Ревматоидный артрит иммунология: Ревматоидный артрит – ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой

Содержание

Иммунология

Мы расширяем наш опыт в области иммунологии, открываем и разрабатываем инновационные лекарства для пациентов с тяжелыми респираторными и аутоиммунными заболеваниями.

Наша иммунная система — сложный и развитый защитный механизм. Ключевая ее способность — различать по принципу «свой-чужой», с тем чтобы защитить организм от инфекций и заболеваний.

По причинам, которые до конца не ясны, иммунная система может дать сбой и начать атаковать нормальные, здоровые органы и ткани организма, вызывая их истощение и разрушение.

Такие иммуноопосредованные заболевания встречаются относительно часто и чаще поражают женщин. На сегодняшний день известно более 80 известных иммуноопосредованных заболеваний, которые сильно различаются по степени выраженности и частоте симптомов. Однако все эти заболевания оказывают огромное негативное воздействие на качество жизни людей, влияют на их работу и социальную деятельность.

В отношении наиболее часто встречающихся иммуноопосредованных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и воспаление кишечника, существует ряд доступных вариантов лечения.

Тем не менее, высокая медицинская потребность сохраняется, поскольку у большинства пациентов ни один из этих вариантов не обеспечивает полного и длительного ослабления симптомов (ремиссии).

Более того, для многих иммуноопосредованных заболеваний, таких как синдром Шегрена, волчаночный нефрит и сахарный диабет 1-го типа, не существует эффективной симптом-модифицирующей терапии. Компания «Рош» ведет активную научно-исследовательскую деятельность и разрабатывает потенциально новые методы лечения этих заболеваний.

Современные методы лечения обычно подавляют иммунитет

Чтобы преодолеть патологическую активность иммунной системы в отношении здоровых тканей, современные методы лечения системно ослабляют ее. Среди таких лекарств иммунодепрессанты (например, метотрексат или кортикостероиды), а также биологические препараты, которые блокируют действие цитокинов (сигнальные молекулы, например, фактор некроза опухоли, ФНО) или снижают уровень иммунных клеток (например, B-клеток).

Ослабленная иммунная система не способна эффективно реагировать на появление патогенов. Из-за отсутствия надлежащих механизмов защиты, у пациентов могут развиться серьезные инфекции или других заболеваний. Таким образом, выбор стоит между иммуноопосредованными заболеваниями или риском возникновения опасных для жизни инфекций. Кроме того, длительное применение кортикостероидов вызывает серьезные побочные эффекты, которые способствуют повреждению органов и утрате их функции.

Наш подход направлен на восстановление иммунного равновесия

Наша деятельность в области научных изысканий и разработок основана на глубоком понимании механизмов формирования врожденного и приобретенного иммунитета. Оно сочетается с опытом в лечении различных иммуноопосредованных заболеваний — аутоиммунных, воспалительных и фиброзов.

Наш подход заключается в разработке методов лечения, которые помогут тонко настроить (смодулировать) иммунную систему, а не ослабить ее. Это позволит восстановить исходное равновесие (гомеостаза) иммунной системы и привести к продлению ремиссии и большей безопасности для пациентов.

Для достижения иммунного равновесия необходимо понять механизмы развития аномального иммунного ответа, движущие силы восприимчивости иммунной системы. Сегодня известно, что иммуноопосредованные заболевания обусловлены неправильной работой сразу нескольких различных иммунных механизмов. Кроме того, многие иммуноопосредованные заболевания, хоть и поражают различные участки тела, могут быть вызваны неправильным функционированием одного и того же механизма иммунитета. Мы используем достижения науки для понимания механизмов иммунитета, чтобы избирательно воздействовать только на те, что вовлечены в развитие аномального иммунного ответа.

Этот подход важен с точки зрения возможной синергии, поскольку сразу после того, как найден препарат для модулирования определенного иммунного механизма, часто появляется возможность его применения в лечении других иммуноопосредованных заболеваний.

Иммунные механизмы регулируют иммунную систему, действуя как акселератор или тормоз: они могут активировать, либо блокировать наши иммунные реакции. Поэтому, если мы будем тонко воздействовать на них с помощью новых методов лечения, «отпуская акселератор» или «нажимая на тормоз», мы сможем восстановить естественный здоровый баланс иммунной системы.

Одним из примеров целевого подхода к модулированию иммунных механизмов является наша инициатива в отношении синдрома Шегрена — распространенного аутоиммунного заболевания соединительной ткани, для которого в настоящее время не существует терапии. Вместо того, чтобы подавлять все механизмы активации Т- клеток, мы надеемся заблокировать только аутореактивную презентацию антигена, вызванную ограниченной популяцией антигенпрезентирующих клеток. Такой подход обещает сохранить защитные Т-клеточные ответы без изменений.

Индивидуализированная комбинированная терапия может повысить эффективность

Признавая ограниченную эффективность монотерапии иммуноопосредованных заболеваний, еще одним ключевым принципом нашей стратегии является исследование возможностей персонифицированных комбинированных режимов для достижения стойкой ремиссии при этих заболеваниях.

Это означает объединение новых иммуномодулирующих методов лечения с существующими, которые продемонстрировали безопасность и эффективность, но для узкой популяции пациентов.

Издательство “Медицина” / Журналы / Иммунология №1 2011


Иммунология СПИДа
 
Гилязова А. В., Корнилаева Г. В., Хаметова К. М., Салихов Ш. И., Мавлянов С. М., Карамов Э. В. Сравнительный анализ активности растительных полифенолов по ингибированию ВИЧ-инфекции в Т-лимфобластоидной клеточной линии и мононуклеарах периферической крови 4

МолекулЯРнаЯ иммунология и иммуногенетика
 
Шиловский И.  П., Башкатова Ю. Н., Мазуров Д. В., Файзулоев Е. Б., Хаитов М. Р.
Лентивирусная система доставки shRNA обеспечивает подавление репликации РСВ in vitro посредством активации механизма интерференции РНК
6

РегулЯциЯ иммунитета
 
Караулов А. В., Афанасьев М. С., Алешкин В. А., Афанасьев С. С., Воропаева Е. А. Колонизационная резистентность слизистых цервикального канала как неотъемлемая составляющая местного иммунитета 11
Безгин А. В., Князева Л. А., Горяйнов И. И. Динамика показателей цитокинового статуса в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом на фоне лечения
15

ИммуноонкологиЯ
 
Фильчаков Ф.  В., Гриневич Ю. А., Шумилина Е. С., Лен А. Д., Кукушкина С. Н., Бендюг Г. Д. Ксеногенный карциномоспецифический фактор переноса в адъювантной иммунотерапии мышей C57BL/6 с гомологичной опухолью 20

ИммунопатологиЯ и клиниЧеская иммунологиЯ
 
Арлеевская М. И., Габдулхакова А. Г., Цибулькин А. П. Триггерная роль банальных инфекций в развитии ревматоидного артрита у предрасположенных лиц 24
Филатов А. В., Лаврова О. И., Мазуров Д. В., Шевалье А. Ф. Экспрессия лимфоцитарного фосфатазо-ассоциированного белка на лимфоидных линиях человека 30

Методы
 
Будихина А.  С., Макаров Е. А., Пинегин Б. В. Применение проточной цитометрии для оценки противомикробной активности кателицидина LL-37 35

ОбзоРы
 
Атауллаханов Р. И., Хаитов Р. М. Адъюванты в составе вакцин. Сообщение 1. Микро- и наночастицы 37
Слободнюк К. Ю., Зуева Е. Е. Иммунобиологические свойства интегринассоциированного протеина CD47 45
Харченко Е. П. Канцерогенез: иммунная система и иммунотерапия 50

Юбилей
 
Маянский Андрей Николаевич (к 70-летию со дня рождения)
 

Иммунология №1 2011 стр.

37 Иммунология №1 2011

Р. И. Атауллаханов, Р. М. Хаитов

ФБУ ГНЦ “Институт иммунологии ФМБА России” (115478, Москва, Каширское ш., д. 24, корп. 2)

АДЪЮВАНТЫ В СОСТАВЕ ВАКЦИН. СООБЩЕНИЕ 1.
МИКРО- И НАНОЧАСТИЦЫ

Обзор литературы. Даны общие сведения о иммуноадъювантах. Описываются принципиальные характеристики иммуноадъювантов, их разнообразие, на что они влияют в иммунной реакции (интенсивность, аффинность, тип реагирующих клеток, кинетика реакции). Детально рассматриваются свойства и механизмы действия иммуноадъювантных частиц микро- и нанометрового размеров, а также особенности иммунных реакций на антигены, ассоциированные с такими микро- и наночастицами.

Ключевые слова:  микрочастицы, наночастицы, гели, антигены, антитела, Т-клетки-хелперы, цитолитические Т-клетки, протекция, инфекция, опухоль

ЛИТЕРАТУРА1. Mutwiri G., Gerdts V., Lopez M., Babiuk L. A. Innate immunity and new adjuvants // Rev. Scient. Techn. (Int. Office Epizoot.). — 2007. — Vol. 26, N 1. — P. 147—156.

2. Petrov R. V., Khaitov R. M., Ataullakhanov R. I. Artificial antigens and vaccines based on non-natural polyelectrolytes // Immunol. Rev. — 1987. — Vol. 1. — P. 241—443.

3. Shirodkar S., Hutchinson R. L., Perry D. L. et al. Aluminium compounds used as adjuvants in vaccines // Pharm. Res. — 1990. — Vol. 7, N 12. — P. 1282—1288.

4. Relyveld E. H. Preparation and use of calcium phosphate-adsorbed vaccines // Dev. Biol. Standard. — 1986. — Vol. 65. — P. 131—136.

5. Gupta R. K., Rost B. E., Relyveld E., Siber G. R. Adjuvant propertios of aluminum and calcium compounds // Pharmaceut. Biotechnol. — 1995. — Vol. 6. — P. 229—248.

6. Seeber S. J., White J. L., Hem S. L. Predicting the adsorption of proteins by aluminium-containing adjuvants // Vaccine. — 1991. — Vol. 9, N 3. — P. 201—203.

7. Hem S., White J. L. Structure and properties of aluminium containing adjuvants // Vaccine Design. — Pharmaceutical Biotechnology Series / Eds M. F. Powell, M. J. Newman. — New York, 1995.

8. Brewer J. M. (How) do aluminium adjuvants work? // Immunol. Lett. — 2006. — Vol. 102, N 1. — P. 10—15.

9. HogenEsch H. Mechanisms of stimulation of the immune response by aluminium adjuvants // Vaccine. — 2002. — Vol. 20, Suppl. 3. — S34—S39.

10. Hem S. L., Hogenesch H. Relationship Between physical and chemical properties of aluminium containing adjuvants and immunopotentiation // Expert Rev. Vaccines. — 2007. — Vol. 6. — P. 685—698.

11. Ulanova M., Tarkowski A., Hahn-Zoric M., Hanson L. A. The commom vaccine adjuvant aluminium hydroxide up regulates accessory properties of human monocytes via an interleukin-4-dependent mechanism // Infect. and Immun. — 2001. — Vol. 69. — P. 1151—1159.

12. Sun H., Pollock K. G., Brewer J. M. Analysis of the role of vaccine adjuvants in modulating dendritic cell activation and antigen presentation in vitro // Vaccine. — 2003. — Vol. 21. — P. 849—855.

13. Rimaniol A. C., Gras G., Verdier F. et al. Aluminium hydroxide adjuvant induces macrophage differentiation towards a specialized antigen-presenting cell type // Vccine. — 2004. — Vol. 22. — P. 3127—3135.

14. Hornung V., Bauernfeind F., Halle A. et al. Silica crystals and aluminium salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization // Nat. Immunol. — 2008. — Vol. 9, N 8. — P. 847—856.

15. Li H., Nookala S., Re F. Aluminium hydroxide adjuvants activate caspase-1 and induce IL-1beta and IL-18 release // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 5271—5276.

16. Franchi L. , Nünez G. The Nlrp3 inflammasome is critical for aluminium hydroxide mediated IL-1beta secretion but dispensable for adjuvant activity // Eur. J. Immunol. — 2008. — Vol. 38, N 8. — P. 2085—2089.

17. Eisenbarth S. C., Colegio O. R., O’Connor W. Jr. et al. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants // Nature. — 2008. — Vol. 453. — P. 1122—1126.

18. Li H., Willingham S. B., Ting J. P., Re F. Cutting edge: Inflammasome activation by alum and alum’s adjuvant effect are mediated by NLRP3 // J. Immunol. — 2008. — Vol. 181. — P. 17—21.

19. Seubert A., Monaci E., Pizza M. et al. The adjuvants aluminium hydroxide and MF59 induce monocyte and granulocyte chemoattractants and enhance monocyte differentiation toward denfritic cells // J. Immunol. — 2008. — Vol. 180. — P. 5402— 5412.

20. Mosca F. , Tritto E., Muzzi A. et al. Molecular and cellular signatures of human vaccine adjuvants // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105, N 30. — P 10501—10506.

21. Kool M., Soullie T., van Nimwegen M. et al. Alum adjuvant boosts adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells // J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 205, N 4. — P. 869—882.

22. Morefirld G. L, Sokolovska A., Jiang D. et al. Role of aluminum-containing adjuvants in antigen internalization by dendritie cells in viteo // Vaccine. — 2005. — Vol. 23. — P. 1588.

23. Grun J. L., Maurer P. H. Different T helper cell subsets elicited in mice utilizing two different adjuvant vehicles the role of endogenous interleukin-1 in proliferative responses // Cell. Immunol. — 1989. — Vol. 121, N 1. — P. 134—145.

24. Cunningham A. F., Serre K., Toellner K. M. et al. Pinpointing IL-4 independent acquisition and IL-4-influenced maintenance of Th3 activity by CD4 T cells // Eur. J. Immunol. — 2004. — Vol. 34, N 3. — P. 686—694.

25. Trinchieri G. Interleukin 12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity // Nat. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 3. — P. 133.

26. MacDonald A. S., Straw A. D., Bauman B., Pearce E. J. CD8-dendritie cell activation status plays an integral role in influencing Th3 response developmant // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 1982.

27. Bomford R. The comparative selectivity of adjuvants for humoral and cell-mediated immunity. II. Effect on delayed-type hypersensitivity in the mouse and guinea pig, and cell-mediated immunity to tumour antigens in the mouse of Freund’s incomplete and complete adjuvants, ahydrogel, Corynebacterium parvum, Bordetella pertussis, muramyl dipeptide and saponin // Clin. Exp. Immunol. — 1980. — Vol. 39. — P. 435.

28. Jordan M. B., Mills D. M., Kappler J. et al. Promotion of B. cell immune responses via an aluminduced myeloid cell population // Science. — 2004. — Vol. 304. — P. 1808.

29. McKee A. S., MacLeod M., White J. et al. Gr1 + IL-4 producing innate cells are induced in response to Th3 stimuli and suppress Th2-dependent antibody responses // Int. Immunol. — 2008. — Vol. 20, N 5. — P. 659—669.

30. Clements C. J., Griffiths E. The global impact of vaccines containing aluminium adjuvants // Vaccine. — 2002. — Vol. 20, Suppl. 3. — P. S24—S33.

31. Jefferson T., Rudin M., Di Pietrantonj C. Adverse events after immunisation with aluminium-containing DTP veccines: systematic review of the evidence // Lancet Infect. Dis. — 2004. — Vol. 4. — P. 84—90.

32. Kanra G., Viviani S., Yurdakök K. et al. Effect of aluminum adjuvants on safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae type CRM197 conjugate vaccine // Pediatr. Int. — 2003. — Vol. 45, N 3. — P. 314—318.

33. Edelman R. The development and use of vaccine adjuvants. // Mol. Biotechnol. — 2002. — Vol. 21. — P. 129—148.

34. Reed S. G., Bertholet S., Coler R. N., Friede M. New Horizons in adjuvants for vaccine development // Trends Immunol. — 2008. — Vol. 30, N 1. — P. 23—32.

35. Bernstein D. I., Edwards K. M., Dekker C. L. et al. Effects of adjuvants on the safety and immunogenicity of on avain influenza H5N1 vaccine in adults // J. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 197, N 5. — P. 667-675.

36. Forestier J., Calais R. Gold salts in rheumatology; what one should do and not do // Concours Med. — 1954. — Vol. 76, N 12. — P. 1162—1166.

37. Pavelic K., Hadzija M., Bedrica L. et al. Netural zeolite clinoptilolite: new adjuvant in anticancer therapy // J. Mol. Med. — 2001. — Vol. 78, N 12. — P. 708—720.

38. Raychaudhuri S., Rock K. L. Fully mobilizing host defence: building better vaccines // Nat. Biotechnol. — 1998. — Vol. 16, N 11. — P. 1025—1031.

39. Scheerlinck J. P., Gloster S., Gamvrellis A. et al. Systemic immune responses in sheep induced by a novel nano-bead adjuvant // Vaccine. — 2006. — Vol. 24, N 8. — P. 1124—1131.

40. Filis T., Gamvrellis A., Crimeen-Irwin B. et al. Size-dependent immunogenicity: therapeutic and protective properties of nano-vaccines against tumors // J. Immunol. — 2004. — Vol. 173, N 5. — P. 3148—3154.

41. Fifis T., Mottram P., Bogdanoska V. et al. Short peptide sequences containing MHC class I and/or class II epitopes linked to nano-beads induce strong immunity and inhibition of growth of antigen-specific tumour challenge in mice // Vaccine. — 2004. — Vol. 23, N 2. — P. 258—266.

42. Mottram P. L. , Leong D., Crimeen-Irwin B. et al. Type 1 and 2 immunity following vaccination is influenced by nanoparticle size: Formulation of a model vaccine for respiration syncytial virus // Mol. Pharm. — 2007. — Vol. 4, N 1. — P. 73—84.

43. Allsopp C. E., Plebanski M., Gilbert S. et al. Comparison of numerous delivery systems for the induction of cytotoxic T lymphocytes by immunization // Eur. J. Immunol. — 1996. — Vol. 26. — P. 1951—1959.

44. Daecke J., Fackler O. T., Dittmar M. T., Krausslich H. G. Involvement of clathrin-mediated endocytosis in human immunodeficiency virus type 1 entry // J. Virol. — 2005. — Vol. 79. — P. 1581—1594.

45. Chen Y., Norkin L. C. Extracellular simian virus 40 transmits a signal that promotes virus enclosure within caveolae // Exp. Cell Res. — 1999. — Vol. 246. — P. 83—90.

46. Norkin L. C. Simian virus 40 infection via MHC class I molecutes and caveolae // Immunol. Rev. — 1999. — Vol. 168. — P. 13—22.

47. Nunes-Correia I., Eulalio A., Nir S., Pedroso de Lima M. C. Caveolae an additional route for influenza virus andocytosis in MDCK cells // Cell. Mol. Biol. Lett. — 2004. — Vol. 9. — P. 47—60.

48. Werling D., Hope J. C., Chaplin P. et al. Involvement of caveolae in the uptake of respiratiry syncytial virus antigen by dendritic cells // J. Leukocyte Biol. — 1999. — Vol. 66. — P. 50—58.

49. Gamvrellis A., Leong D., Hanley J. C. et al. Vaccines that facilitate antigen entry into dendritic cells // Immunol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 82. — P. 506—516.

50. Josephson L., Tung C. H., Moore A., Weissleder R. High efficiency intracellular magnetic labeling with novel superparamagnetic-Tat peptide conjugates // Bioconjug. Chem. — 1999. — Vol. 10, N 2. — P. 186—191.

51. Minigo G., Scholzen A., Tang C.  K. et al. Poly-L-lisine-coated nanoparticles: a potent delivery system to enhance DNA vaccine efficacy // Vaccine. — 2007. — Vol. 25, N 7. — P. 1316—1327.

52. Thiele L., Rothen-Rutishauser B., Jilek S. et al. Evaluation of particle uptake in human blood monocyte-derived cells in vitro. Does phagocytosis activity of dendritic cella measure up with macrophages? // J. Control. Release. — 2001. — Vol. 76, N 2. — P. 59—71.

53. Sinyakov M. S., Dror M., Lublin-Tennenbaum T. et al. Nano and microparticles as adjuvants in vaccine design: success and failure is related to host natural antibodies // Vaccine. — 2006. — Vol. 24, N 42—43. — P. 6534—6541.

54. Shen H., Ackerman A. L., Cody V. et al. Enhanced and prolonged cross presentation following endosomal escape of exogenous antigens encapsulated in biodegradable nanopartieles // Immunology. — 2006. — Vol. 117, N 1. — P. 78-88.

55. Partidos C. D., Vohra P., Jones D. et al. CTL responsrs induced by a single immunization with peptide encapsulated in biodegradable microparticlos // J. Immunol. Meth. — 1997. — Vol. 206, N 1—2. — P. 143—151.

56. Moore A., McGurik P., Adams S. et al. Immunization with a soluble recombinant HIV protein entrapped in biodegradable microparticles induces HIV specific CD8+ cytotoxic T Lymphocytes and CD4+ Th2 cells // Vaccine. — 1995. — Vol. 13. — P. 1741—1749.

57. Partidos C. D., Vohra P., Steward M. W. Induction of measles virus-specific cytotoxic T-cell responses after intranasal immunization with synthetic peptides // Immunology. — 1996. — Vol. 87. — P. 179—185.

58. Frangione-Beebe M., Rose R. T., Kaumaya P. T., Schwendeman S. P. Microencapsulation of a synthetic peptide epitope for HTLV-1 in biodegradable poly(D, L-lactide-co-glycolide) microspheres using a novel encapsulation technique // J. Microencapsul. — 2001. — Vol. 18, N 5. — P. 663—677.

59. Hernändes R. M., Igartua M., Rosas J. E. et al. Enhancing immunogenicity and reducing dose of microparticulated synthetic vaccines: single intradermal adminictration // Pharm. Res. — 2004. — Vol. 21, N 1. — P. 121—126.

60. Jaganathan K. S., Vyas S. P. Strong systemic and mucosal immune responses to surface modificd PLGA microspheres containing recombinant hepatitis B antigen administered intranasally // Vaccine. — 2006. — Vol. 24, N 19. — P. 4201—4211.

61. Jiang W., Gupta R. K., Deshpande M. C., Schwendeman S. P. Biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid) micropartiecles for injectable delivery of vaccine antigens // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2005. — Vol. 57, N 3. — P. 291—410.

62. Wang D., Molavi O., Lutsiak M. E. et al. Poly(D, L-lactic-co-glycolic acid) microsphere delivery of adenovirus for vaccination // J. Pharm. Pharm. Sci. — 2007. — Vol. 10, N 2. — P. 217— 230.

63. Rosas J. E., Hernändez R. M., Gascön A. R. et al. Biodegradable PLGA microspheres as a delivery system for malaria synthetic peptide SPf66 // Vaccine. — 2001. — Vol. 19, N 31. — P. 4445—4451.

64. Uto T., Wang X., Sato K. et al. Targening of antigen to dendritic cells with poly(γ-glutamic acid) nanoparticles induces antigen specific humoral and cellular immunity // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 2979—2986.

65. Abel G., Czop J. K. Stimulation of human monocyte beta glucan receptors by glucan particles induces production of TNF-alpha and IL-1 beta // Int. J. Immunopharmacol. — 1992. — Vol. 14. — P. 1363—1373.

66. Gallin E. K., Green S. W., Patchen M. L. Comparative effects of particulate and soluble glucan on macrophages of C3H/Hen and C3H/HeJ mice // Int. J. Immunopharmacol. — 1992. — Vol. 14. — P. 173—183.

67. Hunter K. W., duPre S., Redelman D. Microparticulate β-glucan upregulates the expression of B7.1, B7.2, B7-h2, but not B7-DC on cultured murine peritoneal macrophages // Immunol. Lett. — 2004. — Vol. 93. — P. 71—78.

68. Hunter K. W., Gault R. A., Berner M. D. Preparation of microparticulate β glucan from Saccharomyces cerevisia for use in immune potentiation // Lett. Appl. Microbiol. — 2002. — Vol. 35. — P. 1—5.

69. Berner M. D., Sura M. E., Alves B. N., Hunter K. W. Interferongamma primes macrophages for enhanced TNF-alpha expression in response to stimulatory and non stimulatory amounts of microparticulate beta-glucan // Immunol. Lett. — 2005. — Vol. 98. — P. 115—122.

