокластов. Курр Опин Ревматол. 2006;18:411. [PubMed] [Google Scholar] 38. Bajayo A. Goshen I. Feldman S. Csernus V. Iverfeldt K. Shohami E. Yirmiya R. Bab I. Передача сигналов центрального рецептора IL-1 регулирует рост и массу костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:12956. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Ян X. Риккарди Б.Ф. Эрнандес-Сориа А. Ши Ю. Камачо Н.П. Bostrom M. Минерализация и созревание костной мозоли задерживаются во время заживления переломов у мышей с нокаутом по интерлейкину-6.Кость. 2007; 41:928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Миллер Р.Р. Каппола А.Р. Shardell MD Hawkes WG Yu-Yahiro J.A. Хебель Дж. Р. Магазинер Дж. Стойкие изменения интерлейкина-6 и функции нижних конечностей после перелома бедра. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61:1053. [PubMed] [Google Scholar]41. Папе Х.-К. Шмидт Р.Э. Rice J. van Griensven M. das Gupta R. Krettek C. Tscherne H. Биохимические изменения после травмы и скелетной хирургии нижней конечности: количественная оценка операционной нагрузки.Крит Уход Мед. 2000;28:3441. [PubMed] [Google Scholar]42. Льюис Д.Б. Лиггит Х.Д. Эффманн Э.Л. Мотли С.Т. Тейтельбаум С. Л. Джепсен К.Дж. Гольдштейн С.А. Бонадио Дж. Карпентер Дж. Перлмуттер Р.М. Остеопороз, вызванный у мышей перепроизводством интерлейкина 4. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11618. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Масиас М.П. Фитцпатрик Л.А. Бреннейз И. МакГарри М.П. Ли Дж.Дж. Lee N.A. Экспрессия IL-5 изменяет костный метаболизм и вызывает оссификацию селезенки у трансгенных мышей.Джей Клин Инвест. 2001;107:949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Хорвуд Н.Дж. Эллиотт Дж. Мартин Т.Дж. Гиллеспи М.Т. IL-12 сам по себе и в синергии с IL-18 ингибирует образование остеокластов in vitro. Дж Иммунол. 2001;166 [PubMed] [Google Scholar]45. Нагата Н. Киатаура Х. Йошида Н. Накаяма К. Ингибирование RANKL-индуцированного образования остеокластов в клетках костного мозга мыши с помощью IL-12: участие IFN-гамма, возможно, индуцированное популяцией не-Т-клеток. Кость. 2003;33:721. [PubMed] [Google Scholar]46.Кавасэ Ю. Хосино Т. Ёкота К. Кузухара А. Накамура М. Маэда Ю. Нишиваки Э. Зенмё М. Хираока К. Айзава Х. Йошино К. Пороки развития костей у трансгенных мышей с интерлейкином-18. Джей Боун Шахтер Рез. 2003;18:975. [PubMed] [Google Scholar]47. Гоуэн М. Макдональд Б.Р. Рассел Р.Г. Действие рекомбинантного гамма-интерферона человека и фактора некроза опухоли альфа на пролиферацию и остеобластические характеристики клеток трабекулярной кости человека in vitro. Ревмирующий артрит. 1988;31 [PubMed] [Google Scholar]48. Такаянаги Х.Огасавара К. Хида С. Чиба Т. Мурата С. Сато К. Такаока А. Йокочи Т. Ода Х. Танака К. Накамура К. Танигути Т. Опосредованная Т-клетками регуляция остеокластогенеза путем передачи сигналов между RANKL и IFN -γ Природа. 2000;408:600. [PubMed] [Google Scholar]49. Манн Г.Н. Джейкобс Т.В. Бучинский Ф.Дж. Армстронг Э.К. Ли М. Ке Х.З. Ма Ю.Ф. Джи В.С.С. Эпштейн С. Гамма-интерферон вызывает потерю объема кости in vivo и не может облегчить вызванную циклоспорином А остеопению. Эндокринология. 1994; 135:1077. [PubMed] [Google Scholar]51.Гудман С. Б. Йиранек В. Петров Э. Яско А.В. Влияние лекарств на кости. J Am Acad Orthop Surg. 2007;15:450. [PubMed] [Google Scholar]52. Pieringer H. Stuby U. Biesenbach G. Пациенты с ревматоидным артритом, перенесшие операцию: как мы должны относиться к антиревматическому лечению? Семин Артрит Реум. 2007; 36:278. [PubMed] [Google Scholar]53. Ли С. Ван Х. Тома Э. Ци Ю. Руссо Э. Куигг Р.Дж. Ряби Дж.Т. TP508 ускоряет заживление переломов, стимулируя рост клеток, а не гибель клеток. Biochem Biophys Res Commun.2007; 364:187. [PubMed] [Google Scholar]54. Ван Х. Ли Х. Томин Э. Доти С.Б. Лейн Дж. М. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Пептид тромбина (TP508) способствует заживлению переломов за счет активизации медиаторов воспаления, факторов раннего роста и усиления ангиогенеза. J Ортоп Res. 2005; 23:671. [PubMed] [Google Scholar]55. Шеллер М. Р. Кроутер Р. С. Кинни Дж. Х. Ян Дж. Ди Джорио С. Брейниг Т. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Восстановление сегментарных дефектов у кроликов с помощью пептида тромбина TP508. J Ортоп Res. 2004; 22:1094. [PubMed] [Google Scholar]56.Хедберг Э.Л. Крозе-Дойтман Х.К. Ши С.К. Кроутер Р.С. Карни Д.Х. Микос А.Г. Янсен Дж.А. Влияние различной кинетики высвобождения остеогенного тромбинового пептида TP508 из биоразлагаемых полимерных каркасов на формирование кости in vivo. J Biomed Mater Res A. 2005;72 [PubMed] [Google Scholar]57. Файф К. Мадер Дж. Т. Стоун Дж. Брилл Л. Саттерфилд К. Норфлит А. Цвернеманн А. Ряби Дж.Т. Carney D.H. Тромбиновый пептид Chrysalin® стимулирует заживление диабетических язв стопы в плацебо-контролируемом исследовании фазы I/II.Восстановление ран. 2007;15:23. [PubMed] [Google Scholar]58. Хо М.Л. Чанг Дж.К. Ван Г.Дж. Влияние противовоспалительных препаратов на восстановление и ремоделирование костей у кроликов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1995;313:270. [PubMed] [Google Scholar]59. Лиритис Г. Пападопулу З. Никифоридис П. Батринос М. Варонос Д. Влияние кортизона и анаболического стероида на гидроксипролин плазмы во время заживления переломов у кроликов. Акта Ортоп Сканд. 1975;1975:25. [PubMed] [Google Scholar] 60. Уотерс Р.В. Гамрадт С.К. Аснис П. Викери Б.H. Avnur Z. Hill E. Bostrom M. Системные кортикостероиды препятствуют заживлению кости в модели остеотомии локтевой кости кролика. Акта Ортоп Сканд. 2000;71:316. [PubMed] [Google Scholar]61. Джайсвал Н. Хейнсворт С.Э. Каплан А.И. Брудер С.П. Остеогенная дифференцировка очищенных культурально размноженных мезенхимальных стволовых клеток человека in vitro. Джей Селл Биохим. 1997;64 [PubMed] [Google Scholar]62. Хейш А. Ванжура Ф. Радке С. Ледер-Йоренс К. Грогер А. Эндрес М. Клаеринг С. Лох А. Ситтингер М. Иммуномодуляция тканеинженерных трансплантатов: образование кости in vivo из хондроцитов, стимулированных метилпреднизолоном.Eur Arch Оториноларингол. 2004; 261:216. [PubMed] [Google Scholar]63. Орвин Дж. Ф. Использование бесцементного биполярного эндопротеза для лечения стероид-индуцированного остеонекроза тазобедренного сустава у пациентов с трансплантацией почки. J Артропластика. 1991;6:1. [PubMed] [Google Scholar]64. Брантус Дж. Ф. Менье П. Дж. Эффекты внутривенного введения этидроната и пероральных кортикостероидов при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998; 346:117. [PubMed] [Google Scholar]65. Каплан Ф.С. Шор Э. М. Глейзер Д.Л. Эмерсон С. Медикаментозное лечение прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии: текущие соображения о лечении. Clin Proc Intl Clin Consort FOP. 2005; 1:1. [Google Академия]66. Вуолтинахо К. Мойланен Т. Мойланен Э. Нестероидные противовоспалительные препараты, циклооксигеназа-2 и процесс заживления костей. Основной Клин Фармакол Токсикол. 2007;102:10. [PubMed] [Google Scholar]67. Герстенфельд Л.К. Тиеде М.А. Зайберт К. Мильке С. Фиппард Д. Свагр Б. Куллинан Д.М. Эйнхорн Т.А. Дифференциальное торможение заживления переломов неселективными и селективными в отношении циклооксигеназы-2 нестероидными противовоспалительными препаратами.J Ортоп Res. 2003;21:670. [PubMed] [Google Scholar]68. Саймон А.М. Маниграссо М.Б. О’Коннор Дж. П. Функция циклооксигеназы 2 необходима для заживления переломов костей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002; 17:963. [PubMed] [Google Scholar]69. Чжан Х. Шварц Э.М. Янг Д.А. Пузас Дж. Э. Розье Р. Н. О’Киф Р.Дж. Циклооксигеназа-2 регулирует дифференцировку мезенхимальных клеток в линию остеобластов и играет важную роль в восстановлении кости. Джей Клин Инвест. 2002; 109:1405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70.Саймон А.М. О’Коннор Дж. П. Эффекты ингибирования циклооксигеназы-2 в зависимости от дозы и времени на заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007;89:500. [PubMed] [Google Scholar]71. Герстенфельд Л.К. Аль-Гавас М. Алхиари Ю.М. Кюллинан Д.М. Кралл Э.А. Fitch J.L. Webb E.G. Тиде М.А. Эйнхорн Т.А. Селективные и неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и экспериментальное заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007; 89:114. [PubMed] [Google Scholar]72. Яннудис П.В. Макдональд Д.А. Мэтьюз С.Дж. Смит Р.М. Ферлонг А.J. de Boer P. Несращение диафиза бедренной кости. Влияние риаминга и нестероидных противовоспалительных препаратов. J Bone Joint Surg Br. 2000;82:655. [PubMed] [Google Scholar]73. Бхаттачарья Т. Левин Р. Врахас М.С. Соломон Д.Х. Нестероидные противовоспалительные препараты и несращение переломов диафиза плечевой кости. Ревмирующий артрит. 2005; 53:364. [PubMed] [Google Scholar]74. Нил Б.К. Роджерс А. Кларк Т. Грей Х. Рейд И.Р. Данн Л. МакМахон С.В. Систематический обзор 13 рандомизированных исследований нестероидных противовоспалительных препаратов для предотвращения гетеротопического формирования кости после обширных операций на бедре.Акта Ортоп Сканд. 2000;71:122. [PubMed] [Google Scholar]75. Бурд Т.А. Хьюз М.С. Англен Дж.О. Профилактика гетеротопической оссификации индометацином увеличивает риск несращения длинных костей. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:700. [PubMed] [Google Scholar]76. Клайман Р.И. Ибупрофен и открытый артериальный проток. N Engl J Med. 2000;343:728. [PubMed] [Google Scholar]77. Паралкар В.М. Боровецкий Ф. Ке Х. Камерон К.О. Лефкер Б. Грассер В. А. Оуэн Т. А. Ли М. Да Силва-Жардин П. Чжоу М. Данн Р. Л. Дюмон Ф. Корсмейер Р.Красней П. Браун Т.А. Плаучалк Д. Вукичевич С. Томпсон Д.Д. Агонист простагландина Е2, селективный к рецептору ЕР2, вызывает заживление костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:6736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Танака М. Сакаи А. Учида С. Танака С. Нагашима М. Катаяма Т. Ямагучи К. Накамура Т. Селективный агонист рецептора простагландина Е2 (EP4) (ONO-4819.CD) ускоряет восстановление кости кортикального слоя бедренной кости после травмы, просверленной в скважине связано с локальной активацией метаболизма костной ткани у взрослых крыс.Кость. 2004;34 [PubMed] [Google Scholar]

Модуляция воспалительной реакции для улучшенной регенерации костной ткани

Tissue Eng Part B Rev. 2008 Jun; 14(2): 179–186.

Факультет биоинженерии, Университет Райса, Хьюстон, Техас.

Автор, ответственный за переписку. Запросы на перепечатку направляйте по адресу: Антониос Г. Микос, доктор философии, кафедра биоинженерии, Университет Райса, MS 142, P. O. Box 1892, Хьюстон, Техас 77251-1892. Электронная почта: [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Провоспалительные цитокины печально известны своим катаболическим действием на ткани и суставы как при воспалительных заболеваниях, так и после имплантации биомедицинских устройств. Однако недавние исследования показывают, что многие из этих же молекул имеют решающее значение для запуска регенерации тканей после повреждения. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние как иммуномодулирующих, так и противовоспалительных фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Введение

Ограничения современных методов реконструкции кости привели к повышенному интересу к инженерии костной ткани. Кость обладает замечательной способностью к заживлению без образования рубцов, но этот регенеративный процесс терпит неудачу у пациентов с большими повреждениями кости или нарушением заживления ран, что требует клинического вмешательства. Аутологичные костные трансплантаты в настоящее время являются золотым стандартом для восстановления костных дефектов критического размера, но их использование ограничено доступностью подходящей донорской ткани.Другая проблема заключается в необходимости повторной операции по забору ткани трансплантата с потенциально серьезными осложнениями, такими как кровотечение, повреждение нерва, инфекция и деформация. Инженерия костной ткани стала новой междисциплинарной стратегией, направленной на заживление больших костных дефектов с использованием биоактивных имплантируемых материалов. Клетки и биоактивные факторы включены в эти каркасы, чтобы обеспечить временные и пространственные сигналы, направляющие регенерацию кости. 1,2 Рациональная конструкция этих каркасов определяется клеточной биологией и биологией развития, которая предоставляет все более подробные сведения о клеточных и молекулярных сигналах, направляющих заживление костей.

Заживление переломов включает сложную молекулярную передачу сигналов и вызывает значительные изменения в экспрессии нескольких тысяч генов. 3,4 Чтобы разработать эффективную стратегию тканевой инженерии для регенерации кости, необходимо определить и внедрить «главные переключатели», контролирующие этот процесс. 5 Значение остеогенных факторов, включая костные морфогенетические белки, в регенерации кости хорошо известно, и поэтому они широко используются в системах инженерии костной ткани, хотя и с ограниченным успехом.Однако критическая роль провоспалительных цитокинов в инициации регенерации остается малоизученной как в биологии, так и в тканевой инженерии. 6,7 Таким образом, насколько нам известно, в области тканевой инженерии была проделана ограниченная работа по использованию сигналов воспаления. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Регенерация кости после травмы: обзор молекулярных сигналов

Переломы костей заживают по прямому (первичному) или косвенному (вторичному) механизму. Первичное заживление относится к прямому туннелированию единиц ремоделирования из коры через линию перелома в кору на другой стороне. Этот тип заживления встречается редко, так как требует, чтобы фрагменты перелома были возвращены в исходное анатомическое положение и жестко стабилизированы в этом месте. Поскольку типичные методы лечения, например, наложение гипсовой повязки, не полностью обездвиживают поврежденную кость, переломы обычно срастаются путем вторичного заживления. 8,9 Этот процесс включает перекрывающиеся фазы воспаления, обновления и ремоделирования.

Фаза воспаления

Перелом кости является травмой и, таким образом, вызывает воспалительную реакцию, которая достигает пика через 24 часа после травмы и завершается к первой неделе. 10 В это время сложный каскад провоспалительных сигналов и факторов роста высвобождается во временном и пространственном режиме. 11 Уровни некоторых медиаторов воспаления, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-18 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), значительно повышены в течение первых нескольких дней. 3,11 Эти сигналы привлекают воспалительные клетки и способствуют ангиогенезу. 11,12 Тромбоциты активируются при повреждении кровеносных сосудов в месте перелома и высвобождают трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) и тромбоцитарный фактор роста. Остеопрогениторные клетки в месте перелома экспрессируют костные морфогенетические белки. 10,13 Эти факторы вместе с медиаторами воспаления рекрутируют мезенхимальные стволовые клетки, а затем направляют их дифференцировку и пролиферацию. 8,14,15

Фаза восстановления

По периферии места перелома стволовые клетки дифференцируются в остеобласты.В результате кость формируется путем внутримембранозного окостенения через 7–10 дней после травмы. 8 Хондрогенез происходит в объеме поврежденной ткани, которая механически менее стабильна. 10,15 В этой фазе медиаторы воспаления отсутствуют. TGF-β2 и -β3, костные морфогенетические белки и другие молекулярные сигналы индуцируют образование эндохондральной кости в хрящевой костной мозоли. 10,11 Хрящ обызвествляется, а затем замещается костной тканью. 12,14

Ремоделирование

Остеопрогениторные клетки дифференцируются в остеобласты, которые экспрессируют IL-1, IL-6 и IL-11 и другие факторы, способствующие образованию остеокластов. 14 Обновляющее и резорбтивное действие этих двух типов клеток заменяет исходную тканую кость пластинчатой ​​костью. Эта фаза ремоделирования регулируется несколькими провоспалительными сигналами. В дополнение к ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11 в месте перелома также обнаруживаются повышенные уровни ФНО-α, ИЛ-12 и интерферона-γ (ИФН-γ). 3,11 Модели на грызунах и свиньях показывают, что гормон роста и гормон паращитовидной железы также играют ключевую роль в этой фазе, ускоряя заживление и укрепляя костную мозоль перелома. 16–19 Хотя первоначальная структура и механические свойства скелета восстанавливаются в течение нескольких недель после перелома, для возвращения к нормальному состоянию молекулярной и клеточной сигнализации может потребоваться до нескольких лет. У людей гормоны, регулирующие костный метаболизм, остаются на повышенном уровне до 1 года после перелома шейки бедра. 20 Регенерация костной ткани значительно ускоряется у людей в течение как минимум 6 месяцев после перелома кости и не возвращается к исходному уровню в течение нескольких лет. 20–24

Сравнение с эмбриональным развитием костей

Хотя заживление переломов очень похоже на скелетогенез у развивающегося эмбриона, существуют ключевые различия в регуляции каждого процесса. Механическая стимуляция оказывает уникальное воздействие на заживление переломов. Нестабильная среда способствует хондрогенезу, тогда как стабильная среда способствует остеогенезу. 25 Воспалительная реакция также уникальна для заживления переломов. Поскольку перелом кости является травмой, он вызывает воспалительную реакцию.Воспалительные сигналы приводят к локальному увеличению количества макрофагов, которые, в свою очередь, высвобождают факторы и цитокины, способствующие заживлению. Напротив, у развивающегося эмбриона костеобразование происходит по всему скелету, поэтому преобладают системные остеогенные сигналы. 25 Хотя стратегии тканевой инженерии обычно включают материалы, которые имитируют структуру и функцию зажившей кости, недавний прогресс в области биологии развития предполагает, что быстрая регенерация может быть достигнута с помощью каркасов, которые просто запускают «главный переключатель» регенерации. 5 Растущее количество данных свидетельствует о том, что воспалительные сигналы имеют решающее значение для инициации реакции заживления переломов.

Роль провоспалительных молекул в заживлении переломов

Провоспалительные цитокины наиболее известны своим деструктивным действием на кость в ряде клинических случаев, и как таковые не были широко исследованы как потенциальные инициаторы регенерации в стратегиях инженерии костной ткани. В исследованиях биоматериалов TNF-α, IL-1 и другие провоспалительные цитокины наиболее известны как медиаторы реакции на инородное тело, воспалительной реакции, которая может вызывать как серьезное повреждение тканей, так и преждевременный отказ имплантированных материалов. 26 Провоспалительные молекулы также печально известны своим катаболическим действием на кости у пациентов с ревматическими заболеваниями. Высокие уровни циркулирующих TNF-α и IL-1 у пациентов с артритом напрямую связаны с разрушением суставов и костей. 27 В мышиной модели артрита отсутствие IL-1 из-за генетической мутации предотвращает заболевания костей и суставов. 28 Хотя это кажется парадоксальным, эти же провоспалительные факторы способствуют заживлению переломов костей.

В отличие от нерегулируемого продолжительного воспаления, наблюдаемого при тяжелых реакциях на инородное тело и патологиях костей, таких как ревматоидный артрит, воспалительная сигнализация при заживлении переломов строго регулируется и непродолжительна. Хотя в месте повреждения обнаруживаются воспалительные клетки, в основном нейтрофилы и макрофаги, их отсутствие не оказывает отрицательного влияния на восстановление тканей у мышей. 29 Недавние исследования в области биологии клеток и развития предполагают, что прорегенеративная функция воспалительных сигналов является следствием изменений в микроокружении ткани (например, экспрессии рецепторов клеточной поверхности), вызванных повреждением. TNF-α, IL-1 и другие воспалительные молекулы являются устойчивыми молекулами, которые легко диффундируют через внеклеточный матрикс и, таким образом, идеально подходят для передачи сигналов, управляющих регенерацией.Как обсуждалось в этом разделе, измененные уровни TNF-α, IL-1 и других провоспалительных молекул оказывают большое влияние на заживление переломов костей. 30

Фактор некроза опухоли-α

TNF-α и родственные молекулы могут либо вызывать гибель клеток, либо способствовать выживанию клеток в зависимости от специфического рецептора клеточной поверхности, который они связывают, типа клетки и внутриклеточного сигнального каскада, который впоследствии активирован. 31 При заживлении переломов экспрессия TNF-α и его рецепторов, TNFR1 и TNFR2, имеет двухфазный характер.Как показано на рис. 2, концентрация TNF-α достигает пика через 24 часа после повреждения кости в моделях на мышах, возвращаясь к исходному уровню в течение 72 часов. В этот период TNF-α в основном экспрессируется макрофагами и другими воспалительными клетками. 11,32 Считается, что эта кратковременная передача сигналов TNF-α вызывает высвобождение вторичных сигнальных молекул и оказывает хемотаксический эффект, рекрутируя клетки, необходимые для регенерации кости. Концентрация TNF-α снова повышается примерно через 2 недели, во время формирования эндохондральной кости (см.В этот период TNF-α экспрессируется остеобластами и другими клетками мезенхимального происхождения, включая гипертрофические хондроциты, подвергающиеся эндохондральному формированию кости. 3,32 Отсутствие TNF-α ухудшает заживление переломов у мышей, задерживая формирование эндохондральной кости на несколько недель. Однако мыши с дефицитом TNF-α имеют нормальный скелет, что позволяет предположить, что передача сигналов TNF-α уникальна для восстановления послеродового перелома. 33

Схема, изображающая временной паттерн экспрессии трех провоспалительных сигналов, фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1) и IL-6 после повреждения кости.Уровни каждой молекулы выражены в процентах от максимального уровня, наблюдаемого за указанный период времени. Это графическое представление не указывает концентрации одной молекулы по отношению к другой. Схема основана на количественном анализе экспрессии мРНК in vivo после повреждения кости. 10,32

Хотя влияние TNF-α на кости изучалось в течение десятилетий, только недавно было обнаружено, что эта молекула может оказывать противоположное действие в зависимости от контекста, в котором она высвобождается. 31 Стимуляция молекулярного сигнального пути, ответственного за продукцию TNF-α, индуцирует остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток in vitro , в то время как сигналы, подавляющие высвобождение TNF-α, снижают остеогенную дифференцировку. 34 TNF-α регулирует дифференцировку и функцию как остеобластов, так и остеокластов посредством TNFR1 и TNFR2, двух рецепторов клеточной поверхности для TNF-α. 35 TNFR1 всегда присутствует в костной ткани. Напротив, TNFR2 экспрессируется только после повреждения кости. 32 В культуральной системе in vitro передача сигналов TNF-α способствовала формированию кости в клетках как нормальных мышей, так и мышей с дефицитом TNFR1. Однако противоположный эффект наблюдался с клетками с дефицитом TNFR2, где передача сигналов TNF-α стимулировала дифференцировку остеокластов и резорбцию кости. 36 Вторичные сигналы, возникающие в результате активации TNFR2, вероятно, опосредуют прорегенеративные эффекты TNF-α при заживлении переломов. 32,36

Интерлейкин-1

Хотя он действует через отдельный молекулярный сигнальный путь, действие ИЛ-1 на кость во многом совпадает с действием ФНО-α. 35 Как и TNF-α, экспрессия IL-1 имеет двухфазный характер. В мышиной модели заживления переломов его концентрация повышается сразу после перелома кости, достигая пика через 24 часа и возвращаясь к неопределяемому уровню через 72 часа, как показано на рис. Основным источником ИЛ-1 во время этой воспалительной фазы являются макрофаги. 10,32 ИЛ-1 вызывает высвобождение ИЛ-6, простагландинов и других вторичных провоспалительных сигналов. 37 Он также стимулирует ангиогенез и способствует образованию хрящевой мозоли, которая стабилизирует место перелома. 12 Второй пик экспрессии IL-1 возникает приблизительно через 3 недели после травмы (см. Ресурсы). В этот период IL-1 в основном экспрессируется остеобластами и способствует ремоделированию костей, стимулируя протеазы к деградации костной мозоли. 12,32

Различные функции IL-1 во время заживления переломов могут быть связаны с дифференциальной экспрессией двух рецепторов IL-1, IL-1RI и IL-1RII. В мышиной модели заживления переломов экспрессия IL-1RII следует той же двухфазной модели, что и его лиганд, IL-1. Напротив, IL-1RI обнаруживается только во время воспалительной фазы. 32 У мышей с дефицитом IL-1RI снижена костная масса и в два раза повышен уровень остеокластов, 38 , что подчеркивает важность этого молекулярного сигнала в костном гомеостазе.

Интерлейкин-6

ИЛ-6 вырабатывается остеобластами в ответ на стимуляцию ИЛ-1. 12 В моделях регенерации костей на мышах уровни IL-6 повышаются сразу после травмы и возвращаются к исходному уровню к концу первой недели (см. ). 11 ИЛ-6 регулирует дифференцировку как остеобластов, так и остеокластов, а также способствует ангиогенезу, стимулируя высвобождение фактора роста эндотелия сосудов. 39 В отличие от TNF-α и IL-1, экспрессия IL-6 ограничивается фазой воспаления. Уровни IL-6 остаются на исходном уровне в фазе ремоделирования при заживлении переломов. 11 Отсутствие IL-6 значительно задерживает ранние стадии заживления переломов, включая минерализацию и ремоделирование костной мозоли. Через две недели после перелома кости у мышей с дефицитом IL-6 снижается минерализация и увеличивается содержание хряща в месте перелома; Через 4 недели после травмы заживление переломов сравнимо с таковым у мышей с высоким содержанием IL-6. 39 У пациентов-людей IL-6 остается повышенным в течение нескольких месяцев после перелома. Более высокие уровни коррелируют со сниженной несущей способностью в месте повреждения. 40,41

Дополнительные цитокины

Растущее признание центральной роли и уникальной функции провоспалительных сигналов в регенерации кости стимулировало исследования эффектов других интерлейкинов.Появляется все больше доказательств того, что большое количество цитокинов играет важную роль в регенерации кости.

Интерлейкин-4

ИЛ-4 — это так называемый «ингибирующий цитокин», термин, используемый иммунологами для описания молекул, которые противодействуют провоспалительному действию ФНО-α и ИЛ-1. 37 IL-4 воздействует как на остеокласты, так и на остеобласты, ингибируя in vivo ремоделирование кости. У генетически модифицированных мышей с повышенной продукцией IL-4 развивается тяжелый остеопороз; их кости имеют пониженную жесткость и склонность к разрушению при механических нагрузках. 42

Интерлейкин-5

Роль ИЛ-5 в остеогенезе была установлена ​​только недавно. Модель мыши, генетически сконструированная для экспрессии высоких уровней IL-5, развила эктопическую оссификацию в селезенке. Узелки селезеночной кости были неотличимы от нормальной кости по гистологии, проявляли специфичную для остеобластов экспрессию генов и имели минеральное содержание, соответствующее содержанию костного матрикса. 43 Кроме того, костеобразование в длинных костях этих мышей значительно увеличилось.Когда нормальным мышам пересаживали костный мозг от трансгенных мышей, у них развилась идентичная патология, включая образование узелков селезеночной кости и повышенное образование губчатой ​​кости в длинных костях. 43

Интерлейкин-12 и интерлейкин-18

ИЛ-12 ингибирует дифференцировку остеокластов in vitro . Этот антирезорбтивный эффект усиливается, когда IL-18, который продуцируется остеобластами, одновременно вводят мышиным предшественникам остеокластов in vitro. 44 Механизм образования ИЛ-12 и ИЛ-18 остается неясным. Их влияние на предшественников остеокластов является косвенным и связано с увеличением продукции IFN-γ. 45 Перепроизводство IL-18 стимулирует выработку IFN-γ и подавляет IL-4 in vivo , что приводит к истончению коры головного мозга и уменьшению объема кости в мышиной модели. 46

Интерферон -γ. Уровни IFN-γ повышаются в ответ на повреждение кости и остаются повышенными на протяжении большей части процесса заживления кости, возвращаясь к исходному уровню в конце фазы ремоделирования. 11 Изучение механизма действия этого цитокина осложнялось его противоположным действием на резорбцию кости in vitro и in vivo. 37 IFN-γ стимулирует активность щелочной фосфатазы в остеобластах человека 47 , подавляя in vitro дифференцировку остеокластов. 48 У мышей с дефицитом рецептора IFN-γ наблюдается повышенное образование остеокластов при наличии воспаления кости, что указывает на то, что IFN-γ оказывает защитное антирезорбтивное действие. 48 Однако системное введение IFN-γ крысам в течение 8 дней вызывает тяжелую остеопению. 49 IFN-γ стимулирует резорбцию кости у пациентов с остеопетрозом, заболеванием, связанным с дисфункцией остеокластов. 37

Действие воспалительных цитокинов на кость зависит от времени и контекста их экспрессии. Один цитокин может оказывать как прорегенеративное, так и прорезорбтивное действие на кость. Дальнейшие исследования механизма этих молекул позволят включить их в стратегии тканевой инженерии для рационального контроля воспаления и индукции регенерации.

Влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию

Количество исследований, подтверждающих влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию, на заживление переломов, быстро выросло за последние несколько лет. Это, вероятно, отражает растущую осведомленность клиницистов и фармакологов о ключевой роли передачи сигналов воспаления. Однако эти идеи еще не получили широкого признания в области тканевой инженерии, и поэтому лишь немногие исследования пытались интегрировать эти знания в стратегию инженерии костной ткани.Недавние достижения в области молекулярной и клеточной биологии позволили исследователям целенаправленно воздействовать на костную ткань, избегая потенциально серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление или, наоборот, иммуносупрессию. 50 В этом разделе обобщены эффекты фармакологической модуляции воспалительной реакции на регенерацию кости in vivo , а также ограниченные случаи, в которых эти знания уже были включены в стратегии тканевой инженерии.

Цитокин-специфические агенты

Четыре ингибирующих агента, которые специально нацелены на провоспалительные молекулы, в настоящее время используются у пациентов: инфликсимаб (Remicade ® ), адалимумаб (Humira ® ) и этанерцепт (Enbrel ® ) — антитела, которые блокируют функцию TNF-α, в то время как анакинра (Kineret ® ) блокирует связывание IL-1 с его рецептором. Эта селективная антицитокиновая терапия не ухудшает заживление переломов костей у пациентов, что, вероятно, отражает низкие дозы, используемые в клинике, поскольку более высокие дозы увеличивают риск тяжелых инфекций, особенно туберкулеза. 51,52 Однако в модели заживления костей in vitro добавление антител против TNF-α нивелировало дозозависимое увеличение образования костей, вызванное TNF-α. 36

Стимуляция сигнальных путей, активируемых TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными медиаторами, также способствует заживлению переломов.Недавнее исследование показывает, что синтетический пептид TP508, который усиливает регенерацию кости in vivo на различных животных моделях, активирует те же самые сигнальные пути, которые стимулируются TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными цитокинами во время заживления переломов. 53 Однократная инъекция TP508 в перелом бедренной кости увеличила прочность сросшейся кости более чем на 30% в модели на крысах. 54 Молекулярный анализ той же модели показал, что TP508 изменяет экспрессию белка в течение 7 дней, хотя период полураспада TP508 в месте перелома составляет менее 12 часов.Дифференциально экспрессируемые белки принадлежали к молекулярным сигнальным путям, которые регулируют остеокласты и остеобласты. 53 Сообщалось об аналогичных эффектах на заживление костей у кроликов при контролируемом высвобождении TP508 из микросфер из поли(DL-молочной-со-гликолевой кислоты) (PLGA) и каркасов из поли(пропиленфумарата). 55,56 Недавнее плацебо-контролируемое исследование фазы I/II показывает, что TP508 значительно ускоряет скорость заживления диабетических язв стопы человека. 57

Кортикостероиды

Многочисленные исследования показали, что кортикостероиды подавляют in vivo заживление переломов у грызунов и кроликов. 58–60 Однако известно, что кортикостероиды стимулируют in vitro остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток. 61 Недавнее исследование показало, что внутримышечные инъекции метилпреднизолона улучшают in vivo остеогенез в каркасах тканевой инженерии, подкожно имплантированных новозеландским белым кроликам. Каркасы были засеяны аутологичными хондроцитами, и авторы предполагают, что кортикостероиды стимулировали хондроциты к эндохондральному формированию кости. 62 Известно, что у пациентов длительное лечение кортикостероидами вызывает некроз костей. 63 Фактически, кортикостероиды клинически используются для снижения остеогенеза у пациентов с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, заболеванием, связанным с чрезмерным образованием костей. 64,65 Необходимы дальнейшие исследования действия этих агентов, чтобы установить их влияние на различные фазы заживления костей.

Простагландины и нестероидные противовоспалительные препараты

Простагландины представляют собой провоспалительные молекулы, которые усиливают регенерацию костей, способствуя ангиогенезу и стимулируя как остеокласты, так и остеобласты. 66 Стадия, ограничивающая скорость их синтеза, катализируется ферментом циклооксигеназой (ЦОГ), который существует в двух формах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует в нормальных костях и вызывает выработку низких уровней простагландинов. Экспрессия ЦОГ-2 запускается повреждением костей и приводит к высокому уровню синтеза простагландинов. 50,67 Отсутствие ЦОГ-2 из-за генетической мутации ухудшает заживление переломов у мышей. 68,69

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее распространенный класс противовоспалительных препаратов, уменьшают воспаление путем ингибирования синтеза простагландинов.В многочисленных публикациях за последние три десятилетия сообщалось, что как неселективные НПВП, воздействующие как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ-2, и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб) задерживают или ингибируют заживление переломов in vivo (недавний обзор Aspenberg 50 и Vuolteenaho и др. . 66 ). Недавнее исследование показало, что индометацин, неселективный НПВП, задерживает заживление переломов бедренной кости in vivo у крыс, в то время как целекоксиб (целебрекс ® ) и рофекоксиб (Vioxx ® ), селективные ингибиторы ЦОГ-2, вызывают несращения костей. 68 Значительное увеличение доли несращений, наряду со значительным снижением прочности костной мозоли при переломах, наблюдается уже после 5 дней терапии целекоксибом. 70 Действие этих препаратов ограничивается начальным периодом заживления переломов, соответствующим фазе воспаления; введение целекоксиба до перелома или через 14 дней после перелома не влияет на заживление перелома. 70 Ингибирующее действие этих препаратов на заживление переломов обратимо.У крыс, получавших валдекоксиб (Bextra ® ), другой селективный ингибитор ЦОГ-2, в течение 21 дня после перелома бедренной кости значительно увеличилась частота несращения костей; Через 2 недели после прекращения лечения различий между опытной и контрольной группами не было. 71

Клинические исследования на людях подтверждают результаты экспериментов на животных моделях. Использование НПВП после перелома длинных костей значительно увеличивает риск позднего сращения или несращения. 72,73 НПВП, следовательно, используются для предотвращения образования гетеротопической кости после операции на бедре. Всего 5–7 дней послеоперационного лечения НПВП эффективно предотвращают эктопическое костеобразование. 74 Как и ожидалось на основании этих данных, у пациентов, перенесших операцию на тазобедренном суставе, с одновременными переломами длинных костей, НПВП значительно повышают риск несращения в местах переломов длинных костей. Частота несращения увеличивается в четыре раза, что позволяет предположить, что таких пациентов следует лечить альтернативными методами для подавления эктопического формирования кости. 75

Селективные агонисты простагландинов

Повышение костеобразования является известным побочным эффектом простагландинов, которые обычно используются для поддержания открытого артериального протока у младенцев с врожденными пороками сердца. 76 Однако их не рассматривали в качестве терапевтического средства для ускорения заживления переломов из-за риска серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление. 50 Недавние исследования показали, что существует несколько рецепторов простагландинов, каждый из которых имеет свое распределение в тканях и вторичный сигнальный каскад.Основное воздействие на кость осуществляется через рецепторы простагландина Е2 типа 2 (ЕР2) и ЕР4. 66 Селективные лиганды рецепторов EP2 и EP4 можно использовать для восстановления костей, избегая системных побочных эффектов. Недавнее исследование показывает, что селективные агонисты рецептора EP2 стимулируют заживление переломов in vivo у грызунов и собак. 77 В исследованиях на собаках агонисты EP2, инкапсулированные в носитель PLGA, усиливали in vivo заживление радиальных дефектов критического размера и дефектов большеберцовой кости. 77 Аналогичный эффект был зарегистрирован для агонистов EP4 при дефектах бедренной кости крыс. 78

Выводы

Влияние TNF-α, IL-1 и других провоспалительных сигналов на регенерацию кости подчеркивает важность рационального контроля воспаления при разработке стратегий тканевой инженерии. Модуляция воспалительной реакции является новым направлением в области тканевой инженерии. Насколько нам известно, в нескольких исследованиях предпринимались попытки интегрировать воспалительную модуляцию в стратегии тканевой инженерии для усиления регенерации кости.Новые стратегии, использующие воспалительные сигналы, могут вызвать большую регенерацию, чем современные системы, которые доставляют только факторы роста. В инженерии костной ткани лучшая комбинация сигналов обновления уменьшит необходимую дозу факторов, таких как костный морфогенетический белок-2 (BMP-2), ограничивая их высвобождение в месте повреждения и, таким образом, сводя к минимуму эктопические эффекты, вероятные в существующих системах. Рациональный контроль воспалительной реакции обеспечит мощную стратегию для индукции заживления искусственно созданной ткани.

Благодарность

Работа по регенерации кости была поддержана Национальным институтом здравоохранения (R01 DE15164 и R01 DE17441).

Ссылки

1. Фрид Л.Е. Гуилак Ф. Го Х.Э. Грей М.Л. Транквилло Р. Холмс Дж.В. Радишич М. Сефтон М.В. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Передовые инструменты для тканевой инженерии: каркасы, биореакторы и сигнализация. Ткань англ. 2006;12:3285. [PubMed] [Google Scholar]2. Лангер Р. Тиррелл Д.А. Разработка материалов для биологии и медицины.Природа. 2004; 428:487. [PubMed] [Google Scholar]3. Рандл К.Х. Ван Х. Ю Х. Чедвик Р. Б. Дэвис Э. И. Вегедал Дж. Э. Лау К.-Х.В. Мохан С. Ряби Дж.Т. Бейлинк Д.Дж. Микроматричный анализ экспрессии генов на стадиях воспаления и формирования эндохондральной кости при восстановлении перелома бедренной кости у крыс. Кость. 2006; 38:521. [PubMed] [Google Scholar]4. Hecht J. Kuhl H. Haas S.A. Bauer S. Poustka A.J. Лиенау Дж. Шелл Х. Стидж А.С. Зейтц В. Рейнхардт Р. Дуда Г.Н. Мундолос С. Робинсон П.Н. Идентификация генов и анализ транскриптов, дифференциально регулируемых при заживлении переломов с помощью секвенирования EST у домашних овец. Геномика BMC. 2006; 7:172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Ингбер Д.Э. Косить В.К. Батлер Д. Никласон Л. Хуард Дж. Мао Дж. Яннас И. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Тканевая инженерия и биология развития: переход к биомиметике. Ткань англ. 2006;12:3265. [PubMed] [Google Scholar]6. Фильбин М.Т. Как воспаление способствует регенерации. Нат Нейроски. 2006; 9:715. [PubMed] [Google Scholar]7. Лумельский Н.Л. Комментарий: инженерия заживления и регенерации тканей. Ткань англ. 2007; 13:1393. [PubMed] [Google Scholar]8.Димитриу Р. Циридис Э. Яннудис П.В. Современные представления о молекулярных аспектах заживления костей. Травма, повреждение. 2005; 36:1392. [PubMed] [Google Scholar]9. Эйнхорн Т.А. Клеточная и молекулярная биология заживления переломов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998;355(Приложение):S7. [PubMed] [Google Scholar] 10. Чо Т.-Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Дифференциальная временная экспрессия членов надсемейства трансформирующих факторов роста β во время заживления переломов у мышей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002;17:513. [PubMed] [Google Scholar] 11.Герстенфельд Л.К. Кюллинан Д.М. Барнс Г.Л. Грейвс Д.Т. Эйнхорн Т.А. Заживление переломов как процесс постнатального развития: молекулярные, пространственные и временные аспекты его регуляции. Джей Селл Биохим. 2003; 88:873. [PubMed] [Google Scholar] 12. Сфейр К. Хо Л. Долль Б.А. Азари К. Холлинджер Дж.О. Ремонт перелома. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. С. 21–44. [Google Академия] 13. Либерман Дж.Р. Далуйски А. Эйнхорн Т.А. Роль факторов роста в восстановлении кости.Биология и клинические приложения. J Bone Joint Surg Am. 2002;84-А:1032. [PubMed] [Google Scholar] 14. Кукла Б.А. Сфейр К. Азари К. Холланд С. Холлинджер Дж.О. Черепно-лицевой ремонт. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. стр. 337–358. [Google Академия] 15. Барнс Г.Л. Костенуик П.Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Регуляция фактора роста при восстановлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:1805. [PubMed] [Google Scholar] 16. Андреассен Т.T. Oxlund H. Местные анаболические эффекты гормона роста на неповрежденные кости и заживление переломов у крыс. Кальциф ткани Int. 2003; 73:258. [PubMed] [Google Scholar] 17. Бейл Х. Дж. Колбек С. Краммрей Г. Шмидмайер Г. Хаас Н.П. Raschke M. J. Системное применение гормона роста для улучшения заживления вторичных и внутримембранозных переломов. Горм Рез. 2002; 58 (Приложение 3): 39. [PubMed] [Google Scholar] 18. Андреассен Т. Т. Эджерстед С. Окслунд Х. Прерывистое лечение паратиреоидным гормоном (1–34) увеличивает образование костной мозоли и механическую прочность заживающих переломов у крыс.Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:960. [PubMed] [Google Scholar] 19. Накадзима А. Симодзи Н. Шиоми К. Симидзу С. Мория Х. Эйнхорн Т.А. Yamazaki M. Механизмы улучшения заживления переломов у крыс, получавших прерывистое введение низких доз человеческого паратиреоидного гормона (1–34) J Bone Miner Res. 2002;17:2038. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ю-Яхиро Дж.А. Майкл Р. Х. Дубин Н. Х. Фокс К. М. Сакс М. Хоукс В. Г. Хебель Дж. Р. Циммерман С. И. Шапиро Дж. Магазинер Дж. Маркеры костного метаболизма в сыворотке и моче в течение года после перелома шейки бедра.J Am Geriatr Soc. 2001; 49:877. [PubMed] [Google Scholar] 21. Вейтч С.В. Финдли С. К. Хамер А. Дж. Блумсон А. Истелл Р. Ингл Б.М. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома диафиза большеберцовой кости. Остеопорос Инт. 2006; 17:364. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ингл Б.М. Хэй С.М. Ботьер Х.М. Истелл Р. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома лодыжки. Остеопорос Инт. 1999;10:408. [PubMed] [Google Scholar] 23. Иваська К.К. Гердем П. Кессон К. Гарнеро П. Обрант К.Дж. Влияние перелома на маркеры метаболизма костной ткани: продольное исследование, сравнивающее уровни маркеров до и после травмы у 113 пожилых женщин.Джей Боун Шахтер Рез. 2007; 22:1155. [PubMed] [Google Scholar] 24. Обрант К.Дж. Иваська К. К. Гердем П. Алатало С.Л. Петтерссон К. Ваананен Х.К. На биохимические маркеры ремоделирования костной ткани влияет недавно перенесенный перелом. Кость. 2005; 36:786. [PubMed] [Google Scholar] 25. Миклау Т. Шнайдер Р.А. Имс Б.Ф. Хелмс Дж.А. Общие молекулярные механизмы, регулирующие формирование костей плода и заживление переломов у взрослых. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005.стр. 45–55. [Google Академия] 26. Луттихуизен Д.Т. Хармсен М.К. ван Люйн М.Дж.А. Клеточная и молекулярная динамика в реакции на инородное тело. Ткань англ. 2006; 12:1955. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ромас Э. Гиллеспи М.Т. Мартин Т.Дж. Участие активатора рецептора лиганда NFkB и фактора некроза опухоли-α в деструкции костей при ревматоидном артрите. Кость. 2002; 30:340. [PubMed] [Google Scholar] 28. Глассон С. Идентификация целей посредством гистологической оценки остеоартрита у нокаутированных мышей.Хрящевой остеоартрит. 2005; 13 (Приложение А): S3. [Google Академия] 29. Мартин П. Д’Суза Д. Мартин Дж. Гроуз Р. Купер Л. Маки Р. МакКерчер С.Р. Заживление ран у мышей с нулевым PU.1 — восстановление тканей не зависит от воспалительных клеток. Карр Биол. 2003;13 [PubMed] [Google Scholar]30. Циридис Э. Упадхьяй Н. Яннудис П.В. Молекулярные аспекты заживления переломов: какие молекулы важны? Травма, повреждение. 2007; 38 (Приложение 1): S11. [PubMed] [Google Scholar] 31. Локсли Р.М. Киллин Н. Ленардо М. Дж. Надсемейства рецепторов TNF и TNF: интеграция биологии млекопитающих.Клетка. 2001; 104:487. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кон Т. Чо Т.-Дж. Айзава Т. Ямадзаки М. Нух Н. Грейвс Д. Т. Герстенфельд Л. К. Эйнхорн Т.А. Экспрессия остеопротегерина, активатора рецептора лиганда NF-κB (лиганд остеопротегрина) и родственных провоспалительных цитокинов при заживлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 2001;16:1004. [PubMed] [Google Scholar] 33. Герстенфельд Л.К. Чо Т.-Дж. Кон Т. Айзава Т. Цай А. Фитч Дж. Барнс Г.Л. Грейвс Д. Т. Эйнхорн Т.А. Нарушение заживления переломов при отсутствии передачи сигналов TNF-α: роль TNF-α в резорбции эндохондрального хряща.Джей Боун Шахтер Рез. 2003; 18:1584. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чо Х. Х. Бэ Ю. К. Юнг Дж.С. Роль толл-подобных рецепторов на стромальных клетках жировой ткани человека. Стволовые клетки. 2006; 24:2744. [PubMed] [Google Scholar] 35. Нанес М.С. Pacifici R. Воспалительные цитокины. В: Броннер Ф., редактор; Farach-Carson MC, редактор; Рубин Дж., редактор. Резорбция кости. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер; 2005. С. 67–90. [Google Академия] 36. Balga R. Wetterwald A. Portenier J. Dolder S. Mueller C. Hofstetter W. Фактор некроза опухоли-альфа: альтернативная роль ингибитора образования остеокластов in vitro.Кость. 2006;39 [PubMed] [Google Scholar]37. Ли С.-К. Лоренцо Дж.А. Цитокины, регулирующие образование и функцию остеокластов. Курр Опин Ревматол. 2006;18:411. [PubMed] [Google Scholar] 38. Bajayo A. Goshen I. Feldman S. Csernus V. Iverfeldt K. Shohami E. Yirmiya R. Bab I. Передача сигналов центрального рецептора IL-1 регулирует рост и массу костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:12956. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Ян X. Риккарди Б.Ф. Эрнандес-Сориа А. Ши Ю. Камачо Н.П. Bostrom M. Минерализация и созревание костной мозоли задерживаются во время заживления переломов у мышей с нокаутом по интерлейкину-6.Кость. 2007; 41:928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Миллер Р.Р. Каппола А.Р. Shardell MD Hawkes WG Yu-Yahiro J.A. Хебель Дж. Р. Магазинер Дж. Стойкие изменения интерлейкина-6 и функции нижних конечностей после перелома бедра. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61:1053. [PubMed] [Google Scholar]41. Папе Х.-К. Шмидт Р.Э. Rice J. van Griensven M. das Gupta R. Krettek C. Tscherne H. Биохимические изменения после травмы и скелетной хирургии нижней конечности: количественная оценка операционной нагрузки.Крит Уход Мед. 2000;28:3441. [PubMed] [Google Scholar]42. Льюис Д.Б. Лиггит Х.Д. Эффманн Э.Л. Мотли С.Т. Тейтельбаум С. Л. Джепсен К.Дж. Гольдштейн С.А. Бонадио Дж. Карпентер Дж. Перлмуттер Р.М. Остеопороз, вызванный у мышей перепроизводством интерлейкина 4. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11618. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Масиас М.П. Фитцпатрик Л.А. Бреннейз И. МакГарри М.П. Ли Дж.Дж. Lee N.A. Экспрессия IL-5 изменяет костный метаболизм и вызывает оссификацию селезенки у трансгенных мышей.Джей Клин Инвест. 2001;107:949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Хорвуд Н.Дж. Эллиотт Дж. Мартин Т.Дж. Гиллеспи М.Т. IL-12 сам по себе и в синергии с IL-18 ингибирует образование остеокластов in vitro. Дж Иммунол. 2001;166 [PubMed] [Google Scholar]45. Нагата Н. Киатаура Х. Йошида Н. Накаяма К. Ингибирование RANKL-индуцированного образования остеокластов в клетках костного мозга мыши с помощью IL-12: участие IFN-гамма, возможно, индуцированное популяцией не-Т-клеток. Кость. 2003;33:721. [PubMed] [Google Scholar]46.Кавасэ Ю. Хосино Т. Ёкота К. Кузухара А. Накамура М. Маэда Ю. Нишиваки Э. Зенмё М. Хираока К. Айзава Х. Йошино К. Пороки развития костей у трансгенных мышей с интерлейкином-18. Джей Боун Шахтер Рез. 2003;18:975. [PubMed] [Google Scholar]47. Гоуэн М. Макдональд Б.Р. Рассел Р.Г. Действие рекомбинантного гамма-интерферона человека и фактора некроза опухоли альфа на пролиферацию и остеобластические характеристики клеток трабекулярной кости человека in vitro. Ревмирующий артрит. 1988;31 [PubMed] [Google Scholar]48. Такаянаги Х.Огасавара К. Хида С. Чиба Т. Мурата С. Сато К. Такаока А. Йокочи Т. Ода Х. Танака К. Накамура К. Танигути Т. Опосредованная Т-клетками регуляция остеокластогенеза путем передачи сигналов между RANKL и IFN -γ Природа. 2000;408:600. [PubMed] [Google Scholar]49. Манн Г.Н. Джейкобс Т.В. Бучинский Ф.Дж. Армстронг Э.К. Ли М. Ке Х.З. Ма Ю.Ф. Джи В.С.С. Эпштейн С. Гамма-интерферон вызывает потерю объема кости in vivo и не может облегчить вызванную циклоспорином А остеопению. Эндокринология. 1994; 135:1077. [PubMed] [Google Scholar]51.Гудман С. Б. Йиранек В. Петров Э. Яско А.В. Влияние лекарств на кости. J Am Acad Orthop Surg. 2007;15:450. [PubMed] [Google Scholar]52. Pieringer H. Stuby U. Biesenbach G. Пациенты с ревматоидным артритом, перенесшие операцию: как мы должны относиться к антиревматическому лечению? Семин Артрит Реум. 2007; 36:278. [PubMed] [Google Scholar]53. Ли С. Ван Х. Тома Э. Ци Ю. Руссо Э. Куигг Р.Дж. Ряби Дж.Т. TP508 ускоряет заживление переломов, стимулируя рост клеток, а не гибель клеток. Biochem Biophys Res Commun.2007; 364:187. [PubMed] [Google Scholar]54. Ван Х. Ли Х. Томин Э. Доти С.Б. Лейн Дж. М. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Пептид тромбина (TP508) способствует заживлению переломов за счет активизации медиаторов воспаления, факторов раннего роста и усиления ангиогенеза. J Ортоп Res. 2005; 23:671. [PubMed] [Google Scholar]55. Шеллер М. Р. Кроутер Р. С. Кинни Дж. Х. Ян Дж. Ди Джорио С. Брейниг Т. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Восстановление сегментарных дефектов у кроликов с помощью пептида тромбина TP508. J Ортоп Res. 2004; 22:1094. [PubMed] [Google Scholar]56.Хедберг Э.Л. Крозе-Дойтман Х.К. Ши С.К. Кроутер Р.С. Карни Д.Х. Микос А.Г. Янсен Дж.А. Влияние различной кинетики высвобождения остеогенного тромбинового пептида TP508 из биоразлагаемых полимерных каркасов на формирование кости in vivo. J Biomed Mater Res A. 2005;72 [PubMed] [Google Scholar]57. Файф К. Мадер Дж. Т. Стоун Дж. Брилл Л. Саттерфилд К. Норфлит А. Цвернеманн А. Ряби Дж.Т. Carney D.H. Тромбиновый пептид Chrysalin® стимулирует заживление диабетических язв стопы в плацебо-контролируемом исследовании фазы I/II.Восстановление ран. 2007;15:23. [PubMed] [Google Scholar]58. Хо М.Л. Чанг Дж.К. Ван Г.Дж. Влияние противовоспалительных препаратов на восстановление и ремоделирование костей у кроликов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1995;313:270. [PubMed] [Google Scholar]59. Лиритис Г. Пападопулу З. Никифоридис П. Батринос М. Варонос Д. Влияние кортизона и анаболического стероида на гидроксипролин плазмы во время заживления переломов у кроликов. Акта Ортоп Сканд. 1975;1975:25. [PubMed] [Google Scholar] 60. Уотерс Р.В. Гамрадт С.К. Аснис П. Викери Б.H. Avnur Z. Hill E. Bostrom M. Системные кортикостероиды препятствуют заживлению кости в модели остеотомии локтевой кости кролика. Акта Ортоп Сканд. 2000;71:316. [PubMed] [Google Scholar]61. Джайсвал Н. Хейнсворт С.Э. Каплан А.И. Брудер С.П. Остеогенная дифференцировка очищенных культурально размноженных мезенхимальных стволовых клеток человека in vitro. Джей Селл Биохим. 1997;64 [PubMed] [Google Scholar]62. Хейш А. Ванжура Ф. Радке С. Ледер-Йоренс К. Грогер А. Эндрес М. Клаеринг С. Лох А. Ситтингер М. Иммуномодуляция тканеинженерных трансплантатов: образование кости in vivo из хондроцитов, стимулированных метилпреднизолоном.Eur Arch Оториноларингол. 2004; 261:216. [PubMed] [Google Scholar]63. Орвин Дж. Ф. Использование бесцементного биполярного эндопротеза для лечения стероид-индуцированного остеонекроза тазобедренного сустава у пациентов с трансплантацией почки. J Артропластика. 1991;6:1. [PubMed] [Google Scholar]64. Брантус Дж. Ф. Менье П. Дж. Эффекты внутривенного введения этидроната и пероральных кортикостероидов при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998; 346:117. [PubMed] [Google Scholar]65. Каплан Ф.С. Шор Э. М. Глейзер Д.Л. Эмерсон С. Медикаментозное лечение прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии: текущие соображения о лечении. Clin Proc Intl Clin Consort FOP. 2005; 1:1. [Google Академия]66. Вуолтинахо К. Мойланен Т. Мойланен Э. Нестероидные противовоспалительные препараты, циклооксигеназа-2 и процесс заживления костей. Основной Клин Фармакол Токсикол. 2007;102:10. [PubMed] [Google Scholar]67. Герстенфельд Л.К. Тиеде М.А. Зайберт К. Мильке С. Фиппард Д. Свагр Б. Куллинан Д.М. Эйнхорн Т.А. Дифференциальное торможение заживления переломов неселективными и селективными в отношении циклооксигеназы-2 нестероидными противовоспалительными препаратами.J Ортоп Res. 2003;21:670. [PubMed] [Google Scholar]68. Саймон А.М. Маниграссо М.Б. О’Коннор Дж. П. Функция циклооксигеназы 2 необходима для заживления переломов костей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002; 17:963. [PubMed] [Google Scholar]69. Чжан Х. Шварц Э.М. Янг Д.А. Пузас Дж. Э. Розье Р. Н. О’Киф Р.Дж. Циклооксигеназа-2 регулирует дифференцировку мезенхимальных клеток в линию остеобластов и играет важную роль в восстановлении кости. Джей Клин Инвест. 2002; 109:1405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70.Саймон А.М. О’Коннор Дж. П. Эффекты ингибирования циклооксигеназы-2 в зависимости от дозы и времени на заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007;89:500. [PubMed] [Google Scholar]71. Герстенфельд Л.К. Аль-Гавас М. Алхиари Ю.М. Кюллинан Д.М. Кралл Э.А. Fitch J.L. Webb E.G. Тиде М.А. Эйнхорн Т.А. Селективные и неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и экспериментальное заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007; 89:114. [PubMed] [Google Scholar]72. Яннудис П.В. Макдональд Д.А. Мэтьюз С.Дж. Смит Р.М. Ферлонг А.J. de Boer P. Несращение диафиза бедренной кости. Влияние риаминга и нестероидных противовоспалительных препаратов. J Bone Joint Surg Br. 2000;82:655. [PubMed] [Google Scholar]73. Бхаттачарья Т. Левин Р. Врахас М.С. Соломон Д.Х. Нестероидные противовоспалительные препараты и несращение переломов диафиза плечевой кости. Ревмирующий артрит. 2005; 53:364. [PubMed] [Google Scholar]74. Нил Б.К. Роджерс А. Кларк Т. Грей Х. Рейд И.Р. Данн Л. МакМахон С.В. Систематический обзор 13 рандомизированных исследований нестероидных противовоспалительных препаратов для предотвращения гетеротопического формирования кости после обширных операций на бедре.Акта Ортоп Сканд. 2000;71:122. [PubMed] [Google Scholar]75. Бурд Т.А. Хьюз М.С. Англен Дж.О. Профилактика гетеротопической оссификации индометацином увеличивает риск несращения длинных костей. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:700. [PubMed] [Google Scholar]76. Клайман Р.И. Ибупрофен и открытый артериальный проток. N Engl J Med. 2000;343:728. [PubMed] [Google Scholar]77. Паралкар В.М. Боровецкий Ф. Ке Х. Камерон К.О. Лефкер Б. Грассер В. А. Оуэн Т. А. Ли М. Да Силва-Жардин П. Чжоу М. Данн Р. Л. Дюмон Ф. Корсмейер Р.Красней П. Браун Т.А. Плаучалк Д. Вукичевич С. Томпсон Д.Д. Агонист простагландина Е2, селективный к рецептору ЕР2, вызывает заживление костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:6736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Танака М. Сакаи А. Учида С. Танака С. Нагашима М. Катаяма Т. Ямагучи К. Накамура Т. Селективный агонист рецептора простагландина Е2 (EP4) (ONO-4819.CD) ускоряет восстановление кости кортикального слоя бедренной кости после травмы, просверленной в скважине связано с локальной активацией метаболизма костной ткани у взрослых крыс.Кость. 2004;34 [PubMed] [Google Scholar]

Модуляция воспалительной реакции для улучшенной регенерации костной ткани

Tissue Eng Part B Rev. 2008 Jun; 14(2): 179–186.