70. Berner V. K., Sura M. E., Hunter K. W. Jr. Conjugation of protein antigen to microparticulate beta-glucan from Saccharomyces cerevisiae: a new adjuvant for antradermal and oral immunizations // Appl. Microbiol. Biotechnol. — 2008. — Vol. 80, N 6. — P. 1053—1061.

Антиперинуклеарный фактор, IgG

Антиперинуклеарный фактор – это разновидность антицитруллиновых аутоантител, которые являются маркерами ревматоидного артрита.

Синонимы русские

АПФ.

Синонимы английские

Antiperinuclear factor (APF).

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Антиперинуклеарный фактор (АПФ) – разновидность аутоантител, направленных против цитруллинсодержащих белков. К антицитруллиновым антителам также относятся антикератиновые антитела (АКА) и антитела к центральному цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП), которые являются маркерами ревматоидного артрита (РА) и часто определяются одновременно.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание. Для него характерны воспаление, боль, скованность, деструкция и деформация пораженных суставов. Чаще всего он обнаруживается у женщин в 40-60 лет. В патологический процесс могут вовлекаться любые суставы. Заболевание может быстро прогрессировать, вызывать значительные изменения в суставах или в течение многих лет пребывать в ремиссии (период временного ослабления). Ранняя диагностика РА и своевременное начало лечения очень важны, так как при бездействии он грозит ограничением физической активности, инвалидностью и даже сокращением продолжительности жизни.

АПФ, как и другие антицитруллиновые антитела, связывает филаггрин, антигенные свойства которого обуславливает цитруллин. Цитруллин относится к нестандартным аминокислотам, он не входит в состав синтезируемых белков и не способен образовываться в процессе модификации аргинина. Реакция цитруллинирования – образование цитруллина – играет важную роль в клеточной дифференциации и апоптозе (запрограммированной гибели клеток). Патогенетическое значение антицитруллиновых антител в развитии ревматоидного артрита не до конца изучено и, вероятно, связано с накоплением цитруллина в воспаленной синовиальной оболочке, запуском апоптоза и перекрестными иммунологическими реакциями.

Антиперинуклеарный фактор был впервые описан Ниенхайсом и Мандемой в 1964 году как специфический маркер ревматоидного артрита. Он выявляется с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции в кератогиалиновых гранулах, окружающих ядро клеток эпителия щеки человека. При этом под микроскопом определяется специфическое свечение округлых гранул (3-8 на клетку), расположенных вокруг ядра.

Для АПФ характерна более высокая специфичность, чем для ревматоидного фактора (РФ), но более низкая чувствительность. Уровень АПФ не взаимосвязан с титрами РФ, что позволяет использовать данный тест при серонегативном РА в качестве независимого маркера. Этот анализ имеет большое значение в диагностике раннего РА. Чувствительность АПФ составляет 53-68  %, специфичность – 91-95  %.

Тест на антиперинуклеарный фактор часто назначается одновременно с анализом на антикератиновые антитела. АПФ и АКА встречаются достоверно чаще РФ в дебюте РА, отмечаются у 38  % больных с серонегативным РА.

АПФ и другие антицитруллиновые антитела обнаруживаются у больных с большей активностью заболевания, агрессивным течением РА и выраженным суставным синдромом, более высокими параметрами функциональной недостаточности, прогрессирующими рентгенологическими изменениями и резистентностью к базисной терапии.

АПФ в некоторых случаях может быть положительным у здоровых людей, у людей с другими аутоиммунными заболеваниями, поэтому результаты теста следует оценивать в комплексе с анамнезом и симптомами, а также с данными других анализов и инструментальных методов обследования.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики раннего ревматоидного артрита.
  • Для диагностики серонегативного ревматоидного артрита.
  • Для дифференциальной диагностики заболеваний с поражением суставов.
  • Для составления прогноза ревматоидного артрита.

Когда назначается исследование?

  • При симптомах ревматоидного артрита (отечности, болезненности суставов кистей, скованности в движении воспаленных суставов, повышении температуры тела, подкожных ревматических узелках).
  • При обследовании пациента с суставным синдромом неясного происхождения.
  • При отрицательном ревматоидном факторе у пациента с суставным синдромом.
  • При обследовании пациента с рентгенологическими признаками эрозий суставных поверхностей костей.

Что означают результаты?

Референсные значения: 

Причины повышенного результата:

  • ревматоидный артрит,
  • псориатический артрит (около 8  % случаев),
  • системная красная волчанка (редко),
  • синдром Шегрена (редко),
  • диффузный токсический зоб (редко),
  • вирусный гепатит С (очень редко).

《Ревматоидный артрит》 (Иммунология) — лечение за рубежом в лучших мировых клиниках

Вы можете сузить или расширить параметры поиска,
используя верхнее или боковое меню. Для просмотра
цен на лечение или фильтрации клиник по ценам
выберите специальность и процедуру. Чтобы отправить
запрос в клинику, нажмите на цену/по запросу.


Группа Клиник Аджибадем

Турция, Стамбул

Сеть клиник АДЖИБАДЕМ является лидером в сфере частной медицины Турции с 1991 года. Мы предлагаем широкий комплекс услуг по диагностике и лечению заболеваний по всем медицинским направлениям посредством передовых медицинских технологий, высокопрофессиональной команды специалистов, надежной инфраструктуры и высоких медицинских стандартов, подтвержденных JCI*.

профиль

Группа Клиник Аполло

Индия, Хайдарабад

За свою историю сеть больниц Аполло затронула жизни более 45 миллионов пациентов из 121 стран. Группа, которая изначально состояла из одной больницы на 150 койко-мест, в настоящее время признана пионером частного здравоохранения в Индии, с более чем 10 000 койко-мест в 64 больницах, более 2200 аптек, 100 клиник первой помощи и диагностических центров, 115 центров телемедицины в 9 странах, услугами медицинского страхования, консалтингом глобальных проектов, 15 академических институтов и научно-исследовательским центром, с исследованиями в области эпидемиологии, стволовых клеток и генетики. Сегодня марка Apollo Hospitals известна не только как лечебное учреждение, но также как и интегрированный поставщик здравоохранения в Азии, будучи специалистом в консалтинге клиник, аптек, страхования и целостной терапии.

профиль

Группа Клиник Мемориал

Турция, Стамбул

Больница Мемориал принимает пациентов начиная с 2000 года. Мемориал постоянно повышает качество предоставляемых услуг и ,благодаря этому, заняла важное место среди самых лучших медицинских учреждений мира. “Мемориал” является первой в Турции и 21-й в мире больницей, получившей аккредитационный сертификат качества JCI (Joint Commission International). В 2005 году «Мемориал» стала первой больницей в Турции обновившей аккредитацию.Также больница получила сертификаты качества ТSE и ISO 9001.

профиль

Реабилитационный центр Эвексия

Греция, Калликратия

«Эвексия» – знаменитый реабилитационный центр, специализирующийся на оказании качественных медицинских услуг на самом высоком уровне ответственности и заботы о пациентах. Расположен на п-ове Халкидики, в живописном курортном городе Калликратия, в 30-40 минутах езды от международного аэропорта города Салоники. Реабилитационный центр сертифицирован по европейским стандартам:

профиль

Группа Клиник Фортис

Индия, Гургаон

Fortis Healthcare Limited является ведущим поставщиком интегрированной службы здравоохранения в Индии. Вертикали здравоохранения компании в основном включают специализированные объекты – больницы, центры диагностики и амбулаторного ухода. В настоящее время компания предоставляет медицинские услуги в Индии, Дубае, Маврикии и Шри-Ланке и управляет 54 медицинскими учреждениями с порядком 10 000 койко-мест и 314 диагностическими центрами. Во всемирном исследовании 30 наиболее технологически продвинутых больниц в мире, Мемориальный научно-исследовательский институт Фортис”(FMRI) – флагман группы Фортис, занял 2 место ( по версии ”topmastersinhealthcare.com”), оставив позади многие другие выдающиеся медицинские учреждения мира.

профиль

Университетская клиника Фрайбурга

Германия, Фрайбург

Добро пожаловать в одно из крупнейших медицинских учреждений Европы! Выбор №1 для иностранных пациентов в Германии! Университетская клиника г. Фрайбурга входит в тройку крупнейших в стране. Клиника знаменита своей богатой историей и является одним из старейших и авторитетнейших медицинских учреждений Германии. Клиника была основана на базе медицинского факультета Фрайбургского университета имени Альберта Людвига, который в 2012 году отметил свой 555-летний юбилей. В разные годы в ней работали и преподавали многие выдающиеся врачи, 4 из которых стали лауреатами Нобелевской премии. Клиника входит в состав Фрайбургского университета, который был удостоен звания «элитного университета» Германии. В состав клиники входят 14 специализированных клиник, многочисленные институты и центры.

профиль

Медицинский центр Анадолу

Турция, Гебзе

Работая в стратегическом партнерстве с медицинским центром Джонса Хопкинса фонд Анадолу основал современную больницу в Стамбуле, получившую международное признание. Сотрудникам Медицинского Центра Анадолу доступна постоянная возможность организации консультаций со специалистами медицинского центра Джонса Хопкинса для предоставления «второго медицинского мнения» и проведения телеконференций. Сфера стратегического сотрудничества с медицинским центром Джона Хопкинса охватывает следующие области деятельности: клинические и операционные программы, медицинская техника и технологии, приложения по обработке информации, кадровые ресурсы и управление качеством работ, управление качеством лечения, внедрение клинических протоколов для стандартизации в области здравоохранения и управления рисками.

профиль

Университетская клиника Мюнхена – LMU

Германия, Мюнхен

Наша клиника предоставляет медицинские услуги высшего класса с использованием новейших технологий. Мы всегда пытаемся найти индивидуальный подход к нашим пациентам, а также обеспечить им чувство защищенности и комфорта в наших стенах. Благодаря нашим достижениям в области науки, обучения и обеспечения услуг по оказанию медицинской помощи и уходу за больными, наша клиника занимает одно из ведущих мест среди немецких университетских клиник.

профиль

Университетская клиника Инха

Корея, Инчхон

Университетская клиника Инха является одной из самых престижных клиник в Азии. Клиника предоставляет высококвалифицированных врачей-специалистов и современное медицинское оборудование для детальной диагностики и индивидуально подобранного лечения. 21 июля 2010 года университетская клиника Инха получила первую аккредитацию по международным стандартам JCI (Joint Commission International). Наличие у клиники сертификата аккредитации JCI расценивается как высочайшая репутация в международном медицинском мире и безусловная гарантия доверия для иностранных пациентов, выезжающих за пределы своей страны в поисках высококачественных медицинских услуг.

профиль

Медицинский центр им. Ицхака Рабина

Израиль, Петах-Тиква

Медицинский центр им. Ицхака Рабина – одно из крупнейших многопрофильных учреждений в Израиле, в состав которого входят две больницы – «Бейлинсон», основанная в 1936 году, и «Хашарон», созданная в 1942 году. С момента своего основания и объединения двух больниц в крупный медицинский комплекс больничной кассы «Клалит» (1996) Медицинский центр им. Ицхака Рабина предлагает своим пациентам услуги экспертного класса и эффективное лечение в Израиле. Комплекс является научно-практической базой медицинского факультета Тель-Авивского университета, где проводятся исследования в различных областях, внедряются в повседневную практику передовые технологические и фармакологические разработки. Такой подход вывел Медицинский центр им. Ицхака Рабина на ведущее место в израильской медицине и в списке лучших консультативно-лечебных учреждений страны. Медицинский центр им. И. Рабина расположен в г. Петах-Тиква в 10 километрах от Тель-Авива и 20 минутах езды от аэропорта им. Бен-Гуриона.

профиль

Anti-CCP (анти-ЦЦП) – анализ на антитела к циклическому цитруллиновому пептиду

Опубликовано: 16.04.2012    Обновлено: 20. 05.2021   Просмотров: 46807

Описание характерных для ревматоидного артрита аутоантигенов, содержащих цитруллин, стало одним из наиболее важных открытий ревматологии последнего времени в области серологической диагностики.

Что такое цитруллин

Цитруллин – обычный метаболит, представленный повсеместно в организме, он является нестандартной аминокислотой, так как не может быть интегрирован в белок в процессе его синтеза. Цитруллинсодержащие белки могут образовываться только в ходе посттрансляционной модификации аргининовых остатков – реакции, катализируемой пептидил-аргининдеиминазой.

Цитруллинирование – это процесс, в котором формируются цитруллинсодержащие белки. Реакция цитруллинирования привлекла повышенное внимание ревматологов, поскольку у больных с ревматоидным артритом (РА) выявляются аутоантитела, направленные против белков, содержащих цитруллин.

Основываясь на этих данных, был разработан доступный для клинической практики метод иммунофлуорисцентного определения антител к цитруллинсодержащим белкам, в котором в качестве антигенной субстанции используется синтетический циклический цитруллинированный пептид (ЦЦП).

Физиологическая роль

Процесс цитруллинирования наблюдается в ходе естественных физиологических и патологических процессов в организме человека и играет свою роль в процессах клеточной дифференциации и апоптоза. К цитруллинированным антигенам синовиальных тканей относят: цитруллинированный виментин, цитруллинированный филаггрин, цитруллинированные α-и β-цепи фибрина, цитруллинированные пептиды, входящие в состав коллагенов І и ІІ типа.

В ходе разработки методов определения антител к цитруллинированным антигенам было показано, что использование синтетических циклических форм цитруллинированных пептидов обеспечивает большую чувствительность теста. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду в настоящее время признаны информативным серологическим маркером РА.

Клиническая значимость

Ревматоидный артрит – распространённое системное аутоиммунное заболевание, которое затрагивает около 0,5-1% населения. Эта болезнь вызывает прогрессирующее разрушение и деформацию суставов, может иметь внесуставные проявления. Ранний диагноз и соответствующая терапия ревматоидного артрита имеют решающее значение для исходов заболевания. К числу традиционных тестов серологической диагностики РА относят определение рефматоидного фактора (РФ).

Однако определение РФ имеет два существенных ограничения. Во-первых, специфичность этого теста для РА является достаточно низкой: РФ обнаруживается примерно у 5% здоровых людей, у 5-25% лиц пожилого возраста, а также у значительного числа больных с хроническими заболеваниями. Так, классический IgM-РФ выявляется у 30-35% больных с системной красной волчанкой и системной склеродермией, 20% больных с дерматомиозитом, узелковым полиартериитом и болезнью Бехтерева, 10-15% больных с псориатическим артритом, болезнью Рейтера, сифилисом, туберкулезом, саркоидозом, хроническим активным гепатитом. При наличии суставного синдрома IgM-РФ-позитивными оказываются 25-50% больных с инфекционным эндокардитом, 45-70% – с первичным билиарным циррозом печени, 20-75% – с гепатитом В или С, 15-65% – с другими вирусными инфекциями, 5-25% – с опухолями. Во-вторых, наличие РФ не является стабильным. Частота выявления РФ существенно зависит от длительности заболевания: в первые 6 месяцев он выявляется лишь у 15-43% больных РА, в последующем часть РФ-негативных пациентов становятся РФ-позитивными. Под влиянием лечения возможна и обратная трансформация.

В 2007 году Европейской лигой против ревматизма (EULAR) были опубликованы нормативы для диагностики раннего РА, и определение аутоантител против ЦЦП было отнесено к серологическому маркеру.

Эти аутоантитела могут появляться в сыворотке крови за 1 год до начала заболевания, и их встречаемость в дебюте РА составляет 40-50%, что значительно выше встречаемости РФ, которая не превышает 10-15% в начале заболевания. Именно благодаря высокой встречаемости в дебюте РА, а также специфичности, близкой к 95% (против 70% для РФ), определение анти-ЦЦП стало золотым стандартом диагностики раннего РА. В большинстве случаев иммунологическое подтверждение клинического диагноза дебюта РА становится основой раннего назначения терапии и сохранения функции суставов у пациентов с этим тяжелым заболеванием.

Кроме того, тест позволяет дифференцировать эрозивную и неэрозивную формы РА. У анти-ЦЦП положительных пациентов отмечается большая степень повреждения хряща по сравнению с анти-ЦЦП отрицательными пациентами. Прогностическая ценность метода возрастает, если его используют в комбинации с РФ.

Этот тест позволяет дифференцировать РА с другими заболеваниями соединительной ткани. Анти-ЦЦП могут быть обнаружены в 30% случаев серонегативного ревматоидного артрита(отрицательного по РФ). Продемонстрирована целесообразность применения этого теста в ранней диагностике артрита и в целях прогноза недавно развившегося РА (анти-ЦЦП больше ассоциированы с прогрессией и эрозивными артритами, чем РФ).

Использование анти-ЦЦП в целях мониторинга активности процесса не рекомендовано (корреляции с маркёрами активности, в т. ч. СОЭ, СРБ, не выявлено). В крупномасштабных клинических исследованиях установлено, что уровень анти-ЦЦП-антител остается стабильным по меньшей мере в течение первых 3-5 лет ревматоидного артрита.

Наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду на момент установления диагноза предвещает более агрессивное течение заболевания и более выраженное рентгенологическое прогрессирование, несмотря на проводимую терапию. Последующие колебания уровня этих антител не отражают изменения активности заболевания.

Ни НПВП, ни глюкокортикостероиды, ни большинство базисных препаратов не влияют на уровень анти-ЦЦП, что позволяет сделать вывод, что для контроля эффективности лечения данный тест непригоден, так как на фоне применения большинства базисных и симптоматических препаратов не происходит достоверного снижения уровня антител.

Показания к назначению

  • Ранняя диагностика ревматоидного артрита (целесообразна в сочетании с РФ).
  • Диагностика серонегативных (по ревматоидному фактору) форм ревматоидного артрита.
  • В прогностических целях, при недавно развившемся ревматоидном артрите.

Интерпретация результата

Повышение значений:

  1. Ревматоидный артрит (клиническая чувствительность – 70,6%, специфичность общая – 98,2%).
  2. В некоторых случаях других заболеваний соединительной ткани, особенно СКВ (системная красная волчанка).

Исследуемый материал: сыворотка крови.

Метод определения: иммунохемилюминисцентный, Abbot Architect 2000i. 

Температурный режим хранения и транспортировки:

 

Цельная кровь

Плазма EDTA

18-25°C

22 часа

22 часа

2-8°C

-

7 дней

-20°C

-

3 мес

 

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Список используемой литературы

  1. С. В. Лапин, А. А. Тотолян. Антитела к цитруллинированным антигенам.// Лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. Журнал “Terra Medica nova” № 3 (15) 2007. 
  2. Лапин С.В., Маслянский А.Л., Иливанова Е.П., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Клиническое значение антител к цикли-ческому цитруллированному пептиду при раннем ревматоидном артрите. // Медицинская Иммунология. 2004, Т. 6, №1-2, стр 57-66. 
  3. О.Б. Яременко, А.М. Микитенко. Диагностика ревматоидного артрита на ранних стадиях. //Кафедра госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев.
  4. Alessandri C., Bombardieri M., Papa N. et al. Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFa therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63. – P. 1218-1221.
  5. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. (2002) Guidelines for the manage-ment of rheumatoid arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 328-346.
  6. Bobbio-Pallavicini F., Alpini C., Caporali R. et al. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment // Arthritis Res. Ther. – 2004. – Vol. 6. – P. R264-R272.
  7. Chen H.A., Lin K.C., Chen C.H. et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatois factor in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2006. – Vol. 65. – P. 35-39.
  8. De Rycke L., Verhelst X., Kruithof E. et al. Rheumatoid factor, but not anti-citrullinated protein antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 299-302.
  9. De Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., Van Zeben D. et al. A comparison of clinical and radiological out-comes of four treatment strategies for early rheumatoid arthritis: results of the BEST trial // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63 (suppl. 1). – P. 58.
  10. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. – 2002. – Vol. 61. – P. 290-297.
  11. Combe B., Landewe R., Lukas C., et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of task force of the European Standing Committee for international Clinical Studies including Therapeutics (ESCISIT).// Ann Rheum Dis 2007; 66; 34-45.

 

Ревматоидный артрит: опасности болезни

30.01.2022

Ревматоидный артрит  — это хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани, которое наиболее серьезно поражает опорно-двигательную систему и часто возникает в возрасте от 25 до 50 лет. Заболевание возникает, когда иммунная система атакует ткани суставов и приводит к воспалению, боли и серьезным повреждениям суставов.

Больной плохо себя чувствует, как будто ему не хватает жизненной энергии, может возникнуть повышенное потоотделение, плохой аппетит и нарушение сна. Чаще всего это заболевание поражает суставы рук, запястий, плеч, коленей, ступней и лодыжек. В тяжелых случаях это заболевание может привести к инвалидности пациента.

Сигареты как причина ревматоидного артрита

Курение является наиболее частым триггером этого заболевания, когда мы говорим о факторах окружающей среды: считается, что оно является причиной трети тяжелых диагнозов ревматоидного артрита и 50 процентов случаев у генетически предрасположенных людей.

«Курильщики, у которых есть генетическая предрасположенность, называемая общим эпитопом, в десять раз чаще подвержены ревматоидному артриту. Мы знаем, что курение вызывает сердечные заболевания и некоторые виды рака, а также многие другие заболевания, но мы удивлены, увидев связь с ревматоидным артритом, — говорит Дэвид Писецки, профессор медицины и иммунологии Университета Дьюка.

Чем дальше мы удаляемся от экватора, тем выше риск развития ревматоидного артрита для населения. Кроме того, наибольшему риску подвержены люди, живущие на больших высотах в возрасте от 15 до 30 лет. Эксперты считают, что причиной этой разницы является недостаток солнечного света на больших высотах, но могут быть задействованы и другие факторы окружающей среды.

Уровень витамина D

Исследователи из Оксфордского университета и Британской Колумбии наблюдали за более чем 29000 женщин и обнаружили, что те, кто потреблял наименьшее количество витамина D, подвергались наибольшему риску развития ревматоидного артрита. Кстати, витамин D улучшает выживаемость пациентов с меланомой.

Депрессия

Часто ревматоидный артрит и депрессия идут рука об руку. «Вероятно, это связано с болью и стрессом человека, живущего с хроническим заболеванием. Но высокий уровень воспалительного белка TNF в крови связан с депрессией, поэтому возможно, что воспаление, вызывающее ревматоидный артрит, также вызывает депрессию», — сказал Писецки.

«Люди с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, имеют генетические факторы риска, которые делают их в целом предрасположенными к аутоиммунным заболеваниям. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и синдром Шегрена особенно распространены у пациентов с ревматоидным артритом», — пояснил Писецки.

Некоторые аутоиммунные заболевания улучшаются во время беременности, вероятно, из-за благотворного действия гормонов. Так обстоит дело с ревматоидным артритом или волчанкой. «Ревматоидный артрит часто впадает в ремиссию во время беременности. По некоторым статистическим данным, 75 процентов женщин с ревматоидным артритом впадают в ремиссию примерно на втором месяце беременности, но он может снова обостриться после родов», — пояснил Писецки.

Проверьте свое сердце

Это аутоиммунное заболевание может увеличить риск сердечных заболеваний и считается независимым фактором риска сердечного приступа, даже если у вас нормальный уровень холестерина, если у вас низкое кровяное давление или если у вас нет диабета. Если вы страдаете ревматоидным артритом, знайте, что риск сердечного приступа у вас в два-три раза выше.

Фибромиалгия

Подсчитано, что 20-30 процентов людей с ревматоидным артритом также страдают фибромиалгией, но эксперты не уверены, почему. Это хронический синдром, характеризующийся сильной болью.

Фибромиалгия длится более трех месяцев и затрагивает определенные точки на шее, плечах, спине, бедрах, руках и ногах. Она связана с необъяснимой усталостью, нарушениями сна, головными болями, когнитивными проблемами и расстройствами настроения. Заболеваемость фибромиалгией увеличивается с возрастом, значительно чаще у женщин, чем у мужчин.

Навигация по записям

Иммунология ревматоидного артрита

  • Мясоедова Э., Дэвис Дж., Маттесон Э. Л. и Кроусон К. С. Меняется ли эпидемиология ревматоидного артрита? Результаты популяционного исследования заболеваемости, 1985–2014 гг. Энн. Реум. Дис. 79 , 440–444 (2020).

    ПабМед Google ученый

  • Малер, М., Мартинес-Прат, Л., Спаркс, Дж. А. и Дин, К. Д. Прецизионная медицина в лечении ревматоидного артрита: акцент на прогнозирование и профилактику будущих клинически очевидных заболеваний. Аутоиммун. Ред. 19 , 102506 (2020 г.).

    ПабМед Google ученый

  • Эйр, С. и др. Генетическое картирование высокой плотности идентифицирует новые локусы предрасположенности к ревматоидному артриту. Нац. Жене. 44 , 1336–1340 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Аларкон, Г. С. Эпидемиология ревматоидного артрита. Реум. Дис. клин. Север Ам. 21 , 589–604 (1995).

    ПабМед Google ученый

  • Viatte, S. et al. Ассоциация гаплотипов HLA-DRB1 с тяжестью ревматоидного артрита, смертностью и ответом на лечение. JAMA 313 , 1645–1656 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Окада Ю. и др.Риск ACPA-позитивного ревматоидного артрита обусловлен общим полиморфизмом аминокислот HLA в азиатском и европейском населении. Гул. Мол. Жене. 23 , 6916–6926 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Amariuta, T., Luo, Y., Knevel, R., Okada, Y. & Raychaudhuri, S. Достижения в области генетики для выявления состояний патогенных клеток ревматоидного артрита. Иммунол. 294 , 188–204 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Hu, X. et al. Регуляция экспрессии генов в локусах аутоиммунных заболеваний и генетическая основа пролиферации в эффекторных Т-клетках памяти CD4 + . Генетика PLoS. 10 , e1004404 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Горонзи, Дж.J. & Weyand, C.M. Механизмы, лежащие в основе старения Т-клеток. Нац. Преподобный Иммунол. 19 , 573–583 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Горонзи, Дж. Дж. и Вейанд, К. М. Успешное и неадекватное старение Т-клеток. Иммунитет 46 , 364–378 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Арбакл, М.Р. и др. Развитие аутоантител до клинического проявления системной красной волчанки. Н. англ. Дж. Мед. 349 , 1526–1533 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • McClain, M.T. et al. Распространенность, начало и клиническое значение антифосфолипидных антител до постановки диагноза системной красной волчанки. Ревматоидный артрит. 50 , 1226–1232 (2004).

    ПабМед Google ученый

  • Ахо, К., Хелиоваара, М., Маатела, Дж., Туоми, Т. и Палосуо, Т. Ревматоидные факторы, предшествующие клиническому ревматоидному артриту. Ж. Ревматол. 18 , 1282–1284 (1991).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дин, К. Д., Норрис, Дж. М. и Холерс, В. М. Доклинический ревматоидный артрит: идентификация, оценка и будущие направления исследований. Реум. Дис. клин. Север Ам. 36 , 213–241 (2010).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • van Delft, MAM & Huizinga, TWJ. Обзор аутоантител при ревматоидном артрите. J. Аутоиммун. 110 , 102392 (2020).

    ПабМед Google ученый

  • Лижье С., Фортин П. Р. и Ньюкирк М.M. Новое антитело при ревматоидном артрите, нацеленное на гликированный IgG: IgM анти-IgG-AGE. руб. Дж. Ревматол. 37 , 1307–1314 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рапозо, Б. и др. Т-клетки, специфичные к посттрансляционным модификациям, избегают индукции внутритимусной толерантности. Нац. коммун. 9 , 353 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Берглин Э.и другие. Сочетание аутоантител к циклическому цитруллинированному пептиду (ЦЦП) и антигенам локуса HLA-DRB1 тесно связано с развитием ревматоидного артрита в будущем. Артрит Рез. тер. 6 , Р303–Р308 (2004 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Johansson, M., Arlestig, L., Hallmans, G. & Rantapää-Dahlqvist, S. Комбинация полиморфизма PTPN22 и антител к циклическому цитруллинированному пептиду сильно предсказывает развитие ревматоидного артрита в будущем и обладает специфичностью 100% от болезни. Артрит Рез. тер. 8 , Р19 (2006).

    ПабМед Google ученый

  • Ge, C. & Holmdahl, R. Структура, специфичность и функция антител против цитруллинированного белка. Нац. Преподобный Ревматол. 15 , 503–508 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Киссель, Т. и др. Антитела и В-клетки, распознающие цитруллинированные белки, проявляют широкую перекрестную реактивность по отношению к другим посттрансляционным модификациям. Энн. Реум. Дис. 79 , 472–480 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Makrygiannakis, D. et al. Курение увеличивает экспрессию фермента пептидиларгининдезиминазы 2 в легких человека и увеличивает цитруллинирование в клетках БАЛ. Энн. Реум. Дис. 67 , 1488–1492 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Холерс В.М. и др. Ревматоидный артрит и гипотеза происхождения слизистой оболочки: защита превращается в разрушение. Нац. Преподобный Ревматол. 14 , 542–557 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кхандпур, Р. и др. НЭО являются источником цитруллинированных аутоантигенов и стимулируют воспалительные реакции при ревматоидном артрите. Науч. Перевод Мед. 5 , 178ра140 (2013).

    Google ученый

  • Кармона-Ривера, К.и другие. Взаимодействия синовиальных фибробластов и нейтрофилов способствуют патогенному адаптивному иммунитету при ревматоидном артрите. Науч. Иммунол. 2 , eaag3358 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Schönland, S. O. et al. Преждевременная потеря теломер при ревматоидном артрите обусловлена ​​генетически и затрагивает как миелоидные, так и лимфоидные клеточные линии. Проц. Натл акад. науч. США 100 , 13471–13476 (2003 г.).

    ПабМед Google ученый

  • Waase, I., Kayser, C., Carlson, P.J., Goronzy, J.J. & Weyand, C.M. Пролиферация олигоклональных Т-клеток у пациентов с ревматоидным артритом и их здоровых братьев и сестер. Ревматоидный артрит. 39 , 904–913 (1996).

    КАС пабмед Google ученый

  • Gerlag, D.M. et al. Влияние терапии, направленной на В-клетки, на доклиническую стадию ревматоидного артрита: исследование PRAIRI. Энн. Реум. Дис. 78 , 179–185 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Киссель, Т. и др. О наличии аллелей HLA-SE и гликозилировании вариабельного домена ACPA-IgG в фазе, предшествующей развитию ревматоидного артрита. Энн. Реум. Дис. 78 , 1616–1620 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Шер, Дж.У. и др. Расширение кишечника Prevotella copri коррелирует с повышенной восприимчивостью к артриту. Elife 2 , e01202 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хамби, Ф. и др. Синовиальные клеточные и молекулярные сигнатуры стратифицируют клинический ответ на терапию csDMARD и предсказывают радиографическое прогрессирование у пациентов с ранним ревматоидным артритом. Энн. Реум. Дис. 78 , 761–772 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Льюис, М. Дж. и др. Молекулярные портреты раннего ревматоидного артрита определяют клинические фенотипы и реакцию на лечение. Cell Rep. 28 , 2455–2470.e5 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пончел, Ф.и другие. Аномалии подмножества Т-клеток предсказывают прогрессирование заболевания по континууму воспалительного артрита: последствия для лечения. Науч. Респ. 10 , 3669 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bader, L. et al. Маркеры-кандидаты для стратификации и классификации ревматоидного артрита. Фронт. Иммунол. 10 , 1488 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Питаксали, Р.и другие. Дифференциальное метилирование ДНК CpG в периферических наивных CD4 + Т-клетках у пациентов с ранним ревматоидным артритом. клин. Эпигенетика 12 , 54 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Tuncel, J. et al. Самореактивные Т-клетки вызывают и увековечивают хронический рецидивирующий артрит. Артрит Рез. тер. 22 , 95 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вейанд, К.М. и Горонзи, Дж. Дж. Иммунометаболизм на ранних и поздних стадиях ревматоидного артрита. Нац. Преподобный Ревматол. 13 , 291–301 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Weyand, C.M., Shen, Y. & Goronzy, J.J. Redox-чувствительная передача сигналов в воспалительных Т-клетках и при аутоиммунных заболеваниях. Свободный радикал. биол. Мед. 125 , 36–43 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ву, Б., Горонзи, Дж. Дж. и Вейанд, К. М. Метаболическая приспособленность Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях. Иммунометаболизм 2 , e200017 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li, Y., Goronzy, J.J. & Weyand, C.M. Повреждение ДНК, метаболизм и старение провоспалительных Т-клеток: ревматоидный артрит как модельная система. Экспл. Геронтол. 105 , 118–127 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Вагнер, У.Г., Кетц К., Вейанд С.М. и Горонзи Дж.Дж. Нарушение репертуара Т-клеток при ревматоидном артрите. Проц. Натл акад. науч. США 95 , 14447–14452 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кетц, К. и др. Гомеостаз Т-клеток у больных ревматоидным артритом. Проц. Натл акад. науч. США 97 , 9203–9208 (2000 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бургойн, К.Х. и др. Аномальная дифференцировка Т-клеток сохраняется у пациентов с ревматоидным артритом в период клинической ремиссии и предсказывает рецидив. Энн. Реум. Дис. 67 , 750–757 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ponchel, F. et al. Дисрегуляция пролиферации и дифференцировки лимфоцитов у больных ревматоидным артритом. Кровь 100 , 4550–4556 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Вейанд, К.М., Фуджи Х., Шао Л. и Горонзи Дж. Дж. Омоложение иммунной системы при ревматоидном артрите. Нац. Преподобный Ревматол. 5 , 583–588 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Weyand, C.M., Shao, L. & Goronzy, JJ. Иммунное старение и ревматоидный артрит. Реум. Дис. клин. Север Ам. 36 , 297–310 (2010).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вейанд, К.М., Ян З. и Горонзи Дж. Дж. Старение Т-клеток при ревматоидном артрите. Курс. мнение Ревматол. 26 , 93–100 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Горонзи, Дж. Дж., Ли, Г., Ян, З. и Вейанд, К. М. Голова Януса старения Т-клеток – аутоиммунитет и иммунодефицит. Фронт. Иммунол. 4 , 131 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли, Ю.и другие. Дефицит активности нуклеазы MRE11A индуцирует старение Т-клеток и способствует артритогенным эффекторным функциям у пациентов с ревматоидным артритом. Иммунитет 45 , 903–916 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шао, Л. и др. Дефицит фермента репарации ДНК АТМ при ревматоидном артрите. Дж. Экспл. Мед. 206 , 1435–1449 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бургер, К., Кетли, Р.Ф. и Гуллерова, М. Помимо троицы ATM, ATR и ДНК-PK: множественные киназы формируют реакцию на повреждение ДНК в сочетании с метаболизмом РНК. Фронт. Мол. Бионауч. 6 , 61 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ян З. и др. Восстановление передачи сигналов окислителя подавляет проартритогенные эффекторные функции Т-клеток при ревматоидном артрите. Науч. Перевод Мед. 8 , 331ra338 (2016).

    Google ученый

  • Амсен Д., Бакер Р. А. и Хелбиг К. Решения на пути к памяти. Доп. Эксп. Мед. биол. 785 , 107–120 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Шао Л., Горонзи Дж. Дж. и Вейанд С. М. Каталитическая субъединица ДНК-зависимой протеинкиназы опосредует потерю Т-клеток при ревматоидном артрите. EMBO Мол. Мед. 2 , 415–427 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li, Y. et al. Нуклеаза репарации ДНК MRE11A действует как митохондриальный протектор и предотвращает пироптоз Т-клеток и воспаление тканей. Сотовый метаб. 30 , 477–492 e6 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сайед А.и Тайнер, Дж. А. Комплекс MRE11–RAD50–NBS1 осуществляет координацию передачи сигналов о повреждении и результатов стресса при репликации и восстановлении ДНК. год. Преподобный Биохим. 87 , 263–294 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Матур, А., Хейворд, Дж. А. и Ман, С. М. Молекулярные механизмы передачи сигналов воспаления. Дж. Лейкок. биол. 103 , 233–257 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мехта, П. и Мэнсон, Дж. Дж. Каково клиническое значение иммуногенности ингибитора ФНО при лечении пациентов с ревматоидным артритом? Фронт. Иммунол. 11 , 589 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бальса, А. и др. Иммуногенность лекарств у пациентов с воспалительным артритом и вторичной неудачей терапии ингибиторами фактора некроза опухоли: исследование REASON. Rheumatology (Оксфорд) 57 , 688–693 (2018).

    КАС Google ученый

  • Ponchel, F. et al. Дефицит интерлейкина-7 при ревматоидном артрите: последствия лимфопении, вызванной терапией. Артрит Рез. тер. 7 , Р80–Р92 (2005 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Шмидт Д., Горонзи Дж. Дж. и Вейанд К.M. CD4 + CD7 CD28 Т-клетки размножаются при ревматоидном артрите и характеризуются аутореактивностью. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 97 , 2027–2037 (1996).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вейанд, К.М., Брандес, Дж.К., Шмидт, Д., Фулбрайт, Дж.В. и Горонзи, Дж.Дж. Функциональные свойства CD4 + CD28 Т-клеток в стареющей иммунной системе. Мех. Старение Дев. 102 , 131–147 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Yamada, H. et al. Интерлейкин-15 избирательно расширяет CD57 + CD28 CD4 + Т-клетки, количество которых увеличивается при активном ревматоидном артрите. клин. Иммунол. 124 , 328–335 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Вейанд, К.М., Фулбрайт, Дж. В. и Горонзи, Дж. Дж. Иммуностарение, аутоиммунитет и ревматоидный артрит. Экспл. Геронтол. 38 , 833–841 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Liuzzo, G. et al. Нарушение репертуара Т-клеток у больных нестабильной стенокардией. Тираж 100 , 2135–2139 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лиуццо, Г.и другие. Моноклональная пролиферация Т-клеток и нестабильность бляшек при острых коронарных синдромах. Тираж 101 , 2883–2888 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Gerli, R. et al. CD4 + CD28 Т-лимфоциты способствуют раннему атеросклеротическому повреждению у пациентов с ревматоидным артритом. Тираж 109 , 2744–2748 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ормсет, М.Дж. и др. Длина теломер и коронарный атеросклероз при ревматоидном артрите. Ж. Ревматол. 43 , 1469–1474 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Liuzzo, G. et al. Молекулярный отпечаток сигнала интерферона-γ при нестабильной стенокардии. Тираж 103 , 1509–1514 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фаст, А.Э. Р., Бьоркстрём, Н. К., Антони, М., Мальмберг, К.-Й. & Malmström, V. Активация рецепторов NK-клеток ко-стимулирует CD4 + CD28 Т-клеток у пациентов с ревматоидным артритом. евро. Дж. Иммунол. 40 , 378–387 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Warrington, K.J., Takemura, S., Goronzy, J.J. & Weyand, C.M. CD4+, CD28– Т-клетки у пациентов с ревматоидным артритом сочетают в себе черты врожденной и адаптивной иммунной систем. Ревматоидный артрит. 44 , 13–20 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Снайдер, М. Р., Накадзима, Т., Лейбсон, П. Дж., Вейанд, С. М. и Горонзи, Дж. Дж. Стимулирующие киллерные Ig-подобные рецепторы модулируют активацию Т-клеток посредством DAP12-зависимых и DAP12-независимых механизмов. Дж. Иммунол. 173 , 3725–3731 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Снайдер, М.R., Lucas, M., Vivier, E., Weyand, CM & Goronzy, JJ Избирательная активация c-Jun NH 2 -концевого сигнального пути протеинкиназы с помощью стимулирующего KIR в отсутствие KARAP/DAP12 в CD4 + Т-клетки. Дж. Экспл. Мед. 197 , 437–449 (2003).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Перейра Б.И. и др. Сестрины индуцируют функцию естественных киллеров в стареющих CD8 + Т-клетках. Нац. Иммунол. 21 , 684–694 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Чжан, Ф. и др. Определение состояний воспалительных клеток в синовиальных тканях суставов при ревматоидном артрите путем интеграции одноклеточной транскриптомики и масс-цитометрии. Нац. Иммунол. 20 , 928–942 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фонсека, К.Ю. и др. Ассоциация со смешанными эффектами одиночных клеток идентифицирует расширенную субпопуляцию эффекторных CD4 + Т-клеток при ревматоидном артрите. Науч. Перевод Мед. 10 , eaaq0305 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Colmegna, I. et al. Дефектная пролиферативная способность и ускоренная потеря теломер гемопоэтических клеток-предшественников при ревматоидном артрите. Ревматоидный артрит. 58 , 990–1000 (2008 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Маковски Л., Чайб М. и Ратмелл Дж. К. Иммунометаболизм: от основных механизмов до трансляции. Иммунол. 295 , 5–14 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Shen, Y. et al. Метаболический контроль каркасного белка TKS5 в тканеинвазивных провоспалительных Т-клетках. Нац. Иммунол. 18 , 1025–1034 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Yang, Z., Fujii, H., Mohan, S.V., Goronzy, J.J. & Weyand, C.M. Дефицит фосфофруктокиназы нарушает выработку АТФ, аутофагию и окислительно-восстановительный баланс в Т-клетках ревматоидного артрита. Дж. Экспл. Мед. 210 , 2119–2134 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ян З., Goronzy, JJ & Weyand, C.M. Гликолитический фермент PFKFB3/фосфофруктокиназа регулирует аутофагию. Аутофагия 10 , 382–383 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ян З., Маттесон Э. Л., Горонзи Дж. Дж. и Вейанд С. М. Метаболизм Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях. Артрит Рез. тер. 17 , 29 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вейанд, К.М., Ву, Б. и Горонзи, Дж. Дж. Метаболические признаки Т-клеток при ревматоидном артрите. Курс. мнение Ревматол. 32 , 159–167 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Линг, Г. С. и др. C1q сдерживает аутоиммунитет и вирусную инфекцию, регулируя метаболизм CD8 + Т-клеток. Наука 360 , 558–563 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вен З.и другие. Дефицит N-миристоилтрансферазы нарушает активацию киназы AMPK и способствует воспалению синовиальной ткани. Нац. Иммунол. 20 , 313–325 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кришнан, С. и др. Изменения в составе и динамике липидного рафта способствуют аномальным ответам Т-клеток при системной красной волчанке. Дж. Иммунол. 172 , 7821–7831 (2004 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Fernandez, D. & Perl, A. Метаболический контроль активации и гибели Т-клеток при СКВ. Аутоиммун. Ред. 8 , 184–189 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Fernandez, D. R. et al. Активация мишени рапамицина у млекопитающих контролирует потерю TCRζ в Т-клетках волчанки посредством лизосомальной деградации, регулируемой HRES-1/Rab4. Дж. Иммунол. 182 , 2063–2073 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чой, С.-К. и другие. Ингибирование метаболизма глюкозы избирательно нацелено на аутореактивные фолликулярные хелперные Т-клетки. Нац. коммун. 9 , 4369 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Коно, М.и другие. Каталитическая субъединица 2 пируватдегидрогеназы фосфатазы ограничивает дифференцировку Th27. Проц. Натл акад. науч. США 115 , 9288–9293 (2018 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Коно, М. и др. Пируваткиназа M2 необходима для дифференцировки Th2 и Th27. JCI Insight 4 , e127395 (2019).

    Центральный пабмед Google ученый

  • Тейлор, П.C. & Law, S.T. При первом посещении ревматолога установлен ревматоидный артрит. Лучшая практика. Рез. клин. Ревматол. 33 , 101479 (2020).

    Google ученый

  • Verburg, R. J. et al. Исход интенсивной иммуносупрессии и трансплантации аутологичных стволовых клеток у больных тяжелым ревматоидным артритом связан с составом синовиальной Т-клеточной инфильтрации. Энн.Реум. Дис. 64 , 1397–1405 (2005).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лоу, С. Т. и Тейлор, П. К. Роль биологических агентов в лечении ревматоидного артрита. Фармакол. Рез. 150 , 104497 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Nygaard, G. & Firestein, G. S. Восстановление синовиального гомеостаза при ревматоидном артрите путем воздействия на фибробластоподобные синовиоциты. Нац. Преподобный Ревматол. 16 , 316–333 (2020).

    ПабМед Google ученый

  • Такемура, С. и др. Лимфоидный неогенез при ревматоидном синовите. Дж. Иммунол. 167 , 1072–1080 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Грумбах И. М. и Нгуен Э. К. Метаболический стресс: функция митохондрий в формировании неоинтимы. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 39 , 991–997 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уэйди, К., Лопес, Дж., Бендек, М. и Джордж, С. Роль гладкомышечных клеток в неудаче коронарного шунтирования. Кардиоваскл. Рез. 114 , 601–610 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тинахеро, М.Г. и Готлиб А.И. Последние разработки в патобиологии сосудистой адвентиции: динамическая адвентиция как комплексный регулятор сосудистых заболеваний. утра. Дж. Патол. 190 , 520–534 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Croft, A. P. et al. Ревматоидные синовиальные фибробласты дифференцируются в отдельные субпопуляции в присутствии цитокинов и хрящей. Артрит Рез. тер. 18 , 270 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mizoguchi, F. et al. Функционально различные подмножества фибробластов, ассоциированных с заболеванием, при ревматоидном артрите. Нац. коммун. 9 , 789 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Croft, A. P. et al. Различные подмножества фибробластов вызывают воспаление и повреждение при артрите. Природа 570 , 246–251 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Финч Р. и др. Результаты фазы 2 исследования RG6125, моноклонального антитела против кадгерина-11, у пациентов с ревматоидным артритом с неадекватным ответом на терапию против TNF-альфа. Энн. Реум. Дис. 78 , абстр. OP0224 (2019).

    Google ученый

  • Орр, К.и другие. Исследование синовиальной ткани: современный обзор. Нац. Преподобный Ревматол. 13 , 463–475 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Дэвис, Л. К., Дженкинс, С. Дж., Аллен, Дж. Э. и Тейлор, П. Р. Резидентные в тканях макрофаги. Нац. Иммунол. 14 , 986–995 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чакаров С.и другие. Две различные популяции интерстициальных макрофагов сосуществуют в тканях в специфических подтканевых нишах. Наука 363 , eaau0964 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Molawi, K. & Sieweke, M.H. Моноциты компенсируют потерю клеток Купфера во время бактериальной инфекции. Иммунитет 42 , 10–12 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мюррей, П.J. Иммунная регуляция моноцитами. Семин. Иммунол. 35 , 12–18 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мюррей, П. Дж. Поляризация макрофагов. год. Преподобный Физиол. 79 , 541–566 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Удалова И.А., Мантовани А. и Фельдманн М. Гетерогенность макрофагов в контексте ревматоидного артрита. Нац. Преподобный Ревматол. 12 , 472–485 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Herenius, M.M. et al. Миграция моноцитов в синовиальную оболочку у пациентов с ревматоидным артритом, получавших адалимумаб. Энн. Реум. Дис. 70 , 1160–1162 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кулеманн, С.и другие. Местно обновляющиеся резидентные синовиальные макрофаги обеспечивают защитный барьер сустава. Природа 572 , 670–675 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Куо, Д. и др. Макрофаги HBEGF + при ревматоидном артрите индуцируют инвазивность фибробластов. Науч. Перевод Мед. 11 , eaau8587 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Канг Ю.М. и др. CD8 Т-клетки необходимы для образования эктопических зародышевых центров при ревматоидном синовите. Дж. Экспл. Мед. 195 , 1325–1336 (2002).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Crotty, S. Фолликулярные хелперы CD4 Т-клетки (T FH ). год. Преподобный Иммунол. 29 , 621–663 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бочарников А.В. и др. PD-1 hi CXCR5 Т-хелперные периферические клетки стимулируют ответ В-клеток при волчанке посредством MAF и IL-21. JCI Insight 4 , e130062 (2019).

    Центральный пабмед Google ученый

  • Рао, Д. А. и др. Патологически расширенная субпопуляция периферических Т-хелперов управляет В-клетками при ревматоидном артрите. Природа 542 , 110–114 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван, С.и другие. IL-21 стимулирует экспансию и дифференцировку плазматических клеток аутореактивных CD11c hi T-bet + B-клеток при СКВ. Нац. коммун. 9 , 1758 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ву, Б. и др. Дефицит сукцинил-КоА-лигазы в провоспалительных и тканеинвазивных Т-клетках. Сотовый метаб. (в печати).