Факультет биоинженерии, Университет Райса, Хьюстон, Техас.

Автор, ответственный за переписку. Запросы на перепечатку направляйте по адресу: Антониос Г. Микос, доктор философии, кафедра биоинженерии, Университет Райса, MS 142, P.O. Box 1892, Хьюстон, Техас 77251-1892. Электронная почта: [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Провоспалительные цитокины печально известны своим катаболическим действием на ткани и суставы как при воспалительных заболеваниях, так и после имплантации биомедицинских устройств. Однако недавние исследования показывают, что многие из этих же молекул имеют решающее значение для запуска регенерации тканей после повреждения. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние как иммуномодулирующих, так и противовоспалительных фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Введение

Ограничения современных методов реконструкции кости привели к повышенному интересу к инженерии костной ткани. Кость обладает замечательной способностью к заживлению без образования рубцов, но этот регенеративный процесс терпит неудачу у пациентов с большими повреждениями кости или нарушением заживления ран, что требует клинического вмешательства. Аутологичные костные трансплантаты в настоящее время являются золотым стандартом для восстановления костных дефектов критического размера, но их использование ограничено доступностью подходящей донорской ткани.Другая проблема заключается в необходимости повторной операции по забору ткани трансплантата с потенциально серьезными осложнениями, такими как кровотечение, повреждение нерва, инфекция и деформация. Инженерия костной ткани стала новой междисциплинарной стратегией, направленной на заживление больших костных дефектов с использованием биоактивных имплантируемых материалов. Клетки и биоактивные факторы включены в эти каркасы, чтобы обеспечить временные и пространственные сигналы, направляющие регенерацию кости. 1,2 Рациональная конструкция этих каркасов определяется клеточной биологией и биологией развития, которая предоставляет все более подробные сведения о клеточных и молекулярных сигналах, направляющих заживление костей.

Заживление переломов включает сложную молекулярную передачу сигналов и вызывает значительные изменения в экспрессии нескольких тысяч генов. 3,4 Чтобы разработать эффективную стратегию тканевой инженерии для регенерации кости, необходимо определить и внедрить «главные переключатели», контролирующие этот процесс. 5 Значение остеогенных факторов, включая костные морфогенетические белки, в регенерации кости хорошо известно, и поэтому они широко используются в системах инженерии костной ткани, хотя и с ограниченным успехом.Однако критическая роль провоспалительных цитокинов в инициации регенерации остается малоизученной как в биологии, так и в тканевой инженерии. 6,7 Таким образом, насколько нам известно, в области тканевой инженерии была проделана ограниченная работа по использованию сигналов воспаления. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Регенерация кости после травмы: обзор молекулярных сигналов

Переломы костей заживают по прямому (первичному) или косвенному (вторичному) механизму. Первичное заживление относится к прямому туннелированию единиц ремоделирования из коры через линию перелома в кору на другой стороне. Этот тип заживления встречается редко, так как требует, чтобы фрагменты перелома были возвращены в исходное анатомическое положение и жестко стабилизированы в этом месте. Поскольку типичные методы лечения, например, наложение гипсовой повязки, не полностью обездвиживают поврежденную кость, переломы обычно срастаются путем вторичного заживления. 8,9 Этот процесс включает перекрывающиеся фазы воспаления, обновления и ремоделирования.

Фаза воспаления

Перелом кости является травмой и, таким образом, вызывает воспалительную реакцию, которая достигает пика через 24 часа после травмы и завершается к первой неделе. 10 В это время сложный каскад провоспалительных сигналов и факторов роста высвобождается во временном и пространственном режиме. 11 Уровни некоторых медиаторов воспаления, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-18 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), значительно повышены в течение первых нескольких дней. 3,11 Эти сигналы привлекают воспалительные клетки и способствуют ангиогенезу. 11,12 Тромбоциты активируются при повреждении кровеносных сосудов в месте перелома и высвобождают трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) и тромбоцитарный фактор роста. Остеопрогениторные клетки в месте перелома экспрессируют костные морфогенетические белки. 10,13 Эти факторы вместе с медиаторами воспаления рекрутируют мезенхимальные стволовые клетки, а затем направляют их дифференцировку и пролиферацию. 8,14,15

Фаза восстановления

По периферии места перелома стволовые клетки дифференцируются в остеобласты.В результате кость формируется путем внутримембранозного окостенения через 7–10 дней после травмы. 8 Хондрогенез происходит в объеме поврежденной ткани, которая механически менее стабильна. 10,15 В этой фазе медиаторы воспаления отсутствуют. TGF-β2 и -β3, костные морфогенетические белки и другие молекулярные сигналы индуцируют образование эндохондральной кости в хрящевой костной мозоли. 10,11 Хрящ обызвествляется, а затем замещается костной тканью. 12,14

Ремоделирование

Остеопрогениторные клетки дифференцируются в остеобласты, которые экспрессируют IL-1, IL-6 и IL-11 и другие факторы, способствующие образованию остеокластов. 14 Обновляющее и резорбтивное действие этих двух типов клеток заменяет исходную тканую кость пластинчатой ​​костью. Эта фаза ремоделирования регулируется несколькими провоспалительными сигналами. В дополнение к ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11 в месте перелома также обнаруживаются повышенные уровни ФНО-α, ИЛ-12 и интерферона-γ (ИФН-γ). 3,11 Модели на грызунах и свиньях показывают, что гормон роста и гормон паращитовидной железы также играют ключевую роль в этой фазе, ускоряя заживление и укрепляя костную мозоль перелома. 16–19 Хотя первоначальная структура и механические свойства скелета восстанавливаются в течение нескольких недель после перелома, для возвращения к нормальному состоянию молекулярной и клеточной сигнализации может потребоваться до нескольких лет. У людей гормоны, регулирующие костный метаболизм, остаются на повышенном уровне до 1 года после перелома шейки бедра. 20 Регенерация костной ткани значительно ускоряется у людей в течение как минимум 6 месяцев после перелома кости и не возвращается к исходному уровню в течение нескольких лет. 20–24

Сравнение с эмбриональным развитием костей

Хотя заживление переломов очень похоже на скелетогенез у развивающегося эмбриона, существуют ключевые различия в регуляции каждого процесса. Механическая стимуляция оказывает уникальное воздействие на заживление переломов. Нестабильная среда способствует хондрогенезу, тогда как стабильная среда способствует остеогенезу. 25 Воспалительная реакция также уникальна для заживления переломов. Поскольку перелом кости является травмой, он вызывает воспалительную реакцию.Воспалительные сигналы приводят к локальному увеличению количества макрофагов, которые, в свою очередь, высвобождают факторы и цитокины, способствующие заживлению. Напротив, у развивающегося эмбриона костеобразование происходит по всему скелету, поэтому преобладают системные остеогенные сигналы. 25 Хотя стратегии тканевой инженерии обычно включают материалы, которые имитируют структуру и функцию зажившей кости, недавний прогресс в области биологии развития предполагает, что быстрая регенерация может быть достигнута с помощью каркасов, которые просто запускают «главный переключатель» регенерации. 5 Растущее количество данных свидетельствует о том, что воспалительные сигналы имеют решающее значение для инициации реакции заживления переломов.

Роль провоспалительных молекул в заживлении переломов

Провоспалительные цитокины наиболее известны своим деструктивным действием на кость в ряде клинических случаев, и как таковые не были широко исследованы как потенциальные инициаторы регенерации в стратегиях инженерии костной ткани. В исследованиях биоматериалов TNF-α, IL-1 и другие провоспалительные цитокины наиболее известны как медиаторы реакции на инородное тело, воспалительной реакции, которая может вызывать как серьезное повреждение тканей, так и преждевременный отказ имплантированных материалов. 26 Провоспалительные молекулы также печально известны своим катаболическим действием на кости у пациентов с ревматическими заболеваниями. Высокие уровни циркулирующих TNF-α и IL-1 у пациентов с артритом напрямую связаны с разрушением суставов и костей. 27 В мышиной модели артрита отсутствие IL-1 из-за генетической мутации предотвращает заболевания костей и суставов. 28 Хотя это кажется парадоксальным, эти же провоспалительные факторы способствуют заживлению переломов костей.

В отличие от нерегулируемого продолжительного воспаления, наблюдаемого при тяжелых реакциях на инородное тело и патологиях костей, таких как ревматоидный артрит, воспалительная сигнализация при заживлении переломов строго регулируется и непродолжительна.Хотя в месте повреждения обнаруживаются воспалительные клетки, в основном нейтрофилы и макрофаги, их отсутствие не оказывает отрицательного влияния на восстановление тканей у мышей. 29 Недавние исследования в области биологии клеток и развития предполагают, что прорегенеративная функция воспалительных сигналов является следствием изменений в микроокружении ткани (например, экспрессии рецепторов клеточной поверхности), вызванных повреждением. TNF-α, IL-1 и другие воспалительные молекулы являются устойчивыми молекулами, которые легко диффундируют через внеклеточный матрикс и, таким образом, идеально подходят для передачи сигналов, управляющих регенерацией.Как обсуждалось в этом разделе, измененные уровни TNF-α, IL-1 и других провоспалительных молекул оказывают большое влияние на заживление переломов костей. 30

Фактор некроза опухоли-α

TNF-α и родственные молекулы могут либо вызывать гибель клеток, либо способствовать выживанию клеток в зависимости от специфического рецептора клеточной поверхности, который они связывают, типа клетки и внутриклеточного сигнального каскада, который впоследствии активирован. 31 При заживлении переломов экспрессия TNF-α и его рецепторов, TNFR1 и TNFR2, имеет двухфазный характер.Как показано на рис. 2, концентрация TNF-α достигает пика через 24 часа после повреждения кости в моделях на мышах, возвращаясь к исходному уровню в течение 72 часов. В этот период TNF-α в основном экспрессируется макрофагами и другими воспалительными клетками. 11,32 Считается, что эта кратковременная передача сигналов TNF-α вызывает высвобождение вторичных сигнальных молекул и оказывает хемотаксический эффект, рекрутируя клетки, необходимые для регенерации кости. Концентрация TNF-α снова повышается примерно через 2 недели, во время формирования эндохондральной кости (см.В этот период TNF-α экспрессируется остеобластами и другими клетками мезенхимального происхождения, включая гипертрофические хондроциты, подвергающиеся эндохондральному формированию кости. 3,32 Отсутствие TNF-α ухудшает заживление переломов у мышей, задерживая формирование эндохондральной кости на несколько недель. Однако мыши с дефицитом TNF-α имеют нормальный скелет, что позволяет предположить, что передача сигналов TNF-α уникальна для восстановления послеродового перелома. 33

Схема, изображающая временной паттерн экспрессии трех провоспалительных сигналов, фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1) и IL-6 после повреждения кости.Уровни каждой молекулы выражены в процентах от максимального уровня, наблюдаемого за указанный период времени. Это графическое представление не указывает концентрации одной молекулы по отношению к другой. Схема основана на количественном анализе экспрессии мРНК in vivo после повреждения кости. 10,32

Хотя влияние TNF-α на кости изучалось в течение десятилетий, только недавно было обнаружено, что эта молекула может оказывать противоположное действие в зависимости от контекста, в котором она высвобождается. 31 Стимуляция молекулярного сигнального пути, ответственного за продукцию TNF-α, индуцирует остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток in vitro , в то время как сигналы, подавляющие высвобождение TNF-α, снижают остеогенную дифференцировку. 34 TNF-α регулирует дифференцировку и функцию как остеобластов, так и остеокластов посредством TNFR1 и TNFR2, двух рецепторов клеточной поверхности для TNF-α. 35 TNFR1 всегда присутствует в костной ткани. Напротив, TNFR2 экспрессируется только после повреждения кости. 32 В культуральной системе in vitro передача сигналов TNF-α способствовала формированию кости в клетках как нормальных мышей, так и мышей с дефицитом TNFR1. Однако противоположный эффект наблюдался с клетками с дефицитом TNFR2, где передача сигналов TNF-α стимулировала дифференцировку остеокластов и резорбцию кости. 36 Вторичные сигналы, возникающие в результате активации TNFR2, вероятно, опосредуют прорегенеративные эффекты TNF-α при заживлении переломов. 32,36

Интерлейкин-1

Хотя он действует через отдельный молекулярный сигнальный путь, действие ИЛ-1 на кость во многом совпадает с действием ФНО-α. 35 Как и TNF-α, экспрессия IL-1 имеет двухфазный характер. В мышиной модели заживления переломов его концентрация повышается сразу после перелома кости, достигая пика через 24 часа и возвращаясь к неопределяемому уровню через 72 часа, как показано на рис. Основным источником ИЛ-1 во время этой воспалительной фазы являются макрофаги. 10,32 ИЛ-1 вызывает высвобождение ИЛ-6, простагландинов и других вторичных провоспалительных сигналов. 37 Он также стимулирует ангиогенез и способствует образованию хрящевой мозоли, которая стабилизирует место перелома. 12 Второй пик экспрессии IL-1 возникает приблизительно через 3 недели после травмы (см. Ресурсы). В этот период IL-1 в основном экспрессируется остеобластами и способствует ремоделированию костей, стимулируя протеазы к деградации костной мозоли. 12,32

Различные функции IL-1 во время заживления переломов могут быть связаны с дифференциальной экспрессией двух рецепторов IL-1, IL-1RI и IL-1RII. В мышиной модели заживления переломов экспрессия IL-1RII следует той же двухфазной модели, что и его лиганд, IL-1.Напротив, IL-1RI обнаруживается только во время воспалительной фазы. 32 У мышей с дефицитом IL-1RI снижена костная масса и в два раза повышен уровень остеокластов, 38 , что подчеркивает важность этого молекулярного сигнала в костном гомеостазе.

Интерлейкин-6

ИЛ-6 вырабатывается остеобластами в ответ на стимуляцию ИЛ-1. 12 В моделях регенерации костей на мышах уровни IL-6 повышаются сразу после травмы и возвращаются к исходному уровню к концу первой недели (см. ). 11 ИЛ-6 регулирует дифференцировку как остеобластов, так и остеокластов, а также способствует ангиогенезу, стимулируя высвобождение фактора роста эндотелия сосудов. 39 В отличие от TNF-α и IL-1, экспрессия IL-6 ограничивается фазой воспаления. Уровни IL-6 остаются на исходном уровне в фазе ремоделирования при заживлении переломов. 11 Отсутствие IL-6 значительно задерживает ранние стадии заживления переломов, включая минерализацию и ремоделирование костной мозоли.Через две недели после перелома кости у мышей с дефицитом IL-6 снижается минерализация и увеличивается содержание хряща в месте перелома; Через 4 недели после травмы заживление переломов сравнимо с таковым у мышей с высоким содержанием IL-6. 39 У пациентов-людей IL-6 остается повышенным в течение нескольких месяцев после перелома. Более высокие уровни коррелируют со сниженной несущей способностью в месте повреждения. 40,41

Дополнительные цитокины

Растущее признание центральной роли и уникальной функции провоспалительных сигналов в регенерации кости стимулировало исследования эффектов других интерлейкинов.Появляется все больше доказательств того, что большое количество цитокинов играет важную роль в регенерации кости.

Интерлейкин-4

ИЛ-4 — это так называемый «ингибирующий цитокин», термин, используемый иммунологами для описания молекул, которые противодействуют провоспалительному действию ФНО-α и ИЛ-1. 37 IL-4 воздействует как на остеокласты, так и на остеобласты, ингибируя in vivo ремоделирование кости. У генетически модифицированных мышей с повышенной продукцией IL-4 развивается тяжелый остеопороз; их кости имеют пониженную жесткость и склонность к разрушению при механических нагрузках. 42

Интерлейкин-5

Роль ИЛ-5 в остеогенезе была установлена ​​только недавно. Модель мыши, генетически сконструированная для экспрессии высоких уровней IL-5, развила эктопическую оссификацию в селезенке. Узелки селезеночной кости были неотличимы от нормальной кости по гистологии, проявляли специфичную для остеобластов экспрессию генов и имели минеральное содержание, соответствующее содержанию костного матрикса. 43 Кроме того, костеобразование в длинных костях этих мышей значительно увеличилось.Когда нормальным мышам пересаживали костный мозг от трансгенных мышей, у них развилась идентичная патология, включая образование узелков селезеночной кости и повышенное образование губчатой ​​кости в длинных костях. 43

Интерлейкин-12 и интерлейкин-18

ИЛ-12 ингибирует дифференцировку остеокластов in vitro . Этот антирезорбтивный эффект усиливается, когда IL-18, который продуцируется остеобластами, одновременно вводят мышиным предшественникам остеокластов in vitro. 44 Механизм образования ИЛ-12 и ИЛ-18 остается неясным. Их влияние на предшественников остеокластов является косвенным и связано с увеличением продукции IFN-γ. 45 Перепроизводство IL-18 стимулирует выработку IFN-γ и подавляет IL-4 in vivo , что приводит к истончению коры головного мозга и уменьшению объема кости в мышиной модели. 46

Интерферон -γ. Уровни IFN-γ повышаются в ответ на повреждение кости и остаются повышенными на протяжении большей части процесса заживления кости, возвращаясь к исходному уровню в конце фазы ремоделирования. 11 Изучение механизма действия этого цитокина осложнялось его противоположным действием на резорбцию кости in vitro и in vivo. 37 IFN-γ стимулирует активность щелочной фосфатазы в остеобластах человека 47 , подавляя in vitro дифференцировку остеокластов. 48 У мышей с дефицитом рецептора IFN-γ наблюдается повышенное образование остеокластов при наличии воспаления кости, что указывает на то, что IFN-γ оказывает защитное антирезорбтивное действие. 48 Однако системное введение IFN-γ крысам в течение 8 дней вызывает тяжелую остеопению. 49 IFN-γ стимулирует резорбцию кости у пациентов с остеопетрозом, заболеванием, связанным с дисфункцией остеокластов. 37

Действие воспалительных цитокинов на кость зависит от времени и контекста их экспрессии. Один цитокин может оказывать как прорегенеративное, так и прорезорбтивное действие на кость. Дальнейшие исследования механизма этих молекул позволят включить их в стратегии тканевой инженерии для рационального контроля воспаления и индукции регенерации.

Влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию

Количество исследований, подтверждающих влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию, на заживление переломов, быстро выросло за последние несколько лет. Это, вероятно, отражает растущую осведомленность клиницистов и фармакологов о ключевой роли передачи сигналов воспаления. Однако эти идеи еще не получили широкого признания в области тканевой инженерии, и поэтому лишь немногие исследования пытались интегрировать эти знания в стратегию инженерии костной ткани.Недавние достижения в области молекулярной и клеточной биологии позволили исследователям целенаправленно воздействовать на костную ткань, избегая потенциально серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление или, наоборот, иммуносупрессию. 50 В этом разделе обобщены эффекты фармакологической модуляции воспалительной реакции на регенерацию кости in vivo , а также ограниченные случаи, в которых эти знания уже были включены в стратегии тканевой инженерии.

Цитокин-специфические агенты

Четыре ингибирующих агента, которые специально нацелены на провоспалительные молекулы, в настоящее время используются у пациентов: инфликсимаб (Remicade ® ), адалимумаб (Humira ® ) и этанерцепт (Enbrel ® ) — антитела, которые блокируют функцию TNF-α, в то время как анакинра (Kineret ® ) блокирует связывание IL-1 с его рецептором.Эта селективная антицитокиновая терапия не ухудшает заживление переломов костей у пациентов, что, вероятно, отражает низкие дозы, используемые в клинике, поскольку более высокие дозы увеличивают риск тяжелых инфекций, особенно туберкулеза. 51,52 Однако в модели заживления костей in vitro добавление антител против TNF-α нивелировало дозозависимое увеличение образования костей, вызванное TNF-α. 36

Стимуляция сигнальных путей, активируемых TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными медиаторами, также способствует заживлению переломов.Недавнее исследование показывает, что синтетический пептид TP508, который усиливает регенерацию кости in vivo на различных животных моделях, активирует те же самые сигнальные пути, которые стимулируются TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными цитокинами во время заживления переломов. 53 Однократная инъекция TP508 в перелом бедренной кости увеличила прочность сросшейся кости более чем на 30% в модели на крысах. 54 Молекулярный анализ той же модели показал, что TP508 изменяет экспрессию белка в течение 7 дней, хотя период полураспада TP508 в месте перелома составляет менее 12 часов.Дифференциально экспрессируемые белки принадлежали к молекулярным сигнальным путям, которые регулируют остеокласты и остеобласты. 53 Сообщалось об аналогичных эффектах на заживление костей у кроликов при контролируемом высвобождении TP508 из микросфер из поли(DL-молочной-со-гликолевой кислоты) (PLGA) и каркасов из поли(пропиленфумарата). 55,56 Недавнее плацебо-контролируемое исследование фазы I/II показывает, что TP508 значительно ускоряет скорость заживления диабетических язв стопы человека. 57

Кортикостероиды

Многочисленные исследования показали, что кортикостероиды подавляют in vivo заживление переломов у грызунов и кроликов. 58–60 Однако известно, что кортикостероиды стимулируют in vitro остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток. 61 Недавнее исследование показало, что внутримышечные инъекции метилпреднизолона улучшают in vivo остеогенез в каркасах тканевой инженерии, подкожно имплантированных новозеландским белым кроликам. Каркасы были засеяны аутологичными хондроцитами, и авторы предполагают, что кортикостероиды стимулировали хондроциты к эндохондральному формированию кости. 62 Известно, что у пациентов длительное лечение кортикостероидами вызывает некроз костей. 63 Фактически, кортикостероиды клинически используются для снижения остеогенеза у пациентов с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, заболеванием, связанным с чрезмерным образованием костей. 64,65 Необходимы дальнейшие исследования действия этих агентов, чтобы установить их влияние на различные фазы заживления костей.

Простагландины и нестероидные противовоспалительные препараты

Простагландины представляют собой провоспалительные молекулы, которые усиливают регенерацию костей, способствуя ангиогенезу и стимулируя как остеокласты, так и остеобласты. 66 Стадия, ограничивающая скорость их синтеза, катализируется ферментом циклооксигеназой (ЦОГ), который существует в двух формах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует в нормальных костях и вызывает выработку низких уровней простагландинов. Экспрессия ЦОГ-2 запускается повреждением костей и приводит к высокому уровню синтеза простагландинов. 50,67 Отсутствие ЦОГ-2 из-за генетической мутации ухудшает заживление переломов у мышей. 68,69

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее распространенный класс противовоспалительных препаратов, уменьшают воспаление путем ингибирования синтеза простагландинов.В многочисленных публикациях за последние три десятилетия сообщалось, что как неселективные НПВП, воздействующие как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ-2, и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб) задерживают или ингибируют заживление переломов in vivo (недавний обзор Aspenberg 50 и Vuolteenaho и др. . 66 ). Недавнее исследование показало, что индометацин, неселективный НПВП, задерживает заживление переломов бедренной кости in vivo у крыс, в то время как целекоксиб (целебрекс ® ) и рофекоксиб (Vioxx ® ), селективные ингибиторы ЦОГ-2, вызывают несращения костей. 68 Значительное увеличение доли несращений, наряду со значительным снижением прочности костной мозоли при переломах, наблюдается уже после 5 дней терапии целекоксибом. 70 Действие этих препаратов ограничивается начальным периодом заживления переломов, соответствующим фазе воспаления; введение целекоксиба до перелома или через 14 дней после перелома не влияет на заживление перелома. 70 Ингибирующее действие этих препаратов на заживление переломов обратимо.У крыс, получавших валдекоксиб (Bextra ® ), другой селективный ингибитор ЦОГ-2, в течение 21 дня после перелома бедренной кости значительно увеличилась частота несращения костей; Через 2 недели после прекращения лечения различий между опытной и контрольной группами не было. 71

Клинические исследования на людях подтверждают результаты экспериментов на животных моделях. Использование НПВП после перелома длинных костей значительно увеличивает риск позднего сращения или несращения. 72,73 НПВП, следовательно, используются для предотвращения образования гетеротопической кости после операции на бедре. Всего 5–7 дней послеоперационного лечения НПВП эффективно предотвращают эктопическое костеобразование. 74 Как и ожидалось на основании этих данных, у пациентов, перенесших операцию на тазобедренном суставе, с одновременными переломами длинных костей, НПВП значительно повышают риск несращения в местах переломов длинных костей. Частота несращения увеличивается в четыре раза, что позволяет предположить, что таких пациентов следует лечить альтернативными методами для подавления эктопического формирования кости. 75

Селективные агонисты простагландинов

Повышение костеобразования является известным побочным эффектом простагландинов, которые обычно используются для поддержания открытого артериального протока у младенцев с врожденными пороками сердца. 76 Однако их не рассматривали в качестве терапевтического средства для ускорения заживления переломов из-за риска серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление. 50 Недавние исследования показали, что существует несколько рецепторов простагландинов, каждый из которых имеет свое распределение в тканях и вторичный сигнальный каскад.Основное воздействие на кость осуществляется через рецепторы простагландина Е2 типа 2 (ЕР2) и ЕР4. 66 Селективные лиганды рецепторов EP2 и EP4 можно использовать для восстановления костей, избегая системных побочных эффектов. Недавнее исследование показывает, что селективные агонисты рецептора EP2 стимулируют заживление переломов in vivo у грызунов и собак. 77 В исследованиях на собаках агонисты EP2, инкапсулированные в носитель PLGA, усиливали in vivo заживление радиальных дефектов критического размера и дефектов большеберцовой кости. 77 Аналогичный эффект был зарегистрирован для агонистов EP4 при дефектах бедренной кости крыс. 78

Выводы

Влияние TNF-α, IL-1 и других провоспалительных сигналов на регенерацию кости подчеркивает важность рационального контроля воспаления при разработке стратегий тканевой инженерии. Модуляция воспалительной реакции является новым направлением в области тканевой инженерии. Насколько нам известно, в нескольких исследованиях предпринимались попытки интегрировать воспалительную модуляцию в стратегии тканевой инженерии для усиления регенерации кости.Новые стратегии, использующие воспалительные сигналы, могут вызвать большую регенерацию, чем современные системы, которые доставляют только факторы роста. В инженерии костной ткани лучшая комбинация сигналов обновления уменьшит необходимую дозу факторов, таких как костный морфогенетический белок-2 (BMP-2), ограничивая их высвобождение в месте повреждения и, таким образом, сводя к минимуму эктопические эффекты, вероятные в существующих системах. Рациональный контроль воспалительной реакции обеспечит мощную стратегию для индукции заживления искусственно созданной ткани.

Благодарность

Работа по регенерации кости была поддержана Национальным институтом здравоохранения (R01 DE15164 и R01 DE17441).