  • Ревматоидный артрит | Британское общество иммунологии

    Хейли Эванс, CMCBI, Королевский колледж Лондона, Великобритания

    Ушани Сренатан, CIBCI, Королевский колледж Лондона, Великобритания

    Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание, поражающее суставы.Это встречается у 0,5-1% людей в западном мире, преимущественно у женщин в возрасте 30-50 лет, и имеет высокую семейную связь. Заболевание приводит к сокращению продолжительности жизни и увеличению заболеваемости среди больных. Хотя этиология заболевания неизвестна, существует ряд средовых и генетических факторов риска, связанных с заболеваемостью (курение, ожирение, дефицит витамина D, изменения микробиоты, HLA-типа и др.).

    Как только болезнь запущена, иммунные клетки мигрируют в суставы, где они производят большое количество иммунных медиаторов (цитокинов/хемокинов), что приводит к активации и рекрутированию большего количества иммунных клеток в ткани.Например, антигенпрезентирующие клетки взаимодействуют с Т-клетками, вызывая выработку иммунных медиаторов, которые активируют большее количество клеток, т.е. Т- и В-клетки. В-клетки продуцируют аутореактивные антитела к иммуноглобулину G (IgG), которые можно использовать в качестве диагностических и прогностических маркеров. Происходит гиперплазия обычно тонкой синовиальной оболочки (показана красной областью коленного сустава на диаграмме ниже), где клетки, такие как фибробластоподобные синовиоциты, пролиферируют и усиливают воспаление. Объем синовиальной жидкости увеличивается в узкой суставной щели, вызывая отек и нарушение подвижности.Воспаление может различаться по тяжести у разных пациентов, но носит хронический и прогрессирующий характер, приводя к повреждению суставов и эрозии кости.

    Присутствие аутореактивных антител при РА свидетельствует о том, что в болезненном состоянии нарушена нормальная система само-/не-самораспознавания организма, но неизвестно, является ли это причиной или просто следствием воспаления. Также оказывается, что нормальные регулирующие механизмы, используемые организмом, недостаточны для контроля заболевания. Вместо этого лечение РА в настоящее время основано на усилении и блокаде различных аспектов иммунного ответа посредством введения лекарств.В настоящее время вылечить РА не удается, но у части больных достигается индукция ремиссии. Используется ступенчатый терапевтический режим, начиная от нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) и заканчивая болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (БПВП) и, наконец, специфической блокадой определенных иммунных клеток или провоспалительных медиаторов с использованием биологических препаратов.

    © Авторские права на эту работу принадлежат BSI

    Иммунопатогенез ревматоидного артрита

    Иммунитет.Авторская рукопись; Доступен в PMC 2018 Feb 21.

    Опубликовано в окончательной отредактированной форме AS:

    PMCID: PMC5385708

    NIHMSID: NIHMS850134

    Gary Fire English

    1 Университет Калифорнии Сан-Диего, La Jolla, CA, USA

    Iain B McInnes

    2 Институт иммунитета к инфекциям и воспалениям, Университет Глазго, Великобритания

    1 Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США

    2 Институт иммунитета и воспалений University of Glasgow, UK

    Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна по адресу Immunity. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенной воспалительной артропатией. Большинство данных, полученных из генетики, анализа тканей, моделей и клинических исследований, указывают на иммуноопосредованную этиологию, связанную с дисрегуляцией стромальной ткани, которая вместе способствует хроническому воспалению и разрушению суставов. Фаза до РА, длящаяся от нескольких месяцев до нескольких лет, может характеризоваться наличием циркулирующих аутоантител, повышением концентрации и спектра воспалительных цитокинов и хемокинов и изменением метаболизма.Клиническое начало заболевания включает синовит и системные сопутствующие заболевания, влияющие на сосудистую сеть, обмен веществ и кости. Целенаправленная иммунная терапия и агрессивные стратегии лечения существенно улучшили клинические результаты и понимание патогенеза, но лекарства пока не существует. Здесь мы рассматриваем недавние данные, которые поддерживают интригующие модели патогенеза заболевания. Они намекают на возможность восстановления иммунологического гомеостаза и, таким образом, на состояние толерантности, связанное с безмедикаментозной ремиссией.Эта цель представляет собой смелое видение будущего терапии ревматоидного артрита.

    Иммунная дисрегуляция была впервые вовлечена в патогенез ревматоидного артрита (РА) после открытия антител против иммуноглобулина G (IgG), известных как ревматоидные факторы, первоначально Эриком Валером, а затем более подробно описанным Х. М. Роузом в 1940-х годах. Однако представления о том, как иммунный ответ способствует заболеванию, сильно изменились за последние 50 лет. Автореактивность как ключевой этап доминирует в концептуальном ландшафте, хотя другие механизмы, как иммунологические, так и тканевые, явно вносят вклад в патогенез заболевания.Таким образом, РА характеризуется признаками нарушения врожденного иммунитета, включая опосредованную иммунными комплексами активацию комплемента, адаптивные иммунные ответы против «аутоантигенов», включающие преимущественно посттрансляционно модифицированные белки, нарушение регуляции цитокиновых сетей, активацию остеокластов и хондроцитов и импринтинг резидентных стромальных клеток. клетки, которые, в свою очередь, развивают полуавтономные функции, поддерживающие прогрессирование заболевания (Arend & Firestein 2012; Firestein 2003).

    На основе существенных новых данных, идентифицирующих иммунологические и метаболические события, которые предшествуют началу клинического заболевания, даже по годам (т.e., «pre-RA»), и растущее влияние применения передовой молекулярной «омики» революции в исследовании заболеваний, появляется комплексная гипотеза патологии болезни (Catrina et al 2016; Tan & Smolen 2016). В этом обзоре мы утверждаем, что РА начинается с генетического фона высокого риска, который в сочетании с эпигеномными метками, которые способствуют наследственности и хронизации заболевания, и стохастическими воздействиями окружающей среды, которые создают неоэпитопы, запускает каскад событий, вызывающих синовит и в конечном счете хронический деструктивный артрит ().Основываясь на разнообразии клинических ответов на узконаправленные терапевтические агенты, мы предполагаем, что РА, вероятно, не включает в себя единую сущность. Скорее, его, возможно, более уместно рассматривать как синдром с общим клиническим фенотипом, возникающий из-за различных путей, действующих по-разному, хотя часто с перекрытием, у отдельных пациентов (Firestein, 2014).

    Изображая последовательность событий, ведущих к развитию клинически определяемого ревматоидного артрита, изображены не менее двух потенциальных моделей.В модели А фаза пре-РА включает раннее образование аутоантител (АСРА), которые могут связывать посттрансляционно модифицированные собственные белки, в частности, посредством цитруллинирования. За этим следует усиление ряда специфичностей ACPA и выработка цитокинов и хемокинов, комплемента и нарушение обмена веществ за несколько месяцев до клинического развития заболевания. Переходное событие, требующее «второго удара», еще плохо изученное, допускает развитие синовита.Последняя характеризуется выраженным воспалением, изменениями стромального компартмента и модификацией тканей, что приводит к повреждению суставов. В модели B, которая не является взаимоисключающей, существует раннее взаимодействие между активацией врожденного иммунитета и стромальными факторами, которые приводят к изменению стромальных клеток, включая эпигенетические модификации, которые инициируют цикл воспалительного стромального повреждения. Аутоиммунитет может возникать в результате этих взаимодействий, которые, в свою очередь, могут прямо или в амплифицирующей петле способствовать сохранению болезни.

    Генетика ревматоидного артрита

    Генетические факторы явно играют роль в риске, тяжести и прогрессировании РА. Монозиготные близнецы разделяют РА примерно в 12–15% случаев по сравнению с 1% для населения в целом и примерно 2–5% для разнояйцевых близнецов или других родственников первой степени родства. Эта относительно низкая согласованность связана со многими другими факторами, в том числе с окружающей средой и микробиомом, в патогенезе. Обратите также внимание, что последовательности генов не являются единственной детерминантой наследуемости, и эпигенетические метки, вероятно, также вносят свой вклад, особенно для монозиготных близнецов (Kaminsky et al 2009).

    Наиболее важный аллель генетического риска РА находится в главном локусе гистосовместимости класса II (MHC), на который приходится около 40% генетического влияния. Отношение шансов развития РА у лиц с аллелями MHC класса II HLA-DR4 составляет около 5:1. Эта связь между HLA-DR и РА была первоначально описана в 1970-х годах с наблюдением, что HLA-DR4 присутствует у 70% пациентов с РА по сравнению с примерно 30% в контрольной группе. Так называемый общий «эпитоп восприимчивости» (SE) был идентифицирован в аминокислотах с 70 по 74 в третьей гипервариабельной области цепи DRβ.Последовательность, связанная с заболеванием, обычно представляет собой глутамин-лейцин-аргинин-аланин-аланин (QKRAA), которая присутствует в некоторых цепях DR4 и DR14 в дополнение к цепям DR1β. SE с ближайшими ссылками на RA включают DRB*0401, DRB*0404, DRB*0101 и DRB*1402. Более 90% пациентов с РА экспрессируют по крайней мере один из этих вариантов (Weyand et al., 1992). СЭ также ассоциируется с повышенной тяжестью заболевания, например внесуставными проявлениями и прогрессированием эрозий.

    Область SE преимущественно обращена в сторону от антигенсвязывающей бороздки, которая связывает процессированные пептиды для представления Т-клеткам, что вызывает некоторые вопросы об их точной роли.RA-специфические пептиды, которые связываются с молекулами, содержащими QKRAA, трудно идентифицировать (Kirschmann et al. 1995). Это наблюдение привело к предположению, что SE может также частично вносить свой вклад, формируя репертуар Т-клеток в тимусе, изменяя внутриклеточный перенос HLA-DR и загрузку антигена или выступая в качестве аутоантигена.

    Совсем недавно исследования неравновесия по сцеплению и информатики для понимания роли SE выявили дополнительные аминокислоты, расположенные в основании антигенсвязывающей бороздки, как вероятное объяснение антигенной селекции, особенно варианты лейцина или валина по аминокислоте 11 ( Райчаудхури и др., 2012).Серин в аминокислоте 11 снижает риск РА. Аллели риска, особенно глубоко внутри расщелины, могут напрямую увеличивать риск за счет презентации артритогенных антигенов, таких как цитруллинированные белки. Например, цитруллинированные пептиды виментина связываются с HLA-DR RA гораздо активнее, чем нативный белок; напротив, другие MHC не проявляют такого дифференцированного связывания (Hill et al 2003; Law et al 2012). Последующие исследования кристаллов подробно охарактеризовали природу связывания цитруллинированного пептида с HLADRB1 (Scally S et al 2013).Ассоциированные с RA аллели эффективно представляют цитруллинированные пептиды Т-клеткам, которые, в свою очередь, продуцируют большее количество цитокинов IL-17 и IFNγ, чем нативный пептид. Адаптивный иммунный ответ на цитруллиновые пептиды также характеризуется наличием «антител к цитруллиновым пептидам» (ACPA), наблюдаемых у 80–90% больных РА.

    В совокупности эти данные подтверждают мнение о том, что риск HLA-DR для РА основан, по крайней мере частично, на повышенной эффективности презентации антигена для измененных пептидов , а не нативных белков (van der Helm et al 2006).Цитруллинирование пептидов в условиях стресса окружающей среды повсеместно распространено в клетках млекопитающих и не является уникальным признаком РА. Вместо этого выработка антител, распознающих цитруллинированные пептиды, отличает людей из группы риска. Появление множества других посттрансляционно модифицированных белковых мишеней, т.е. через карбамилирование или ацетилирование, распознаваемое аутоантителами при РА, согласуется с представлением об измененной презентации посттрансляционно модифицированных пептидов; другие семейства измененных пептидов могут быть связаны с дискретными подмножествами пациентов.

    В целом , полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) и метагеномных анализов выявили более 100 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и генов, связанных с ACPA+ RA за пределами HLA. SNP, связанные с RA, имеют тенденцию группироваться вокруг иммунных генов (Okada et al 2014). Генетическая архитектура РА недавно была подробно рассмотрена (Kim et al 2017). Вкратце, отдельные SNP обычно вносят скромный вклад в риск с отношением шансов, как правило, в пределах 1,05 к 1.2-кратный диапазон, хотя это не обязательно означает низкое функциональное воздействие. Комбинации этих генов потенциально могут взаимодействовать, увеличивая риск. Например, относительно редкое сочетание SNP HLA-DR, PTPN22, и TRAF1-C5 увеличивает риск более чем в 40 раз (Firestein & Zvaifler 2002). Хотя, несомненно, существуют дополнительные комбинации или редкие варианты с высокой пенетрантностью, вклад вновь идентифицированных генов в общий риск становится все меньше. Примечательно, что метаанализ пациентов с ACPA RA показывает некоторые отличия от ACPA+ заболевания, что согласуется с идеей о том, что «серонегативный РА» следует рассматривать как отдельную клиническую патологическую единицу.

    Интересные отдельные связи, не относящиеся к MHC, связаны с пептидил-аргиназной деиминазой (PADI) и PTPN22. Продукты гена PADI представляют собой ферменты, которые превращают аргинин в цитруллин, создавая новые потенциальные антигены, которые связываются с белками MHC, ассоциированными с RA. Расширенный гаплотип PADI4 продлевает стабильность его мРНК и, следовательно, может увеличивать цитруллинирование пептидов (Suzuki et al 2003). Двукратное увеличение риска РА наблюдалось с SNP PADI4 в когортах Азии и Северной Америки.Аллель PTPN22 с аминокислотной заменой (R620W) удваивает риск развития ACPA+, но не ACPA-RA. Этот SNP также связан со многими другими иммуноопосредованными заболеваниями, включая системную красную волчанку (СКВ) и диабет 1 типа (Rawlings et al 2015). Аллель R620W представляет собой мутацию изменения функции в белке PTPN22, фосфатазе, которая среди других сигнальных белков регулирует Lck и ZAP70. Таким образом, модифицированная передача сигналов Т-клеточного рецептора может изменить либо репертуар Т-клеток в тимусе, либо иммунные ответы, либо толерантность на периферии.Однако аллель R620W также положительно регулирует индуцированную TLR экспрессию IFN типа 1 в миелоидных клетках за счет снижения эффективности убиквитинирования TRAF3, опосредованного PTPN22W, и, таким образом, может усиливать врожденную экспрессию цитокинов, способствуя заболеванию (Wang et al 2013).

    Ряд дополнительных генов, участвующих в адаптивном иммунитете, имеют RA-ассоциированные SNP в различных популяциях (Yamamoto et al 2015). В дополнение к PTPN22, рецепторы костимулирования, CTLA и CD28, появились в результате исследований GWAS.Были идентифицированы другие гены, связанные с функцией В-клеток и/или презентацией антигена, такие как BTLA (аттенюатор В- и Т-лимфоцитов), Fc-рецепторы и CD40 . Также идентифицированы гены и пути передачи сигнала, которые регулируют иммунную функцию, такие как TRAF1-C5 и STAT4 , миграцию клеток ( ELMO1 ) и развитие плода ( LBH ). Наконец, множественные генные полиморфизмы были идентифицированы в локусах, кодирующих цитокины или рецепторы цитокинов, включая TNF.Это особенно актуально в свете ключевой роли цитокинов в синовите, описанной ниже, и, как следствие, эффективности таргетных антицитокиновых и цитокиновых рецепторных сигнальных путей терапии. В некоторых случаях причинные мутации могут изменять экспрессию или функцию. Например, связанные с RA полиморфизмы промоторов TNF в положениях -238 и -308 потенциально могут модулировать экспрессию гена TNF (Fonseca et al 2007). Полиморфизм рецептора IL-6, который функционально связан с интенсивностью передачи сигналов IL-6, также связан с RA (Ferriera et al 2013).Таким образом, генетические ключи к патогенезу РА предполагают воспаление, адаптивный и врожденный иммунитет в основе патогенеза.

    Взаимодействие между генами и окружающей средой: РА как «заболевание слизистых оболочек»?

    РА правильно считается иммуноопосредованным заболеванием с сильным генетическим влиянием. Тем не менее, его происхождение может включать взаимодействие между внешними воздействиями и иммунной системой, особенно проявляющееся на поверхности слизистых оболочек. Три локализации были особенно связаны с РА, а именно: 1) легкие, 2) слизистая оболочка полости рта и 3) желудочно-кишечный тракт.В то время как точные механизмы, которые повышают риск, не полностью понятны для каждого из них, вполне вероятно, что локальный тканевой стресс приводит к посттрансляционной модификации пептидов с последующим образованием антител, выступающих в качестве общего механизма.

    Эпидемиологические/генетические исследования, в частности те, которые основаны на впечатляющих шведских регистрах, выявили роль курения сигарет как важного фактора риска окружающей среды для РА, указывая на роль биологии слизистой оболочки легких в этиологии заболевания.Количество и продолжительность курения имеют важное значение, при этом самый высокий риск наблюдается при воздействии более 20 пачек-лет. Риск медленно возвращается к норме в течение 10 лет после отказа от курения (Kallberg et al 2011), что свидетельствует о том, что последствия зависят не только от токсинов, но и могут возникать в результате изменения иммунологической функции. Примечательно, что другие виды воздействия на легкие могут заменить курение при увеличении риска, например кремнезем или текстильная пыль. Тем не менее механизмы, лежащие в основе взаимосвязи с курением, неясны (Catrina AI et al 2014).Воздействие вдыхаемых токсичных химических веществ в составе сигаретного дыма потенциально может увеличить экспрессию PADI в дыхательных путях и увеличить цитруллинирование белка (Vassalo et al 2014). Риск, связанный с курением, взаимодействует синергическим образом с аллелями риска MHC. Цепочки HLA, содержащие QKRAA, сами по себе умеренно увеличивают вероятность развития РА в 4–6 раз, но этот риск увеличивается в 20–40 раз в сочетании с курением (Lundstrom et al 2009).

    Таким образом, у лиц, несущих аллели HLA риска, такие пептиды могут быть более эффективно презентированы, а ACPA, генерируемые последующими Т-В-клетками, помогают.В качестве альтернативы, «врожденные» подмножества В-клеток могут инициировать ответы на модифицированные собственные пептиды, а затем представлять пептид Т-клеткам. В этой модели продукция «аутоантител» может быть результатом «аутореактивных» клонов Т-клеток, которые способны реагировать на модифицированные пептиды, потому что они не были делетированы во время развития, поскольку измененные белки/пептиды не присутствовали в тимусе (Linn- Раскер и др., 2006). Следствием этого может быть то, что основным иммунологическим регуляторным дефицитом у пациентов с РА является неспособность регулировать распознавание Т-клетками посттрансляционно модифицированных собственных белков по целому ряду специфичностей — как отмечалось выше, это совместимо с экспрессией относительно широкий спектр аутоантител в клинической картине заболевания.

    Бронхо-альвеолярная иммуногистология показывает высокие уровни цитруллинированных белков в легочных макрофагах, а курение увеличивает содержание цитруллинированных белков в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (Makrygiannakis et al 2008). Однако цитруллиновые белки также могут присутствовать при других заболеваниях или даже в клинически нормальных легких (см. Catrina AI et al 2014). Таким образом, риск от курения может быть более сложным, чем от индукции PADI, и может включать стимуляцию эпигенетических изменений, особенно метилирования ДНК с воспалительным потенциалом (Tsaprouni et al 2014).Возможно, локализация цитруллинирования и стохастическая комбинация измененных пептидов, врожденных субпопуляций лейкоцитов и воспаления слизистой оболочки создают благоприятную микросреду для образования ACPA. КТ-исследования с высоким разрешением демонстрируют связь между образованием ACPA и утолщением бронхов на стадиях до РА и подтверждают идею о необходимости воспалительных реакций (Reynisdottir et al 2014). Более поздние исследования показали признаки локального воспаления в тканях бронхов у нелеченых пациентов с РА (Reynisdottir et al 2016).Используя методы штрих-кодирования В-клеток, было обнаружено, что частота циркулирующих плазмобластов IgA повышена у субъектов из группы риска без РА, которые являются ACPA-позитивными, что является дополнительным доказательством слизистого происхождения, по крайней мере, части аутоиммунитета, обнаруженного при РА (Kinslow J et al. 2016).

    Взаимосвязь между микробиомом и ревматоидным артритом подозревалась в течение многих лет и подтверждалась доклиническими исследованиями. Например, восприимчивость к артриту и его тяжесть у различных штаммов грызунов снижаются при содержании без микробов или в среде с ограниченным количеством бактериальной флоры (Lui et al 2016).Эти данные свидетельствуют о том, что бактерии обеспечивают сложные адъювантные функции, которые усиливают аутоиммунитет либо напрямую (например, стенки бактериальных клеток или липополисахариды), либо путем критического изменения иммунорегуляторной среды слизистой оболочки. Последнее может поддерживать, в частности, генерацию ответов типа 17, вовлеченных в несколько животных моделей RA (Miossec & Kolls 2012).

    У людей воспаление слизистой оболочки полости рта, особенно периодонтит, связано с повышенной восприимчивостью к РА.Наиболее распространенными бактериями, вызывающими пародонтит, являются P. gingivalis , поскольку они могут экспрессировать PADI. P. gingivalis потенциально может цитруллинировать пептиды в слизистой оболочке полости рта, что в контексте воспаления может способствовать выработке ACPA (Wegner et al 2010). Хотя эта концепция привлекательна, четкая связь между P. gingivalis по сравнению с другими бактериями не всегда наблюдается в объективных исследованиях микробиома. Более свежие данные свидетельствуют о том, что P.gingivalis или другие бактерии могут действовать вместо этого путем лигирования Toll-подобного рецептора 2 (TLR2) (de Aquino et al 2014). Этот процесс может увеличить продукцию IL-1 и стимулировать локальную дифференцировку клеток Th27. Интригующее недавнее исследование показало, что A. actinomycetemcomitans инициирует гиперцитруллинирование за счет действия токсина, лейкотоксина А (LtxA), опосредованного нейтрофилами, и был обнаружен в микробиоме полости рта пациентов с РА, где он может действовать как бактериальный триггер заболевания (Konig et al. 2016).

    В толстой кишке видов Prevotella copri были обогащены объективным анализом микробиома желудочно-кишечного тракта у пациентов с ранним РА. видов Bacteroides были снижены у тех же пациентов (Scher et al 2013). Хотя это и не полностью изучено, чрезмерная представленность Prevotella не наблюдалась при хроническом РА или других формах артрита. Последующие исследования в китайской популяции расширили эти наблюдения, включив в них новые микробные виды, и продемонстрировали общую экспрессию в участках слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта у людей, что, что удивительно, коррелировало с уровнями ACPA и CRP.Более того, дальнейшие изменения микробиома происходили при терапевтической иммунной модификации (Zhang et al 2015).

    Эпигенетика: интеграция экологического стресса и генома

    Эпигенетические модификации украшают геномную ДНК и способствуют регуляции экспрессии генов. Роль этих меток широко рассматривалась как ключевые детерминанты упорядоченной экспрессии генов во время развития, а также зависимой от клона транскрипции РНК на протяжении всей жизни. Их вклад в патогенез многих заболеваний, особенно рака, в настоящее время изучен более четко.В РА вовлечено множество эпигенетических механизмов, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и экспрессию микроРНК. Поскольку наука об эпигенетике аутоиммунитета все еще относительно молода, неясно, наследуются ли некоторые или все эти специфичные для заболевания изменения, развиваются ли они в течение жизни из-за стохастических воздействий, вызывают заболевание или действительно вызваны заболеванием. Несмотря на это, при РА были идентифицированы стабильные эпигенетические метки, которые изменяют функцию клеток и навсегда импринтируют некоторые клоны, в первую очередь синовиальные фибробластоподобные синовиоциты (FLS).

    Большая часть информации об эпигенетике при РА получена в результате исследований образцов суставов при РА, включая синовиальную ткань и FLS. Подходы генов кандидата показали, что IL6 , CXCL12 , и EFNB1 , и EFNB1 , и EFNB1 , и EFNB1 , а также EFNB1 , в то время как другие, такие как DR3 , EBF2 , и IRX1 , и IRX1 являются гиперметилированными (Karouzakis et al 2011). Полногеномные подходы выявили большое количество дифференциально метилированных локусов в FLS RA по сравнению с FLS нормальным или остеоартритом (OA) (Nakano et al 2013).Паттерн метилирования в RA FLS стабилен на протяжении многих пассажей клеток в культуре тканей и включает гены и пути, связанные с клеточной адгезией, регуляцией матрикса, иммунной функцией и передачей сигналов цитокинов. В то время как синовиальные цитокины могут временно изменять метилом, регулируя экспрессию ДНК-метилтрансферазы (DNMT), эти изменения обратимы в культуре и позволяют предположить, что одни только цитокины не несут исключительной ответственности за наблюдаемый профиль ex vivo (Nakano et al 2013). Таким образом, клетки кажутся «импринтированными», что может способствовать, в частности, сохранению агрессивного фенотипа RA FLS.

    Функциональная значимость дифференциального метилирования была подтверждена для нескольких генов-кандидатов, идентифицированных с помощью интегративного анализа различных омических платформ. Например, ген развития LBH был идентифицирован, поскольку он имеет несколько связанных с RA-ассоциированных SNP и дифференциально метилированных локусов (DML) (Hammaker et al 2016). LBH регулирует клеточный цикл – функциональный SNP в энхансере LBH был идентифицирован рядом с DML в FLS, и модификация статуса метилирования энхансера изменила транскрипцию LBH (Ekwall et al 2015).Кроме того, DML в PTPN11 , гене, кодирующем онкоген SHP2, привел к открытию нового энхансера интрона, который регулирует экспрессию PTPN11 и способствует высоким уровням SHP2 при RA FLS (Zhang et al 2016). В будущем включение эпигенетических меток в систематический анализ клеточной функции должно помочь идентифицировать ключевые патогенные гены и предоставить богатый источник потенциальных терапевтических мишеней.

    Мы до сих пор не знаем, когда в эволюции РА происходит эпигенетический импринтинг.Недавние данные о FLS у пациентов с ранним РА (менее 1 года симптомов) показывают, что они также имеют аномальный паттерн метилирования. Однако ранний RA метилом можно отличить от позднего RA, особенно по путям, связанным с ростом и дифференцировкой клеток (Ai et al 2015). Сигнатуры метилирования ДНК при RA FLS, вероятно, возникают очень рано или даже предшествуют клиническому заболеванию. Однако он не является статичным и может развиваться с течением времени из-за синовиальной воспалительной среды.

    Возможно, еще более интригующе то, что паттерны метилирования ДНК, а также транскриптомы могут различаться между суставами (Ai et al 2016).Ранние исследования с использованием гистологии и иммуногистохимии показали, что различные суставы, поражающие РА, сходны. Однако недавние исследования показывают, что паттерны метилирования ДНК и транскриптомы различаются между FLS тазобедренного и коленного суставов при РА (Ai et al 2016). Интересно, что задействованные пути связаны с терапевтическими мишенями, включая передачу сигналов IL-6-JAK-STAT. Неясно, импринтируются ли клетки в другом месте, а затем мигрируют в сустав, или они приобретают локальный фенотип после прибытия. Эти данные обеспечивают возможное объяснение того, почему некоторые суставы улучшаются при РА, а другие нет, когда пациентов лечат данным таргетным агентом.

    Исследования секвенирования показывают, что структура микроРНК (mir) при РА по сравнению с лейкоцитами при ОА и FLS демонстрирует глобальные различия в экспрессии. Растущее число миров было оценено с использованием подхода гена-кандидата. Одним из примеров является mir124a, который не регулируется при RA и может подавлять клеточный цикл и экспрессию генов хемокинов. Повышение уровня mir124a в FLS RA подавляет продукцию MCP-1 (Nakamachi et al 2009). С другой стороны, сверхэкспрессия mir203 увеличивает экспрессию MMP и IL-6 (Stanczyk et al 2011), в то время как нокдаун mir155 снижает экспрессию тех же генов при RA FLS.Mir155 также участвует в активации моноцитов и продукции цитокинов частично посредством регуляции передачи сигналов TLR (Kurowska-Stolarska et al. 2012). Mir16, mir124a, mir202, mir134a, mir23, mir346 и mir15a и, возможно, некоторые другие по-разному экспрессируются в клетках, происходящих от RA, хотя их патогенную роль еще предстоит определить (Bottini & Firestein 2013).

    Значительно меньше полногеномной информации о гистоновых метках при РА. Существует множество способов модификации гистонов, включая метилирование, ацетилирование и цитруллинирование.Деацетилазы гистонов, которые удаляют ацетильные группы и реконструируют хроматин, экспрессируются в RA FLS и могут регулировать их функцию (Huber et al 2007). Например, индуцированный дефицит HDAC1 или 2 увеличивает экспрессию гена-супрессора опухоли p53 и матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1) в синовиальных клетках RA (Horiuchi et al 2009). Провоспалительные цитокины могут повышать экспрессию HDAC1 при FLS и способствовать ремоделированию хроматина. Ингибиторы HDAC подавляют адъювантный артрит у крыс и индуцированный коллагеном артрит у мышей, подтверждая представление о том, что модификации гистонов могут участвовать в воспалительных заболеваниях суставов (Joosten et al 2011).

    Пре-РА: развивающийся иммунологический ответ?

    Как отмечалось ранее, модификация белков посредством цитруллинирования на самом деле распространена, особенно в контексте воспаления или стресса. Что поразительно отличается от РА, так это выработка антител против этих эпитопов, что, вероятно, возникает из-за уникальных свойств связывающего кармана аллелей HLA-DR, связанных с РА, и, предположительно, других нарушений регуляции (например, в самих Т-клетках), которые позволяют возникать аутореактивность во времени.Телеологическое объяснение индукции PADI при нормальном иммунном ответе неизвестно. PADI обладают другими потенциальными функциями, которые регулируют миграцию клеток и экспрессию генов посредством цитруллинирования хемокинов и гистонов (Christophorou et al 2014). PADI2, например, мигрирует в ядро ​​и, вероятно, модифицирует многие белки, участвующие в экспрессии генов. Таким образом, цитруллинирование белка может иметь множество функций, которые регулируют гомеостаз и клеточные реакции на стресс.

    Таким образом, присутствие цитруллинированных пептидов в легких или других участках слизистой оболочки может представлять собой «первородный грех» на пути, который в конечном итоге приводит к воспалительному заболеванию суставов.ACPA, наряду с другими системами антител, обнаруживаются за годы или, возможно, даже за десятилетия до того, как клинические проявления заболевания станут очевидными. Со временем уровни ACPA в сыворотке постепенно увеличиваются и достигают пика во время начала заболевания в течение первого года появления симптомов. Сопутствующее повышение уровня хемокинов и цитокинов в крови и других измененных метаболических параметров свидетельствует о продолжающейся и постепенно ускоряющейся субклинической системной воспалительной патологии (Deane et al 2010). Специфика АПСА на всех стадиях достаточно широка и увеличивается во время «фазы до РА».Специфичность антител широко варьирует, но включает цитруллинированные эпитопы на фибриногене, виментине, фибронектине, коллагене, енолазе, гистонах и многих других (Anzilotti et al 2006). По-видимому, не существует ни одной доминирующей специфичности ACPA, ни определенного паттерна, который предсказывает начало заболевания, фенотип или тяжесть (Van Beers et al 2013). Примечательно, что у пациентов с ранним недифференцированным воспалительным артритом ACPA могут предсказать, у кого будет прогрессировать РА.

    При установленном заболевании ACPA присутствуют в сыворотке от 80% до 90% пациентов с РА и независимо связаны с большей активностью заболевания, внесуставными проявлениями и поражением суставов.Сами по себе антитела не являются особо патогенными и не вызывают артрита при введении нормальным мышам. Однако они могут усугубить заболевание у мышей с артритом, возможно, из-за присутствия цитруллинированных субстратов, которые в конечном итоге могут привести к локальной фиксации комплемента. Вероятно, они действуют вместе с ревматоидными факторами (РФ), которые представляют собой аутоантитела, связывающиеся с Fc-фрагментом IgG. ACPA более чувствительны и специфичны для РА, чем RF, со специфичностью, приближающейся к 90%. ACPA также присутствуют почти у 20% здоровых родственников первой линии и более чем у 10% более дальних родственников у коренных американцев с РА (El-gabalawy et al 2009).ACPA и RF также продуцируются В-клетками синовиальной ткани и могут быть обнаружены в синовиальной жидкости, что позволяет предположить, что они могут играть роль в активации местного врожденного иммунитета и фиксации комплемента. Оценка филогенетического древа клеток, продуцирующих RF, из синовиальной оболочки предполагает, что созревание аффинности происходит в суставе (Randen et al 1992).

    У части пациентов с РА вырабатываются антитела против других классов модифицированных белков. Например, лизин и цианат превращаются в гомоцитруллин и могут образовывать неоэпитопы посредством неферментативных процессов, аналогичных превращению аргинина в цитруллин, что приводит к образованию антител к карбамилированному белку (ACarPs), присутствующих у меньшинства пациентов с РА, в том числе около 30% пациентов с ACPA (Shi et al 2011).Различные субстраты камбамилируются и могут приводить к образованию антител с множественной специфичностью, таких как фибронектин. Как и в случае ACPA, они наблюдаются примерно у 40% пациентов с РА до появления клинического синовита (Shi et al 2014). Подобно ACPA, ACarPs не вызывают артрита, но иммунизация мышей карбамилированными пептидами является артритогенной, а перенос лимфоцитов от иммунизированных животных может передавать болезнь интактным мышам (Mydel et al 2010). Также были описаны аутоантитела, которые идентифицируют ацетилированные белки (Juarez et al 2016).Наконец, есть данные, которые ставят под сомнение представление о потере толерантности к цитруллинированию как об окончательном раннем событии. анти-нативный RA33 и цитруллинированный RA33 были обнаружены как континуум в недавнем анализе с преобладанием нативной реактивности при более раннем заболевании (Konig M et al 2016). Дальнейшие последовательные исследования подробных профилей антител против спектра «цитруллома» при РА могли бы помочь в решении этих вопросов.

    Эволюция от состояния высокого риска к клиническому синовиту

    Вышеизложенное демонстрирует, что у лиц с высоким риском с характерным генетическим (и, возможно, эпигенетическим) фоном стохастические события, особенно на поверхностях слизистых оболочек, могут привести к модификации белков и, в конечном счете, к образованию антител, распознающих измененные пептиды.Место продукции антител может быть либо в месте стресса, либо в лимфоидных органах, определяемых дендритными клетками, которые обрабатывают артритогенный пептид на поверхности слизистой оболочки и мигрируют центрально в соответствующие дренирующие лимфатические узлы. Лимфатические узлы в пре- и раннем РА не являются нормальными (Rodríguez-Carrio et al 2016). Однако по определению болезнь возникает в суставах. То, что ACPA, ревматоидные РФ, ACarP и, возможно, другие системы антител обычно не приводят к воспалительному заболеванию суставов сами по себе предполагает, что требуется «второй удар», по крайней мере, в модельных системах для локализации ткани.

    Природа этого второго сигнала точно не определена, но может включать некоторую комбинацию сосудистых, нейрорегуляторных путей, путей, зависящих от микротравмы или транзиторной инфекции. Кроме того, уже давно высказывались предположения, что суставные инфекции, т.е. Вирус Эпштейна-Барр может внести дополнительный вклад (Tan & Smolen 2016). В моделях на животных образование иммунных комплексов может вызвать синовит. Инициирующие комплексы не обязательно должны быть специфичными для измененных пептидов, но на самом деле могут быть нерелевантными; на некоторых моделях мышей достаточно даже иммунокомплексов с антителами и пероксидазой хрена.Таким образом, различные случайные повреждения тканей (например, микротравмы, вирусные инфекции) могут приводить к активации синовиальных сосудов при наличии необходимого размера и заряда комплексов, которые позволяют Fc-рецептору взаимодействовать с синовиальной оболочкой. Запущенные синовиальные врожденные клетки, такие как тучные клетки, могут высвобождать вазоактивные медиаторы и увеличивать доступ антител к суставу. Активация комплемента в этом диапазоне эффекторных путей может ускорить этот ответ. Другие механизмы, такие как взаимодействие с Toll-подобными рецепторами или запуск через различные молекулы, чувствительные к опасности, теоретически могут вызвать аналогичный каскад.Недавние данные предполагают потенциальную роль ACPA за пределами иммунных комплексов в зависимости от их химических свойств и клеточной специфичности. Интригующие исследования показывают, что ACPA-распознавание эпитопов мембран остеокластов (ОС), т.е. цитруллинированный виментин может способствовать остеокластогенезу – таким образом, ранним путем к поражению суставов через системную экспрессию ACPA может быть локальная активация OC (Harre et al 2012). Более того, одним из следствий связывания ACPA OC является индукция боли и высвобождение IL-8, что обеспечивает заманчивый путь для последующего рекрутирования лейкоцитов и имитации порочного круга суставного воспаления (Krishnamurthy et al 2016).Кроме того, ACPA, с наибольшей вероятностью прогрессирующие заболевания, демонстрируют измененное состояние гликозилирования (Rombouts et al 2015), хотя функциональные последствия этих наблюдений остаются менее понятными.

    Попав в сустав при установленном заболевании, аутоантитела могут связываться с антигеном, фиксировать комплемент, высвобождать хемотаксические фрагменты и инициировать каскад событий, который активирует другие резидентные клетки, рекрутирует новые врожденные и адаптивные иммунные клетки и способствует активации стромальных клеток (Tan & Smolen 2016).Они, в свою очередь, могут продуцировать дополнительные цитокины и хемокины, чтобы создать петлю положительной обратной связи и, в конечном итоге, самовоспроизводящийся процесс с неадекватными негативными регуляторами, необходимыми для терминации (&). Совместное однозначно восприимчиво к такой серии событий. Например, сосудистая сеть уже пористая и облегчает проникновение белков и клеток. Синовиальная интимная выстилка, которая образует поверхность синовиальной оболочки и содержит макрофагоподобные и фибробластоподобные синовиоциты (FLS), не является эффективным барьером, поскольку в ней нет плотных соединений или организованной базальной мембраны.Попав в сустав, антитела могут быть отображены на хряще, чтобы способствовать фиксации комплемента. Мышиные модели, включающие антитела к коллагену II типа или глюкозо-6-фосфатизомеразе, особенно эффективны для индукции синовита из-за их склонности связываться с этими суставными поверхностями. Первый является патогенным, поскольку является критическим компонентом гиалинового хряща, а последний, скорее всего, прилипает к отрицательно заряженным поверхностям хряща (Matsumoto et al 2002).

    Миелоидные клетки, особенно макрофаги, играют центральную роль в сохранении патогенеза заболевания.Показано, что пути, которые могут активировать макрофаги при синовите РА, способствуют высвобождению цитокинов, в частности ИЛ-6 и ФНО, и, возможно, ГМ-КСФ, имеют центральное значение, что определяется явными терапевтическими преимуществами, достигаемыми при их ингибировании.

    Механизмы, приводящие к хронизации РА. Различные пути объединяются, чтобы опосредовать неудачное разрешение болезни – они включают адаптивные, врожденные и стромальные компоненты с дополнительным влиянием системных особенностей болезни. Последнее может быть как следствием хронического воспаления, так и способствовать хронизации e.грамм. за счет создания провоспалительных профилей липидов, стимулирования ремоделирования кости и вторичного остеоартрита.

    Один из важных уроков этого длительного и поэтапного процесса до РА заключается в том, что последовательность событий не требует аутоиммунитета против нативных белков на самых ранних стадиях. Иммунный ответ можно более правильно рассматривать как нормальный адекватный адаптивный иммунный ответ на измененные антигены, которые рассматриваются как «чужеродные», поскольку они не генерируются во время развития тимуса, а патогенные Т-клетки не могут быть удалены.Люди из группы высокого риска с «несчастливыми» аллелями HLA-DR связываются с этими модифицированными белками более энергично, чем с нативной молекулой. Позже, возможно, за счет распространения эпитопов, развивается более традиционный аутоиммунитет, который приводит к выработке антител, обычно обнаруживаемых при хроническом РА, которые связываются с коллагенами и многими другими нативными белками.

    Принимая во внимание раннюю роль стромальных клеток как важных патогенных факторов?

    Убедительные данные указывают на участие адаптивных иммунных реакций в патогенезе РА, но альтернативные гипотезы предполагают, что стромальные элементы также могут играть решающую роль.Ранние пионерские исследования Gay и его коллег показали, что FLS приобретает автономный агрессивный фенотип, который сохраняется в течение нескольких месяцев после удаления у пациента (Muller-Ladner, et al, 1997). Эти данные и деструктивный потенциал фибробластов привели к представлению о том, что FLS импринтируются или постоянно изменяются при РА и могут либо инициировать, либо усугублять заболевание (Firestein, 1996, Firestein and Bottini, 2013). Были задействованы многочисленные механизмы «частичной трансформации», включая аномальное метилирование ДНК (см. ниже), соматические мутации в различных генах (например,g., p53, митохондрии, виментин), дефектная экспрессия PTEN и высокие уровни сентрина (Pap et al, 2000, Franz et al 2000, Firestein et al 1997, и обзор Firestein and Bottini, 2013). Кроме того, активированный FLS может играть активную роль в презентации антигена и вносить вклад в местные адаптивные иммунные ответы (Tran et al 2007). Наконец, синовиальные фибробласты не являются однородной популяцией, а разделяются на разные фенотипы, частично основанные на их профилях цитокинов (Croft et al, 2016).Роль мезенхимальных клеток в инициировании и прогрессировании заболевания представляет интересную терапевтическую возможность, поскольку в настоящее время нет утвержденных агентов, нацеленных на эти клетки (см. альтернативные модели участия стромальных клеток и аутоиммунитета в условной иерархии – обратите внимание, что они не исключают друг друга).

    Патологические характеристики клинического синовита

    Гистологические проявления синовита при ревматоидном артрите тщательно охарактеризованы. Нормальная синовиальная оболочка является относительно бесклеточной и состоит из рассеянных макрофагов в стромальной ткани, курируемой FLS, и редкими кровеносными сосудами.Его основная функция — смазывать и питать суставную поверхность, лишенную кровоснабжения. Во время фазы до РА внешний вид синовиальной оболочки заметно не изменяется; биопсийные исследования или ACPA+ артралгия являются удивительно доброкачественными, без явных лейкоцитарных инфильтратов или транскрипционных изменений (de Hair et al 2014). Однако с появлением клинически выраженного суставного отека (в том числе обнаруженного с помощью МРТ или ультразвуковой допплерографии) синовиальная оболочка приобретает совершенно иной вид (обзор McInnes & Schett, 2011).Выстилающий слой, обычно толщиной 2-3 клетки, расширяется до 10-12 клеток в глубину, включая макрофаги и FLS. В основе этого лежит плотный интерстициальный клеточный инфильтрат, содержащий клетки, характерные для врожденных, например, макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, естественные клетки-киллеры (NK), врожденные лимфоидные клетки, а также адаптивные реакции, например. В- и Т-лимфоциты и плазматические клетки. Это связано со значительной неоваскуляризацией, с некоторым лимфангиогенезом.

    Иммунологические свойства синовиальной оболочки при РА в настоящее время хорошо изучены.Исследования синовита первоначально основывались на тканях, полученных после артропластики, которые обычно по определению были терминальной стадией заболевания, но были расширены за счет использования синовиальных биопсий, полученных с помощью артроскопии или ультразвуковых методов, облегчающих исследование всех стадий заболевания (Kelly et al 2015). Макрофаги, в основном с фенотипом М1, вносят значительный вклад в эффекторную патологию благодаря высвобождению цитокинов (например, TNF, IL-1, IL-6), хемокинов, MMP, вазоактивных пептидов, промежуточных соединений кислорода и азота.Описаны многочисленные пути активации макрофагов, включая лиганды TLR, растворимые протеазы (через PAR2), производные холестерина и иммунные комплексы (4). Последние, содержащие RF и ACPA, действуют через FcgR1 и FcgR3, которые в высокой степени экспрессируются на синовиальных макрофагах. Одновременное связывание ACPA с растворимыми цитруллинированными лигандами TLR, например цит-фибронектин может усиливать эти эффекты — в этой модели ACPA могут связывать как TLR, так и FcR в одной и той же клетке для оптимизации активации (Sokolove et al 2011), что приводит к высокому уровню высвобождения цитокинов.Статус гликозилирования, особенно сиалирования, ACPA также изменяет их способность способствовать воспалению (Rombouts et al 2015). Родственное взаимодействие с Т-клетками памяти является еще одним интригующим путем активации: действуя неантигензависимым образом, богатая цитокинами синовиальная среда, особенно ИЛ-15, ИЛ-7 и ИЛ-6, может индуцировать взаимодействия, зависящие от интегрина и надсемейства Ig. между CD45RO + Т-клетками памяти и макрофагами для управления последующим высвобождением цитокинов и хемокинов макрофагами (McInnes & Schett 2007)

    Однако наибольший интерес к вкладу Т-клеток был сосредоточен на их антиген-зависимой роли в инициации и сохранении заболевания.Т-клетки CD45RO многочисленны в синовиальной оболочке и проявляют активированный фенотип. Увлекательные исследования установили, что CD45RO-наивные Т-клетки периферической крови при ревматоидном артрите демонстрируют уникальные анаболические метаболические особенности, характеризующиеся низким метаболизмом глюкозы, более низкими уровнями icATP, связанными с дефицитом PFKFB3, что может играть роль в их относительном старении и, вероятно, в их хроническом состоянии активации (Zhen et al. 2013; Ян и др., 2016). Синовиальные биоптаты при очень раннем РА содержат расширенные клоны Т-клеток, которые, вероятно, представляют собой обогащение аутореактивных (или наименее реактивных по отношению к измененным пептидам) клонов — эта особенность исчезает с прогрессированием заболевания, предположительно отражая разведение этих клонов вторично рекрутированными поликлональными Т-клетками памяти (Klarenbeek). и др. 2012).Состояние дифференцировки синовиальных Т-клеток также неясно. Модели мышиного артрита убедительно свидетельствуют о ключевой роли Т-хелперов 17 (Th27) клеток (Miossec & Kolls 2012: Lubberts 2015). Данные о людях скорее ставят под сомнение это предположение, хотя пока нельзя сделать однозначных выводов, поскольку критическая фаза перед РА вполне может быть вызвана Th27, но не проявляться на эффекторных стадиях заболевания, поддающихся прямому исследованию. Тем не менее, в одном сообщении предполагается, что профили цитокинов в лаважной жидкости при раннем РА парадоксально богаты ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-15, тогда как Т-клетки, обнаруженные при установленном заболевании, имеют признаки как Th2, так и Th27 (Raza et al 2005). ).Недавнее исследование, в котором изучались ответы на цитруллиновые тетрамеры у пациентов с РА, показало, что большинство Т-клеток, которые были цит-специфичными, имели фенотип Th2 (Snir et al 2011). Терапевтические средства, нацеленные на IL-17, включая ингибиторы IL-17A и IL-17RA, еще не были особенно эффективны в установленных исследованиях РА, несмотря на впечатляющие результаты, достигнутые при псориазе (Langley et al 2014) и в некоторой степени спондилоартропатиях (McInnes et al 2015).

    Будущие исследования с использованием методологий секвенирования на основе отдельных клеток и наличия подробных определений транскрипции Т-клеток находятся в стадии реализации, чтобы облегчить характеристику дифференцировки подмножества Т-клеток на этапах развития РА.Понимание тех факторов, которые определяют дифференцировку Т-клеток при ревматоидном артрите или, возможно, других клеточных линий, которые могут способствовать развитию этого уникального заболевания, может иметь решающее значение, поскольку обнаружение Treg в синовиальной оболочке также широко задокументировано — очевидно, что их функциональное влияние недостаточно, или они может быть функциональный дефицит. Некоторые данные свидетельствуют о том, что неадекватная функция Treg характерна для РА и корректируется терапией блокаторами ФНО (Byng-Maddick et al 2015).Однако неясно, является ли этот дефект первичным или вторичным. Восстановление локального гомеостатического баланса Т-клеток за счет расширения или восстановления функции Treg является привлекательным подходом к будущей терапии, особенно когда мы стремимся к восстановлению толерантности в качестве клинической цели (Rossetti et al 2016; Benham et al 2015).