Ссылки

1. Фрид Л.Е. Гуилак Ф. Го Х.Э. Грей М.Л. Транквилло Р. Холмс Дж.В. Радишич М. Сефтон М.В. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Передовые инструменты для тканевой инженерии: каркасы, биореакторы и сигнализация. Ткань англ. 2006;12:3285. [PubMed] [Google Scholar]2. Лангер Р. Тиррелл Д.А. Разработка материалов для биологии и медицины.Природа. 2004; 428:487. [PubMed] [Google Scholar]3. Рандл К.Х. Ван Х. Ю Х. Чедвик Р. Б. Дэвис Э. И. Вегедал Дж. Э. Лау К.-Х.В. Мохан С. Ряби Дж.Т. Бейлинк Д.Дж. Микроматричный анализ экспрессии генов на стадиях воспаления и формирования эндохондральной кости при восстановлении перелома бедренной кости у крыс. Кость. 2006; 38:521. [PubMed] [Google Scholar]4. Hecht J. Kuhl H. Haas S.A. Bauer S. Poustka A.J. Лиенау Дж. Шелл Х. Стидж А.С. Зейтц В. Рейнхардт Р. Дуда Г.Н. Мундолос С. Робинсон П.Н. Идентификация генов и анализ транскриптов, дифференциально регулируемых при заживлении переломов с помощью секвенирования EST у домашних овец.Геномика BMC. 2006; 7:172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Ингбер Д.Э. Косить В.К. Батлер Д. Никласон Л. Хуард Дж. Мао Дж. Яннас И. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Тканевая инженерия и биология развития: переход к биомиметике. Ткань англ. 2006;12:3265. [PubMed] [Google Scholar]6. Фильбин М.Т. Как воспаление способствует регенерации. Нат Нейроски. 2006; 9:715. [PubMed] [Google Scholar]7. Лумельский Н.Л. Комментарий: инженерия заживления и регенерации тканей. Ткань англ. 2007; 13:1393. [PubMed] [Google Scholar]8.Димитриу Р. Циридис Э. Яннудис П.В. Современные представления о молекулярных аспектах заживления костей. Травма, повреждение. 2005; 36:1392. [PubMed] [Google Scholar]9. Эйнхорн Т.А. Клеточная и молекулярная биология заживления переломов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998;355(Приложение):S7. [PubMed] [Google Scholar] 10. Чо Т.-Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Дифференциальная временная экспрессия членов надсемейства трансформирующих факторов роста β во время заживления переломов у мышей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002;17:513. [PubMed] [Google Scholar] 11.Герстенфельд Л.К. Кюллинан Д.М. Барнс Г.Л. Грейвс Д.Т. Эйнхорн Т.А. Заживление переломов как процесс постнатального развития: молекулярные, пространственные и временные аспекты его регуляции. Джей Селл Биохим. 2003; 88:873. [PubMed] [Google Scholar] 12. Сфейр К. Хо Л. Долль Б.А. Азари К. Холлинджер Дж.О. Ремонт перелома. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. С. 21–44. [Google Академия] 13. Либерман Дж.Р. Далуйски А. Эйнхорн Т.А. Роль факторов роста в восстановлении кости.Биология и клинические приложения. J Bone Joint Surg Am. 2002;84-А:1032. [PubMed] [Google Scholar] 14. Кукла Б.А. Сфейр К. Азари К. Холланд С. Холлинджер Дж.О. Черепно-лицевой ремонт. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. стр. 337–358. [Google Академия] 15. Барнс Г.Л. Костенуик П.Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Регуляция фактора роста при восстановлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:1805. [PubMed] [Google Scholar] 16. Андреассен Т.T. Oxlund H. Местные анаболические эффекты гормона роста на неповрежденные кости и заживление переломов у крыс. Кальциф ткани Int. 2003; 73:258. [PubMed] [Google Scholar] 17. Бейл Х. Дж. Колбек С. Краммрей Г. Шмидмайер Г. Хаас Н.П. Raschke M. J. Системное применение гормона роста для улучшения заживления вторичных и внутримембранозных переломов. Горм Рез. 2002; 58 (Приложение 3): 39. [PubMed] [Google Scholar] 18. Андреассен Т. Т. Эджерстед С. Окслунд Х. Прерывистое лечение паратиреоидным гормоном (1–34) увеличивает образование костной мозоли и механическую прочность заживающих переломов у крыс.Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:960. [PubMed] [Google Scholar] 19. Накадзима А. Симодзи Н. Шиоми К. Симидзу С. Мория Х. Эйнхорн Т.А. Yamazaki M. Механизмы улучшения заживления переломов у крыс, получавших прерывистое введение низких доз человеческого паратиреоидного гормона (1–34) J Bone Miner Res. 2002;17:2038. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ю-Яхиро Дж.А. Майкл Р. Х. Дубин Н. Х. Фокс К. М. Сакс М. Хоукс В. Г. Хебель Дж. Р. Циммерман С. И. Шапиро Дж. Магазинер Дж. Маркеры костного метаболизма в сыворотке и моче в течение года после перелома шейки бедра.J Am Geriatr Soc. 2001; 49:877. [PubMed] [Google Scholar] 21. Вейтч С.В. Финдли С. К. Хамер А. Дж. Блумсон А. Истелл Р. Ингл Б.М. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома диафиза большеберцовой кости. Остеопорос Инт. 2006; 17:364. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ингл Б.М. Хэй С.М. Ботьер Х.М. Истелл Р. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома лодыжки. Остеопорос Инт. 1999;10:408. [PubMed] [Google Scholar] 23. Иваська К.К. Гердем П. Кессон К. Гарнеро П. Обрант К.Дж. Влияние перелома на маркеры метаболизма костной ткани: продольное исследование, сравнивающее уровни маркеров до и после травмы у 113 пожилых женщин.Джей Боун Шахтер Рез. 2007; 22:1155. [PubMed] [Google Scholar] 24. Обрант К.Дж. Иваська К.К. Гердем П. Алатало С.Л. Петтерссон К. Ваананен Х.К. На биохимические маркеры ремоделирования костной ткани влияет недавно перенесенный перелом. Кость. 2005; 36:786. [PubMed] [Google Scholar] 25. Миклау Т. Шнайдер Р.А. Имс Б.Ф. Хелмс Дж.А. Общие молекулярные механизмы, регулирующие формирование костей плода и заживление переломов у взрослых. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005.стр. 45–55. [Google Академия] 26. Луттихуизен Д.Т. Хармсен М.К. ван Люйн М.Дж.А. Клеточная и молекулярная динамика в реакции на инородное тело. Ткань англ. 2006; 12:1955. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ромас Э. Гиллеспи М.Т. Мартин Т.Дж. Участие активатора рецептора лиганда NFkB и фактора некроза опухоли-α в деструкции костей при ревматоидном артрите. Кость. 2002; 30:340. [PubMed] [Google Scholar] 28. Глассон С. Идентификация целей посредством гистологической оценки остеоартрита у нокаутированных мышей.Хрящевой остеоартрит. 2005; 13 (Приложение А): S3. [Google Академия] 29. Мартин П. Д’Суза Д. Мартин Дж. Гроуз Р. Купер Л. Маки Р. МакКерчер С.Р. Заживление ран у мышей с нулевым PU.1 — восстановление тканей не зависит от воспалительных клеток. Карр Биол. 2003;13 [PubMed] [Google Scholar]30. Циридис Э. Упадхьяй Н. Яннудис П.В. Молекулярные аспекты заживления переломов: какие молекулы важны? Травма, повреждение. 2007; 38 (Приложение 1): S11. [PubMed] [Google Scholar] 31. Локсли Р.М. Киллин Н. Ленардо М. Дж. Надсемейства рецепторов TNF и TNF: интеграция биологии млекопитающих.Клетка. 2001; 104:487. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кон Т. Чо Т.-Дж. Айзава Т. Ямадзаки М. Нух Н. Грейвс Д. Т. Герстенфельд Л. К. Эйнхорн Т.А. Экспрессия остеопротегерина, активатора рецептора лиганда NF-κB (лиганд остеопротегрина) и родственных провоспалительных цитокинов при заживлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 2001;16:1004. [PubMed] [Google Scholar] 33. Герстенфельд Л.К. Чо Т.-Дж. Кон Т. Айзава Т. Цай А. Фитч Дж. Барнс Г.Л. Грейвс Д.Т. Эйнхорн Т.А. Нарушение заживления переломов при отсутствии передачи сигналов TNF-α: роль TNF-α в резорбции эндохондрального хряща.Джей Боун Шахтер Рез. 2003; 18:1584. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чо Х. Х. Бэ Ю. К. Юнг Дж.С. Роль толл-подобных рецепторов на стромальных клетках жировой ткани человека. Стволовые клетки. 2006; 24:2744. [PubMed] [Google Scholar] 35. Нанес М.С. Pacifici R. Воспалительные цитокины. В: Броннер Ф., редактор; Farach-Carson MC, редактор; Рубин Дж., редактор. Резорбция кости. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер; 2005. С. 67–90. [Google Академия] 36. Balga R. Wetterwald A. Portenier J. Dolder S. Mueller C. Hofstetter W. Фактор некроза опухоли-альфа: альтернативная роль ингибитора образования остеокластов in vitro.Кость. 2006;39 [PubMed] [Google Scholar]37. Ли С.-К. Лоренцо Дж.А. Цитокины, регулирующие образование и функцию остеокластов. Курр Опин Ревматол. 2006;18:411. [PubMed] [Google Scholar] 38. Bajayo A. Goshen I. Feldman S. Csernus V. Iverfeldt K. Shohami E. Yirmiya R. Bab I. Передача сигналов центрального рецептора IL-1 регулирует рост и массу костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:12956. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Ян X. Риккарди Б.Ф. Эрнандес-Сориа А. Ши Ю. Камачо Н.П. Bostrom M. Минерализация и созревание костной мозоли задерживаются во время заживления переломов у мышей с нокаутом по интерлейкину-6.Кость. 2007; 41:928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Миллер Р.Р. Каппола А.Р. Shardell MD Hawkes WG Yu-Yahiro J.A. Хебель Дж. Р. Магазинер Дж. Стойкие изменения интерлейкина-6 и функции нижних конечностей после перелома бедра. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61:1053. [PubMed] [Google Scholar]41. Папе Х.-К. Шмидт Р.Э. Rice J. van Griensven M. das Gupta R. Krettek C. Tscherne H. Биохимические изменения после травмы и скелетной хирургии нижней конечности: количественная оценка операционной нагрузки.Крит Уход Мед. 2000;28:3441. [PubMed] [Google Scholar]42. Льюис Д.Б. Лиггит Х.Д. Эффманн Э.Л. Мотли С.Т. Тейтельбаум С.Л. Джепсен К.Дж. Гольдштейн С.А. Бонадио Дж. Карпентер Дж. Перлмуттер Р.М. Остеопороз, вызванный у мышей перепроизводством интерлейкина 4. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11618. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Масиас М.П. Фитцпатрик Л.А. Бреннейз И. МакГарри М.П. Ли Дж.Дж. Lee N.A. Экспрессия IL-5 изменяет костный метаболизм и вызывает оссификацию селезенки у трансгенных мышей.Джей Клин Инвест. 2001;107:949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Хорвуд Н.Дж. Эллиотт Дж. Мартин Т.Дж. Гиллеспи М.Т. IL-12 сам по себе и в синергии с IL-18 ингибирует образование остеокластов in vitro. Дж Иммунол. 2001;166 [PubMed] [Google Scholar]45. Нагата Н. Киатаура Х. Йошида Н. Накаяма К. Ингибирование RANKL-индуцированного образования остеокластов в клетках костного мозга мыши с помощью IL-12: участие IFN-гамма, возможно, индуцированное популяцией не-Т-клеток. Кость. 2003;33:721. [PubMed] [Google Scholar]46.Кавасэ Ю. Хосино Т. Ёкота К. Кузухара А. Накамура М. Маэда Ю. Нишиваки Э. Зенмё М. Хираока К. Айзава Х. Йошино К. Пороки развития костей у трансгенных мышей с интерлейкином-18. Джей Боун Шахтер Рез. 2003;18:975. [PubMed] [Google Scholar]47. Гоуэн М. Макдональд Б.Р. Рассел Р.Г. Действие рекомбинантного гамма-интерферона человека и фактора некроза опухоли альфа на пролиферацию и остеобластические характеристики клеток трабекулярной кости человека in vitro. Ревмирующий артрит. 1988;31 [PubMed] [Google Scholar]48. Такаянаги Х.Огасавара К. Хида С. Чиба Т. Мурата С. Сато К. Такаока А. Йокочи Т. Ода Х. Танака К. Накамура К. Танигути Т. Опосредованная Т-клетками регуляция остеокластогенеза путем передачи сигналов между RANKL и IFN -γ Природа. 2000;408:600. [PubMed] [Google Scholar]49. Манн Г.Н. Джейкобс Т.В. Бучинский Ф.Дж. Армстронг Э.К. Ли М. Ке Х.З. Ма Ю.Ф. Джи В.С.С. Эпштейн С. Гамма-интерферон вызывает потерю объема кости in vivo и не может облегчить вызванную циклоспорином А остеопению. Эндокринология. 1994; 135:1077. [PubMed] [Google Scholar]51.Гудман С.Б. Йиранек В. Петров Э. Яско А.В. Влияние лекарств на кости. J Am Acad Orthop Surg. 2007;15:450. [PubMed] [Google Scholar]52. Pieringer H. Stuby U. Biesenbach G. Пациенты с ревматоидным артритом, перенесшие операцию: как мы должны относиться к антиревматическому лечению? Семин Артрит Реум. 2007; 36:278. [PubMed] [Google Scholar]53. Ли С. Ван Х. Тома Э. Ци Ю. Руссо Э. Куигг Р.Дж. Ряби Дж.Т. TP508 ускоряет заживление переломов, стимулируя рост клеток, а не гибель клеток. Biochem Biophys Res Commun.2007; 364:187. [PubMed] [Google Scholar]54. Ван Х. Ли Х. Томин Э. Доти С.Б. Лейн Дж. М. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Пептид тромбина (TP508) способствует заживлению переломов за счет активизации медиаторов воспаления, факторов раннего роста и усиления ангиогенеза. J Ортоп Res. 2005; 23:671. [PubMed] [Google Scholar]55. Шеллер М. Р. Кроутер Р. С. Кинни Дж. Х. Ян Дж. Ди Джорио С. Брейниг Т. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Восстановление сегментарных дефектов у кроликов с помощью пептида тромбина TP508. J Ортоп Res. 2004; 22:1094. [PubMed] [Google Scholar]56.Хедберг Э.Л. Крозе-Дойтман Х.К. Ши С.К. Кроутер Р.С. Карни Д.Х. Микос А.Г. Янсен Дж.А. Влияние различной кинетики высвобождения остеогенного тромбинового пептида TP508 из биоразлагаемых полимерных каркасов на формирование кости in vivo. J Biomed Mater Res A. 2005;72 [PubMed] [Google Scholar]57. Файф К. Мадер Дж. Т. Стоун Дж. Брилл Л. Саттерфилд К. Норфлит А. Цвернеманн А. Ряби Дж.Т. Carney D.H. Тромбиновый пептид Chrysalin® стимулирует заживление диабетических язв стопы в плацебо-контролируемом исследовании фазы I/II.Восстановление ран. 2007;15:23. [PubMed] [Google Scholar]58. Хо М.Л. Чанг Дж.К. Ван Г.Дж. Влияние противовоспалительных препаратов на восстановление и ремоделирование костей у кроликов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1995;313:270. [PubMed] [Google Scholar]59. Лиритис Г. Пападопулу З. Никифоридис П. Батринос М. Варонос Д. Влияние кортизона и анаболического стероида на гидроксипролин плазмы во время заживления переломов у кроликов. Акта Ортоп Сканд. 1975;1975:25. [PubMed] [Google Scholar] 60. Уотерс Р.В. Гамрадт С.К. Аснис П. Викери Б.H. Avnur Z. Hill E. Bostrom M. Системные кортикостероиды препятствуют заживлению кости в модели остеотомии локтевой кости кролика. Акта Ортоп Сканд. 2000;71:316. [PubMed] [Google Scholar]61. Джайсвал Н. Хейнсворт С.Э. Каплан А.И. Брудер С.П. Остеогенная дифференцировка очищенных культурально размноженных мезенхимальных стволовых клеток человека in vitro. Джей Селл Биохим. 1997;64 [PubMed] [Google Scholar]62. Хейш А. Ванжура Ф. Радке С. Ледер-Йоренс К. Грогер А. Эндрес М. Клаеринг С. Лох А. Ситтингер М. Иммуномодуляция тканеинженерных трансплантатов: образование кости in vivo из хондроцитов, стимулированных метилпреднизолоном.Eur Arch Оториноларингол. 2004; 261:216. [PubMed] [Google Scholar]63. Орвин Дж. Ф. Использование бесцементного биполярного эндопротеза для лечения стероид-индуцированного остеонекроза тазобедренного сустава у пациентов с трансплантацией почки. J Артропластика. 1991;6:1. [PubMed] [Google Scholar]64. Брантус Дж. Ф. Менье П. Дж. Эффекты внутривенного введения этидроната и пероральных кортикостероидов при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998; 346:117. [PubMed] [Google Scholar]65. Каплан Ф.С. Шор Э. М. Глейзер Д.Л. Эмерсон С. Медикаментозное лечение прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии: текущие соображения о лечении. Clin Proc Intl Clin Consort FOP. 2005; 1:1. [Google Академия]66. Вуолтинахо К. Мойланен Т. Мойланен Э. Нестероидные противовоспалительные препараты, циклооксигеназа-2 и процесс заживления костей. Основной Клин Фармакол Токсикол. 2007;102:10. [PubMed] [Google Scholar]67. Герстенфельд Л.К. Тиеде М.А. Зайберт К. Мильке С. Фиппард Д. Свагр Б. Куллинан Д.М. Эйнхорн Т.А. Дифференциальное торможение заживления переломов неселективными и селективными в отношении циклооксигеназы-2 нестероидными противовоспалительными препаратами.J Ортоп Res. 2003;21:670. [PubMed] [Google Scholar]68. Саймон А.М. Маниграссо М.Б. О’Коннор Дж. П. Функция циклооксигеназы 2 необходима для заживления переломов костей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002; 17:963. [PubMed] [Google Scholar]69. Чжан Х. Шварц Э.М. Янг Д.А. Пузас Дж. Э. Розье Р. Н. О’Киф Р.Дж. Циклооксигеназа-2 регулирует дифференцировку мезенхимальных клеток в линию остеобластов и играет важную роль в восстановлении кости. Джей Клин Инвест. 2002; 109:1405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70.Саймон А.М. О’Коннор Дж. П. Эффекты ингибирования циклооксигеназы-2 в зависимости от дозы и времени на заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007;89:500. [PubMed] [Google Scholar]71. Герстенфельд Л.К. Аль-Гавас М. Алхиари Ю.М. Кюллинан Д.М. Кралл Э.А. Fitch J.L. Webb E.G. Тиде М.А. Эйнхорн Т.А. Селективные и неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и экспериментальное заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007; 89:114. [PubMed] [Google Scholar]72. Яннудис П.В. Макдональд Д.А. Мэтьюз С.Дж. Смит Р.М. Ферлонг А.J. de Boer P. Несращение диафиза бедренной кости. Влияние риаминга и нестероидных противовоспалительных препаратов. J Bone Joint Surg Br. 2000;82:655. [PubMed] [Google Scholar]73. Бхаттачарья Т. Левин Р. Врахас М.С. Соломон Д.Х. Нестероидные противовоспалительные препараты и несращение переломов диафиза плечевой кости. Ревмирующий артрит. 2005; 53:364. [PubMed] [Google Scholar]74. Нил Б.К. Роджерс А. Кларк Т. Грей Х. Рейд И.Р. Данн Л. МакМахон С.В. Систематический обзор 13 рандомизированных исследований нестероидных противовоспалительных препаратов для предотвращения гетеротопического формирования кости после обширных операций на бедре.Акта Ортоп Сканд. 2000;71:122. [PubMed] [Google Scholar]75. Бурд Т.А. Хьюз М.С. Англен Дж.О. Профилактика гетеротопической оссификации индометацином увеличивает риск несращения длинных костей. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:700. [PubMed] [Google Scholar]76. Клайман Р.И. Ибупрофен и открытый артериальный проток. N Engl J Med. 2000;343:728. [PubMed] [Google Scholar]77. Паралкар В.М. Боровецкий Ф. Ке Х. Камерон К.О. Лефкер Б. Грассер В. А. Оуэн Т. А. Ли М. Да Силва-Жардин П. Чжоу М. Данн Р. Л. Дюмон Ф. Корсмейер Р.Красней П. Браун Т.А. Плаучалк Д. Вукичевич С. Томпсон Д.Д. Агонист простагландина Е2, селективный к рецептору ЕР2, вызывает заживление костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:6736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Танака М. Сакаи А. Учида С. Танака С. Нагашима М. Катаяма Т. Ямагучи К. Накамура Т. Селективный агонист рецептора простагландина Е2 (EP4) (ONO-4819.CD) ускоряет восстановление кости кортикального слоя бедренной кости после травмы, просверленной в скважине связано с локальной активацией метаболизма костной ткани у взрослых крыс.Кость. 2004;34 [PubMed] [Google Scholar]

Модуляция воспалительной реакции для улучшенной регенерации костной ткани

Tissue Eng Part B Rev. 2008 Jun; 14(2): 179–186.

Факультет биоинженерии, Университет Райса, Хьюстон, Техас.

Автор, ответственный за переписку. Запросы на перепечатку направляйте по адресу: Антониос Г. Микос, доктор философии, кафедра биоинженерии, Университет Райса, MS 142, P.O. Box 1892, Хьюстон, Техас 77251-1892. Электронная почта: [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Провоспалительные цитокины печально известны своим катаболическим действием на ткани и суставы как при воспалительных заболеваниях, так и после имплантации биомедицинских устройств. Однако недавние исследования показывают, что многие из этих же молекул имеют решающее значение для запуска регенерации тканей после повреждения. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние как иммуномодулирующих, так и противовоспалительных фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Введение

Ограничения современных методов реконструкции кости привели к повышенному интересу к инженерии костной ткани. Кость обладает замечательной способностью к заживлению без образования рубцов, но этот регенеративный процесс терпит неудачу у пациентов с большими повреждениями кости или нарушением заживления ран, что требует клинического вмешательства. Аутологичные костные трансплантаты в настоящее время являются золотым стандартом для восстановления костных дефектов критического размера, но их использование ограничено доступностью подходящей донорской ткани.Другая проблема заключается в необходимости повторной операции по забору ткани трансплантата с потенциально серьезными осложнениями, такими как кровотечение, повреждение нерва, инфекция и деформация. Инженерия костной ткани стала новой междисциплинарной стратегией, направленной на заживление больших костных дефектов с использованием биоактивных имплантируемых материалов. Клетки и биоактивные факторы включены в эти каркасы, чтобы обеспечить временные и пространственные сигналы, направляющие регенерацию кости. 1,2 Рациональная конструкция этих каркасов определяется клеточной биологией и биологией развития, которая предоставляет все более подробные сведения о клеточных и молекулярных сигналах, направляющих заживление костей.

Заживление переломов включает сложную молекулярную передачу сигналов и вызывает значительные изменения в экспрессии нескольких тысяч генов. 3,4 Чтобы разработать эффективную стратегию тканевой инженерии для регенерации кости, необходимо определить и внедрить «главные переключатели», контролирующие этот процесс. 5 Значение остеогенных факторов, включая костные морфогенетические белки, в регенерации кости хорошо известно, и поэтому они широко используются в системах инженерии костной ткани, хотя и с ограниченным успехом.Однако критическая роль провоспалительных цитокинов в инициации регенерации остается малоизученной как в биологии, так и в тканевой инженерии. 6,7 Таким образом, насколько нам известно, в области тканевой инженерии была проделана ограниченная работа по использованию сигналов воспаления. В этом обзоре будет обсуждаться роль воспалительных сигналов в регуляции регенерации кости и влияние противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических средств на заживление переломов, чтобы продемонстрировать важность включения рационального контроля воспаления в разработку стратегий тканевой инженерии.

Регенерация кости после травмы: обзор молекулярных сигналов

Переломы костей заживают по прямому (первичному) или косвенному (вторичному) механизму. Первичное заживление относится к прямому туннелированию единиц ремоделирования из коры через линию перелома в кору на другой стороне. Этот тип заживления встречается редко, так как требует, чтобы фрагменты перелома были возвращены в исходное анатомическое положение и жестко стабилизированы в этом месте. Поскольку типичные методы лечения, например, наложение гипсовой повязки, не полностью обездвиживают поврежденную кость, переломы обычно срастаются путем вторичного заживления. 8,9 Этот процесс включает перекрывающиеся фазы воспаления, обновления и ремоделирования.

Фаза воспаления

Перелом кости является травмой и, таким образом, вызывает воспалительную реакцию, которая достигает пика через 24 часа после травмы и завершается к первой неделе. 10 В это время сложный каскад провоспалительных сигналов и факторов роста высвобождается во временном и пространственном режиме. 11 Уровни некоторых медиаторов воспаления, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-18 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), значительно повышены в течение первых нескольких дней. 3,11 Эти сигналы привлекают воспалительные клетки и способствуют ангиогенезу. 11,12 Тромбоциты активируются при повреждении кровеносных сосудов в месте перелома и высвобождают трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) и тромбоцитарный фактор роста. Остеопрогениторные клетки в месте перелома экспрессируют костные морфогенетические белки. 10,13 Эти факторы вместе с медиаторами воспаления рекрутируют мезенхимальные стволовые клетки, а затем направляют их дифференцировку и пролиферацию. 8,14,15

Фаза восстановления

По периферии места перелома стволовые клетки дифференцируются в остеобласты.В результате кость формируется путем внутримембранозного окостенения через 7–10 дней после травмы. 8 Хондрогенез происходит в объеме поврежденной ткани, которая механически менее стабильна. 10,15 В этой фазе медиаторы воспаления отсутствуют. TGF-β2 и -β3, костные морфогенетические белки и другие молекулярные сигналы индуцируют образование эндохондральной кости в хрящевой костной мозоли. 10,11 Хрящ обызвествляется, а затем замещается костной тканью. 12,14

Ремоделирование

Остеопрогениторные клетки дифференцируются в остеобласты, которые экспрессируют IL-1, IL-6 и IL-11 и другие факторы, способствующие образованию остеокластов. 14 Обновляющее и резорбтивное действие этих двух типов клеток заменяет исходную тканую кость пластинчатой ​​костью. Эта фаза ремоделирования регулируется несколькими провоспалительными сигналами. В дополнение к ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11 в месте перелома также обнаруживаются повышенные уровни ФНО-α, ИЛ-12 и интерферона-γ (ИФН-γ). 3,11 Модели на грызунах и свиньях показывают, что гормон роста и гормон паращитовидной железы также играют ключевую роль в этой фазе, ускоряя заживление и укрепляя костную мозоль перелома. 16–19 Хотя первоначальная структура и механические свойства скелета восстанавливаются в течение нескольких недель после перелома, для возвращения к нормальному состоянию молекулярной и клеточной сигнализации может потребоваться до нескольких лет. У людей гормоны, регулирующие костный метаболизм, остаются на повышенном уровне до 1 года после перелома шейки бедра. 20 Регенерация костной ткани значительно ускоряется у людей в течение как минимум 6 месяцев после перелома кости и не возвращается к исходному уровню в течение нескольких лет. 20–24

Сравнение с эмбриональным развитием костей

Хотя заживление переломов очень похоже на скелетогенез у развивающегося эмбриона, существуют ключевые различия в регуляции каждого процесса. Механическая стимуляция оказывает уникальное воздействие на заживление переломов. Нестабильная среда способствует хондрогенезу, тогда как стабильная среда способствует остеогенезу. 25 Воспалительная реакция также уникальна для заживления переломов. Поскольку перелом кости является травмой, он вызывает воспалительную реакцию.Воспалительные сигналы приводят к локальному увеличению количества макрофагов, которые, в свою очередь, высвобождают факторы и цитокины, способствующие заживлению. Напротив, у развивающегося эмбриона костеобразование происходит по всему скелету, поэтому преобладают системные остеогенные сигналы. 25 Хотя стратегии тканевой инженерии обычно включают материалы, которые имитируют структуру и функцию зажившей кости, недавний прогресс в области биологии развития предполагает, что быстрая регенерация может быть достигнута с помощью каркасов, которые просто запускают «главный переключатель» регенерации. 5 Растущее количество данных свидетельствует о том, что воспалительные сигналы имеют решающее значение для инициации реакции заживления переломов.

Роль провоспалительных молекул в заживлении переломов

Провоспалительные цитокины наиболее известны своим деструктивным действием на кость в ряде клинических случаев, и как таковые не были широко исследованы как потенциальные инициаторы регенерации в стратегиях инженерии костной ткани. В исследованиях биоматериалов TNF-α, IL-1 и другие провоспалительные цитокины наиболее известны как медиаторы реакции на инородное тело, воспалительной реакции, которая может вызывать как серьезное повреждение тканей, так и преждевременный отказ имплантированных материалов. 26 Провоспалительные молекулы также печально известны своим катаболическим действием на кости у пациентов с ревматическими заболеваниями. Высокие уровни циркулирующих TNF-α и IL-1 у пациентов с артритом напрямую связаны с разрушением суставов и костей. 27 В мышиной модели артрита отсутствие IL-1 из-за генетической мутации предотвращает заболевания костей и суставов. 28 Хотя это кажется парадоксальным, эти же провоспалительные факторы способствуют заживлению переломов костей.