    Очевидно, что продукция аутоантител является отличительной чертой РА. В синовиальной оболочке обнаруживаются линии В-клеток на каждой стадии развития, включая наличие зрелых плазматических клеток.Синовиальная оболочка обеспечивает богатую цитокинами среду для выживания В-клеток, например, посредством экспрессии BAFF, APRIL, IL-6. Недавно появилась особая роль FLS (которые являются основным источником IL-6 в синовиальной оболочке RA) в поддержании этой среды, что свидетельствует о тканевой зависимости суставного иммунного ответа (Bombardieri et al 2011). В части тканей имеются эктопические лимфоидные структуры (ЭЛС), которые связаны с более быстрым эрозивным прогрессированием. Предыдущие исследования показали, что ELS в тканях RA содержит ферментативный аппарат, необходимый для управляемой антигеном селекции, дифференцировки, соматической гипермутации и переключения классов (Pitzalis et al 2014).Недавнее секвенирование отдельных клеток синовиальных В-клеток предполагает обширную самореактивность, особенно в отношении цитруллинированных гистонов h3A и h3B и других цитруллинированных собственных белков — нейтрофилы могут формировать фокальное событие, позволяющее экспансию таких клонов (Corsiero et al 2015). Таким образом, в дополнение к презентации антигена, образованию и высвобождению аутоантител В-клетки следует рассматривать как важные источники локальной презентации антигена и высвобождения цитокинов в окружающую среду.

    Наконец, необходимо учитывать роль местных стромальных тканей в синовиальной оболочке.Давно известно, что FLS способствует отложению матрикса и ремоделированию тканей, которые характеризуют RA (Zvaifler & Firestein 1994). Они проявляют независимость от закрепления, миграционную активность (потенциально даже между суставами), локальную пролиферацию и высвобождение высоких уровней MMP и TIMP (тканевых ингибиторов металлопротеиназ), цитокинов и хемокинов вместе с коллагенами и другими компонентами ECM (Filer 2013). Они, по-видимому, особенно зависят от cadherin 11 в своей эффекторной функции (Kiener et al 2009).Таким образом, их следует рассматривать как критический компонент воспалительной реакции при РА, а не как наблюдателей. Другие исследования предполагают существование подмножеств FLS, хотя их функциональное значение остается неопределенным. Возникает дополнительная сложность, поскольку FLS проявляет различные особенности даже в разных диартродиальных суставах, например. бедра и колени, описанные выше. FLS также может мигрировать через анатомически обособленные участки суставов (Lefevre et al 2009). Предположительно отражая эпигенетические изменения, описанные выше, FLS, таким образом, играют решающую роль в рекрутировании, удержании, активации и поддержании лейкоцитов e.грамм. через интерфероны типа 1, CXCL12 (SDF-1) в синовиальной оболочке (например, Perlman et al 2003). Наконец, в сочетании с эндотелиальными клетками они могут стать благоприятными для образования ELS (Pitzalis et al 2014), что еще больше усилит «аутореактивную» суставную микросреду.

    Разрушение суставов, часто отражающееся в рентгенологических признаках костной эрозии, является еще одним отличительным признаком РА. Механизмы, приводящие к повреждениям, рассматриваются в другом месте (McInnes & Schett 2007). Вкратце, FLS вызывает повреждение в первую очередь через MMP (особенно MMP1 и MMP3), опосредуя прямое повреждение хряща или способствуя активации хондроцитов и катаболизму тканей посредством высвобождения цитокинов совместно с макрофагами.IL-1, TNF и IL-17 особенно важны в этом отношении. Повреждение костей возникает в результате более сложных взаимодействий, которые поддерживают созревание предшественников остеокластов, опосредованное, в частности, путями RANKL, M-CSF и TNF. Недавние исследования участия склеростина, DKK, ACPA и других ко-регуляторов остеокластов и остеобластов предполагают интригующую возможность ускорения заживления костей — это пока невозможно на основе существующих терапевтических средств (Diarra et al 2007: McInnes & Schett 2011). ).Другие факторы в синовиальной среде, включая ACPA, также вовлечены в их способность напрямую связываться с остеокластами и способствовать их дифференцировке и активации.

    Еще одним важным событием является недавнее наблюдение некоторыми группами микрогетерогенности синовиальной ткани в нескольких когортных исследованиях. Таким образом, подгруппы пациентов потенциально могут быть определены миелоидными, лимфоидными и стромальными синовиальными патотипами (Dennis et al 2014). Долгосрочные функциональные последствия этих подмножеств в настоящее время неясны, но со временем они могут предложить специфическую для подтипа терапию — для проверки этой гипотезы проводятся клинические испытания (Astorri et al 2015; Kelly et al 2015).Если это подтвердится, это будет означать, что различные патологические процессы могут индуцировать патотипы, которые являются патологически дискретными и имеют функциональное значение для выявления доминирующих эффекторных путей и тканевых реакций.

    Уроки терапевтического таргетинга в отношении иерархии путей и гетерогенности ответов

    Полезность иммунного таргетинга при РА представляет собой значительный прогресс в лечении заболевания (Smolen et al 2016; Smolen & Aletaha 2015). Таким образом, ингибиторы TNF и IL-6 особенно эффективны в обеспечении клинического ответа.Костимулирующая блокада абатацептом (CTLA4:Ig) столь же эффективна, как и истощение линий CD20 с помощью ритуксимаба (Nam et al 2014; Schiff et al 2014). Примечательно, что те, которые блокируют, например, IL-17, IL-1, BAFF, IL-21 и IL-20, оказываются менее эффективными. Совсем недавно низкомолекулярные ингибиторы путей JAK, например. тофацинитиб (направленный на JAK1 и JAK3) и барицитиниб (JAK1 и JAK2) продемонстрировали значительную эффективность, особенно при использовании на ранних стадиях заболевания (Genovese et al 2016: Lee et al 2014).

    Иммунная терапия многому нас научила (): (i) в сложном синовиальном поражении должны существовать критические иммунные контрольные точки или функциональные узлы, которые поддаются блокаде и способствуют коллапсу большей части поражения; (ii) восходящая иммунная дисрегуляция, по-видимому, проявляется в первую очередь в эффекторных механизмах, опосредованных цитокинами (особенно TNF и IL-6); и (iii) мышиные модели, несмотря на то, что предлагают тонкое механистическое понимание и доказательство возможности, плохо отражают сложность состояния человека с ревматоидным артритом и, следовательно, терапевтический потенциал любого данного агента.Более того, дискретные эффекты ингибиторов цитокинов в более широком диапазоне хронических воспалительных заболеваний все больше указывают на новую молекулярную таксономию заболеваний, которая может быть определена терапевтически — РА может представлять собой ось, зависимую от ФНО и ИЛ-6, тогда как псориаз может отражать большее количество ФНО, ИЛ-6. 23 и IL-17 зависимые пути.

    Табл.

    +
    Иммунная Задача Препараты Основные способы действия
    ФНО + адалимумаб
    этанерцепт
    Голимумаб
    Certolizumab
    инфликсимаб
    биоподобий +
    уменьшенного эндотелиального, стромальных клеток и хондроцитов активации
    уменьшенного дифференцировки остеокластов /активация
    Модифицированная клеточная миграция
    Снижение экспрессии цитокинов, например IL-6
    Уменьшен метаболический / CVD риск
    IL-6 IL-6 IL-6 TOILIZUMAB
    Многократный AB в разработке
    Уменьшен эндотелиал, стромальная активация клетки
    Снижение остеокласта
    Снижение цитокина / хемокина экспрессия
    измененный липидный метаболизм
    Костимуляция (CD28 – CD80/86) Абатацепт Снижение активации Т-клеток
    Снижение активации дендритных клеток, продукции цитокинов и презентации антигена
    Снижение активации остеокластов
    Истощение В-клеток (анти-CD29im 919im ab 912 Ritux 2) 92 Истощение клонов CD20+ В-клеток с сохранением плазматических клеток.
    Снижение продукции цитокинов
    Снижение представления антигена
    Ингибиторы JAK Тофацитиниб
    Барицитиниб
    Несколько соединений в разработке
    Ингибирование основных рецепторов цитокинов с предсказуемыми последующими эффектами.
    jak1, jak2 и jak3, jak2 и jak3 CSF, IL-17 и др.)
    Множественные Множественные

    Разнообразие ответов на высоконаправленные агенты, такие как ингибирование цитокинов, истощение В-клеток или блокада костимулирования, позволяют предположить, что РА не является единичным заболеванием. .Напротив, это синдром с общей клинической картиной, но множественными патогенетическими путями, любой из которых (или их комбинация) может иметь значение для конкретного пациента (Firestein 2014). Одной из ключевых задач в будущем будет то, как мы можем стратифицировать пациентов, чтобы мы могли сделать лучший выбор лечения. До сих пор нет исследований, в которых респонденты с РА разделялись бы на отдельные вмешательства. Различные подходы к молекулярному и клеточному профилированию в периферической крови пока не принесли успеха.Как отмечалось выше, предварительные исследования предполагают, что синовиальные гистологические картины могут коррелировать с реакцией на терапию, хотя другие тщательные оценки синовиальной структуры и биомаркеров не продемонстрировали достаточной силы для клинической пользы (Dennis et al 2014). Это, в свою очередь, может предвещать появление биомаркеров, обогащающих реакцию. Нам также необходимо начать рассматривать более надежные инструменты клинических испытаний, чтобы учитывать различия в клинических ответах, характерные для конкретных суставов.

    Также следует учитывать кинетически различные фазы использования иммунного пути по мере прогрессирования РА — по сути, мы используем все иммунные терапевтические средства на различных фазах развития РА без учета доминирующего патогенеза в этот момент времени (McInnes et al 2016).Иммунологическая адаптация является характеристикой хронических инфекционных реакций, и представляется вероятным, что аналогичные изменения в эффекторных путях будут развиваться по мере накопления повреждений у пациентов. Должны ли мы теперь рассматривать «соответствующие патогенезу» сроки терапевтических вмешательств? Например, может ли быть роль терапии, вызывающей иммунную толерантность, при очень раннем РА или даже до РА? Это предполагает, что пре-РА может быть идентифицирован в значимой популяции и на стадии, когда может быть достигнут иммунный гомеостаз или перепрограммирование, и что могут быть получены молекулярные показатели исхода для определения терапевтического успеха.В этом отношении изучаются различные терапевтические средства, в том числе истощение В-клеток или костимулирующая блокада у групп высокого риска. В исследовании PRAIRI людям с высоким риском развития ревматоидного артрита вводили однократную дозу ритуксимаба — ожидается официальное сообщение о результатах (регистр клинических испытаний NTR2442 Нидерландов). Аналогичное исследование продолжается, в котором абатацепт назначают пациентам с высоким риском до РА (исследование APIPRA; ISRCTN46017566). Наконец, более широкий подход к выявлению пре-РА включает исследование StopRA, в котором гидроксихлорохин дается здоровым субъектам с повышенным ACPA («тип»: «клинические испытания», «атрибуты»: {«текст»: «NCT02603146 “,”term_id”:”NCT02603146″}}NCT02603146).Наконец, также продолжаются захватывающие клинические испытания по переносу клеток с использованием толерогенных дендритных клеток, которые на данный момент дают обнадеживающие результаты в отношении модуляции иммунной функции (Benham et al 2015).

    Процессы, вызывающие сопутствующие заболевания

    РА связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, метаболическим синдромом, психосоциальным дефицитом, включая психиатрические заболевания, остеопороз и повышенную заболеваемость раком. Механизмы, лежащие в их основе, все чаще понимаются как зависящие от цитокинов и других циркулирующих иммунных фрагментов, в первую очередь с использованием иммунных терапевтических средств в качестве молекулярных скальпелей.Например, ИЛ-6 и в некоторой степени ФНО непосредственно регулируют метаболизм холестерина, так что активный РА связан с парадоксально низкими уровнями холестерина, которые восполняются с помощью эффективной терапии — последняя, ​​по-видимому, действует посредством прямой, опосредованной ИЛ-6, зависимой от STAT3 модуляции холестерина. катаболизм эфиров холестерина (Charles-Shoeman et al 2015: Robertson et al 2014). Точно так же атеросклеротическое поражение и синовиальная оболочка при РА демонстрируют значительное сходство, что позволяет предположить, что пути, управляемые TNF и IL-6, могут усиливать прогрессирование сосудистого заболевания.Ингибирование TNF у пациентов приводит к уменьшению сосудистой дисфункции и снижению смертности от сосудистых заболеваний, что соответствует этому представлению (McKellar et al 2009). Более того, атеросклеротические бляшки при ревматоидном артрите демонстрируют повышенную экспрессию цитокинов по сравнению с контролем без ревматоидного артрита (Ahmed et al 2016). Точно так же циркулирующие TNF, RANKL и IL-1 вовлечены в системный остеопороз (McInnes & Schett 2011), а TNF вовлечен в дисфункцию гиппокампа, которая, вероятно, лежит в основе депрессии при РА (Krishnadas et al 2016).

    Заключительные замечания

    RA представляет собой замечательный пример успешного иммунологического исследования клеток культуры ткани, доклинических моделей и трансляционных исследований на людях, которые привели к огромным терапевтическим достижениям. Полутень этих достижений также принесла пользу многим другим иммуноопосредованным заболеваниям, таким как псориаз, спондилоартропатии, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и воспалительное заболевание глаз. Он многому научил нас в отношении иммунных патогенетических механизмов в контексте аутоиммунитета человека и хронического воспаления, не в последнюю очередь в распутывании сложной последовательности событий с несколькими ударами, которые в конечном итоге преодолевают иммунный гомеостаз и проявляются как заболевание, разрушающее ткани.Несмотря на такие успехи, остается много неудовлетворенных потребностей, не в последнюю очередь из-за отсутствия в настоящее время возможности предсказывать, предотвращать и лечить болезнь или даже предсказывать, какие пациенты реагируют на конкретную терапию. Ясно, что дальнейшее патогенетическое открытие должно способствовать такому прогрессу и в конечном итоге привести к доставке агентов с гомеостатической активностью, используемых в терапевтической культуре, основанной на прецизионной медицине. неотредактированная рукопись, принятая к публикации.В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

    Ссылки

    • Ай Р., Уитакер Дж.В., Бойл Д.Л., Так П.П., Герлаг Д.М., Ван В., Файрштейн Г.С.Метиломная сигнатура ДНК в синовиоцитах пациентов с ранним ревматоидным артритом по сравнению с синовиоцитами пациентов с длительным ревматоидным артритом. Артрит Ревматолог. 2015;67(7):1978–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Ai R, Hammaker D, Boyle DL, Morgan R, Walsh AM, Fan S, Firestein GS, Wang W. Метилирование ДНК и сигнатуры транскриптома суставов при ревматоидном артрите определяют выраженные патогенные процессы. Нац коммун. 2016 10 июня; 7:11849. дои: 10.1038/ncomms11849. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ahmed A, Hollan I, Curran SA, Kitson SM, Riggio MP, Mikkelsen K, Almdahl SM, Aukrust P, McInnes IB, Goodyear CS. Проатерогенное цитокиновое микроокружение в адвентиции аорты у больных ревматоидным артритом. Артрит Ревматолог. 2016 июнь; 68 (6): 1361–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Anzilotti C, Merlini G, Pratesi F, et al. Антитела к вирусному цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите.J Ревматол. 2006; 33:647. [PubMed] [Google Scholar]
    • Arend WP, ​​Firestein GS. Предревматоидный артрит: предрасположенность и переход в клинический синовит. Нат Рев Ревматол. 2012;8(10):573–86. [PubMed] [Google Scholar]
    • Astorri E, Nerviani A, Bombardieri M, Pitzalis C. На пути к стратифицированному целевому подходу с биологическими методами лечения ревматоидного артрита: роль синовиальной патобиологии. Курр Фарм Дез. 2015;21(17):2216–24. [PubMed] [Google Scholar]
    • Benham H, Nel HJ, Law SC, Mehdi AM, Street S, Ramnoruth N, Pahau H, Lee BT, Ng J, Brunck ME, Hyde C, Trouw LA, Dudek NL, Purcell AW , О’Салливан Б.Дж., Коннолли Дж.Э., Пол С.К., Ле Цао К.А., Томас Р.Иммунотерапия дендритных клеток цитруллиновым пептидом у пациентов с ревматоидным артритом с положительным генотипом риска HLA. Sci Transl Med. 3 июня 2015 г .; 7 (290): 290ra87. [PubMed] [Google Scholar]
    • Bombardieri M, Kam NW, Brentano F, Choi K, Filer A, Kyburz D, McInnes IB, Gay S, Buckley C, Pitzalis C. BAFF/APRIL-зависимый путь, стимулируемый TLR3, усиливает способность ревматоидных синовиальных фибробластов индуцировать экспрессию AID и переключение класса Ig в В-клетках. Энн Реум Дис. 2011 окт; 70 (10): 1857–65.[PubMed] [Google Scholar]
    • Bottini N, Firestein GS. Эпигенетика при ревматоидном артрите: учебник для ревматологов. Curr Rheumatol Rep. 2013; 15:372. [PubMed] [Google Scholar]
    • Bottini N, Firestein GS. Двойственность фибробластоподобных синовиоцитов при РА: пассивные респондеры и импринтированные агрессоры. Нат Рев Ревматол. 2013;9:24–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Byng-Maddick R, Ehrenstein MR. Влияние биологической терапии на регуляторные Т-клетки при ревматоидном артрите.Ревматология (Оксфорд), 2015 г., май; 54 (5): 768–75. [PubMed] [Google Scholar]
    • Катрина А.И., Джошуа В., Клареског Л., Мальмстрем В. Механизмы, участвующие в запуске ревматоидного артрита Immunol Rev. 2016 Jan; 269(1):162–74. [PubMed] [Google Scholar]
    • Катрина А.И., Иттерберг А.Дж., Рейнисдоттир Г., Мальмстрем В., Клареског Л. Легкие, суставы и иммунитет против цитруллинированных белков при ревматоидном артрите. Нат Рев Ревматол. 2014 ноябрь; 10 (11): 645–53. [PubMed] [Google Scholar]
    • Чарльз-Шуман С., Флейшманн Р., Дэвиньон Дж., Шварц Х., Тернер С.М., Бейсен С., Милад М., Хеллерштейн М.К., Луо З., Каплан И.В., Ризе Р., Цукерман А., Макиннес И.Б.Потенциальные механизмы, приводящие к аномальному липидному профилю у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению со здоровыми добровольцами, и обратное действие тофацитиниба. Артрит Ревматолог. 2015 март; 67 (3): 616–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Christophorou MA, Castelo-Branco G, Halley-Stott RP, Oliveira CS, Loos R, Radzisheuskaya A, Mowen KA, Bertone P, Silva JC, Zernicka-Goetz M, Нильсен М.Л., Гурдон Дж.Б., Кузаридес Т. Цитруллинирование регулирует плюрипотентность и связывание гистона h2 с хроматином.Природа. 2014;507(7490):104–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Corsiero E, Bombardieri M, Carlotti E, Pratesi F, Robinson W, Migliorini P, Pitzalis C. Клонирование отдельных клеток и получение рекомбинантных моноклональных антител из синовиальных B-клеток РА обнаруживают частые нацеливание на цитруллинированные гистоны NET. Энн Реум Дис. 2015 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Крофт А.П., Нейлор А.Дж., Маршалл Дж.Л., Харди Д.Л., Циммерманн Б., Тернер Дж., Десанти Г., Адамс Х., Йемм А.И., Мюллер-Ладнер У., Дайер Дж.М., Нойманн Э., Филер А., Бакли К.Д.Ревматоидные синовиальные фибробласты дифференцируются в отдельные субпопуляции в присутствии цитокинов и хрящей. Артрит Res Ther. 2016 18 ноября; 18 (1): 270. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • de Aquino SG, Abdollahi-Roodsaz S, Koenders MI, et al. Пародонтальные патогены напрямую способствуют аутоиммунному экспериментальному артриту, индуцируя TLR2- и IL-1-управляемый ответ Th27. Дж Иммунол. 2014;192:4103. [PubMed] [Google Scholar]
    • de Hair MJ, van de Sande MG, Ramwadhdoebe TH, Hansson M, Landewé R, van der Leij C, Maas M, Serre G, van Schaardenburg D, Klareskog L, Gerlag DM, van Baarsen ЛГ, Так ПП.Особенности синовиальной оболочки лиц с риском развития ревматоидного артрита: последствия для понимания доклинического ревматоидного артрита. Артрит Ревматолог. 2014 март; 66 (3): 513–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Диарра Д., Столина М., Польцер К., Зверина Дж., Оминский М.С., Двайер Д., Корб А., Смолен Дж., Хоффманн М., Шайнекер С., ван дер Хайде Д., Ландеве R, Lacey D, Richards WG, Schett G. Dickkopf-1 является основным регулятором ремоделирования суставов. Нат Мед. 2007 г., февраль; 13 (2): 156–63.[PubMed] [Google Scholar]
    • Дин К.Д., О’Доннелл С.И., Хьюбер В., Майка Д.С., Лазар А.А., Дербер Л.А., Гиллиленд В.Р., Эдисон Д.Д., Норрис Д.М., Робинсон В.Х., Холерс В.М. Количество повышенных цитокинов и хемокинов при доклиническом серопозитивном ревматоидном артрите предсказывает время до постановки диагноза в зависимости от возраста. Ревмирующий артрит. 2010 ноябрь; 62 (11): 3161–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Dennis G, Jr, Holweg CT, Kummerfeld SK, Choy DF, Setiadi AF, Hackney JA, Haverty PM, Gilbert H, Lin WY, Diehl L, Fischer S, Song А., Массельман Д., Клирман М., Габай С., Кавано А., Эндрес Дж., Фокс Д.А., Мартин Ф., Таунсенд М.Дж.Синовиальные фенотипы при ревматоидном артрите коррелируют с реакцией на биологическую терапию. Артрит Res Ther. 2014;16(2):R90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Эквалл А.К., Уитакер Дж.В., Хаммейкер Д., Багби В.Д., Ван В., Файрстейн Г.С. Ген риска ревматоидного артрита LBH регулирует рост фибробластоподобных синовиоцитов. Артрит Ревматолог. 2015;67(5):1193–202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • El-Gabalawy HS, Robinson DB, Hart D, et al. Иммуногенетические риски антител к циклическому цитруллинированному пептиду у коренного населения Северной Америки с ревматоидным артритом и их родственников первой степени родства.J Ревматол. 2009;6:1130. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ferreira RC, Freitag DF, Cutler AJ, et al. Функциональный аллель IL6R 358Ala нарушает передачу сигналов классического рецептора IL-6 и влияет на риск различных воспалительных заболеваний. Генетика PLoS. 2013;9:e1003444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Filer A. Фибробласты как терапевтическая мишень при ревматоидном артрите. Курр Опин Фармакол. 2013 июнь; 13 (3): 413–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS. Инвазивные фибробластоподобные синовиоциты при ревматоидном артрите.Пассивные ответчики или трансформированные агрессоры? Ревмирующий артрит. 1996; 39: 1781–90. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS, Echeverri F, Yeo M, Zvaifler NJ, Green DR. Соматические мутации в гене супрессора опухоли p53 в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:10895–900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS, Zvaifler NJ. Насколько важны Т-клетки при хроническом ревматоидном синовите?: II. Т-независимые механизмы от начала до конца.Ревмирующий артрит. 2002; 46:298. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS. Эволюция концепции ревматоидного артрита. Природа. 2003 г., 15 мая; 423 (6937): 356–61. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS. Заболевание, ранее известное как ревматоидный артрит. Артрит Res Ther. 2014;16(3):114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Fonseca JE, Cavaleiro J, Teles J, Sousa E, Andreozzi VL, Antunes M, Amaral-Turkman MA, Canhão H, Mourão AF, Lopes J, Caetano-Lopes J , Вайнманн П., Собрал М., Неро П., Сааведра М.Дж., Мальката А., Крус М., Мело Р., Бранья А., Миранда Л., Патто Дж.В., Барселуш А., да Силва Х.К., Сантос Л.М., Фигейредо Г., Родригес М., Хесус Х., Quintal A, Carvalho T, da Silva JA, Branco J, Queiroz MV.Вклад в разработку новых генетических маркеров активности и тяжести ревматоидного артрита: секвенирование промотора гена фактора некроза опухоли-альфа. Артрит Res Ther. 2007;9(2):R37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Franz JK, Pap T, Hummel KM, Nawrath M, Aicher WK, Shigeyama Y, Müller-Ladner U, Gay RE, Gay S. Экспрессия сентрина, новый антиапоптотик молекула в местах синовиальной инвазии при ревматоидном артрите. Ревмирующий артрит. 2000; 43: 599–607. [PubMed] [Google Scholar]
    • Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, Beattie SD, Koch AE, Cardillo TE, Rooney TP, Macias WL, de Bono S, Schlichting DE, Smolen JS.Барицитиниб у пациентов с рефрактерным ревматоидным артритом. N Engl J Med. 31 марта 2016 г .; 374 (13): 1243–52. [PubMed] [Google Scholar]
    • Hammaker D, Whitaker JW, Maeshima K, Boyle DL, Ekwall AH, Wang W, Firestein GS. Транскрипция генов развития зачатков конечностей и сердца регулируется взаимодействием аллеля риска-энхансера и метилирования ДНК при ревматоидном артрите. Артрит Ревматолог. 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Harre U, Georgess D, Bang H, Bozec A, Axmann R, Ossipova E, Jakobsson PJ, Baum W, Nimmerjahn F, Szarka E, Sarmay G, Krumbholz G , Нойманн Э., Тоес Р., Шерер Х.У., Катрина А.И., Клареског Л., Юрдич П., Шетт Г.Индукция остеокластогенеза и потери костной массы человеческими аутоантителами против цитруллинированного виментина. Джей Клин Инвест. 2012;122(5):1791–802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Hill JA, Southwood S, Sette A, Jevnikar AM, Bell DA, Cairns E. Передовой опыт: преобразование аргинина в цитруллин обеспечивает высокоаффинное взаимодействие пептидов с молекула HLA-DRB1*0401 MHC класса II, ассоциированная с ревматоидным артритом. Дж Иммунол. 2003; 171:538. [PubMed] [Google Scholar]
    • Хориучи М., Моринобу А., Чин Т., Сакаи Ю., Куросака М., Кумагаи С.Экспрессия и функция гистондеацетилаз в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита. J Ревматол. 2009; 36:1580–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, et al. Гистондеацетилазная/ацетилазная активность в общей синовиальной ткани, полученной от пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом. Ревмирующий артрит. 2007; 56: 1087–93. [PubMed] [Google Scholar]
    • Hueber W1, Tomooka BH, Batliwalla F, Li W, Monach PA, Tibshirani RJ, Van Vollenhoven RF, Lampa J, Saito K, Tanaka Y, Genovese MC, Klareskog L, Gregersen PK, Robinson вт.Профили аутоантител и цитокинов в крови предсказывают ответ на терапию фактором некроза опухоли при ревматоидном артрите. Артрит Res Ther. 2009;11(3):R76. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Joosten LA, Leoni F, Meghji S, Mascagni P. Ингибирование активности HDAC с помощью ITF2357 уменьшает воспаление суставов и предотвращает разрушение хрящей и костей при экспериментальном артрите. Мол Мед. 2011;17:391–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Juarez M, Bang H, Hammar F, Reimer U, Dyke B, Sahbudin I, Buckley CD, Fisher B, Filer A, Raza K.Идентификация новых антиацетилированных антител к виментину у пациентов с ранним воспалительным артритом. Энн Реум Дис. 2016;75:1099–107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Källberg H, Ding B, Padyukov L, et al. Исследовательская группа EIRA: Курение является основным предотвратимым фактором риска ревматоидного артрита: оценка рисков после различных воздействий сигаретного дыма. Энн Реум Дис. 2011;70:508. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Каминский З.А., Танг Т., Ван С.К., Птак С., Ох Г.Х., Вонг А.Х., Фельдкамп Л.А., Виртанен С., Хальфварсон Дж., Тиск С., Макрей А.Ф., Висшер П.М., Монтгомери Г.В., Готтесман И.И., Мартин Н.Г., Петронис А.Профили метилирования ДНК у монозиготных и дизиготных близнецов. Нат Жене. 2009;41(2):240–5. [PubMed] [Google Scholar]
    • Karouzakis E, Rengel Y, Jüngel A, et al. Метилирование ДНК регулирует экспрессию CXCL12 в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита. Гены Иммун. 2011;12:643–52. [PubMed] [Google Scholar]
    • Келли С., Хамби Ф., Филер А., Нг Н., Ди Чикко М., Руки Р.Е., Роше В., Бомбардьери М., Д’Агостино М.А., Макиннес И.Б., Бакли К.Д., Тейлор П.С., Питцалис С. Биопсия синовиальной оболочки под ультразвуковым контролем: безопасный, хорошо переносимый и надежный метод получения высококачественной синовиальной ткани как из крупных, так и из мелких суставов у пациентов с ранним артритом.Энн Реум Дис. 2015 март; 74 (3): 611–7. [PubMed] [Google Scholar]
    • Kiener HP, Niederreiter B, Lee DM, Jimenez-Boj E, Smolen JS, Brenner MB. Кадгерин 11 способствует инвазивному поведению фибробластоподобных синовиоцитов. Ревмирующий артрит. 2009 г., май; 60 (5): 1305–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Kim K, Bang SY, Lee HS, Bae SC. Обновление генетической архитектуры ревматоидного артрита. Нат Рев Ревматол. 2017 янв; 13 (1): 13–24. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кинслоу Д.Д., Блюм Л.К., Дин К.Д., Демуэль М.К., Окамото Ю., Пэриш М.С., Конгпачит С., Лахи Л.Дж., Норрис Д.М., Робинсон В.Х., Холерс В.М.Повышенные уровни IgA в плазмобластах у субъектов с риском развития ревматоидного артрита. Артрит Ревматолог. 2016 окт; 68 (10): 2372–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Киршманн Д.А., Даффин К.Л., Смит К.Э., Уэлпли Дж.К., Ховард С.К., Шварц Б.Д., Вульф С.Л. Натуральные процессированные пептиды ревматоидного артрита, ассоциированные и неассоциированные аллели HLA-DR. Дж Иммунол. 1995;155(12):5655–62. [PubMed] [Google Scholar]
    • Klarenbeek PL, de Hair MJ, Doorenspleet ME, van Schaik BD, Esveldt RE, van de Sande MG, Cantaert T, Gerlag DM, Baeten D, van Kampen AH, Baas F, Tak PP, де Фрис Н.Воспаленная ткань-мишень обеспечивает специфическую нишу для сильно размноженных клонов Т-клеток на ранних стадиях аутоиммунного заболевания человека. Энн Реум Дис. 2012 г., июнь; 71 (6): 1088–93. [PubMed] [Google Scholar]
    • Konig MF, Abusleme L, Reinholdt J, Palmer RJ, Teles RP, Sampson K, Rosen A, Nigrovic PA, Sokolove J, Giles JT, Moutsopoulos NM, Andrade F. Гиперцитруллинирование, вызванное Aggregatibacter actinomycetemcomitans связывает периодонтальную инфекцию с аутоиммунитетом при ревматоидном артрите. Sci Transl Med. 2016;8(369):369ра176.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Konig MF, Giles JT, Nigrovic PA, Andrade F. Антитела к нативному и цитруллинированному RA33 (hnRNP A2/B1) бросают вызов цитруллинированию как инициирующему принципу, лежащему в основе потери толерантности при ревматоидном артрите. артрит. Энн Реум Дис. 2016 ноябрь; 75 (11): 2022–2028. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кришнадас Р., Никол А., Сасарини Дж., Пури Н., Берден А.Д., Леман Дж., Комбет Э., Пимлотт С., Хэдли Д., Макиннес И.Б., Кавана Дж. Циркулирующий фактор некроза опухоли тесно связан с Доступность переносчика серотонина в стволе мозга у человека.Мозг Behav Immun. 2016 янв; 51: 29–38. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кришнамурти А., Джошуа В., Хадж Хенсволд А., Джин Т., Сун М., Вивар Н., Иттерберг А.Дж., Энгстрем М., Фернандес-Серкейра С., Амара К., Магнуссон М., Вигерблад Г., Като Дж. , Хименес-Андраде Дж.М., Тайсон К., Рапецки С., Лундберг К., Катрина С.Б., Якобссон П.Дж., Свенссон С., Мальмстрём В., Клареског Л., Вахамаа Х., Катрина А.И. Идентификация нового хемокин-зависимого молекулярного механизма, лежащего в основе потери костной массы, связанной с ревматоидным артритом, аутоантителами.Энн Реум Дис. 2016 апр; 75 (4): 721–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Лэнгли Р.Г., Элевски Б.Е., Лебволь М., Райх К., Гриффитс К.Э., Папп К., Пуч Л., Накагава Х., Спелман Л., Сигургейрссон Б., Ривас Э., Цай Т.Ф., Васел Н., Тайринг С., Салко Т., Хампеле И., Ноттер М., Карпов А., Хелоу С., Папавассилис С. Исследовательская группа ERASURE; КРЕПЛЕНИЕ Исследовательская группа. Секукинумаб при бляшечном псориазе — результаты двух испытаний фазы 3. N Engl J Med. 2014 г., 24 июля; 371 (4): 326–38. [PubMed] [Google Scholar]
    • Law SC, Street S, Yu CH, et al.Автореактивность Т-клеток к цитруллинированным аутоантигенным пептидам у пациентов с ревматоидным артритом, несущих общие аллели эпитопа HLA-DRB1. Артрит Res Ther. 2012;14:R118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Lee EB, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B, Bradley JD, Gruben D, Koncz T, Krishnaswami S, Wallenstein GV, Zang C, Zwillich SH, van Vollenhoven RF УСТНЫЕ Следователи Старта. Тофацитиниб в сравнении с метотрексатом при ревматоидном артрите. N Engl J Med. 2014 19 июня; 370 (25): 2377–86.[PubMed] [Google Scholar]
    • Lefevre S, et al. Синовиальные фибробласты распространяют ревматоидный артрит на непораженные суставы. Природная медицина. 2009;15:1414–1420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Linn-Rasker SP, van der Helm-van Mil AH, van Gaalen FA, et al. Курение является фактором риска для антител к CCP только у пациентов с ревматоидным артритом, которые являются носителями аллелей общего эпитопа HLA-DRB1. Энн Реум Дис. 2006; 65:366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Lubberts E.Ось IL-23-IL-17 при воспалительном артрите. Нат Рев Ревматол. 2015 июль; 11 (7): 415–29. [PubMed] [Google Scholar]
    • Liu X, Zeng B, Zhang J, Li W, Mou F, Wang H, Zou Q, Zhong B, Wu L, Wei H, Fang Y. Роль кишечного микробиома в модулировании артрита Прогресс в мышах. Научный доклад 2016; 6: 30594. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • López-Longo FJ, Oliver-Miñarro D, de la Torre I, et al. Связь между антителами к циклическому цитруллинированному пептиду и ишемической болезнью сердца у больных ревматоидным артритом.Ревмирующий артрит. 2009;61:419. [PubMed] [Google Scholar]
    • Lundström E, Källberg H, Alfredsson L, et al. Взаимодействие между геном и окружающей средой между общим эпитопом DRB1 и курением при риске ревматоидного артрита, положительного к антителам к цитруллиновому белку: все аллели важны. Ревмирующий артрит. 2009;60:1597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Maeshima K, Stanford SM, Hammaker D, Sacchetti C, Zeng LF, Ai R, Zhang V, Boyle DL, Aleman Muench GR, Feng GS, Whitaker JW, Zhang ZY , Ван В., Боттини Н., Файрштейн Г.С.Аномальное метилирование энхансера PTPN11 способствует агрессивности фибробластоподобных синовиоцитов при ревматоидном артрите и воспалению суставов. Взгляд JCI. 2016; 1(7) pii: e86580. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Макригианнакис Д., Херманссон М., Ульфгрен А.К., Николас А.П., Зендман А.Дж., Эклунд А., Грюневальд Дж., Скольд К.М., Клареског Л., Катрина А.И. Курение увеличивает экспрессию фермента пептидиларгининдезиминазы 2 в легких человека и увеличивает цитруллинирование в клетках БАЛ. Энн Реум Дис. 2008;67(10):1488–92.[PubMed] [Google Scholar]
    • Matsumoto I, Maccioni M, Lee DM, Maurice M, Simmons B, Brenner M, Mathis D, Benoist C. Как антитела к вездесущему цитоплазматическому ферменту могут вызывать аутоиммунное заболевание суставов. Нат Иммунол. 2002;3(4):360–5. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Buckley CD, Isaacs JD. Цитокины при ревматоидном артрите – формирование иммунологического ландшафта. Нат Рев Ревматол. 2016 янв; 12 (1): 63–8. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, Kavanaugh A, Ritchlin CT, Rahman P, van der Heijde D, Landewé R, Conaghan PG, Gottlieb AB, Richards H, Pricop L, Ligozio G, Патекар М., Мпофу С. Исследовательская группа FUTURE 2.Секукинумаб, человеческое моноклональное антитело к интерлейкину-17А, у пациентов с псориатическим артритом (БУДУЩЕЕ 2): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2015 г., 19 сентября; 386 (9999): 1137–46. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Schett G. Патогенез ревматоидного артрита. N Engl J Med. 2011 г., 8 декабря; 365 (23): 2205–19. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Schett G. Цитокины в патогенезе ревматоидного артрита. Нат Рев Иммунол. 2007 г., июнь; 7 (6): 429–42.[PubMed] [Google Scholar]
    • McKellar GE, McCarey DW, Sattar N, McInnes IB. Роль TNF в развитии атеросклероза? Уроки аутоиммунных заболеваний. Нат Рев Кардиол. 2009 г., июнь; 6 (6): 410–7. [PubMed] [Google Scholar]
    • Miossec P, Kolls JK. Нацеливание на клетки IL-17 и Th27 при хроническом воспалении. Nat Rev Drug Discov. 2012 окт; 11 (10): 763–76. [PubMed] [Google Scholar]
    • Müller-Ladner U, Kriegsmann J, Franklin BN, Matsumoto S, Geiler T, Gay RE, Gay S. Синовиальные фибробласты пациентов с ревматоидным артритом прикрепляются к нормальному человеческому хрящу и проникают в него при имплантации в SCID мышей.Ам Джей Патол. 1997; 149:1607–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Mydel P, Wang Z, Brisslert M, Hellvard A, Dahlberg LE, Hazen SL, Bokarewa M. Зависимая от карбамилирования активация Т-клеток: новый механизм в патогенезе аутоиммунный артрит. Дж Иммунол. 2010; 184:6882–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Nakamachi Y, Kawano S, Takenokuchi M, et al. МикроРНК-124a является ключевым регулятором пролиферации и секреции хемоаттрактантного белка 1 моноцитов в фибробластоподобных синовиоцитах пациентов с ревматоидным артритом.Ревмирующий артрит. 2009;60:1294. [PubMed] [Google Scholar]
    • Накано К., Бойл Д.Л., Файрштейн Г.С. Регуляция метилирования ДНК в синовиоцитах ревматоидного артрита. Дж Иммунол. 2013; 190:1297–303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Nakano K, Whitaker JW, Boyle DL, Wang W, Firestein GS. Сигнатура метилома ДНК при ревматоидном артрите. Энн Реум Дис. 2013;72:110–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Takase K, Leon-Garcia M, Emery P, Gossec L, Landewe R, Smolen JS, Buch MH.Эффективность противоревматических препаратов, модифицирующих биологические заболевания: систематический обзор литературы, информирующий об обновлении рекомендаций EULAR 2013 года по лечению ревматоидного артрита. Энн Реум Дис. 2014 март; 73 (3): 516–28. [PubMed] [Google Scholar]
    • Okada Y, Wu D, Trynka G и др. Генетика ревматоидного артрита вносит свой вклад в биологию и открытие лекарств. Природа. 2014;506:376. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Pap T, Franz JK, Hummel KM, Jeisy E, Gay R, Gay S.Активация синовиальных фибробластов при ревматоидном артрите: отсутствие экспрессии опухолевого супрессора PTEN в местах инвазивного роста и деструкции. Артрит рез. 2000; 2:59–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Perlman H, Bradley K, Liu H, Cole S, Shamiyeh E, Smith RC, et al. IL-6 и матриксная металлопротеиназа-1 регулируются ингибитором циклинзависимой киназы p21 в синовиальных фибробластах. Дж Иммунол. 2003 г., 15 января; 170 (2): 838–45. [PubMed] [Google Scholar]
    • Pitzalis C, Jones GW, Bombardieri M, Jones SA.Эктопические лимфоидные структуры при инфекции, раке и аутоиммунитете. Нат Рев Иммунол. 2014 июль; 14 (7): 447–62. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ранден И., Браун Д., Томпсон К.М., Хьюз-Джонс Н., Паскуаль В., Виктор К., Капра Д.Д., Фёрре О., Натвиг Д.Б. Клонально родственные ревматоидные факторы IgM подвергаются созреванию аффинности в ревматоидной синовиальной ткани. Дж Иммунол. 1992;148(10):3296–301. [PubMed] [Google Scholar]
    • Rawlings DJ, Dai X, Buckner JH. Роль варианта риска PTPN22 в развитии аутоиммунитета: поиск точек соприкосновения между мышью и человеком.Дж Иммунол. 2015;194(7):2977–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, et al. Пять аминокислот в трех белках HLA объясняют большую часть связи между MHC и серопозитивным ревматоидным артритом. Нат Жене. 2012;44:291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Raza K, Falciani F, Curnow SJ, Ross EJ, Lee CY, Akbar AN, et al. Ранний ревматоидный артрит характеризуется отчетливым и преходящим цитокиновым профилем синовиальной жидкости Т-клеточного и стромального происхождения.Артрит Res Ther. 2005;7(4):R784–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Reynisdottir G, Karimi R, Joshua V, Olsen H, Hensvold AH, Harju A, Engström M, Grunewald J, Nyren S, Eklund A, Klareskog L, Sköld CM, Катрина АИ. Структурные изменения и накопление антител в легких являются ранними признаками ревматоидного артрита, положительного по антителам к цитруллиновому белку. Артрит Ревматолог. 2014 янв; 66 (1): 31–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Рейнисдоттир Г., Олсен Х., Джошуа В., Энгстрём М., Форсслунд Х., Карими Р., Скёльд К.М., Найрен С., Эклунд А., Грюневальд Дж., Катрина А.И.Признаки иммунной активации и локального воспаления присутствуют в бронхиальной ткани пациентов с нелеченым ранним ревматоидным артритом. Энн Реум Дис. 2016;75:1722–7. [PubMed] [Google Scholar]
    • Робертсон Дж., Питерс М.Дж., Макиннес И.Б., Саттар Н. Изменения уровня липидов при воспалении и терапии при РА: парадигма созревания. Нат Рев Ревматол. 2013 сен; 9 (9): 513–23. [PubMed] [Google Scholar]
    • Родригес-Каррио Дж., Ханляйн Дж.С., Рамвадхдобе Т.Х., Семмелинк Дж.Ф., Чой И.Ю., ван Лиенден К.П., Маас М., Герлаг Д.М., Так П.П., Гейтенбек Т.Б., ван Баарсен Л.Г.Подмножества измененных врожденных лимфоидных клеток в биоптатах лимфатических узлов человека во время риска и на самой ранней стадии ревматоидного артрита. Артрит Ревматолог. 2016 18 июля; doi: 10.1002/art.39811. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Rombouts Y, Ewing Ewing, van de Stadt LA, Selman MH, Trouw LA, Deelder AM, Huizinga TW, Wuhrer M, van Schaardenburg D, Toes RE, Шерер ХУ. Антитела к цитруллиновому белку приобретают провоспалительный фенотип гликозилирования Fc до начала ревматоидного артрита.Энн Реум Дис. 2015 г., январь; 74 (1): 234–41. [PubMed] [Google Scholar]
    • Россетти М., Спреафико Р., Консоларо А., Леонг Й.Ю., Чуа С., Масса М., Сайдин С., Магни-Манзони С., Аркачайсри Т., Уоллес К.А., Гатторно М., Мартини А., Ловелл Д.Дж., Альбани С. Секвенирование репертуара TCR идентифицирует клонотипы синовиальных клеток Treg в кровотоке во время активного воспаления при артрите человека. Энн Реум Дис. 2016 16 июня; pii: annrheumdis-2015–208992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Scally SW, Petersen J, Law SC, Dudek NL, Nel HJ, Loh KL, Wijeyewickrema LC, Eckle SB, van Heemst J, Pike RN, McCluskey J, Toes RE , Ла Грута Н.Л., Перселл А.В., Рид Х.Х., Томас Р., Россджон Дж.Молекулярная основа ассоциации локуса HLA-DRB1, цитруллинирования и ревматоидного артрита. J Эксперт Мед. 2013;210(12):2569–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Scher JU, Schesnak A, Longman RS, et al. Распространение Prevotella copri в кишечнике коррелирует с повышенной восприимчивостью к артриту. Элиф. 2013;2:e01202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Shi J, Knevel R, Suwannalai P, et al. Аутоантитела, распознающие карбамилированные белки, присутствуют в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом и предсказывают поражение суставов.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:17372–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, et al. Антитела к карбамилированному белку (анти-CarP) предшествуют возникновению ревматоидного артрита. Энн Реум Дис. 2014;73:780–3. [PubMed] [Google Scholar]
    • Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Maldonado M, Fleischmann R. Прямое сравнение подкожного абатацепта и адалимумаба при ревматоидном артрите: Результаты двухлетнего исследования эффективности и безопасности, полученные в ходе исследования AMPLE.Энн Реум Дис. 2014 г., январь; 73 (1): 86–94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Смолен Дж. С., Алетаха Д. Переоценка терапии ревматоидного артрита: стратегии, возможности и проблемы. Нат Рев Ревматол. 2015 май; 11 (5): 276–89. [PubMed] [Google Scholar]
    • Смолен Дж.С., Алетаха Д., Макиннес И.Б. Ревматоидный артрит. Ланцет. 2016 22 октября; 388 (10055): 2023–2038. [PubMed] [Google Scholar]
    • Snir O, Rieck M, Gebe JA, Yue BB, Rawlings CA, Nepom G, Malmström V, Buckner JH. Идентификация и функциональная характеристика Т-клеток, реагирующих на цитруллинированный виментин, у HLA-DRB1*0401-положительных гуманизированных мышей и пациентов с ревматоидным артритом.Ревмирующий артрит. 2011 г., октябрь; 63 (10): 2873–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Sokolove J, Zhao X, Chandra PE, Robinson WH. Иммунные комплексы, содержащие цитруллинированный фибриноген, костимулируют макрофаги через Toll-подобный рецептор 4 и Fcγ-рецептор. Ревмирующий артрит. 2011 г., январь; 63 (1): 53–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Stanczyk J, Ospelt C, Karouzakis E, et al. Измененная экспрессия микроРНК-203 в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита и ее роль в активации фибробластов.Ревмирующий артрит. 2011;63(2):373–381. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Suzuki A, Yamada R, Chang X, et al. Функциональные гаплотипы PADI4, кодирующие цитруллинирующий фермент пептидиларгининдезиминазу 4, связаны с ревматоидным артритом. Нат Жене. 2003; 34:395. [PubMed] [Google Scholar]
    • Тан Э.М., Смолен Ю.С. Исторические наблюдения, способствующие пониманию этиопатогенеза ревматоидного артрита и роли ревматоидного фактора. J Эксперт Мед. 2016 19 сентября; 213 (10): 1937–50.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Tran CN, Davis MJ, Tesmer LA, Endres JL, Motyl CD, Smuda C, Somers EC, Chung KC, Urquhart AG, Lundy SK, Kovats S, Fox DA. Презентация артритогенного пептида антигенспецифическим Т-клеткам фибробластоподобными синовиоцитами. Ревмирующий артрит. 2007 г., май; 56 (5): 1497–506. [PubMed] [Google Scholar]
    • Цапруни Л.Г., Ян Т.П., Белл Дж., Дик К.Дж., Канони С., Нисбет Дж., Виньуэла А., Грундберг Э., Нельсон С.П., Медури Э., Буйл А., Камбиен Ф., Хенгстенберг С., Эрдманн Дж. , Шункерт Х., Гудолл А.Х., Оувеханд В.Х., Дермицакис Э., Спектор Т.Д., Самани Н.Дж., Делоукас П.Курение сигарет снижает уровень метилирования ДНК в нескольких геномных локусах, но этот эффект частично обратим при прекращении курения. Эпигенетика. 2014 окт; 9 (10): 1382–96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, et al. Аллели общего эпитопа HLA-DRB1 в первую очередь являются фактором риска для антител к циклическому цитруллинированному пептиду и не являются независимым фактором риска развития ревматоидного артрита. Ревмирующий артрит. 2006; 54:1117.[PubMed] [Google Scholar]
    • Vassallo R, Luckey D, Behrens M, Madden B, Luthra H, David C, Taneja V. На клеточный и гуморальный иммунитет при артрите сильно влияет взаимодействие между эффектами сигаретного дыма и HLA-рецепторами хозяина. гены DR и DQ. Клин Иммунол. 2014;152(1–2):25–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Wang Y, Shaked I, Stanford SM, Zhou W, Curtsinger JM, Mikulski Z, Shaheen ZR, Cheng G, Sawatzke K, Campbell AM, Auger JL, Bilgic H, Shoyama FM, Schmeling DO, Balfour HH, Jr, Hasegawa K, Chan AC, Corbett JA, Binstadt BA, Mescher MF, Ley K, Bottini N, Peterson EJ.Связанный с аутоиммунитетом ген PTPN22 потенцирует управляемый толл-подобными рецепторами интерферон-зависимый иммунитет 1-го типа. Иммунитет. 2013;39(1):111–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Wegner N, Wait R, Sroka A, Eick S, Nguyen KA, Lundberg K, Kinloch A, Culshaw S, Potempa J, Venables PJ. Пептидиларгининдеиминаза из Porphyromonas gingivalis цитруллинирует человеческий фибриноген и α-энолазу: значение для аутоиммунитета при ревматоидном артрите. Ревмирующий артрит. 2010 г., сен; 62 (9): 2662–72.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Weyand CM, Hicok KC, Conn DL, Goronzy JJ. Влияние генов HLA-DRB1 на тяжесть заболевания при ревматоидном артрите. Энн Интерн Мед. 1992; 117:801. [PubMed] [Google Scholar]
    • ван Бирс Дж. Дж., Виллемзе А., Янсен Дж. Дж., Энгберс Г. Х., Салден М., Раатс Дж., Дрейфхаут Дж. В., ван дер Хельм-ван Мил А. Х., Тоес Р. Е., Прюйн Г. Дж. Профили тонкой специфичности ACPA у пациентов с ранним ревматоидным артритом не коррелируют с исходными клиническими проявлениями или с прогрессированием заболевания.Артрит Res Ther. 2013 1 октября; 15 (5): R140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Yamamoto K, Okada Y, Suzuki A, Kochi Y. Генетика ревматоидного артрита в Азии – настоящее и будущее. Нат Рев Ревматол. 2015;11(6):375–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Yang Z, Fujii H, Mohan SV, Goronzy J, Weyand CM. Дефицит фосфофруктокиназы нарушает образование АТФ, аутофагию и окислительно-восстановительный баланс в Т-клетках ревматоидного артрита. J Эксперт Мед. 2013 23 сентября; 210 (10): 2119–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Yang Z, Shen Y, Oishi H, Matteson EL, Tian L, Goronzy JJ, Weyand CM.Restoring oxidant signaling suppresses proarthritogenic T cell effector functions in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2016 Mar 23;8(331):331ra38. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    • Zhang X, Zhang D, Jia H, Feng Q, Wang D, Liang D, Wu X, Li J, Tang L, Li Y, Lan Z, Chen B, Li Y, Zhong H, Xie H, Jie Z, Chen W, Tang S, Xu X, Wang X, Cai X, Liu S, Xia Y, Li J, Qiao X, Al-Aama JY, Chen H, Wang L, Wu QJ, Zhang F, Zheng W, Li Y, Zhang M, Luo G, Xue W, Xiao L, Li J, Chen W, Xu X, Yin Y, Yang H, Wang J, Kristiansen K, Liu L, Li T, Huang Q, Li Y, Wang J.Микробиомы полости рта и кишечника нарушены при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Нат Мед. 2015 авг; 21 (8): 895–905. [PubMed] [Google Scholar]
    • Zvaifler NJ, Boyle D, Firestein GS. Ранний синовит – синовиоциты и мононуклеары. Семин Артрит Реум. 1994 июнь; 23 (6 Дополнение 2): 11–6. [PubMed] [Google Scholar]