В отличие от нерегулируемого продолжительного воспаления, наблюдаемого при тяжелых реакциях на инородное тело и патологиях костей, таких как ревматоидный артрит, воспалительная сигнализация при заживлении переломов строго регулируется и непродолжительна.Хотя в месте повреждения обнаруживаются воспалительные клетки, в основном нейтрофилы и макрофаги, их отсутствие не оказывает отрицательного влияния на восстановление тканей у мышей. 29 Недавние исследования в области биологии клеток и развития предполагают, что прорегенеративная функция воспалительных сигналов является следствием изменений в микроокружении ткани (например, экспрессии рецепторов клеточной поверхности), вызванных повреждением. TNF-α, IL-1 и другие воспалительные молекулы являются устойчивыми молекулами, которые легко диффундируют через внеклеточный матрикс и, таким образом, идеально подходят для передачи сигналов, управляющих регенерацией.Как обсуждалось в этом разделе, измененные уровни TNF-α, IL-1 и других провоспалительных молекул оказывают большое влияние на заживление переломов костей. 30

Фактор некроза опухоли-α

TNF-α и родственные молекулы могут либо вызывать гибель клеток, либо способствовать выживанию клеток в зависимости от специфического рецептора клеточной поверхности, который они связывают, типа клетки и внутриклеточного сигнального каскада, который впоследствии активирован. 31 При заживлении переломов экспрессия TNF-α и его рецепторов, TNFR1 и TNFR2, имеет двухфазный характер.Как показано на рис. 2, концентрация TNF-α достигает пика через 24 часа после повреждения кости в моделях на мышах, возвращаясь к исходному уровню в течение 72 часов. В этот период TNF-α в основном экспрессируется макрофагами и другими воспалительными клетками. 11,32 Считается, что эта кратковременная передача сигналов TNF-α вызывает высвобождение вторичных сигнальных молекул и оказывает хемотаксический эффект, рекрутируя клетки, необходимые для регенерации кости. Концентрация TNF-α снова повышается примерно через 2 недели, во время формирования эндохондральной кости (см.В этот период TNF-α экспрессируется остеобластами и другими клетками мезенхимального происхождения, включая гипертрофические хондроциты, подвергающиеся эндохондральному формированию кости. 3,32 Отсутствие TNF-α ухудшает заживление переломов у мышей, задерживая формирование эндохондральной кости на несколько недель. Однако мыши с дефицитом TNF-α имеют нормальный скелет, что позволяет предположить, что передача сигналов TNF-α уникальна для восстановления послеродового перелома. 33

Схема, изображающая временной паттерн экспрессии трех провоспалительных сигналов, фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1) и IL-6 после повреждения кости.Уровни каждой молекулы выражены в процентах от максимального уровня, наблюдаемого за указанный период времени. Это графическое представление не указывает концентрации одной молекулы по отношению к другой. Схема основана на количественном анализе экспрессии мРНК in vivo после повреждения кости. 10,32

Хотя влияние TNF-α на кости изучалось в течение десятилетий, только недавно было обнаружено, что эта молекула может оказывать противоположное действие в зависимости от контекста, в котором она высвобождается. 31 Стимуляция молекулярного сигнального пути, ответственного за продукцию TNF-α, индуцирует остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток in vitro , в то время как сигналы, подавляющие высвобождение TNF-α, снижают остеогенную дифференцировку. 34 TNF-α регулирует дифференцировку и функцию как остеобластов, так и остеокластов посредством TNFR1 и TNFR2, двух рецепторов клеточной поверхности для TNF-α. 35 TNFR1 всегда присутствует в костной ткани. Напротив, TNFR2 экспрессируется только после повреждения кости. 32 В культуральной системе in vitro передача сигналов TNF-α способствовала формированию кости в клетках как нормальных мышей, так и мышей с дефицитом TNFR1. Однако противоположный эффект наблюдался с клетками с дефицитом TNFR2, где передача сигналов TNF-α стимулировала дифференцировку остеокластов и резорбцию кости. 36 Вторичные сигналы, возникающие в результате активации TNFR2, вероятно, опосредуют прорегенеративные эффекты TNF-α при заживлении переломов. 32,36

Интерлейкин-1

Хотя он действует через отдельный молекулярный сигнальный путь, действие ИЛ-1 на кость во многом совпадает с действием ФНО-α. 35 Как и TNF-α, экспрессия IL-1 имеет двухфазный характер. В мышиной модели заживления переломов его концентрация повышается сразу после перелома кости, достигая пика через 24 часа и возвращаясь к неопределяемому уровню через 72 часа, как показано на рис. Основным источником ИЛ-1 во время этой воспалительной фазы являются макрофаги. 10,32 ИЛ-1 вызывает высвобождение ИЛ-6, простагландинов и других вторичных провоспалительных сигналов. 37 Он также стимулирует ангиогенез и способствует образованию хрящевой мозоли, которая стабилизирует место перелома. 12 Второй пик экспрессии IL-1 возникает приблизительно через 3 недели после травмы (см. Ресурсы). В этот период IL-1 в основном экспрессируется остеобластами и способствует ремоделированию костей, стимулируя протеазы к деградации костной мозоли. 12,32

Различные функции IL-1 во время заживления переломов могут быть связаны с дифференциальной экспрессией двух рецепторов IL-1, IL-1RI и IL-1RII. В мышиной модели заживления переломов экспрессия IL-1RII следует той же двухфазной модели, что и его лиганд, IL-1.Напротив, IL-1RI обнаруживается только во время воспалительной фазы. 32 У мышей с дефицитом IL-1RI снижена костная масса и в два раза повышен уровень остеокластов, 38 , что подчеркивает важность этого молекулярного сигнала в костном гомеостазе.

Интерлейкин-6

ИЛ-6 вырабатывается остеобластами в ответ на стимуляцию ИЛ-1. 12 В моделях регенерации костей на мышах уровни IL-6 повышаются сразу после травмы и возвращаются к исходному уровню к концу первой недели (см. ). 11 ИЛ-6 регулирует дифференцировку как остеобластов, так и остеокластов, а также способствует ангиогенезу, стимулируя высвобождение фактора роста эндотелия сосудов. 39 В отличие от TNF-α и IL-1, экспрессия IL-6 ограничивается фазой воспаления. Уровни IL-6 остаются на исходном уровне в фазе ремоделирования при заживлении переломов. 11 Отсутствие IL-6 значительно задерживает ранние стадии заживления переломов, включая минерализацию и ремоделирование костной мозоли.Через две недели после перелома кости у мышей с дефицитом IL-6 снижается минерализация и увеличивается содержание хряща в месте перелома; Через 4 недели после травмы заживление переломов сравнимо с таковым у мышей с высоким содержанием IL-6. 39 У пациентов-людей IL-6 остается повышенным в течение нескольких месяцев после перелома. Более высокие уровни коррелируют со сниженной несущей способностью в месте повреждения. 40,41

Дополнительные цитокины

Растущее признание центральной роли и уникальной функции провоспалительных сигналов в регенерации кости стимулировало исследования эффектов других интерлейкинов.Появляется все больше доказательств того, что большое количество цитокинов играет важную роль в регенерации кости.

Интерлейкин-4

ИЛ-4 — это так называемый «ингибирующий цитокин», термин, используемый иммунологами для описания молекул, которые противодействуют провоспалительному действию ФНО-α и ИЛ-1. 37 IL-4 воздействует как на остеокласты, так и на остеобласты, ингибируя in vivo ремоделирование кости. У генетически модифицированных мышей с повышенной продукцией IL-4 развивается тяжелый остеопороз; их кости имеют пониженную жесткость и склонность к разрушению при механических нагрузках. 42

Интерлейкин-5

Роль ИЛ-5 в остеогенезе была установлена ​​только недавно. Модель мыши, генетически сконструированная для экспрессии высоких уровней IL-5, развила эктопическую оссификацию в селезенке. Узелки селезеночной кости были неотличимы от нормальной кости по гистологии, проявляли специфичную для остеобластов экспрессию генов и имели минеральное содержание, соответствующее содержанию костного матрикса. 43 Кроме того, костеобразование в длинных костях этих мышей значительно увеличилось.Когда нормальным мышам пересаживали костный мозг от трансгенных мышей, у них развилась идентичная патология, включая образование узелков селезеночной кости и повышенное образование губчатой ​​кости в длинных костях. 43

Интерлейкин-12 и интерлейкин-18

ИЛ-12 ингибирует дифференцировку остеокластов in vitro . Этот антирезорбтивный эффект усиливается, когда IL-18, который продуцируется остеобластами, одновременно вводят мышиным предшественникам остеокластов in vitro. 44 Механизм образования ИЛ-12 и ИЛ-18 остается неясным. Их влияние на предшественников остеокластов является косвенным и связано с увеличением продукции IFN-γ. 45 Перепроизводство IL-18 стимулирует выработку IFN-γ и подавляет IL-4 in vivo , что приводит к истончению коры головного мозга и уменьшению объема кости в мышиной модели. 46

Интерферон -γ. Уровни IFN-γ повышаются в ответ на повреждение кости и остаются повышенными на протяжении большей части процесса заживления кости, возвращаясь к исходному уровню в конце фазы ремоделирования. 11 Изучение механизма действия этого цитокина осложнялось его противоположным действием на резорбцию кости in vitro и in vivo. 37 IFN-γ стимулирует активность щелочной фосфатазы в остеобластах человека 47 , подавляя in vitro дифференцировку остеокластов. 48 У мышей с дефицитом рецептора IFN-γ наблюдается повышенное образование остеокластов при наличии воспаления кости, что указывает на то, что IFN-γ оказывает защитное антирезорбтивное действие. 48 Однако системное введение IFN-γ крысам в течение 8 дней вызывает тяжелую остеопению. 49 IFN-γ стимулирует резорбцию кости у пациентов с остеопетрозом, заболеванием, связанным с дисфункцией остеокластов. 37

Действие воспалительных цитокинов на кость зависит от времени и контекста их экспрессии. Один цитокин может оказывать как прорегенеративное, так и прорезорбтивное действие на кость. Дальнейшие исследования механизма этих молекул позволят включить их в стратегии тканевой инженерии для рационального контроля воспаления и индукции регенерации.

Влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию

Количество исследований, подтверждающих влияние препаратов, модулирующих воспалительную реакцию, на заживление переломов, быстро выросло за последние несколько лет. Это, вероятно, отражает растущую осведомленность клиницистов и фармакологов о ключевой роли передачи сигналов воспаления. Однако эти идеи еще не получили широкого признания в области тканевой инженерии, и поэтому лишь немногие исследования пытались интегрировать эти знания в стратегию инженерии костной ткани.Недавние достижения в области молекулярной и клеточной биологии позволили исследователям целенаправленно воздействовать на костную ткань, избегая потенциально серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление или, наоборот, иммуносупрессию. 50 В этом разделе обобщены эффекты фармакологической модуляции воспалительной реакции на регенерацию кости in vivo , а также ограниченные случаи, в которых эти знания уже были включены в стратегии тканевой инженерии.

Цитокин-специфические агенты

Четыре ингибирующих агента, которые специально нацелены на провоспалительные молекулы, в настоящее время используются у пациентов: инфликсимаб (Remicade ® ), адалимумаб (Humira ® ) и этанерцепт (Enbrel ® ) — антитела, которые блокируют функцию TNF-α, в то время как анакинра (Kineret ® ) блокирует связывание IL-1 с его рецептором.Эта селективная антицитокиновая терапия не ухудшает заживление переломов костей у пациентов, что, вероятно, отражает низкие дозы, используемые в клинике, поскольку более высокие дозы увеличивают риск тяжелых инфекций, особенно туберкулеза. 51,52 Однако в модели заживления костей in vitro добавление антител против TNF-α нивелировало дозозависимое увеличение образования костей, вызванное TNF-α. 36

Стимуляция сигнальных путей, активируемых TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными медиаторами, также способствует заживлению переломов.Недавнее исследование показывает, что синтетический пептид TP508, который усиливает регенерацию кости in vivo на различных животных моделях, активирует те же самые сигнальные пути, которые стимулируются TNF-α, IL-1 и другими провоспалительными цитокинами во время заживления переломов. 53 Однократная инъекция TP508 в перелом бедренной кости увеличила прочность сросшейся кости более чем на 30% в модели на крысах. 54 Молекулярный анализ той же модели показал, что TP508 изменяет экспрессию белка в течение 7 дней, хотя период полураспада TP508 в месте перелома составляет менее 12 часов.Дифференциально экспрессируемые белки принадлежали к молекулярным сигнальным путям, которые регулируют остеокласты и остеобласты. 53 Сообщалось об аналогичных эффектах на заживление костей у кроликов при контролируемом высвобождении TP508 из микросфер из поли(DL-молочной-со-гликолевой кислоты) (PLGA) и каркасов из поли(пропиленфумарата). 55,56 Недавнее плацебо-контролируемое исследование фазы I/II показывает, что TP508 значительно ускоряет скорость заживления диабетических язв стопы человека. 57

Кортикостероиды

Многочисленные исследования показали, что кортикостероиды подавляют in vivo заживление переломов у грызунов и кроликов. 58–60 Однако известно, что кортикостероиды стимулируют in vitro остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток. 61 Недавнее исследование показало, что внутримышечные инъекции метилпреднизолона улучшают in vivo остеогенез в каркасах тканевой инженерии, подкожно имплантированных новозеландским белым кроликам. Каркасы были засеяны аутологичными хондроцитами, и авторы предполагают, что кортикостероиды стимулировали хондроциты к эндохондральному формированию кости. 62 Известно, что у пациентов длительное лечение кортикостероидами вызывает некроз костей. 63 Фактически, кортикостероиды клинически используются для снижения остеогенеза у пациентов с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, заболеванием, связанным с чрезмерным образованием костей. 64,65 Необходимы дальнейшие исследования действия этих агентов, чтобы установить их влияние на различные фазы заживления костей.

Простагландины и нестероидные противовоспалительные препараты

Простагландины представляют собой провоспалительные молекулы, которые усиливают регенерацию костей, способствуя ангиогенезу и стимулируя как остеокласты, так и остеобласты. 66 Стадия, ограничивающая скорость их синтеза, катализируется ферментом циклооксигеназой (ЦОГ), который существует в двух формах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует в нормальных костях и вызывает выработку низких уровней простагландинов. Экспрессия ЦОГ-2 запускается повреждением костей и приводит к высокому уровню синтеза простагландинов. 50,67 Отсутствие ЦОГ-2 из-за генетической мутации ухудшает заживление переломов у мышей. 68,69

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее распространенный класс противовоспалительных препаратов, уменьшают воспаление путем ингибирования синтеза простагландинов.В многочисленных публикациях за последние три десятилетия сообщалось, что как неселективные НПВП, воздействующие как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ-2, и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб) задерживают или ингибируют заживление переломов in vivo (недавний обзор Aspenberg 50 и Vuolteenaho и др. . 66 ). Недавнее исследование показало, что индометацин, неселективный НПВП, задерживает заживление переломов бедренной кости in vivo у крыс, в то время как целекоксиб (целебрекс ® ) и рофекоксиб (Vioxx ® ), селективные ингибиторы ЦОГ-2, вызывают несращения костей. 68 Значительное увеличение доли несращений, наряду со значительным снижением прочности костной мозоли при переломах, наблюдается уже после 5 дней терапии целекоксибом. 70 Действие этих препаратов ограничивается начальным периодом заживления переломов, соответствующим фазе воспаления; введение целекоксиба до перелома или через 14 дней после перелома не влияет на заживление перелома. 70 Ингибирующее действие этих препаратов на заживление переломов обратимо.У крыс, получавших валдекоксиб (Bextra ® ), другой селективный ингибитор ЦОГ-2, в течение 21 дня после перелома бедренной кости значительно увеличилась частота несращения костей; Через 2 недели после прекращения лечения различий между опытной и контрольной группами не было. 71

Клинические исследования на людях подтверждают результаты экспериментов на животных моделях. Использование НПВП после перелома длинных костей значительно увеличивает риск позднего сращения или несращения. 72,73 НПВП, следовательно, используются для предотвращения образования гетеротопической кости после операции на бедре. Всего 5–7 дней послеоперационного лечения НПВП эффективно предотвращают эктопическое костеобразование. 74 Как и ожидалось на основании этих данных, у пациентов, перенесших операцию на тазобедренном суставе, с одновременными переломами длинных костей, НПВП значительно повышают риск несращения в местах переломов длинных костей. Частота несращения увеличивается в четыре раза, что позволяет предположить, что таких пациентов следует лечить альтернативными методами для подавления эктопического формирования кости. 75

Селективные агонисты простагландинов

Повышение костеобразования является известным побочным эффектом простагландинов, которые обычно используются для поддержания открытого артериального протока у младенцев с врожденными пороками сердца. 76 Однако их не рассматривали в качестве терапевтического средства для ускорения заживления переломов из-за риска серьезных побочных эффектов, включая системное воспаление. 50 Недавние исследования показали, что существует несколько рецепторов простагландинов, каждый из которых имеет свое распределение в тканях и вторичный сигнальный каскад.Основное воздействие на кость осуществляется через рецепторы простагландина Е2 типа 2 (ЕР2) и ЕР4. 66 Селективные лиганды рецепторов EP2 и EP4 можно использовать для восстановления костей, избегая системных побочных эффектов. Недавнее исследование показывает, что селективные агонисты рецептора EP2 стимулируют заживление переломов in vivo у грызунов и собак. 77 В исследованиях на собаках агонисты EP2, инкапсулированные в носитель PLGA, усиливали in vivo заживление радиальных дефектов критического размера и дефектов большеберцовой кости. 77 Аналогичный эффект был зарегистрирован для агонистов EP4 при дефектах бедренной кости крыс. 78

Выводы

Влияние TNF-α, IL-1 и других провоспалительных сигналов на регенерацию кости подчеркивает важность рационального контроля воспаления при разработке стратегий тканевой инженерии. Модуляция воспалительной реакции является новым направлением в области тканевой инженерии. Насколько нам известно, в нескольких исследованиях предпринимались попытки интегрировать воспалительную модуляцию в стратегии тканевой инженерии для усиления регенерации кости.Новые стратегии, использующие воспалительные сигналы, могут вызвать большую регенерацию, чем современные системы, которые доставляют только факторы роста. В инженерии костной ткани лучшая комбинация сигналов обновления уменьшит необходимую дозу факторов, таких как костный морфогенетический белок-2 (BMP-2), ограничивая их высвобождение в месте повреждения и, таким образом, сводя к минимуму эктопические эффекты, вероятные в существующих системах. Рациональный контроль воспалительной реакции обеспечит мощную стратегию для индукции заживления искусственно созданной ткани.

Благодарность

Работа по регенерации кости была поддержана Национальным институтом здравоохранения (R01 DE15164 и R01 DE17441).

Ссылки

1. Фрид Л.Е. Гуилак Ф. Го Х.Э. Грей М.Л. Транквилло Р. Холмс Дж.В. Радишич М. Сефтон М.В. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Передовые инструменты для тканевой инженерии: каркасы, биореакторы и сигнализация. Ткань англ. 2006;12:3285. [PubMed] [Google Scholar]2. Лангер Р. Тиррелл Д.А. Разработка материалов для биологии и медицины.Природа. 2004; 428:487. [PubMed] [Google Scholar]3. Рандл К.Х. Ван Х. Ю Х. Чедвик Р. Б. Дэвис Э. И. Вегедал Дж. Э. Лау К.-Х.В. Мохан С. Ряби Дж.Т. Бейлинк Д.Дж. Микроматричный анализ экспрессии генов на стадиях воспаления и формирования эндохондральной кости при восстановлении перелома бедренной кости у крыс. Кость. 2006; 38:521. [PubMed] [Google Scholar]4. Hecht J. Kuhl H. Haas S.A. Bauer S. Poustka A.J. Лиенау Дж. Шелл Х. Стидж А.С. Зейтц В. Рейнхардт Р. Дуда Г.Н. Мундолос С. Робинсон П.Н. Идентификация генов и анализ транскриптов, дифференциально регулируемых при заживлении переломов с помощью секвенирования EST у домашних овец.Геномика BMC. 2006; 7:172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Ингбер Д.Э. Косить В.К. Батлер Д. Никласон Л. Хуард Дж. Мао Дж. Яннас И. Каплан Д. Вуняк-Новакович Г. Тканевая инженерия и биология развития: переход к биомиметике. Ткань англ. 2006;12:3265. [PubMed] [Google Scholar]6. Фильбин М.Т. Как воспаление способствует регенерации. Нат Нейроски. 2006; 9:715. [PubMed] [Google Scholar]7. Лумельский Н.Л. Комментарий: инженерия заживления и регенерации тканей. Ткань англ. 2007; 13:1393. [PubMed] [Google Scholar]8.Димитриу Р. Циридис Э. Яннудис П.В. Современные представления о молекулярных аспектах заживления костей. Травма, повреждение. 2005; 36:1392. [PubMed] [Google Scholar]9. Эйнхорн Т.А. Клеточная и молекулярная биология заживления переломов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998;355(Приложение):S7. [PubMed] [Google Scholar] 10. Чо Т.-Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Дифференциальная временная экспрессия членов надсемейства трансформирующих факторов роста β во время заживления переломов у мышей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002;17:513. [PubMed] [Google Scholar] 11.Герстенфельд Л.К. Кюллинан Д.М. Барнс Г.Л. Грейвс Д.Т. Эйнхорн Т.А. Заживление переломов как процесс постнатального развития: молекулярные, пространственные и временные аспекты его регуляции. Джей Селл Биохим. 2003; 88:873. [PubMed] [Google Scholar] 12. Сфейр К. Хо Л. Долль Б.А. Азари К. Холлинджер Дж.О. Ремонт перелома. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. С. 21–44. [Google Академия] 13. Либерман Дж.Р. Далуйски А. Эйнхорн Т.А. Роль факторов роста в восстановлении кости.Биология и клинические приложения. J Bone Joint Surg Am. 2002;84-А:1032. [PubMed] [Google Scholar] 14. Кукла Б.А. Сфейр К. Азари К. Холланд С. Холлинджер Дж.О. Черепно-лицевой ремонт. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005. стр. 337–358. [Google Академия] 15. Барнс Г.Л. Костенуик П.Дж. Герстенфельд Л.К. Эйнхорн Т.А. Регуляция фактора роста при восстановлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:1805. [PubMed] [Google Scholar] 16. Андреассен Т.T. Oxlund H. Местные анаболические эффекты гормона роста на неповрежденные кости и заживление переломов у крыс. Кальциф ткани Int. 2003; 73:258. [PubMed] [Google Scholar] 17. Бейл Х. Дж. Колбек С. Краммрей Г. Шмидмайер Г. Хаас Н.П. Raschke M. J. Системное применение гормона роста для улучшения заживления вторичных и внутримембранозных переломов. Горм Рез. 2002; 58 (Приложение 3): 39. [PubMed] [Google Scholar] 18. Андреассен Т. Т. Эджерстед С. Окслунд Х. Прерывистое лечение паратиреоидным гормоном (1–34) увеличивает образование костной мозоли и механическую прочность заживающих переломов у крыс.Джей Боун Шахтер Рез. 1999;14:960. [PubMed] [Google Scholar] 19. Накадзима А. Симодзи Н. Шиоми К. Симидзу С. Мория Х. Эйнхорн Т.А. Yamazaki M. Механизмы улучшения заживления переломов у крыс, получавших прерывистое введение низких доз человеческого паратиреоидного гормона (1–34) J Bone Miner Res. 2002;17:2038. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ю-Яхиро Дж.А. Майкл Р. Х. Дубин Н. Х. Фокс К. М. Сакс М. Хоукс В. Г. Хебель Дж. Р. Циммерман С. И. Шапиро Дж. Магазинер Дж. Маркеры костного метаболизма в сыворотке и моче в течение года после перелома шейки бедра.J Am Geriatr Soc. 2001; 49:877. [PubMed] [Google Scholar] 21. Вейтч С.В. Финдли С. К. Хамер А. Дж. Блумсон А. Истелл Р. Ингл Б.М. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома диафиза большеберцовой кости. Остеопорос Инт. 2006; 17:364. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ингл Б.М. Хэй С.М. Ботьер Х.М. Истелл Р. Изменения костной массы и костного метаболизма после перелома лодыжки. Остеопорос Инт. 1999;10:408. [PubMed] [Google Scholar] 23. Иваська К.К. Гердем П. Кессон К. Гарнеро П. Обрант К.Дж. Влияние перелома на маркеры метаболизма костной ткани: продольное исследование, сравнивающее уровни маркеров до и после травмы у 113 пожилых женщин.Джей Боун Шахтер Рез. 2007; 22:1155. [PubMed] [Google Scholar] 24. Обрант К.Дж. Иваська К.К. Гердем П. Алатало С.Л. Петтерссон К. Ваананен Х.К. На биохимические маркеры ремоделирования костной ткани влияет недавно перенесенный перелом. Кость. 2005; 36:786. [PubMed] [Google Scholar] 25. Миклау Т. Шнайдер Р.А. Имс Б.Ф. Хелмс Дж.А. Общие молекулярные механизмы, регулирующие формирование костей плода и заживление переломов у взрослых. В: Либерман Дж. Р., редактор; Фридлендер Г.Э., редактор. Регенерация и восстановление костей. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2005.стр. 45–55. [Google Академия] 26. Луттихуизен Д.Т. Хармсен М.К. ван Люйн М.Дж.А. Клеточная и молекулярная динамика в реакции на инородное тело. Ткань англ. 2006; 12:1955. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ромас Э. Гиллеспи М.Т. Мартин Т.Дж. Участие активатора рецептора лиганда NFkB и фактора некроза опухоли-α в деструкции костей при ревматоидном артрите. Кость. 2002; 30:340. [PubMed] [Google Scholar] 28. Глассон С. Идентификация целей посредством гистологической оценки остеоартрита у нокаутированных мышей.Хрящевой остеоартрит. 2005; 13 (Приложение А): S3. [Google Академия] 29. Мартин П. Д’Суза Д. Мартин Дж. Гроуз Р. Купер Л. Маки Р. МакКерчер С.Р. Заживление ран у мышей с нулевым PU.1 — восстановление тканей не зависит от воспалительных клеток. Карр Биол. 2003;13 [PubMed] [Google Scholar]30. Циридис Э. Упадхьяй Н. Яннудис П.В. Молекулярные аспекты заживления переломов: какие молекулы важны? Травма, повреждение. 2007; 38 (Приложение 1): S11. [PubMed] [Google Scholar] 31. Локсли Р.М. Киллин Н. Ленардо М. Дж. Надсемейства рецепторов TNF и TNF: интеграция биологии млекопитающих.Клетка. 2001; 104:487. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кон Т. Чо Т.-Дж. Айзава Т. Ямадзаки М. Нух Н. Грейвс Д. Т. Герстенфельд Л. К. Эйнхорн Т.А. Экспрессия остеопротегерина, активатора рецептора лиганда NF-κB (лиганд остеопротегрина) и родственных провоспалительных цитокинов при заживлении переломов. Джей Боун Шахтер Рез. 2001;16:1004. [PubMed] [Google Scholar] 33. Герстенфельд Л.К. Чо Т.-Дж. Кон Т. Айзава Т. Цай А. Фитч Дж. Барнс Г.Л. Грейвс Д.Т. Эйнхорн Т.А. Нарушение заживления переломов при отсутствии передачи сигналов TNF-α: роль TNF-α в резорбции эндохондрального хряща.Джей Боун Шахтер Рез. 2003; 18:1584. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чо Х. Х. Бэ Ю. К. Юнг Дж.С. Роль толл-подобных рецепторов на стромальных клетках жировой ткани человека. Стволовые клетки. 2006; 24:2744. [PubMed] [Google Scholar] 35. Нанес М.С. Pacifici R. Воспалительные цитокины. В: Броннер Ф., редактор; Farach-Carson MC, редактор; Рубин Дж., редактор. Резорбция кости. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер; 2005. С. 67–90. [Google Академия] 36. Balga R. Wetterwald A. Portenier J. Dolder S. Mueller C. Hofstetter W. Фактор некроза опухоли-альфа: альтернативная роль ингибитора образования остеокластов in vitro.Кость. 2006;39 [PubMed] [Google Scholar]37. Ли С.-К. Лоренцо Дж.А. Цитокины, регулирующие образование и функцию остеокластов. Курр Опин Ревматол. 2006;18:411. [PubMed] [Google Scholar] 38. Bajayo A. Goshen I. Feldman S. Csernus V. Iverfeldt K. Shohami E. Yirmiya R. Bab I. Передача сигналов центрального рецептора IL-1 регулирует рост и массу костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:12956. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Ян X. Риккарди Б.Ф. Эрнандес-Сориа А. Ши Ю. Камачо Н.П. Bostrom M. Минерализация и созревание костной мозоли задерживаются во время заживления переломов у мышей с нокаутом по интерлейкину-6.Кость. 2007; 41:928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Миллер Р.Р. Каппола А.Р. Shardell MD Hawkes WG Yu-Yahiro J.A. Хебель Дж. Р. Магазинер Дж. Стойкие изменения интерлейкина-6 и функции нижних конечностей после перелома бедра. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61:1053. [PubMed] [Google Scholar]41. Папе Х.-К. Шмидт Р.Э. Rice J. van Griensven M. das Gupta R. Krettek C. Tscherne H. Биохимические изменения после травмы и скелетной хирургии нижней конечности: количественная оценка операционной нагрузки.Крит Уход Мед. 2000;28:3441. [PubMed] [Google Scholar]42. Льюис Д.Б. Лиггит Х.Д. Эффманн Э.Л. Мотли С.Т. Тейтельбаум С.Л. Джепсен К.Дж. Гольдштейн С.А. Бонадио Дж. Карпентер Дж. Перлмуттер Р.М. Остеопороз, вызванный у мышей перепроизводством интерлейкина 4. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11618. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Масиас М.П. Фитцпатрик Л.А. Бреннейз И. МакГарри М.П. Ли Дж.Дж. Lee N.A. Экспрессия IL-5 изменяет костный метаболизм и вызывает оссификацию селезенки у трансгенных мышей.Джей Клин Инвест. 2001;107:949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Хорвуд Н.Дж. Эллиотт Дж. Мартин Т.Дж. Гиллеспи М.Т. IL-12 сам по себе и в синергии с IL-18 ингибирует образование остеокластов in vitro. Дж Иммунол. 2001;166 [PubMed] [Google Scholar]45. Нагата Н. Киатаура Х. Йошида Н. Накаяма К. Ингибирование RANKL-индуцированного образования остеокластов в клетках костного мозга мыши с помощью IL-12: участие IFN-гамма, возможно, индуцированное популяцией не-Т-клеток. Кость. 2003;33:721. [PubMed] [Google Scholar]46.Кавасэ Ю. Хосино Т. Ёкота К. Кузухара А. Накамура М. Маэда Ю. Нишиваки Э. Зенмё М. Хираока К. Айзава Х. Йошино К. Пороки развития костей у трансгенных мышей с интерлейкином-18. Джей Боун Шахтер Рез. 2003;18:975. [PubMed] [Google Scholar]47. Гоуэн М. Макдональд Б.Р. Рассел Р.Г. Действие рекомбинантного гамма-интерферона человека и фактора некроза опухоли альфа на пролиферацию и остеобластические характеристики клеток трабекулярной кости человека in vitro. Ревмирующий артрит. 1988;31 [PubMed] [Google Scholar]48. Такаянаги Х.Огасавара К. Хида С. Чиба Т. Мурата С. Сато К. Такаока А. Йокочи Т. Ода Х. Танака К. Накамура К. Танигути Т. Опосредованная Т-клетками регуляция остеокластогенеза путем передачи сигналов между RANKL и IFN -γ Природа. 2000;408:600. [PubMed] [Google Scholar]49. Манн Г.Н. Джейкобс Т.В. Бучинский Ф.Дж. Армстронг Э.К. Ли М. Ке Х.З. Ма Ю.Ф. Джи В.С.С. Эпштейн С. Гамма-интерферон вызывает потерю объема кости in vivo и не может облегчить вызванную циклоспорином А остеопению. Эндокринология. 1994; 135:1077. [PubMed] [Google Scholar]51.Гудман С.Б. Йиранек В. Петров Э. Яско А.В. Влияние лекарств на кости. J Am Acad Orthop Surg. 2007;15:450. [PubMed] [Google Scholar]52. Pieringer H. Stuby U. Biesenbach G. Пациенты с ревматоидным артритом, перенесшие операцию: как мы должны относиться к антиревматическому лечению? Семин Артрит Реум. 2007; 36:278. [PubMed] [Google Scholar]53. Ли С. Ван Х. Тома Э. Ци Ю. Руссо Э. Куигг Р.Дж. Ряби Дж.Т. TP508 ускоряет заживление переломов, стимулируя рост клеток, а не гибель клеток. Biochem Biophys Res Commun.2007; 364:187. [PubMed] [Google Scholar]54. Ван Х. Ли Х. Томин Э. Доти С.Б. Лейн Дж. М. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Пептид тромбина (TP508) способствует заживлению переломов за счет активизации медиаторов воспаления, факторов раннего роста и усиления ангиогенеза. J Ортоп Res. 2005; 23:671. [PubMed] [Google Scholar]55. Шеллер М. Р. Кроутер Р. С. Кинни Дж. Х. Ян Дж. Ди Джорио С. Брейниг Т. Карни Д. Х. Райаби Дж. Т. Восстановление сегментарных дефектов у кроликов с помощью пептида тромбина TP508. J Ортоп Res. 2004; 22:1094. [PubMed] [Google Scholar]56.Хедберг Э.Л. Крозе-Дойтман Х.К. Ши С.К. Кроутер Р.С. Карни Д.Х. Микос А.Г. Янсен Дж.А. Влияние различной кинетики высвобождения остеогенного тромбинового пептида TP508 из биоразлагаемых полимерных каркасов на формирование кости in vivo. J Biomed Mater Res A. 2005;72 [PubMed] [Google Scholar]57. Файф К. Мадер Дж. Т. Стоун Дж. Брилл Л. Саттерфилд К. Норфлит А. Цвернеманн А. Ряби Дж.Т. Carney D.H. Тромбиновый пептид Chrysalin® стимулирует заживление диабетических язв стопы в плацебо-контролируемом исследовании фазы I/II.Восстановление ран. 2007;15:23. [PubMed] [Google Scholar]58. Хо М.Л. Чанг Дж.К. Ван Г.Дж. Влияние противовоспалительных препаратов на восстановление и ремоделирование костей у кроликов. Clin Orthop Relat Relat Res. 1995;313:270. [PubMed] [Google Scholar]59. Лиритис Г. Пападопулу З. Никифоридис П. Батринос М. Варонос Д. Влияние кортизона и анаболического стероида на гидроксипролин плазмы во время заживления переломов у кроликов. Акта Ортоп Сканд. 1975;1975:25. [PubMed] [Google Scholar] 60. Уотерс Р.В. Гамрадт С.К. Аснис П. Викери Б.H. Avnur Z. Hill E. Bostrom M. Системные кортикостероиды препятствуют заживлению кости в модели остеотомии локтевой кости кролика. Акта Ортоп Сканд. 2000;71:316. [PubMed] [Google Scholar]61. Джайсвал Н. Хейнсворт С.Э. Каплан А.И. Брудер С.П. Остеогенная дифференцировка очищенных культурально размноженных мезенхимальных стволовых клеток человека in vitro. Джей Селл Биохим. 1997;64 [PubMed] [Google Scholar]62. Хейш А. Ванжура Ф. Радке С. Ледер-Йоренс К. Грогер А. Эндрес М. Клаеринг С. Лох А. Ситтингер М. Иммуномодуляция тканеинженерных трансплантатов: образование кости in vivo из хондроцитов, стимулированных метилпреднизолоном.Eur Arch Оториноларингол. 2004; 261:216. [PubMed] [Google Scholar]63. Орвин Дж. Ф. Использование бесцементного биполярного эндопротеза для лечения стероид-индуцированного остеонекроза тазобедренного сустава у пациентов с трансплантацией почки. J Артропластика. 1991;6:1. [PubMed] [Google Scholar]64. Брантус Дж. Ф. Менье П. Дж. Эффекты внутривенного введения этидроната и пероральных кортикостероидов при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии. Clin Orthop Relat Relat Res. 1998; 346:117. [PubMed] [Google Scholar]65. Каплан Ф.С. Шор Э. М. Глейзер Д.Л. Эмерсон С. Медикаментозное лечение прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии: текущие соображения о лечении. Clin Proc Intl Clin Consort FOP. 2005; 1:1. [Google Академия]66. Вуолтинахо К. Мойланен Т. Мойланен Э. Нестероидные противовоспалительные препараты, циклооксигеназа-2 и процесс заживления костей. Основной Клин Фармакол Токсикол. 2007;102:10. [PubMed] [Google Scholar]67. Герстенфельд Л.К. Тиеде М.А. Зайберт К. Мильке С. Фиппард Д. Свагр Б. Куллинан Д.М. Эйнхорн Т.А. Дифференциальное торможение заживления переломов неселективными и селективными в отношении циклооксигеназы-2 нестероидными противовоспалительными препаратами.J Ортоп Res. 2003;21:670. [PubMed] [Google Scholar]68. Саймон А.М. Маниграссо М.Б. О’Коннор Дж. П. Функция циклооксигеназы 2 необходима для заживления переломов костей. Джей Боун Шахтер Рез. 2002; 17:963. [PubMed] [Google Scholar]69. Чжан Х. Шварц Э.М. Янг Д.А. Пузас Дж. Э. Розье Р. Н. О’Киф Р.Дж. Циклооксигеназа-2 регулирует дифференцировку мезенхимальных клеток в линию остеобластов и играет важную роль в восстановлении кости. Джей Клин Инвест. 2002; 109:1405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70.Саймон А.М. О’Коннор Дж. П. Эффекты ингибирования циклооксигеназы-2 в зависимости от дозы и времени на заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007;89:500. [PubMed] [Google Scholar]71. Герстенфельд Л.К. Аль-Гавас М. Алхиари Ю.М. Кюллинан Д.М. Кралл Э.А. Fitch J.L. Webb E.G. Тиде М.А. Эйнхорн Т.А. Селективные и неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и экспериментальное заживление переломов. J Bone Joint Surg Am. 2007; 89:114. [PubMed] [Google Scholar]72. Яннудис П.В. Макдональд Д.А. Мэтьюз С.Дж. Смит Р.М. Ферлонг А.J. de Boer P. Несращение диафиза бедренной кости. Влияние риаминга и нестероидных противовоспалительных препаратов. J Bone Joint Surg Br. 2000;82:655. [PubMed] [Google Scholar]73. Бхаттачарья Т. Левин Р. Врахас М.С. Соломон Д.Х. Нестероидные противовоспалительные препараты и несращение переломов диафиза плечевой кости. Ревмирующий артрит. 2005; 53:364. [PubMed] [Google Scholar]74. Нил Б.К. Роджерс А. Кларк Т. Грей Х. Рейд И.Р. Данн Л. МакМахон С.В. Систематический обзор 13 рандомизированных исследований нестероидных противовоспалительных препаратов для предотвращения гетеротопического формирования кости после обширных операций на бедре.Акта Ортоп Сканд. 2000;71:122. [PubMed] [Google Scholar]75. Бурд Т.А. Хьюз М.С. Англен Дж.О. Профилактика гетеротопической оссификации индометацином увеличивает риск несращения длинных костей. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:700. [PubMed] [Google Scholar]76. Клайман Р.И. Ибупрофен и открытый артериальный проток. N Engl J Med. 2000;343:728. [PubMed] [Google Scholar]77. Паралкар В.М. Боровецкий Ф. Ке Х. Камерон К.О. Лефкер Б. Грассер В. А. Оуэн Т. А. Ли М. Да Силва-Жардин П. Чжоу М. Данн Р. Л. Дюмон Ф. Корсмейер Р.Красней П. Браун Т.А. Плаучалк Д. Вукичевич С. Томпсон Д.Д. Агонист простагландина Е2, селективный к рецептору ЕР2, вызывает заживление костей. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:6736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Танака М. Сакаи А. Учида С. Танака С. Нагашима М. Катаяма Т. Ямагучи К. Накамура Т. Селективный агонист рецептора простагландина Е2 (EP4) (ONO-4819.CD) ускоряет восстановление кости кортикального слоя бедренной кости после травмы, просверленной в скважине связано с локальной активацией метаболизма костной ткани у взрослых крыс.Кость. 2004;34 [PubMed] [Google Scholar]

Влияние воспалительной реакции на рост костей

Влияние воспалительной реакции на рост костей

Содержимое Предыдущий Следующий



1. Системные изменения при воспалении – Реакция острой фазы
2. Местные изменения при воспалении
3. Медиаторы местных изменений-эйкозаноиды
4. Медиаторы местных изменений – Цитокины
5.Интерлейкин-1 (ИЛ-1)
6. Опухоль фактор некроза (ФНО)
7. Интерферон гамма (IFNg)
8. Взаимодействия остеотропных воздействий
Литература
Дискуссия


Т.М. Шхера

Кафедра анатомии, Школа Ветеринарные науки, Бристольский университет, Southwell Street, Bristol BS2 8EJ, UK

Воспалительная реакция – это процесс, формирующий защиту от воздействия травмы или проникновения инородных организмов или веществ.Воспаление опосредовано местным системные изменения экспрессии его активаторов и ингибиторов. Многие из этих регуляторы воспаления также являются регуляторами нормальной клеточной активности, поэтому Эффекты воспаления обусловлены изменениями количества, соотношения и времени их возникновения. экспрессия, а не de novo экспрессия специфических медиаторов воспаления.

Влияние воспаления на кость рост двукратный. Во-первых, системные воспалительные эффекты сказываются на гормонах, метаболизм минералов и питательных веществ, которые влияют на рост костей.Во-вторых, цитокиновые медиаторы воспаление вызывает локальные изменения в клеточной регуляции, влияющие как на эндохондральные процессы в пластинке роста, а также активность моделирования и ремоделирования, связанная с аппозиционный рост.

Сложность остеотропной влияния, ответственные за поддержание нормального развития костей, означают, что воспалительные процесс будет иметь разные и непредсказуемые последствия для линейного роста в разное время, и при различных пищевых, биохимических, физических и психологических обстоятельствах.В этом обзоре будут рассмотрены последствия системных и местных изменений при воспалении, которые оказывают влияние на рост и ремоделирование костей, уделяя особое внимание системным эффектам острого фазовый ответ, а также местное действие эйкозаноидов и трех цитокинов с особенно мощное действие на метаболизм клеток костей и хрящей.

Основной системный эффект воспаление, которое влияет на рост кости, является реакцией острой фазы (АПР). Этот процесс, по-видимому, имеет защитную функцию для организма. (МакГлэйв, 1990).Различная степень местного воспаления, вызванного травмой, инфекция или другие раздражители вызывают ряд изменений в циркулирующем концентрации так называемых белков острой фазы. К ним относятся белки с функции системы свертывания крови и комплемента, их ингибиторы, транспортные белки и разная группа, включая С-реактивный белок (СРБ). Кроме того, APR связан с изменениями некоторых гормонов (инсулин, глюкокортикоиды и катехоламины) (Адам) et др., 1987), витамины (Louw et al., 1992) и минералы, в первую очередь железо и цинк. (Boosalis et al., 1992), хотя последнее может быть результатом изменений в уровня транспортных белков. Также происходит активация каскадов протеолитических ферментов. связаны со свертыванием, комплементом, кининами и фибринолитическими путями, а также с изменением метаболизм аминокислот с катаболизмом мышечного белка и транспортом в печень.

APR, по-видимому, связан с повышенный уровень циркулирующего интерлейкина-1 (ИЛ-1), который влияет на гепатоциты метаболизм для повышения уровня белков острой фазы.Однако инфузии ИЛ-1 менее эффективен в стимуляции реакции острой фазы, чем реакция, вызванная острым воспалительный стимул, поэтому ясно, что этот цитокин не является единственным медиатором ответ (Льюис, 1986). Имеются данные о том, что другие цитокины могут быть повышены в реакция острой фазы (Wegenka et al., 1993; Grunfeld & Feingold, 1992; Mazlam & Hodgson, 1992), но пока неясно, является ли это причиной реакции или Часть этого. При реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) системный воспалительный ответ на проблемы, такие как те, которые наблюдаются при трансплантации костного мозга, циркулирующие уровни цитокин фактора некроза опухоли альфа (TNFa) повышены (Hirokawa et al., 1989). Как Ил-1, этот цитокин оказывает мощное, но комплексное воздействие на рост и ремоделирование костей, которые обсуждалось позже. Кроме того, интерферон-гамма (IFNg), также обсуждаемый ниже, оказывает влияние на острую фазу. ответ, поскольку он регулирует белки комплемента С2 и С4 (Strunk et al., , 1986).

Влияние АФР на линейную кость рост заключается в снижении скорости роста и конечной длины кости. При РТПХ после кости трансплантации костного мозга по поводу лейкемии, как у мальчиков, так и у девочек значительно сниженная скорость роста по сравнению с соответствующими группами, которые не смогли развить воспалительная реакция (Shinohara et al., 1991) (рис. 1). Это указывает на то, что чистый эффект системной воспалительной реакции заключается в замедлении роста костей. Явно сокращения в циркулирующем инсулине и цинке можно было бы ожидать такого эффекта, но это противоречит со сниженным уровнем глюкокортикоидов. Поскольку величина реакции острой фазы ослабляется дефицитом белков плазмы (Jennings, Bourgeois & Elia, 1992), ясно, что статус питания может влиять на эффект одновременных системных воспаление в росте.Чистый эффект системных воспалительных реакций на рост костей таким образом, баланс между противоположными влияниями на рост приводит к замедлению Влияние на эндохондральный процесс.

Рис. 1. Влияние системное воспаление-реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на рост у детей после трансплантация костного мозга. После того, как Шинохара и др. (1991).

Локально механизмы, лежащие в основе воздействие воспаления на кость более сложное. В конкретных примерах рост может быть либо замедляется, либо усиливается такими раздражителями.Например, воспаление, вызванное незначительным травма дистальной локтевой пластинки роста у растущих собак и лошадей вызывает либо замедление или прекращение роста. (Эта пластина роста восприимчива к тем травмам из-за его поверхностной природы и конической формы, которые предрасполагают его к срезания с незначительной силой.) Однако среди методов лечения укорочения вальгусная и варусных деформациях, которые возникают, является хирургическим разрезом надкостницы, покрывающей регион с задержкой роста (Адамс, 1987).После этой процедуры скорость роста увеличивается, и удлинение ноги возобновляется с исправлением деформации. Механизм по что воспаление, связанное с хирургической травмой, не только восстанавливает нормальные Функция пластины роста, но также исправляет деформацию, неизвестна.

Чтобы понять возможное механизмов местной регуляции роста костей в ответ на воспаление необходимо рассмотреть регуляцию нормального роста и ремоделирования костей путем взаимодействия между гормоны, цитокины и механические силы.Большая часть этой информации содержится в другом месте в этой книге, поэтому внимание будет сосредоточено только на тех процессах, где они связаны с изменения, непосредственно связанные с воспалением.

Среди многих посредников воспалительную реакцию вызывают эйкозаноиды – производные арахидоновой кислоты, в состав которых входят простагландины и «воспалительные» цитокины с местным действием на хондроциты и костные клетки.

Эйкозаноиды получают из арахидоновая кислота, которая, в свою очередь, производится из мембранных фосфолипидов и может следовательно, производиться в широком диапазоне клеток (рис.2). Арахидоновая кислота превращается в простагландинов и тромбоксанов под действием циклооксигеназы и в лейкотриенов липоксигеназой. Многие исследования показали роль простагландинов и их производные в контроле ремоделирования кости (Saito et al., 1990; Das, 1991). Однако процесс экспрессии эйкозаноидов подвержен сложной ряд регуляторных шагов, которые изменяются в ответ на воспаление (Hopkins, 1990).

Превращение фосфолипидов в арахидоновую кислоту вовлечена фосфолипаза А2, на которую, в свою очередь, влияют другие факторы.Это действие можно регулировать в обоих направлениях, в том числе за счет механической нагрузки. (Binderman et al., 1988) и отрицательно липокортинами. Липокортины представляют собой семейство белков, индуцированных глюкокортикоидами, с диапазоном размеров от 15 000 до 200 000 дальтоны. Однако, несмотря на такую ​​большую вариацию в размерах, они демонстрируют замечательную проходимость. реактивность с моноклональными антителами и сильная функциональная идентичность (Bowen & Фаучи, 1993). Поскольку метаболизм глюкокортикоидов изменяется в острой фазе ответа, ясно, что регуляция синтеза эйкозаноидов может играть важную роль в костной ткани. удлинение.

Действие эйкозаноидов на кости рост и ремоделирование затрагивают оба хондроцита в герминативном слое эпифизарной пластинки, а также для модуляции ремоделирования кости и реакции костей на другие раздражители.

Рис. 2. Простагландин синтез мембранных фосфолипидов модулируется многими факторами. Например, механическое напряжение и липокортины влияют на активность фосфолипазы А2, в то время как нестероидные противовоспалительные средства ингибируют активность циклооксигеназы (не показано).

Хондроциты пластинки роста не реагируют только на простагландины, но по-разному реагируют на разные члены семейства эйкозаноидов (O’Keefe et al., 1992). Видно (рис. 3) что простагландины E1 и E2 являются мощными стимуляторами тимидиновой активности хондроцитов. включение и производство циклического АМФ, на которое в меньшей степени влияют простагландины А1 и F2a

Хотя эти эксперименты показали эффекты простагландинов на маркеры репликации и ответ вторичных мессенджеров в культивируемых клеток, оказывается, что задействованные механизмы имеют общие черты с Влияние эйкозаноидов на ремоделирование костей.Механическая загрузка in vivo была показано, что они влияют на толщину зоны роста и конечную длину кости, а в аналогичной модели эндохондральная оссификация, дифференциальная экспрессия простагландинов. Добрый корабль и Oryan (1993) показал, что у овец механическая нагрузка влияет на рост проксимального отдела большеберцовой кости. пластины, увеличивая длину кости и скорость минерализации. Подобные механические режимы экспрессия простагландинов E2 и F2a регулируется дифференциально в зоне эндохондрального окостенение заживающей остеотомии голени овцы.Режимы механического нагружения которые привели к улучшению скорости заживления, были связаны с большим увеличением простагландин E2, чем простагландин F2a, в то время как режимы, которые приводили к гипертрофическому несращению показал обратное. Механизмы действия таких эффектов далеко не ясны, но увеличение объема информации о регуляции клеточной активности внеклеточным матриксом компонентов (Streuli et al., 1993), на которые в свою очередь воздействуют механические факторы (Скерри и др., 1989; Skerry et al., 1990), представляет собой один из возможных система трансдукции.

Рис. 3. Дифференциал Влияние простагландинов на метаболизм хондроцитов. Активация клеток (измеряется по цАМФ синтез) и пролиферация (путем включения тимидина) усиливаются PGE1 и E2, но не A1 или F2a. После того, как О’Киф и др. (1992). Единицы по оси Y: произвольный.

Хотя оба хондроцита было показано, что репликация и ремоделирование кости in vitro глубоко под влиянием многих цитокинов (Goldring & Goldring, 1990), в том числе те, которые конкретно поражены воспалительными реакциями, трудно указать актуальность таких выводов in vivo. Это потому, что хотя отдельные действия остеотропных цитокинов можно изучать in vitro, в строго определенных и характерных культурных системах, такие эксперименты приводят к множеству различных и часто противоречивые результаты. Было высказано предположение, что этот очевидный парадокс связан с заблуждения при рассмотрении мишеней действия цитокинов (Nathan & Sporn, 1991). Вместо того, чтобы думать о типах клеток как о мишенях цитокинов, может быть более подходящим видеть тканей как мишени для своих действий.Это позволит действовать заданному цитокин следует рассматривать как сумму его эффектов в виде растворимой, связанной с мембраной или матриксом формы, воздействуя на весь процесс внутри ткани, а не только на один аспект клеточной метаболизм.

С учетом этих оговорок, ясно, что воспалительные процессы влияют как на ремоделирование кости, так и на линейный рост (Шинохара и др., 1991). Многие нормальные регуляторные процессы в эндохондральной формирование и ремоделирование кости связаны с локальной экспрессией цитокинов, которые повышается при воспалительных процессах (Fujita et al., 1990). В следующих разделы, три цитокина будут подробно обсуждаться, чтобы проиллюстрировать, каким образом их участие в воспалительном процессе может влиять на рост и ремоделирование костей. То Основные эффекты этих цитокинов на рост и ремоделирование костей представлены на рис. 4.

Рис. 4. Главный цитокин влияние на рост и ремоделирование костей.

Один из цитокинов, впервые показанный для Положительное действие в отношении стимуляции костной резорбции оказал ИЛ-1.ИЛ-1 существует в двух формах (а и б), которые разделяют только ограниченная гомология последовательностей, но они связываются с одним и тем же мембранным рецептором (Dower et al., , 1985). Механизм передачи сигнала после связывания неизвестен, но следует интернализация комплекса лиганд-рецептор (Shen et al., 1990), и связано с быстрым (30 секунд) повышением уровня внутриклеточного кальция (Catherwood, Onishi и Дефтос, 1983).

Влияние ИЛ-1 на рост костей обусловлены индивидуальным воздействием на хондроциты и остеобласты, в то время как воздействие на ремоделирование может повлиять на форму развивающихся костей.С экспрессия простагландина E2 хондроцитов снижается под действием IL-1 (Evequoz, Trechsel & Fleisch, 1985), а поскольку простагландин Е2 регулирует цАМФ хондроцитов, пролиферации (O’Keefe et al., 1992), ясно, что цитокин обладает способностью влиять на рост костей. Однако, поскольку хондроциты в норме экспрессируют IL-1 (Rash, Oronsky & Kerwar, 1988), ясно, что этот эффект является результатом гиперэкспрессии, а не наличие патологического медиатора. Ремоделирующая активность также затронута.Пролиферация остеобластов заметно подавляется IL-1 (Ohmori et al., , 1988; Hanazawa et al., 1986), который, как было показано, оказывает мощное стимулирующее действие. резорбция в ряде систем.

IL-1 оказывает мощное воздействие на клетки культур, стимулирующих синтез ДНК и простагландина Е2 и ингибирующих щелочную активность фосфатазы и синтез коллагена (Ikeda et al., 1988; Hurley et al., 1989). В культивируемых костных эксплантатах ИЛ-1 стимулирует высвобождение кальция (Cochran & Abernathy, 1988) и увеличение количества остеокластов (Garrett & Mundy, 1989).

IL-1 усиливает резорбцию кости в vivo, как у человека, так и у животных (Konig, Muhlbauer & Fleisch, 1988; Ahn, Huang & Abramson, 1990), и в настоящее время считается причиной большинства патологических изменений костей. рассасывание при воспалительных заболеваниях. Помимо увеличения числа остеокластов, Механизм усиления резорбции кости, по-видимому, связан со способностью IL-1 для усиления экспрессии субъединиц интегрина. Эти молекулы участвуют в прикрепление остеокластов к костному матриксу, и поэтому изменения в их экспрессии будут влияют на резорбционный потенциал этих клеток (Dedhar, 1989).Интересно, что кости из разных областей скелета по-разному реагируют на воздействие ИЛ-1 (Cochran & Abernathy, 1988), предполагая, что восприимчивость клеток скелета к остеотропным воздействиям, что может региональные различия в задержке роста и ремоделировании.

Хотя здесь мало структурных Сходство между двумя цитокинами, TNF выполняет много общих функций с IL-1. Как Ил-1, существуют две формы, TNF a и b, которые имеют примерно 30% гомологии последовательностей.Два существуют рецепторы для TNF, которые связывают обе формы, несмотря на заметные структурные различия в рецепторные белки (Schall и др., , 1990; Smith, и др., , 1990).

Как и ИЛ-1, TNFa способен влияет на рост эндохондральной кости. Дифференцировка мезенхимальных клеток в хондроциты обратимо ингибируется TNFa (Yoshikawa et al., 1988; Hashimoto et al., 1989), а цитокин снижает синтез гликозаминогликанов существующей пластинкой роста хондроцитов и снижает активность их щелочной фосфатазы (Enomoto et al., 1990; Центрелла, Маккарти и Каналис, 1988). Введение TNFa in vivo приводит к результатам у животных низкорослые (Yoshikawa et al., 1988).

Ремоделирование кости также глубоко под влиянием ФНО. Как и в случае с ИЛ-1, эти эффекты были показаны на ряде модельных систем. от клеточных культур до эксплантатов и in vivo (Konig, Muhlbauer & Флейш, 1988). Однако эффекты, по-видимому, более вариабельны, чем при применении ИЛ-1, т.к. разные исследователи обнаружили явно противоречивые результаты, используя аналогичные модельные системы.Различные группы не обнаружили эффекта (Shapiro, Tatakis & Dziak, 1990; Nanes, McKoy). & Marx, 1989), стимуляция пролиферации (Gowen, MacDonald & Russell, 1988) или переходная стимуляция с последующим торможением (Canalis, 1987) или только торможением (Yoshihara и др., , 1990). Было высказано предположение, что эти различия связаны с «пострецепторным факторов» (Weinberg & Larrick, 1987), что, по-видимому, означает, что другие неизвестные влияет на модуляцию чувствительности клеток к TNF.Такой механизм представляется повсеместная особенность действия большинства цитокинов.

Утверждается, что

ФНО и Ил-1 имеют синергетические эффекты, при которых субоптимальные дозы вызывают во много раз больший эффект чем сумма их индивидуальных активностей (Сташенко и др., 1987). Один из возможных Объяснение этому состоит в том, что было показано, что TNF индуцирует синтез IL-1 в эндотелиальных клетках. клетки (Nawroth et al., 1986), которые затем могут воздействовать на макрофаги, вызывая дальнейшее Экспрессия TNF (Collart et al., 1986). Хотя такое усиление может иметь преимущества в начальных реакциях воспалительной системы с последующими преимуществами в борьбе с с инфекциями (Cross et al., 1989), ясно, что он также может сильно влияют на рост и ремоделирование костей.

Интерфероны были названы потому, что они Впервые было обнаружено, что они препятствуют репликации вируса. (Айзекс и Линденманн, 1957). Однако, как и в случае со многими цитокинами, с тех пор стало ясно, что действие гамма-интерферон (IFNg) более разнообразны, чем предполагают ранние открытия.Хотя IFNg продуцируется в основном Т-клетками, естественные клетки-киллеры и макрофаги также продуцируют его. были предложены в качестве источников (Trinchieri et al., 1984).

В культуре IFNg является сильнодействующим ингибитор резорбции кости. В костных эксплантатах ингибирует дифференцировку остеокластов. (Vignery, Niven & Shepard, 1990) и снижает активность существующих клеток в аналогично кальцитонину (Klaushofer et al., 1989). Действия IFNg весьма специфичны. Было показано, что он ингибирует резорбцию, стимулированную IL-1 и TNF.Действия на резорбция, стимулируемая ПТГ или активным метаболитом витамина D, более вариабельна. разные группы не обнаружили эффекта (Gowen, Nedwin & Mundy, 1986) или ингибирования (Fuji) и др. др., 1990; Nanes и др., , 1990). Механизм действия IFNg неясен, т.к. было показано, что это не связано с изменениями рецепторов ИЛ-1 (Shen et и др., , 1990). Вероятно, он связан с ингибированием синтеза и высвобождения металлопротеиназы, необходимые для деградации матрикса (Shen et al., 1988). В Кроме того, IFNg ингибирует синтез ДНК в клеточных культурах, эффект, который усиливается совместная инкубация с TNF (Napes, McKoy & Marx, 1989).

Действие интерферона in vivo проявляется в отличие от его явной способности ингибировать резорбцию кости in vitro. Хотя есть ограниченное количество экспериментов, подтверждающих это, Эпштейн показал отсутствие эффекта IFNg на большинство маркеров индуцированной циклоспорином потери костной массы у крыс (Jacobs et al., 1992).В Кроме того, некоторые измеренные параметры показали увеличение резорбции. Виньери показал увеличение количества остеокластов у мышей после лечения IFNg (Vignery, Niven & Shepard, 1990), что противоположно эффекту in vitro (Takahashi, Mundy и Рудман, 1986).

Цель представления предыдущий отчет о действиях цитокинов и эйкозаноидов должен проиллюстрировать сложность контроль костного и хондроцитарного метаболизма. Жаль, что эксперименты определяют эффекты цитокинов, дают такие противоречивые результаты в явно сходных но не идентичные условия.Однако это показывает, что контроль роста костей и Ремоделирование осуществляется строго регламентированной и весьма специфичной последовательностью упорядоченных изменения экспрессии цитокинов (Suva et al., , 1993). Это не единственный способ регуляции действия остеотропных средств. Модуляция рецепторов и ингибиторов критическая и важная стадия регуляции действия, которая может полностью обратить вспять воздействия данного раздражителя. Ингибитор ИЛ-1 является нормальным циркулирующим модулятором действия ИЛ-1 (Seckinger et al., 1990), а его отсутствие способно усиление резорбции или других эффектов ИЛ-1. Другие ингибиторы действия цитокинов включают фрагменты их рецепторов, сброшенные с клеток, которые связывают лиганд без вызывая клеточные ответы.

Даже после связывания рецептора лиганда, существует много уровней, на которых возможна регуляция действия. Немедленная внутриклеточная последствия связывания, такие как активация тирозинкиназы и экспрессия протоонкогена оба являются сложными процессами, которые включают в себя множество стадий, зависящих от других процессов внутри сотовый.Даже если все эти действия происходят, можно экспрессировать информационную РНК, которая не будет транскрибироваться в белок, или белок, который либо не будет секретироваться, либо который будет тормозиться.

Влияние воспаления на кость Поэтому рост трудно предсказать точно, так как воспалительный процесс включает изменения многих агентов с остеотропным действием. Редко кто из этих агенты стимулируют любое долгосрочное увеличение длины костей, что отражается в увеличении роста взрослого человека, поэтому вероятным эффектом воспаления является уменьшение длины кости на сочетание системных и местных нарушений нормального роста.


Содержимое Предыдущий Следующий

Как воспаление приводит к эрозии кости

В исследовании, направленном на изучение механизма, ответственного за обострение ревматоидного артрита у курильщиков, исследователи из Центра исследований воспалительных заболеваний (CRID), связанного с Университетом Сан-Паулу (USP) в Бразилии, обнаружили новый путь развития воспалительного процесса. процесс, связанный с поражением костей, вызванным ревматоидным артритом.Открытие открывает возможности для новых терапевтических вмешательств для смягчения последствий болезни, для которой в настоящее время не существует специального лечения.

Статья об исследовании опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Исследователи определили действие молекулярного механизма, участвующего в воспалительном процессе: высвобождение Т-лимфоцитами внеклеточных везикул, нагруженных генетическим материалом (микроРНК). Везикулы достигают клеток костной ткани, увеличивая образование остеокластов, клеток, которые разрушают костный матрикс в суставах (критическая функция в поддержании, восстановлении и ремоделировании кости).

«Исследование было направлено на то, чтобы расширить наше понимание того, как сигаретный дым усугубляет воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Мы обнаружили путь, связанный с повреждением костей. повреждение, которое является изнурительным осложнением этого заболевания, практически необратимо», — сказал Фернандо де Кейрос Кунья, главный исследователь CRID, одного из центров исследований, инноваций и распространения (RIDC), поддерживаемых FAPESP.

Ревматоидный артрит — это аутоиммунное заболевание, при котором по неизвестной причине иммунная система ошибочно принимает части тела пациента за вторгшийся патоген и атакует их. Известно, что воспаление, вызванное чрезмерной реакцией иммунной системы, затрагивает клетки Th27, подтип Т-клеток, и создает каскадные эффекты, такие как высвобождение цитокинов (сигнальных белков), включая IL-17, а также других молекул, которые участвуют в прогрессирование заболевания.

Известно, что курение является фактором, усугубляющим ревматоидный артрит.Предыдущее исследование той же группы CRID показало, что сигаретный дым усугубляет воспалительный процесс при артрите главным образом за счет активации арилуглеводородного рецептора (AhR) на клетках Th27.

“AhR является внутриклеточным сенсором, обнаруживающим поллютанты, который участвует в воспалительном процессе. Когда AhR активируется на Т-клетках определенными лигандами, они еще больше дифференцируются в Th27. Увеличение числа клеток Th27 усугубляет воспалительный процесс. Он не вызывает ревматоидный артрит, он усугубляет болезнь», — сказала Паула Донейт, исследователь CRID, чье постдокторское исследование было поддержано FAPESP.

Donate объяснил, что AhR действует главным образом как фактор транскрипции. «Если этот рецептор активируется внешним агентом, таким как сигаретный дым, он проникает в ядро ​​клетки вместе с другими белками и способствует транскрипции различных генов, включая микроРНК, которые представляют собой малые регуляторные РНК внутри клетки», — сказала она.

Внеклеточный компонент

В ходе исследования исследователи хотели выяснить, какие микроРНК в клетках Th27 более экспрессированы благодаря активации AhR.Их анализ указал на миР-132. Они проанализировали полный набор микроРНК, экспрессируемых клетками Th27, и сопоставили результаты с данными лабораторных испытаний с участием мышей и образцов пациентов.

«Однако, к нашему удивлению, когда мы обрабатывали Т-клетки антагонистами микроРНК, они продолжали нормально дифференцироваться в клетки Th27, высвобождая цитокины, характерные для воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Если бы это не влияло на внутриклеточную процесса, это было признаком того, что миР-132 может высвобождаться во внеклеточную среду», — сказал Донейт.

Когда исследователи выделили внеклеточные везикулы, высвобождаемые Th27, и изучили их in vitro, они обнаружили, что большие количества миР-132, упакованные во внеклеточные везикулы, действуют как медиаторы воспаления, индуцируя дифференцировку остеокластов путем ингибирования фермента циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2). 2).

«Внеклеточные везикулы являются ключевым механизмом клеточной коммуникации. Они высвобождаются практически всеми типами клеток и обнаруживаются во всех видах биологических жидкостей. В случае клеток Th27 везикулы, высвобождаемые в суставах, могут транспортировать микроРНК в костную ткань, увеличивая количество остеокластов и костная эрозия.Таким образом, это ранее неизвестный механизм, который нам удалось выяснить, и который в будущем может стать основой для новых методов лечения травм суставов», — сказал Донейт.

Ссылка: . al. Сигаретный дым индуцирует миР-132 в клетках Th27, которые усиливают остеокластогенез при воспалительном артрите. материал мог быть отредактирован по длине и содержанию.За дополнительной информацией обращайтесь к указанному источнику.

Кость, воспаление и ниша костного мозга при хронической болезни почек: что мы знаем? | Нефрология Диализная трансплантация

РЕФЕРАТ

Недавние улучшения в нашем понимании физиологии изменили способ восприятия кости: она больше не рассматривается как просто хранилище двухвалентных ионов, а скорее как сложный эндокринный орган с потенциальными внескелетными эффектами.Действительно, ряд патологических состояний, вовлекающих кость по-разному, теперь можно пересмотреть с позиции, ориентированной на кость. Например, при метаболических заболеваниях костей, таких как остеопороз (OP) и почечная остеодистрофия (ROD), связь с худшим сердечно-сосудистым исходом может быть предварительно объяснена возможными нарушениями трех недавно открытых костных гормонов (остеокальцин, фактор роста фибробластов 23 и склеростин). и костно-специфический фермент (щелочная фосфатаза). Кроме того, в последние годы тесная связь между костью и воспалением была лучше оценена, и исследуется широкий спектр хронических воспалительных состояний (от ревматоидного артрита до старения), чтобы обнаружить биохимические изменения, которые в конечном итоге приводят к потере костной массы и ОП.Кроме того, было признано, что концепция костно-сосудистой оси может объяснить, например, взаимосвязь между костным метаболизмом и заболеваниями сосудистой стенки, такими как атеросклероз и атеросклероз, с потенциальным участием ряда цитокинов и метаболических путей. Очень важным открытием в физиологии кости является ниша костного мозга (BM), функциональная единица, где взаимодействуют стволовые клетки, обмениваясь сигналами, влияющими на их судьбу в качестве костеобразующих клеток или иммунокомпетентных гемопоэтических элементов.Было установлено, что этот новый элемент физиологии кости не функционирует при диабете (так называемая диабетическая мобилопатия) с возможными клиническими последствиями. По нашему мнению, ROD, метаболическое заболевание костей у почечных пациентов, в будущем, вероятно, будет идентифицировано как причина дисфункции ниши BM. Интегрированный взгляд на кость, который включает нишу BM, теперь кажется необходимым, чтобы понять сложную клиническую сущность хронического заболевания почек, минеральных и костных нарушений и его сердечно-сосудистого бремени.Таким образом, кость становится периодически рассматриваемой парадигмой для различных межорганных коммуникаций, которые необходимо учитывать у пациентов со сложными заболеваниями.

ВВЕДЕНИЕ

Признание в последние годы эмбрионального происхождения костных клеток (остеокласты из гемопоэтических стволовых клеток/клеток-предшественников или HSPC и остеобласты из мезенхимальных стволовых клеток или MSC) и гормоноподобных свойств ряда «неколлагеновых костных белков» ‘ придает костям возможность системных внескелетных эффектов [1].Кроме того, все чаще признаются клинические эффекты хронического воспаления при различных системных заболеваниях. В частности, умеренное хроническое повышение в крови и тканях постоянно растущего количества цитокинов связано с худшими клиническими исходами [2]. Другим недавним открытием является остеобластная ниша, функциональная единица, в которой стволовые клетки, предшественники линий гемопоэтических и костных клеток (соответственно HSPC и MSC), имеют общее окружение. В этой нише эти клетки обмениваются сигналами, которые изменяют их судьбу с точки зрения дифференцировки в сторону иммунокомпетентных гемопоэтических элементов (к которым теперь относятся остеокласты) и костеобразующих клеток (т.е. остеобласты и остеоциты). Имеются данные о том, что HSPC и MSC имеют общие функциональные интеграции, имеющие потенциальное клиническое значение [3]. Цель этого обзора — подчеркнуть возникающие потенциальные связи между костью, хроническим воспалением и нишей костного мозга (КМ), в частности, у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Эти пациенты особенные, потому что они страдают специфическим типом метаболического заболевания кости и вялотекущим хроническим воспалением, которое может повлиять, хотя и недооцененным образом, на функцию остеобластной ниши; дисфункция последнего недавно была впервые обнаружена при диабете [4].

КОСТНЫЕ, МЕЖОРГАНОВЫЕ СВЯЗИ И ХБП

До недавнего времени кость считалась хранилищем ионов, в основном кальция (Ca) и фосфата (P), движение которых в кость и из кости регулировалось паратиреоидным гормоном (ПТГ) и активным витамином D посредством воздействия на остеобласты и остеокласты. Эта точка зрения изменилась с открытием того, что остеоциты, ранее считавшиеся неактивными, на самом деле управляют активностью остеобластов и остеокластов, включая синтез белков с гормональными или гормоноподобными свойствами.Соответственно, кость в настоящее время признана эндокринным органом [5], и по крайней мере три костных белка, как утверждается, обладают потенциальными системными эффектами: остеокальцин (OC), фактор роста фибробластов 23 (FGF23) и склеростин (Sost).

OC, наиболее распространенный неколлагеновый костный белок, продуцируется остеобластами во время костного синтеза; однако при резорбции остеокластами ОК трансформируется в недокарбоксилированный ОК (UcOC), который высвобождается в кровь. Связываясь с рецептором, связанным с G-белком, в бета-клетках поджелудочной железы, циркулирующий UcOC влияет на чувствительность к инсулину и метаболизм энергии в мышцах.Соответственно, ОС рассматривается как биохимический посредник межорганной связи костной и мышечной энергии [6].

FGF23, в основном продуцируемый остеоцитами, является совершенно новым игроком в области так называемых CKD-минеральных и костных нарушений (CKD-MBD) [7]. Связываясь с рецепторами FGF и в присутствии корецептора, альфа-Klotho, который в основном вырабатывается в почках [8], циркулирующий FGF23 регулирует перенос P и синтез витамина D в клетках почечных канальцев. Система FGF23/Klotho необходима для метаболизма фосфора и витамина D и представляет собой биохимический субстрат межорганной связи между костями и почками, что полезно для лучшей классификации некоторых редких заболеваний [9].Примечательно, что при терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) уровни циркулирующего FGF23 резко возрастают, что является экстремальной реакцией костей на бремя фосфорной нагрузки и измененный катаболизм. Это сильное взаимодействие между P и FGF23 расширило спектр токсичности P, включив, помимо вторичного гиперпаратиреоза, сердечно-сосудистые заболевания (аналогично холестерину) [10, 11]. Фактически, более высокие квартили FGF23 были связаны с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами у почечных [12-14] и непочечных пациентов [15], вероятно, из-за прямого, рецептор-опосредованного действия FGF23 на миокардиоциты, которое способно индуцировать левостороннюю гипертензию. гипертрофия желудочков и фиброз миокарда независимо от корецептора FGF Klotho [16].Кроме того, дефицит кальция снижает циркулирующие уровни FGF23, тем самым снижая опосредованное FGF23 ингибирование 1, 25(OH) 2 D 3 , что усугубляет гипокальциемию [17]. Синтез FGF23 в костях регулируется рядом костных белков с ингибирующим или стимулирующим действием [18]. Следовательно, FGF23 также можно рассматривать как фактор межорганной связи между костью и сердцем.

Sost, продуцируемый остеоцитами, является мощным ингибитором канонического пути Wnt (сайт интеграции вируса опухоли молочной железы мыши бескрылого типа) и, как таковой, является одновременно ингибитором остеобластов и остеоцитов и промотором активности остеокластов [19] .Действительно, у человека инактивирующие мутации гена Sost связаны со склеростеозом [20], в то время как отсутствие механической нагрузки (например, из-за бездействия или отсутствия гравитации) увеличивает экспрессию Sost в костях, способствуя резорбции кости и остеопорозу (ОП) [21]. ]. Кроме того, Сост стимулирует синтез FGF23, оказывая, таким образом, опосредованное влияние на минеральный обмен [22]. Важно отметить, что предполагаются экстраскелетные роли, поскольку экспрессия мРНК Sost была описана [23], хотя и не последовательно [24], в кальцифицированных аортальных клапанах у гемодиализных пациентов, в то время как более высокие циркулирующие уровни неизменно связаны с кальцификацией аортального клапана [23, 24].Кальцификация среднего слоя стенки сосуда, обычно идентифицируемая как атеросклероз, является типичным признаком старения, диабета и ХБП, патогенез которых в настоящее время рассматривается как клеточно-опосредованный активный процесс с участием остеобластоподобных клеток, происходящих из клеток гладкой мускулатуры сосудов. Следовательно, вполне может быть задействован модулятор активности остеобластов, такой как Сост. Гипотетически, повышенные уровни Sost в тканях могут отражать местное ингибирование остеобластоподобного клеточно-опосредованного процесса кальцификации, или высокие уровни циркулирующего Sost могут быть маркером низкого метаболизма костной ткани (что, в свою очередь, будет способствовать кальцификации сосудов).Таким образом, внескелетные эффекты Сост имеют потенциальные клинические последствия для сердечно-сосудистых заболеваний и представляют собой нового игрока в системе костно-сосудистых заболеваний.

Помимо UcOC, FGF23 и Sost, которые можно рассматривать как основные медиаторы системного «синдрома CKD-MBD» [25], другие неколлагеновые костные белки, такие как костная щелочная фосфатаза [26], малый интегрин-связывающий лиганд , белки N-связанного гликопротеина (SIBLING) [18], DKK-1 и активин A [27] находятся в стадии изучения для выяснения связи между заболеваниями костей, нарушениями метаболизма двухвалентных ионов и бременем смертности и заболеваемости (в частности сердечно-сосудистой) переносится CKD-MBD [25].

Таким образом, кость больше не следует рассматривать как безжизненный каркас для мышечной деятельности; скорее, это сложный орган, функционально связанный с энергетическим обменом мышц, почками и сердечно-сосудистой системой (рис. 1). ХБП глубоко нарушает физиологию кости (о чем свидетельствуют изменения в циркулирующих биомаркерах), ухудшает ее механическую способность (о чем свидетельствует повышенная частота переломов) и вносит вклад в сложную эндокринопатию, которая в настоящее время ассоциируется с худшими сердечно-сосудистыми исходами.По этой причине растет понимание того, что у пациентов с почечной недостаточностью важно распознавать специфические типы почечной остеодистрофии (ROD) с помощью биопсии кости, которая обычно не выполняется, хотя является минимально инвазивной и считается золотым стандартом диагностики [28]. ].

РИСУНОК 1

UcOC, FGF23 и Sost являются основными медиаторами системных метаболических эффектов кости. UcOC увеличивает инсулиновую реакцию органов-мишеней и участвует в энергетическом обмене.Klotho-зависимые эффекты FGF23, опосредованные рецепторами, в основном влияют на минеральный обмен, в то время как Klotho-независимые эффекты на сердце и печень вызывают системные эффекты. Сост, основной регулятор активности костных клеток, может играть роль в кальцификации сосудов. Ожидается, что минеральные и костные нарушения, возникающие в результате ХБП, будут влиять на эти физиологические связи.

РИСУНОК 1

UcOC, FGF23 и Sost являются основными медиаторами системных метаболических эффектов кости. UcOC увеличивает инсулиновую реакцию органов-мишеней и участвует в энергетическом обмене.Klotho-зависимые эффекты FGF23, опосредованные рецепторами, в основном влияют на минеральный обмен, в то время как Klotho-независимые эффекты на сердце и печень вызывают системные эффекты. Сост, основной регулятор активности костных клеток, может играть роль в кальцификации сосудов. Ожидается, что минеральные и костные нарушения, возникающие в результате ХБП, будут влиять на эти физиологические связи.

КОСТИ И ВОСПАЛЕНИЕ

Связь между костью и воспалением проявляется в процессе заживления переломов костей, что, по сути, является истинной острой воспалительной реакцией по типу врожденного иммунитета.В месте перелома рекрутируются костные клетки и воспалительные клетки, что приводит к интенсивным перекрестным помехам между клетками, происходящими из HSPC (моноциты-макрофаги-остеокласты) и MSC (пре-остеобласты-остеобласты) [29]. Т-лимфоциты (которые могут стимулировать остеокластогенез) и В-клетки [которые могут регулировать ось активатора рецептора ядерного фактора κB (RANK)/активатора рецептора лиганда ядерного фактора κB (RANKL)/остеопротегерина (OPG)] также вовлечены с возможным увеличением в циркулирующих цитокинах [30].Очевидно, что этот процесс заживления одинаков даже в случае бессимптомных микропереломов, так что патологическое увеличение микропереломов может перейти в системное воспаление. Если подумать, можно ожидать, что любое хроническое воспалительное состояние повлияет на активность костных клеток, что иллюстрируется ревматоидным артритом (РА), ОП и атеросклерозом. При РА повышение уровня циркулирующих воспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-17, RANKL] стимулирует созревание и активность остеокластов, тем самым усиливая резорбцию кости, в то время как повышение уровня DKK-1 и Сост ингибирует костную ткань. образование [31], индуцирующее ОП.Считается, что старение, которое недавно рассматривалось как «воспаление» [32], т. е. хроническое воспалительное состояние, вызывает сенильный ОП посредством сходных иммунологических механизмов. Следовательно, связь между костными клетками и воспалительными клетками хорошо известна, что отражено в новом термине «остеоиммунология» [33]. Что касается связи с ХБП, в недавней статье подчеркивается, что ХБП можно рассматривать как модель ускоренного старения с последующими костными и сердечно-сосудистыми заболеваниями [34]. Интересно, что согласно недавней гипотезе связь между костью и воспалением может иметь эволюционное значение у наземных животных.Эта гипотеза предполагает, что острое воспаление вызывает «болезненное поведение» (недомогание, утомляемость, анорексию и т. д.), которое необходимо больным животным для экономии энергии, необходимой для иммунного ответа. Это адаптивное поведение основано на комплексном интегрированном энергетическом, нейроэндокринном и иммунном ответе, который включает усиление резорбции кости, чтобы гарантировать достаточное количество двух жизненно важных ионов, таких как Ca и P, которые животное в состоянии покоя не смогло бы собрать. Этот сценарий поддерживает важность вышеупомянутой связи между костью и энергией.Кроме того, можно предположить, что, поскольку процесс заживления является неполным и становится хроническим, он становится неадекватным и ответственным за остеопению, связанную с воспалением (так называемое тлеющее воспаление) [35] (рис. 2).

РИСУНОК 2

Перелом кости вызывает острую воспалительную реакцию, которая требует энергии и связана с «болезненным поведением», обычно заканчивающимся полным выздоровлением. С другой стороны, множественные диффузные микропереломы могут привести к хроническому тонкому воспалению и остеопении.

РИСУНОК 2

Перелом кости вызывает острую воспалительную реакцию, которая требует энергии и связана с «болезненным поведением», обычно заканчивающимся полным выздоровлением. С другой стороны, множественные диффузные микропереломы могут привести к хроническому тонкому воспалению и остеопении.

Связь между атеросклерозом, воспалением и костью заслуживает особого внимания. Атеросклероз представляет собой хронический воспалительный процесс во всех его стадиях. Влияние атеросклероза как воспалительного заболевания на костный метаболизм и развитие ОП подтверждается наблюдениями, подтверждающими, что снижение минеральной плотности костной ткани является хорошим предиктором сердечно-сосудистых событий и коронарной болезни у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет [36].Более того, все больше данных указывает на существование корреляции между ОП и атеросклерозом независимо от возраста, индекса массы тела и сердечно-сосудистых факторов риска [37] . Кроме того, хронические воспалительные процессы способствуют кальцификации сосудов, и частое обнаружение одновременной кальцификации сосудов и ОП у отдельных пациентов предполагает, что локальные тканевые факторы регулируют биоминерализацию [38]. Для иллюстрации этой клинической связи вводятся новые термины, такие как «парадокс кальцификации» [39] и «остеокардиология» [40].Сосудистая кальцификация при атеросклерозе вызывается реакцией на повреждение, вызванное окисленным липопротеином низкой плотности (LDLox). LDLox инициирует воспалительный процесс, который усиливается за счет воздействия молекул адгезии и секреции интерлейкинов, С-реактивного белка (CRP) и костных морфогенетических белков (BMP) эндотелиальными клетками и клетками гладкой мускулатуры. Все эти процессы способствуют усилению окислительного стресса и уменьшению количества ингибиторов кальцификации, таких как белок матрикса глутаминовой кислоты (Gla) и остеопонтин.Экспериментальные данные предполагают, что атеросклеротическая воспалительная активность имеет взаимосвязь с остеогенной модуляцией. При воздействии LDLox эндотелиальные клетки экспрессируют BMP. Кроме того, TNF-α и гамма-интерферон стимулируют эндотелий к экспрессии OPG, который также продуцируется в остеобластах и ​​гладкомышечных клетках при стимуляции провоспалительными интерлейкинами [41]. Гиперпродукция маркеров воспаления, таких как СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, напрямую связана с тяжестью атеросклероза и стимуляцией остеокластогенеза [42].

Моноциты и макрофаги (после рекрутирования HSPC из BM) являются доминирующим типом инфильтратов атеросклеротических воспалительных клеток и составляют более половины всех клеток непосредственно в месте разрыва бляшки. Кроме того, утечка цитокинов и лейкотриенов из активированных макрофагов в атеросклеротической бляшке обогащает системную провоспалительную среду [43]. Другим вовлеченным фактором является оксид азота эндотелия (NO), который восстанавливается в месте повреждения сосудов.Действительно, NO ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, подавляет вазоконстрикцию, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Следовательно, снижение активности NO способствует провоспалительной и протромботической среде.

При ХБП сообщалось об увеличении в крови воспалительных биомаркеров TNF-α, IL-6, IL-1, CRP и фибриногена [44]. Это увеличение вызвано несколькими механизмами, в том числе снижением клиренса провоспалительных цитокинов, усилением местной продукции (например,грамм. из-за контакта кровь-мембрана у диализных больных), патологическая проницаемость кишечника для токсинов (так называемый синдром дырявого кишечника) и индукция активации макрофагов метаболическим ацидозом [45-47]. Моноциты и макрофаги повышены в периферической крови у больных с уремией даже при отсутствии клинических признаков активного воспалительного процесса или повышения в периферической крови других маркеров воспаления, таких как СРБ или провоспалительные цитокины [48]. Кроме того, при ХБП нарушается митохондриальная дыхательная система, что может быть как следствием, так и причиной усиленного окислительного стресса.Благодаря повышенному производству активных форм кислорода (АФК) поврежденные митохондрии пациентов с уремией могут активировать инфламмасому NLRP3, дерегулируемую биологическую систему, недавно идентифицированную у пациентов с ХБП-5D [49–52]. Повышенное образование АФК при хронической почечной недостаточности может повреждать белки, липиды и нуклеиновые кислоты и, следовательно, влиять на функцию клеток, ингибировать ферментативную активность клеточной дыхательной цепи и ускорять прогрессирование ХБП [53]. Изменения окислительного и антиоксидантного статуса, происходящие с ранних стадий ХБП, могут усугубляться гемодиализом [54, 55].Таким образом, окислительный стресс и хроническое воспаление являются важными участниками механизмов, лежащих в основе ускоренного атерогенеза и старения, связанных с ХБП [34]. В свою очередь, ускоренный атерогенез негативно повлияет на костный метаболизм (рис. 3).

РИСУНОК 3

ХБП представляет собой хроническое воспалительное состояние с повышенным уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов (IL-17, TNF-α, RANKL, BMPs и т. д.) и сниженным уровнем ингибиторов кальцификации (MGP, OPN и т. д.). Циркулирующие моноциты и повышенный окислительный стресс (через инфламмасому NLRP3) ускоряют атерогенез.Местный ответ на повреждение, вызванное LDLox, усиливается за счет воздействия молекул адгезии и секреции интерлейкинов и BMP эндотелиальными клетками и клетками гладкой мускулатуры. Все эти процессы еще больше усиливают системный окислительный стресс, уменьшают количество ингибиторов кальцификации и способствуют кальцификации стенки сосуда. Ожидается, что ROD, нарушая функцию ниши BM, будет способствовать этой системной микровоспалительной нагрузке, которая ускоряет атеросклероз, кальцификацию сосудов и остеопению.

РИСУНОК 3

ХБП представляет собой хроническое воспалительное состояние с повышенным уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов (IL-17, TNF-α, RANKL, BMPs и т. д.) и снижение ингибиторов кальцификации (МГП, ОПН и др.). Циркулирующие моноциты и повышенный окислительный стресс (через инфламмасому NLRP3) ускоряют атерогенез. Местный ответ на повреждение, вызванное LDLox, усиливается за счет воздействия молекул адгезии и секреции интерлейкинов и BMP эндотелиальными клетками и клетками гладкой мускулатуры. Все эти процессы еще больше усиливают системный окислительный стресс, уменьшают количество ингибиторов кальцификации и способствуют кальцификации стенки сосуда. Ожидается, что ROD, нарушая функцию ниши BM, будет способствовать этой системной микровоспалительной нагрузке, которая ускоряет атеросклероз, кальцификацию сосудов и остеопению.

НИША БМ: ГДЕ ВСТРЕЧАЮТСЯ КОСТНЫЙ И МОЗГ

Кость является грудной клеткой для клеток BM и местом, где организуется выход стволовых клеток, в том числе уже коммитированных в некоторые специфические клоны [56]. Для перехода ГСПК из костного мозга в кровоток необходима целостность костной микроархитектоники, внутри которой содержится функциональная единица костного мозга: ниша.

Ниша определяется как специализированное микроокружение костного мозга, специфичное для каждой линии клеток, в котором размещаются и модулируются обновление и выход HSPC в кровоток.Внутри ниши сложная сеть гормонов, растворимых медиаторов и поверхностных клеточных рецепторов регулирует количество, судьбу и местоположение HSPC [57]. Ниша является периваскулярной и расположена внутри трабекулярной кости и заселена остеобластическими клетками, эндотелиальными клетками и периваскулярными МСК, которые тесно взаимодействуют друг с другом [57, 58]. Ниша БМ состоит из двух основных элементов. Первая – это остеобластная ниша, где клетки остеобластной линии являются ключевыми модуляторами HSPC, удерживая их в состоянии покоя в целях поддержания и самообновления.Второй элемент представляет собой сосудистую нишу, состоящую из сосудистых синусов, выстилающих эндотелиальные клетки, ретикулярных (CAR) клеток, содержащих CXCL12, симпатических нейронов и HSPC. Каждый HSPC развивается внутри специализированной и специфической ниши [57]. Выход HSPC из костного мозга в кровоток известен как «мобилизация» и связан с «наведением» HSPC. Хоуминг представляет собой набор сложных путей, которые модулируют мобилизацию HSPC как в направлении периферических ниш BM, так и в периферических тканях [59].

Состав и функция ниши в конечном счете зависят от активности костных клеток, поскольку большинство HSPC обнаруживаются в трабекулярной кости, что позволяет предположить, что функция ниши (мобилизация и самонаведение) также может регулироваться факторами, участвующими в ремоделировании кости [57]. , 58, 60].

Большое количество остеобластов повышает размер пула стволовых клеток и их адгезию в нише, в то время как увеличение количества остеокластов разрушает нишу и способствует выходу HSPCs [61].

Эти процессы физиологически осуществляются за счет совместного действия ПТГ и воспалительных цитокинов. ПТГ играет роль ключевого директора ниши посредством активации рецепторов ПТГ/ПТГрП (PPR), что приводит к экспансии HSPC. После активации PPR остеобластные клетки продуцируют высокие уровни лиганда Notch, jagged-1, что вызывает увеличение количества HSPCs [58, 62, 63].Кроме того, в остеобластах ПТГ активирует как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF), который, в свою очередь, регулирует экспрессию воспалительных цитокинов (IL-6 и IL-11), так и CXCL12. CXCL12 представляет собой шарнирный хемокин, участвующий в процессах мобилизации и самонаведения, поскольку его взаимодействие с рецептором самонаведения CXCR-4, экспрессируемым на многих предшественниках, является наиболее важным путем для удержания HSPC в BM, а также для их мобилизации. GCSF истощает остеобласты и снижает экспрессию CXCL12 как в остеобластах, так и в клетках CAR, тем самым способствуя мобилизации HSPC в сосудистые синусы [57, 58, 64].

Не менее актуальна в нише BM роль провоспалительных цитокинов, которые поддерживают пул HSPC путем настройки размера, клеточной линии, распределения и фенотипа [65]. Воспалительные цитокины также влияют на фенотип макрофагов костного мозга (также называемых костными макрофагами): этот процесс известен как поляризация макрофагов. Костные макрофаги участвуют в восстановлении и ремоделировании кости, регулируя взаимодействие между остеокластами и остеобластами [66, 67].

Помимо паратгормона, другие факторы, участвующие в ремоделировании кости, такие как FGF23/klotho, ингибиторы Wnt, витамин D, рецептор витамина D и чувствительный к Ca рецептор (CaSR), способны влиять на активность ниши BM и судьбу HSPC. 9, 22, 68–70].Кроме того, МСК дают начало остеобластам, а их дифференцировка стимулируется 1,25(OH)2D. Помимо того, что МСК являются мишенями для 1,25(OH)2D, они могут его синтезировать [71, 72]. Нормальная экспрессия CaSR на HSPCs является абсолютным требованием для их размещения в эндостальной нише BM [73].

Учитывая эти тесные морфологические и функциональные связи, любое патологическое состояние, способное вызвать дисбаланс ремоделирования кости и нарушение клеточной сигнализации, может нарушить как микроархитектуру кости, так и функцию ниши BM и, следовательно, трафик HSPC [74].

Все эти находки являются новыми чертами сложного сценария костно-сосудистой оси. Фактически, HSPC и предшественники сердечно-сосудистых клеток также могут находиться в сосудистой или клапанной стенке или быть частью непрерывного потока HSPC, обеспечивающего адекватное обновление клеток и вносящего физиологический вклад в здоровье сосудов [75, 76] (рис. 4).

РИСУНОК 4

Судьба HSPCs вне BM физиологически отражает совместное действие ремоделирования кости и воспалительных цитокинов.ПТГ, действуя на остеобласты как прямо, так и опосредованно (через JAG 1, IL-6 и GCSF), является ключевым директором «мобилизации» и «наведения» HSPC в кровоток. Другие факторы, связанные с костным метаболизмом, такие как FGF23, кальцитриол, их рецепторы и Ca-чувствительный рецептор, являются важными регуляторами функции ниши BM. Их нарушения при ХБП вместе с возникающим в результате повреждением костного метаболизма и микроархитектоники, скорее всего, ответственны за дисфункцию ниши костного мозга.

РИСУНОК 4

Судьба HSPC вне костного мозга физиологически отражает совместное действие ремоделирования кости и воспалительных цитокинов.ПТГ, действуя на остеобласты как прямо, так и опосредованно (через JAG 1, IL-6 и GCSF), является ключевым директором «мобилизации» и «наведения» HSPC в кровоток. Другие факторы, связанные с костным метаболизмом, такие как FGF23, кальцитриол, их рецепторы и Ca-чувствительный рецептор, являются важными регуляторами функции ниши BM. Их нарушения при ХБП вместе с возникающим в результате повреждением костного метаболизма и микроархитектоники, скорее всего, ответственны за дисфункцию ниши костного мозга.

Некоторые хронические заболевания, такие как ожирение, атеросклероз, диабет и ХБП, проявляют уникальную провоспалительную среду, которая, наряду с группой метаболических нарушений и факторов окислительного стресса, может нарушать мобилизацию и возвращение домой, тем самым вызывая дефицит и функциональные нарушения HSPC, сдвигая фенотип клеток-предшественников и, в конечном счете, влияющих на патологические процессы, такие как атеросклероз и кальцификация сосудов.[4] ]. Признано, что эти изменения обусловлены хроническим воспалением, стимуляцией рецепторов врожденного иммунитета и увеличением провоспалительных костных макрофагов [4, 77, 78]. Этот новый тип диабетического осложнения, называемый «мобилопатией стволовых клеток», представляет собой путь, по которому диабет ускоряет развитие атеросклероза; он делает это, индуцируя нехватку сосудистых регенеративных клеток и сдвигая дифференцировку клеток-предшественников BM в сторону прокальцификации [77].

У пациентов с ХБП уремическая воспалительная нагрузка усугубляется частым сосуществованием диабета, атеросклероза и старения [34]. Кроме того, у пациентов с ХБП воспаление запускается специфическими путями, связанными с синдромом ХБП-МКН. Помимо ПТГ, FGF23 может напрямую связывать и активировать передачу сигналов FGFR4 и кальцинейрина/NFAT в гепатоцитах в отсутствие своего классического корецептора альфа-Klotho, что приводит к усилению экспрессии и секреции воспалительных цитокинов (рис. 1).

Связь между FGF23 и воспалением кажется двунаправленной, поскольку воспаление увеличивает транскрипцию FGF23 в остеоцитах.Однако вопрос о том, стимулирует ли FGF23 экспрессию воспалительных цитокинов другими клетками-мишенями, такими как адипоциты и остеобласты, является предметом обсуждения [79]. FGF23 может влиять на микроархитектуру кости, напрямую настраивая ремоделирование кости. FGF23 посредством растворимого Klotho/MAPK-опосредованного процесса, включающего экспрессию Dkk1, ингибирует остеобластный путь Wnt, тем самым способствуя потере костной массы при CKD [69]. Более того, как пре-остеокласты, так и зрелые остеокласты человека экспрессируют FGFR1 на всех стадиях дифференцировки, а FGF23 проявляет двухфазные эффекты на остеокласты человека с ингибированием дифференцировки остеокластов на ранних стадиях созревания и стимуляцией активности на более поздних стадиях [80].

Воспаление, связанное с ХБП, и нарушения минерального состава костной ткани могут влиять на сложный баланс в нише костного мозга, тем самым нарушая мобилизацию и возвращение HSPCs и способствуя развитию субпопуляций клеток, экспрессирующих остеогенный фенотип. Это последнее открытие может представлять собой общую нить, которая связывает ремоделирование кости, нишу BM и сосудистую кальцификацию при хронической почечной недостаточности.

Клетки с остеогенным фенотипом могут происходить из резидентных МСК сосудистой стенки, трансдифференцированных зрелых или циркулирующих гладкомышечных клеток сосудов или циркулирующих кальцифицирующих клеток (ЦКК) [75, 81].CCC включают несколько подмножеств остеогенных клеток, которые экспрессируют разные, но взаимосвязанные фенотипы, имеют общее происхождение от клеток-предшественников BM и способны способствовать кальцификации интимы. Независимо от типа клеток-предшественников BM, CCC определяются по экспрессии OC и костной щелочной фосфатазы. Их пул включает циркулирующие (мезенхимальные) остеопрогениторные клетки, циркулирующие кальцифицирующие эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) и миелоидные кальцифицирующие клетки (MCC) [82]. ЭПК были связаны с ишемической болезнью сердца, кальцифицирующим аортальным стенозом, ОП, диабетом и тХПН [72, 83-85].MCC принадлежат к миелоидной линии (моноциты-макрофаги) и, как было обнаружено, значительно увеличиваются при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или диабета. Кроме того, количество MCC выше у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета, независимо от сосуществования сердечно-сосудистых заболеваний, а также увеличивается в костном мозге и атеросклеротических бляшках [86].

КОСТИ, ВОСПАЛЕНИЕ И НИША БМ ПРИ ХБП: ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ РАССМОТРЕНИЯ

Была оценена роль нарушения ниши BM в сосудистых заболеваниях на фоне диабета и атеросклероза, и такое нарушение также считается первым шагом в процессе, ведущем к появлению CCC.Это, несомненно, самая интригующая, хотя и относительно неизведанная область в многогранном сценарии костно-сосудистой оси. Обнаружение нарушения ниши BM при сосудистых заболеваниях особенно важно, учитывая, что нарушение костно-сосудистой системы усиливается при старении и при ХБП, диабете и атеросклерозе, частота которых среди населения в целом постоянно растет. Можно предположить, что воспаление является общим патогенетическим звеном, также принимая во внимание возможное сосуществование диабета, атеросклероза и ХБП, а также потенциальное влияние на ремоделирование кости и, следовательно, на функцию ниши костного мозга.Исследования нарушений ниши BM при ХБП все еще находятся на ранней стадии. Это тем более удивительно, если принять во внимание решающую роль, которую, как известно, играют ПТГ, CaSR, FGF23, витамин D, воспалительные цитокины и костные клетки в регуляции экспансии, мобилизации и самонаведения HSPC. Воспалительное бремя и нарушение ремоделирования костей, присущие синдрому CKD-MBD, скорее всего, нарушают обновление HSPCs и обеспечение клеток-предшественников сосудистыми тканями, а также способствуют развитию субпопуляций клеток, которые экспрессируют остеогенный фенотип и, таким образом, вероятно, влияют на процесс кальцификации сосудов.В целом, как и диабет, ХБП является потенциальной причиной дисфункции ниш костного мозга или мобилопатии, и это необходимо срочно оценить. Действительно, метаболические нарушения минерального обмена и хроническое воспалительное бремя почечной недостаточности могут предсказуемо влиять на функцию ниши костного мозга. Точно так же различные типы ROD (например, заболевание костей с высоким или низким оборотом, что приводит к различиям в количестве и активности костных клеток), скорее всего, влияют на нишу BM. Таким образом, оценка функции ниши костного мозга у пациентов с ХБП может иметь важное значение для открытия новых путей комплексного метаболического нарушения уремии и ее тяжелого бремени заболеваемости и смертности.

ЗАЯВЛЕНИЕ О КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ

Не объявлено. Результаты, представленные в этой статье, ранее не публиковались полностью или частично, за исключением абстрактного формата.

ССЫЛКИ

1

Vervloet

M

,

Massy

Z

,

Brandenburg

V

и др.

Кость: новый эндокринный орган в основе хронической болезни почек и минеральных и костных нарушений

.

Ланцет Диабет Эндокринол

2014

;

2

:

427

427

427

436

2

Tousoulis

D

,

ESCOUTOU

E

,

Oikonomou

E

et al.

Роль и прогностическое значение цитокинов при атеросклерозе и ишемической болезни сердца

.

Curr Med Chem

2015

;

22

:

2636

2650

3

Рейган

М

,

Розен

С.

Навигация по нише костного мозга: понимание трансляций и дисфункция, вызванная раком

.

Nat Rev Rheumatol

2016

;

12

:

154

168

4

Ди Персио

J.

Диабетическая «мобилопатия» стволовых клеток

.

N Engl J Med

2011

;

365

:

2536

2538

5

Фукумото

S

,

Мартин

Т.

Кость как эндокринный орган

.

Trends Endocrinol Metab

2009

;

164

:

230

236

6

Карсенты

Г

,

Олсон

Э.

Эндокринные функции костей и мышц: неожиданные парадигмы межорганной коммуникации

.

Сотовый

2016

;

164

:

1248

1256

7

Коццолино

М

,

Маццаферро

С.

Фактор роста фибробластов 23: новый игрок в области сердечно-сосудистых, костных и почечных заболеваний

.

Карр Васк Фармакол

2010

;

8

:

404

411

8

Куро-О

М

,

Моэ

О.

FGF23-αklotho как парадигма почечно-костной сети

.

Кость

2017

;

100

:

4

18

9 20002

MazzaFerro

S

,

Pasquali

M

,

PIRRò

G

et al.

Кости и почки

.

Arch Biochem Biophys

2010

;

503

:

95

102

10

Эллам

Т

,

Чико

Т.

Фосфаты: новый холестерин? Роль фосфатной оси в неуремическом заболевании сосудов

.

Атеросклероз

2012

;

220

:

310

310

318

11

Cozzolino

M

,

Gentile

G

,

Mazzaferro

S

et al.

Артериальное давление, протеинурия и фосфаты как факторы риска прогрессирующего заболевания почек: гипотеза

.

Am J Kidney Dis

2013

;

62

:

984

984

984

992

12

Gutiérrez

O

,

Mannstadt

M

,

Isakova

T

et al.

Фактор роста фибробластов 23 и смертность среди пациентов, находящихся на гемодиализе

.

N Engl J Med

2008

;

359

:

584

584

592

592

13

Scialla

J

,

Xie

H

,

Rahman

M

et al.

Фактор роста фибробластов-23 и сердечно-сосудистые события при ХБП

.

J Am Soc Нефрол

2014

;

25

:

349

360

140002

Gutiérrez

O

,

Januzzi

J

,

Isakova

T

et al.

Фактор роста фибробластов-23 и гипертрофия левого желудочка при хронической болезни почек

.

Тираж

2009

;

119

:

2545

2545

2545

2552

2552

15

MIRZA

M

,

Larsson

A

,

Melhus

H

et al.

Сывороточный интактный FGF23 ассоциируется с массой левого желудочка, гипертрофией и геометрией у пожилых людей

.

Атеросклероз

2009

;

207

:

546

546

551

551

160002

Grabner

A

,

Amaral

A

,

Schramm

K

et al.

Активация рецептора фактора роста сердечных фибробластов 4 вызывает гипертрофию левого желудочка

.

Cell Metab

2015

;

22

:

1020

1020

1032

1032

170002

Rodriguez-Ortiz

M

,

Lopez

I

,

Muñoz-Castañeda

J

et al.

Дефицит кальция снижает циркулирующие уровни FGF23

.

J Am Soc Нефрол

2012

;

23

:

1190

1197

18

Роу

стр.

Унифицированная модель костно-почечного минерального и энергетического метаболизма

.

Curr Opin Pharmacol

2015

;

22

:

64

71

71

19

Kobayashi

Y

,

Uehara

S

,

Udagawa

N

et al.

Регуляция костного метаболизма сигналами Wnt

.

J Biochem

2016

;

159

:

387

387

392

20

Hamersma

H

,

Gardner

J

,

Beighton

стр.

Естественное течение склеростеоза

.

Клин Жене

2003

;

63

:

192

192

197

21

Roombe 21

A

,

Niziolek

P

,

Baldridge

L

et al.

Механическая стимуляция кости in vivo снижает экспрессию Sost/склеростина в остеоцитах

.

J Biol Chem

2008

;

283

:

5866

:

5866

5875

5875

5875

22

Ryan

Z

,

Ketha

H

,

Mcnulty

M

et al.

Склеростин изменяет концентрацию метаболита витамина D в сыворотке крови и фактора роста фибробластов 23 , а также экскрецию кальция с мочой

.

Proc Natl Acad Sci USA

2013

;

110

:

6199

6199

6204

6204

23

Brandenburg

V

,

Kramann

R

,

KOOS

R

et al.

Взаимосвязь между склеростином и сердечно-сосудистой кальцификацией у пациентов, находящихся на гемодиализе: перекрестное исследование

.

ВМС Нефрол

2013

;

14

:

219

24

Куреши

A

,

Olauson

H

,

Witasp

A

и др.

Повышение уровня циркулирующего склеростина при терминальной стадии почечной недостаточности позволяет прогнозировать подтвержденную биопсией кальцификацию медиальных сосудов и кальцификацию коронарных артерий

.

Почки Int

2015

;

88

:

1356

1356

1364

1364

25

Cozzolino

M

,

Ureña-Torres

P

,

Vervleet

M

et al.

Является ли хроническая болезнь почек-минеральная костная недостаточность (CKD-MBD) действительно синдромом?

.

Трансплантат нефролового набора

2014

;

29

:

1815

1820

1820

26

Haarhaus

M

,

Brandenburg

V

,

Kalantar-Zadeh

K

et al.

Щелочная фосфатаза: новая мишень для лечения сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП

.

Nat Rev Нефрол

2017

;

13

:

429

429

442

442

442

270002

Hruska

K

,

Sugatani

T

,

agapova

o

et al.

Хроническая болезнь почек – минеральное заболевание костей (ХБП-МКН): достижения патофизиологии

.

Кость

2017

;

100

:

80

86

86

28

Torres

PU

,

Bover

J

,

Mazzaferro

S

et al.

Когда, как и почему следует проводить биопсию кости у пациентов с хроническим заболеванием почек

.

Сем Нефрол

2014

;

34

:

612

625

625

625

2

Loi

F

,

Córdova

L

,

Pajarinen

J

et al.

Воспаление, переломы и заживление костей

.

Кость

2016

;

66

:

119

130

130

30

Pietschmann

Pietschmann

P

,

Mechtcheriakova

D

,

Methcheryakova

A

et al.

Иммунология остеопороза: мини-обзор

.

Геронтология

2016

;

62

:

128

137

31

Д’Амелио

P

,

Сасси

Ф.

Остеоиммунология: от мышей к человеку

.

Bonekey Rep

2016

;

5

:

802

32

Franceschi

C

,

Bonafè

M

,

Valensin

S 900.

Воспалительное старение. Эволюционная перспектива иммуностарения

.

Ann NY Acad Sci

2000

;

908

:

244

254

33

Аррон

Дж

,

Чой

Й.

Остеоиммунология: кости против иммунной системы

.

Природа

2000

;

408

:

535

535

536

536

34

Covic

A

,

Vervleet

M

,

Massy

ZA

et al.

Костные и минеральные нарушения при хроническом заболевании почек: влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы и старение населения в целом

.

Ланцет Диабет Эндокринол

2018

;

6

:

319

331

35

Straub

R

,

Cutolo

M

, 0 Pacifici.

Эволюционная медицина и потеря костной массы при хронических воспалительных заболеваниях – теория остеопении, связанной с воспалением

.

Семен Ревматоидный артрит

2015

;

45

:

220

220

228

228

36

von der recke

p

,

hansen

m

,

hassager

C.

Связь между низкой костной массой в менопаузе и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний

.

Am J Med

1999

;

106

:

273

273

278

37

Schulz

E

,

ARFAI

K

,

LIU

x

et al.

Кальцификация аорты и риск остеопороза и переломов

.

J Clin Endocrinol Metab

2004

;

89

:

4246

4246

4246

4246

4253

4253

38

Parhami

F

,

MOROW

A

,

Balucan

J

et al.

Продукты окисления липидов оказывают противоположное действие на кальцификацию сосудистых клеток и дифференцировку костных клеток. Возможное объяснение парадокса артериальной кальцификации у пациентов с остеопорозом

.

1997

;

17

:

680

687

39

Persy

V

,

D’Haese

P.

Сосудистая кальцификация и заболевания костей: парадокс кальцификации

.

Trends Mol Med

2009

;

15

:

405

416

40

Раджаманнан

Н.

Остеокардиология: парадокс атеросклероза костей

.

Springer, Cham

,

2018

41

41

Liberman

M

,

BASSI

E

,

Martinatti

M

et al.

Образование оксидантов преобладает вокруг очагов кальцификации и усиливает прогрессирование кальцификации аортального клапана

.

Артериосклеры Тромб Васк Биол

2008

;

28

:

463

470

42

Данилявичюс

C

,

Лопес

J

,

0 Пере

Метаболизм костей и кальцификация сосудов

.

2007

;

40

:

435

442

43

Бэк

M

,

Weber

C

,

Lutgens

Регуляция воспаления атеросклеротических бляшек

.

J Intern Med

2015

;

278

:

278

:

462

482

482

44

Gupta

J

,

MITRA

N

,

Kanetsky

PA

et al.

Связь между альбуминурией, функцией почек и профилем воспалительных биомаркеров при ХБП в CRIC

.

Clin J Am Soc Нефрол

2012

;

7

:

1938

1938

1946

1946

1946

45

Fallahzadeh

M

,

Roozbeh

J

,

Geramizadeh

B

et al.

Уровень интерлейкина-2 в сыворотке повышен у пациентов с уремическим зудом: новое открытие, имеющее практическое значение

.

Трансплантат нефролового диска

2011

;

26

:

3338

3344

46

Ситтер

T

,

Bergner

A

3 ,

Schiffl 3.20 3 ,

Schiffl

Связанная с диализатом индукция цитокинов и реакция на рекомбинантный человеческий эритропоэтин у пациентов, находящихся на гемодиализе

.

Трансплантат нефролового диска

2000

;

15

:

1207

1207

1211

1211

47

Bellocq

A

,

SUBERVILLE

S

,

Philippe

C

et al.

Низкий уровень pH окружающей среды вызывает индукцию синтазы оксида азота в макрофагах. Доказательства участия активации ядерного фактора каппаВ

.

J Biol Chem

1998

;

273

:

5086

5092

48

RamirezCarracedo

R

,

Бердуд

JI

и др.

Микровоспаление при гемодиализе связано с преактивированной подгруппой моноцитов

.

Hemodial Int

2006

;

10 (Приложение 1)

:

S24

S27

49

Андерс

H

,

Муруве

D.

Инфламмасомы при заболеваниях почек

.

J Am Soc Нефрол

2011

;

22

:

1007

1018

1018

50

Anders

H

,

BANAS

B

,

Schlöndorff

D.

Сигнальная опасность: толл-подобные рецепторы и их потенциальная роль в заболевании почек

.

J Am Soc Нефрол

2004

;

15

:

854

854

867

867

51

Granata

S

,

Zaza

G

,

Simone

S

et al.

Митохондриальная дисрегуляция и окислительный стресс у пациентов с хронической болезнью почек

.

BMC Genomics

2009

;

10

:

388

52

Граната

S

,

Masola

V

,

Zoratti

E 9000 и др.

Активация инфламмасомы NLRP3 у пациентов с хронической болезнью почек, находящихся на диализе

.

PLoS One

2015

;

10

:

e0122272

53

Модареси

A

,

Нафар

M

,

Сахрей

2 Z

Окислительный стресс при хронической болезни почек

.

Иран J Kidney Dis

2015

;

9

:

165

179

179

54

Canaud

B

,

CRISTOL

J

,

MORENA

M

et al.

Дисбаланс оксидантов и антиоксидантов у гемодиализных больных

.

Очиститель крови

1999

;

17

:

99

106

106

55

Morena

M

,

Delbosc

S

,

Dupuy

A

et al.

Гиперпродукция активных форм кислорода у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности: потенциальный компонент воспаления, связанного с гемодиализом

.

Hemodial Int

2005

;

9

:

37

46

56

Томпсон

Б

,

Таулер

Д.

Артериальная кальцификация и физиология костей: роль костно-сосудистой оси

.

Nat Rev Endocrinol

2012

;

8

:

529

543

57

Morrison

S

,

Scadden

D.

Ниша костного мозга для гемопоэтических стволовых клеток

.

Природа

2014

;

505

:

327

334

58

Hoffman

C

,

Calvi

L.

Миниобзор: Сложность регуляции гемопоэтических стволовых клеток в микроокружении костного мозга

.

Мол Эндокринол

2014

;

28

:

1592

1601

1601

1601

59

Brunner

S

,

Huber

B

,

Fischer

R

et al.

Лечение Г-КСФ после инфаркта миокарда: влияние на клетки костного мозга по сравнению с сердечными клетками-предшественниками

.

Exp Hematol

2008

;

36

:

695

702

702

60

70002 Fadini

G

,

Ferraro

F

,

Quaini

F

et al.

Краткий обзор: диабет, ниша костного мозга и нарушение регенерации сосудов

.

Stem Cells Transl Med

2014

;

3

:

949

957

61

Hoggatt

J

,

Pelus

L.

Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток из ниши костного мозга в кровяное русло

.

Stem Cell Res Ther

2011

;

2

:

13

62

Calvi

L

,

Адамс

G

,

Weibrecht

K 9000 и др.

Остеобластические клетки регулируют нишу гемопоэтических стволовых клеток

.

Природа

2003

;

425

:

841

846

63

Porter

R

,

Calvi

L.

Связь между костными клетками и гемопоэтическими стволовыми клетками

.

Arch Biochem Biophys

2008

;

483

:

193

200

64

Huber

B

,

Grabmaier

U

,

Brunner 3

U

,

Brunner 3

Влияние паратгормона на мобилизацию и миграцию стволовых клеток костного мозга

.

World J Stem Cells

2014

;

6

:

637

643

65

Mirantes

C

,

Passegué

E 0 30 30 E 03 ,

Pietras

Провоспалительные цитокины: новые игроки, регулирующие функцию HSC в нормальном и патологическом кроветворении

.

Exp Cell Res

2014

;

329

:

248

254

66

Гибон

E

,

Lu

L

,

S

Goodman 9.0003

Старение, воспаление, стволовые клетки и заживление костей

.

Stem Cell Res Ther

2016

;

7

:

44

67

Дэвис

L

,

Дженкинс

S

,

Аллен

J 9000 и др.

Резидентные в тканях макрофаги

.

Нат Иммунол

2013

;

14

:

986

986

995

995

68

Komaba

H

,

Kaludjerovic

J

,

HU

D

et al.

Экспрессия Klotho в остеоцитах регулирует костный метаболизм и контролирует образование костей

.

Kidney Int

2017

;

92

:

599

:

599

611

69

Carrillo-López

N

,

Panizo

S

,

ALONSO-MONTES

C

et al.

Прямое ингибирование остеобластического пути Wnt фактором роста фибробластов 23 способствует потере костной массы при хроническом заболевании почек

.

Kidney Int

2016

;

90

:

77

89

70

Гольцман

Д

,

Хенди

Г.

Рецептор, чувствительный к кальцию, в костно-механистических и терапевтических исследованиях

.

Nat Rev Endocrinol

2015

;

11

:

298

307

71

Чжоу

S

,

Гловацки

Дж.

Хроническая болезнь почек и метаболизм витамина D в МСК костного мозга человека

.

Ann NY Acad Sci

2017

;

1402

:

43

55

72

55

72

Cianciolo

G

,

Capelli

I

,

Cappuccilli

M

et al.

Связано ли хроническое заболевание почек – минеральное и костное заболевание с наличием эндотелиальных клеток-предшественников с кальцифицирующим фенотипом?

Clin Kidney J

2017

;

10

:

389

396

73

Дрюке

Т.

Кроветворные стволовые клетки – роль рецептора, чувствительного к кальцию, в самонаведении костного мозга

.

Трансплантат нефролового диска

2006

;

21

:

2072

2074

2074

2074

74

74

Viene

L

,

Умыс

G

,

Heye

S

et al.

Воспаление и костно-сосудистая система при терминальной стадии почечной недостаточности

.

Остеопорос Инт

2016

;

27

:

489

497

75

Фадини

Г.

Задача на сегодня: разгадать головоломку о циркулирующих стволовых клетках и бремени атеросклероза

.

Circ Res

2016

;

119

:

502

504

76

Чжан

L

,

Сюй

Q.

Стволовые клетки/клетки-предшественники в регенерации сосудов

.

Артериосклеры Тромб Васк Биол

2014

;

34

:

1114

1119

77

Fadini

G

,

Ciciliot

S

3 ,

Краткий обзор: перспективы и клинические последствия дефектов костного мозга и циркулирующих стволовых клеток при диабете

.

Стволовые клетки

2017

;

35

:

106

116

116

78

Albiero

M

,

Poncina

N

,

Ciciliot

S

et al.

Макрофаги костного мозга способствуют диабетической мобилопатии стволовых клеток, продуцируя онкостатин М

.

Диабет

2015

;

64

:

2957

:

2957

2957

2968

70002 2968

79

Singh

S

,

Grabner

A

,

Yanucil

C

et al.

Фактор роста фибробластов 23 непосредственно воздействует на гепатоциты, способствуя воспалению при хроническом заболевании почек

.

Kidney Int

2016

;

90

:

985

985

996

996

80

Allard

L

,

Demoncheaua

N

,

Machuca-Gayet

I

et al.

Двухфазные эффекты витамина D и FGF23 на биологию остеокластов человека

.

Calcif Tissue Int

2015

;

97

:

69

79

81

Бобрышев

Ю.

Трансдифференцировка гладкомышечных клеток в хондроциты в атеросклеротических артериях in situ: значение для диффузной кальцификации интимы

.

Дж Патол

2005

;

205

:

641

650

82

650

82

Fadini

G

,

Rattazzi

M

,

Matsumoto

T

et al.

Возникающая роль циркулирующих кальцифицирующих клеток в костно-сосудистой оси

.

Тираж

2012

;

125

:

2772

:

2772

2782

2781

83

Rose

J

,

Erzurum

S

,

ASOSH

K.

Биология и проточная цитометрия проангиогенных гемопоэтических клеток-предшественников

.

Цитометрия А

2015

;

87

:

5

19

84

Fadini

G

,

G

,

Albiero

M

,

Menegazzo

L

et al.

Прокальцифицирующий фенотипический дрейф циркулирующих клеток-предшественников при диабете 2 типа с ишемической болезнью сердца

.

Exp Diabetes Res

2012

;

2012

:

1

85

Gössl

M

,

Mödder

U

,

Atkinson

E et al.

Экспрессия остеокальцина циркулирующими эндотелиальными клетками-предшественниками у пациентов с коронарным атеросклерозом

.

J Am Coll Cardiol

2008

;

33

:

1314

1314

1325

1325

86

Fadini

G

,

Albiero

M

,

Menegazzo

L

et al.

Распространенное увеличение миелоидных кальцифицирующих клеток способствует эктопической кальцификации сосудов при диабете 2 типа

.

Circ Res

2011

;

108

:

1112

1121

© Автор(ы), 2018 г. Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены.

.