    Иммунопатогенез ревматоидного артрита

    Иммунитет. Авторская рукопись; Доступен в PMC 2018 Feb 21.

    Опубликовано в окончательной отредактированной форме AS:

    PMCID: PMC5385708

    NIHMSID: NIHMS850134

    Gary Fire English

    1 Университет Калифорнии Сан-Диего, La Jolla, CA, USA

    Iain B McInnes

    2 Институт иммунитета к инфекциям и воспалениям, Университет Глазго, Великобритания

    1 Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США

    2 Институт иммунитета и воспалений University of Glasgow, UK

    Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна по адресу Immunity. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенной воспалительной артропатией. Большинство данных, полученных из генетики, анализа тканей, моделей и клинических исследований, указывают на иммуноопосредованную этиологию, связанную с дисрегуляцией стромальной ткани, которая вместе способствует хроническому воспалению и разрушению суставов. Фаза до РА, длящаяся от нескольких месяцев до нескольких лет, может характеризоваться наличием циркулирующих аутоантител, повышением концентрации и спектра воспалительных цитокинов и хемокинов и изменением метаболизма.Клиническое начало заболевания включает синовит и системные сопутствующие заболевания, влияющие на сосудистую сеть, обмен веществ и кости. Целенаправленная иммунная терапия и агрессивные стратегии лечения существенно улучшили клинические результаты и понимание патогенеза, но лекарства пока не существует. Здесь мы рассматриваем недавние данные, которые поддерживают интригующие модели патогенеза заболевания. Они намекают на возможность восстановления иммунологического гомеостаза и, таким образом, на состояние толерантности, связанное с безмедикаментозной ремиссией.Эта цель представляет собой смелое видение будущего терапии ревматоидного артрита.

    Иммунная дисрегуляция была впервые вовлечена в патогенез ревматоидного артрита (РА) после открытия антител против иммуноглобулина G (IgG), известных как ревматоидные факторы, первоначально Эриком Валером, а затем более подробно описанным Х. М. Роузом в 1940-х годах. Однако представления о том, как иммунный ответ способствует заболеванию, сильно изменились за последние 50 лет. Автореактивность как ключевой этап доминирует в концептуальном ландшафте, хотя другие механизмы, как иммунологические, так и тканевые, явно вносят вклад в патогенез заболевания.Таким образом, РА характеризуется признаками нарушения врожденного иммунитета, включая опосредованную иммунными комплексами активацию комплемента, адаптивные иммунные ответы против «аутоантигенов», включающие преимущественно посттрансляционно модифицированные белки, нарушение регуляции цитокиновых сетей, активацию остеокластов и хондроцитов и импринтинг резидентных стромальных клеток. клетки, которые, в свою очередь, развивают полуавтономные функции, поддерживающие прогрессирование заболевания (Arend & Firestein 2012; Firestein 2003).

    На основе существенных новых данных, идентифицирующих иммунологические и метаболические события, которые предшествуют началу клинического заболевания, даже по годам (т.e., «pre-RA»), и растущее влияние применения передовой молекулярной «омики» революции в исследовании заболеваний, появляется комплексная гипотеза патологии болезни (Catrina et al 2016; Tan & Smolen 2016). В этом обзоре мы утверждаем, что РА начинается с генетического фона высокого риска, который в сочетании с эпигеномными метками, которые способствуют наследственности и хронизации заболевания, и стохастическими воздействиями окружающей среды, которые создают неоэпитопы, запускает каскад событий, вызывающих синовит и в конечном счете хронический деструктивный артрит ().Основываясь на разнообразии клинических ответов на узконаправленные терапевтические агенты, мы предполагаем, что РА, вероятно, не включает в себя единую сущность. Скорее, его, возможно, более уместно рассматривать как синдром с общим клиническим фенотипом, возникающий из-за различных путей, действующих по-разному, хотя часто с перекрытием, у отдельных пациентов (Firestein, 2014).

    Изображая последовательность событий, ведущих к развитию клинически определяемого ревматоидного артрита, изображены не менее двух потенциальных моделей.В модели А фаза пре-РА включает раннее образование аутоантител (АСРА), которые могут связывать посттрансляционно модифицированные собственные белки, в частности, посредством цитруллинирования. За этим следует усиление ряда специфичностей ACPA и выработка цитокинов и хемокинов, комплемента и нарушение обмена веществ за несколько месяцев до клинического развития заболевания. Переходное событие, требующее «второго удара», еще плохо изученное, допускает развитие синовита.Последняя характеризуется выраженным воспалением, изменениями стромального компартмента и модификацией тканей, что приводит к повреждению суставов. В модели B, которая не является взаимоисключающей, существует раннее взаимодействие между активацией врожденного иммунитета и стромальными факторами, которые приводят к изменению стромальных клеток, включая эпигенетические модификации, которые инициируют цикл воспалительного стромального повреждения. Аутоиммунитет может возникать в результате этих взаимодействий, которые, в свою очередь, могут прямо или в амплифицирующей петле способствовать сохранению болезни.

    Генетика ревматоидного артрита

    Генетические факторы явно играют роль в риске, тяжести и прогрессировании РА. Монозиготные близнецы разделяют РА примерно в 12–15% случаев по сравнению с 1% для населения в целом и примерно 2–5% для разнояйцевых близнецов или других родственников первой степени родства. Эта относительно низкая согласованность связана со многими другими факторами, в том числе с окружающей средой и микробиомом, в патогенезе. Обратите также внимание, что последовательности генов не являются единственной детерминантой наследуемости, и эпигенетические метки, вероятно, также вносят свой вклад, особенно для монозиготных близнецов (Kaminsky et al 2009).

    Наиболее важный аллель генетического риска РА находится в главном локусе гистосовместимости класса II (MHC), на который приходится около 40% генетического влияния. Отношение шансов развития РА у лиц с аллелями MHC класса II HLA-DR4 составляет около 5:1. Эта связь между HLA-DR и РА была первоначально описана в 1970-х годах с наблюдением, что HLA-DR4 присутствует у 70% пациентов с РА по сравнению с примерно 30% в контрольной группе. Так называемый общий «эпитоп восприимчивости» (SE) был идентифицирован в аминокислотах с 70 по 74 в третьей гипервариабельной области цепи DRβ.Последовательность, связанная с заболеванием, обычно представляет собой глутамин-лейцин-аргинин-аланин-аланин (QKRAA), которая присутствует в некоторых цепях DR4 и DR14 в дополнение к цепям DR1β. SE с ближайшими ссылками на RA включают DRB*0401, DRB*0404, DRB*0101 и DRB*1402. Более 90% пациентов с РА экспрессируют по крайней мере один из этих вариантов (Weyand et al., 1992). СЭ также ассоциируется с повышенной тяжестью заболевания, например внесуставными проявлениями и прогрессированием эрозий.

    Область SE преимущественно обращена в сторону от антигенсвязывающей бороздки, которая связывает процессированные пептиды для представления Т-клеткам, что вызывает некоторые вопросы об их точной роли.RA-специфические пептиды, которые связываются с молекулами, содержащими QKRAA, трудно идентифицировать (Kirschmann et al. 1995). Это наблюдение привело к предположению, что SE может также частично вносить свой вклад, формируя репертуар Т-клеток в тимусе, изменяя внутриклеточный перенос HLA-DR и загрузку антигена или выступая в качестве аутоантигена.

    Совсем недавно исследования неравновесия по сцеплению и информатики для понимания роли SE выявили дополнительные аминокислоты, расположенные в основании антигенсвязывающей бороздки, как вероятное объяснение антигенной селекции, особенно варианты лейцина или валина по аминокислоте 11 ( Райчаудхури и др., 2012).Серин в аминокислоте 11 снижает риск РА. Аллели риска, особенно глубоко внутри расщелины, могут напрямую увеличивать риск за счет презентации артритогенных антигенов, таких как цитруллинированные белки. Например, цитруллинированные пептиды виментина связываются с HLA-DR RA гораздо активнее, чем нативный белок; напротив, другие MHC не проявляют такого дифференцированного связывания (Hill et al 2003; Law et al 2012). Последующие исследования кристаллов подробно охарактеризовали природу связывания цитруллинированного пептида с HLADRB1 (Scally S et al 2013).Ассоциированные с RA аллели эффективно представляют цитруллинированные пептиды Т-клеткам, которые, в свою очередь, продуцируют большее количество цитокинов IL-17 и IFNγ, чем нативный пептид. Адаптивный иммунный ответ на цитруллиновые пептиды также характеризуется наличием «антител к цитруллиновым пептидам» (ACPA), наблюдаемых у 80–90% больных РА.

    В совокупности эти данные подтверждают мнение о том, что риск HLA-DR для РА основан, по крайней мере частично, на повышенной эффективности презентации антигена для измененных пептидов , а не нативных белков (van der Helm et al 2006).Цитруллинирование пептидов в условиях стресса окружающей среды повсеместно распространено в клетках млекопитающих и не является уникальным признаком РА. Вместо этого выработка антител, распознающих цитруллинированные пептиды, отличает людей из группы риска. Появление множества других посттрансляционно модифицированных белковых мишеней, т.е. через карбамилирование или ацетилирование, распознаваемое аутоантителами при РА, согласуется с представлением об измененной презентации посттрансляционно модифицированных пептидов; другие семейства измененных пептидов могут быть связаны с дискретными подмножествами пациентов.

    В целом , полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) и метагеномных анализов выявили более 100 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и генов, связанных с ACPA+ RA за пределами HLA. SNP, связанные с RA, имеют тенденцию группироваться вокруг иммунных генов (Okada et al 2014). Генетическая архитектура РА недавно была подробно рассмотрена (Kim et al 2017). Вкратце, отдельные SNP обычно вносят скромный вклад в риск с отношением шансов, как правило, в пределах 1,05 к 1.2-кратный диапазон, хотя это не обязательно означает низкое функциональное воздействие. Комбинации этих генов потенциально могут взаимодействовать, увеличивая риск. Например, относительно редкое сочетание SNP HLA-DR, PTPN22, и TRAF1-C5 увеличивает риск более чем в 40 раз (Firestein & Zvaifler 2002). Хотя, несомненно, существуют дополнительные комбинации или редкие варианты с высокой пенетрантностью, вклад вновь идентифицированных генов в общий риск становится все меньше. Примечательно, что метаанализ пациентов с ACPA RA показывает некоторые отличия от ACPA+ заболевания, что согласуется с идеей о том, что «серонегативный РА» следует рассматривать как отдельную клиническую патологическую единицу.

    Интересные отдельные связи, не относящиеся к MHC, связаны с пептидил-аргиназной деиминазой (PADI) и PTPN22. Продукты гена PADI представляют собой ферменты, которые превращают аргинин в цитруллин, создавая новые потенциальные антигены, которые связываются с белками MHC, ассоциированными с RA. Расширенный гаплотип PADI4 продлевает стабильность его мРНК и, следовательно, может увеличивать цитруллинирование пептидов (Suzuki et al 2003). Двукратное увеличение риска РА наблюдалось с SNP PADI4 в когортах Азии и Северной Америки.Аллель PTPN22 с аминокислотной заменой (R620W) удваивает риск развития ACPA+, но не ACPA-RA. Этот SNP также связан со многими другими иммуноопосредованными заболеваниями, включая системную красную волчанку (СКВ) и диабет 1 типа (Rawlings et al 2015). Аллель R620W представляет собой мутацию изменения функции в белке PTPN22, фосфатазе, которая среди других сигнальных белков регулирует Lck и ZAP70. Таким образом, модифицированная передача сигналов Т-клеточного рецептора может изменить либо репертуар Т-клеток в тимусе, либо иммунные ответы, либо толерантность на периферии.Однако аллель R620W также положительно регулирует индуцированную TLR экспрессию IFN типа 1 в миелоидных клетках за счет снижения эффективности убиквитинирования TRAF3, опосредованного PTPN22W, и, таким образом, может усиливать врожденную экспрессию цитокинов, способствуя заболеванию (Wang et al 2013).

    Ряд дополнительных генов, участвующих в адаптивном иммунитете, имеют RA-ассоциированные SNP в различных популяциях (Yamamoto et al 2015). В дополнение к PTPN22, рецепторы костимулирования, CTLA и CD28, появились в результате исследований GWAS.Были идентифицированы другие гены, связанные с функцией В-клеток и/или презентацией антигена, такие как BTLA (аттенюатор В- и Т-лимфоцитов), Fc-рецепторы и CD40 . Также идентифицированы гены и пути передачи сигнала, которые регулируют иммунную функцию, такие как TRAF1-C5 и STAT4 , миграцию клеток ( ELMO1 ) и развитие плода ( LBH ). Наконец, множественные генные полиморфизмы были идентифицированы в локусах, кодирующих цитокины или рецепторы цитокинов, включая TNF.Это особенно актуально в свете ключевой роли цитокинов в синовите, описанной ниже, и, как следствие, эффективности таргетных антицитокиновых и цитокиновых рецепторных сигнальных путей терапии. В некоторых случаях причинные мутации могут изменять экспрессию или функцию. Например, связанные с RA полиморфизмы промоторов TNF в положениях -238 и -308 потенциально могут модулировать экспрессию гена TNF (Fonseca et al 2007). Полиморфизм рецептора IL-6, который функционально связан с интенсивностью передачи сигналов IL-6, также связан с RA (Ferriera et al 2013).Таким образом, генетические ключи к патогенезу РА предполагают воспаление, адаптивный и врожденный иммунитет в основе патогенеза.

    Взаимодействие между генами и окружающей средой: РА как «заболевание слизистых оболочек»?

    РА правильно считается иммуноопосредованным заболеванием с сильным генетическим влиянием. Тем не менее, его происхождение может включать взаимодействие между внешними воздействиями и иммунной системой, особенно проявляющееся на поверхности слизистых оболочек. Три локализации были особенно связаны с РА, а именно: 1) легкие, 2) слизистая оболочка полости рта и 3) желудочно-кишечный тракт.В то время как точные механизмы, которые повышают риск, не полностью понятны для каждого из них, вполне вероятно, что локальный тканевой стресс приводит к посттрансляционной модификации пептидов с последующим образованием антител, выступающих в качестве общего механизма.

    Эпидемиологические/генетические исследования, в частности те, которые основаны на впечатляющих шведских регистрах, выявили роль курения сигарет как важного фактора риска окружающей среды для РА, указывая на роль биологии слизистой оболочки легких в этиологии заболевания.Количество и продолжительность курения имеют важное значение, при этом самый высокий риск наблюдается при воздействии более 20 пачек-лет. Риск медленно возвращается к норме в течение 10 лет после отказа от курения (Kallberg et al 2011), что свидетельствует о том, что последствия зависят не только от токсинов, но и могут возникать в результате изменения иммунологической функции. Примечательно, что другие виды воздействия на легкие могут заменить курение при увеличении риска, например кремнезем или текстильная пыль. Тем не менее механизмы, лежащие в основе взаимосвязи с курением, неясны (Catrina AI et al 2014).Воздействие вдыхаемых токсичных химических веществ в составе сигаретного дыма потенциально может увеличить экспрессию PADI в дыхательных путях и увеличить цитруллинирование белка (Vassalo et al 2014). Риск, связанный с курением, взаимодействует синергическим образом с аллелями риска MHC. Цепочки HLA, содержащие QKRAA, сами по себе умеренно увеличивают вероятность развития РА в 4–6 раз, но этот риск увеличивается в 20–40 раз в сочетании с курением (Lundstrom et al 2009).

    Таким образом, у лиц, несущих аллели HLA риска, такие пептиды могут быть более эффективно презентированы, а ACPA, генерируемые последующими Т-В-клетками, помогают.В качестве альтернативы, «врожденные» подмножества В-клеток могут инициировать ответы на модифицированные собственные пептиды, а затем представлять пептид Т-клеткам. В этой модели продукция «аутоантител» может быть результатом «аутореактивных» клонов Т-клеток, которые способны реагировать на модифицированные пептиды, потому что они не были делетированы во время развития, поскольку измененные белки/пептиды не присутствовали в тимусе (Linn- Раскер и др., 2006). Следствием этого может быть то, что основным иммунологическим регуляторным дефицитом у пациентов с РА является неспособность регулировать распознавание Т-клетками посттрансляционно модифицированных собственных белков по целому ряду специфичностей — как отмечалось выше, это совместимо с экспрессией относительно широкий спектр аутоантител в клинической картине заболевания.

    Бронхо-альвеолярная иммуногистология показывает высокие уровни цитруллинированных белков в легочных макрофагах, а курение увеличивает содержание цитруллинированных белков в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (Makrygiannakis et al 2008). Однако цитруллиновые белки также могут присутствовать при других заболеваниях или даже в клинически нормальных легких (см. Catrina AI et al 2014). Таким образом, риск от курения может быть более сложным, чем от индукции PADI, и может включать стимуляцию эпигенетических изменений, особенно метилирования ДНК с воспалительным потенциалом (Tsaprouni et al 2014).Возможно, локализация цитруллинирования и стохастическая комбинация измененных пептидов, врожденных субпопуляций лейкоцитов и воспаления слизистой оболочки создают благоприятную микросреду для образования ACPA. КТ-исследования с высоким разрешением демонстрируют связь между образованием ACPA и утолщением бронхов на стадиях до РА и подтверждают идею о необходимости воспалительных реакций (Reynisdottir et al 2014). Более поздние исследования показали признаки локального воспаления в тканях бронхов у нелеченых пациентов с РА (Reynisdottir et al 2016).Используя методы штрих-кодирования В-клеток, было обнаружено, что частота циркулирующих плазмобластов IgA повышена у субъектов из группы риска без РА, которые являются ACPA-позитивными, что является дополнительным доказательством слизистого происхождения, по крайней мере, части аутоиммунитета, обнаруженного при РА (Kinslow J et al. 2016).

    Взаимосвязь между микробиомом и ревматоидным артритом подозревалась в течение многих лет и подтверждалась доклиническими исследованиями. Например, восприимчивость к артриту и его тяжесть у различных штаммов грызунов снижаются при содержании без микробов или в среде с ограниченным количеством бактериальной флоры (Lui et al 2016).Эти данные свидетельствуют о том, что бактерии обеспечивают сложные адъювантные функции, которые усиливают аутоиммунитет либо напрямую (например, стенки бактериальных клеток или липополисахариды), либо путем критического изменения иммунорегуляторной среды слизистой оболочки. Последнее может поддерживать, в частности, генерацию ответов типа 17, вовлеченных в несколько животных моделей RA (Miossec & Kolls 2012).

    У людей воспаление слизистой оболочки полости рта, особенно периодонтит, связано с повышенной восприимчивостью к РА.Наиболее распространенными бактериями, вызывающими пародонтит, являются P. gingivalis , поскольку они могут экспрессировать PADI. P. gingivalis потенциально может цитруллинировать пептиды в слизистой оболочке полости рта, что в контексте воспаления может способствовать выработке ACPA (Wegner et al 2010). Хотя эта концепция привлекательна, четкая связь между P. gingivalis по сравнению с другими бактериями не всегда наблюдается в объективных исследованиях микробиома. Более свежие данные свидетельствуют о том, что P.gingivalis или другие бактерии могут действовать вместо этого путем лигирования Toll-подобного рецептора 2 (TLR2) (de Aquino et al 2014). Этот процесс может увеличить продукцию IL-1 и стимулировать локальную дифференцировку клеток Th27. Интригующее недавнее исследование показало, что A. actinomycetemcomitans инициирует гиперцитруллинирование за счет действия токсина, лейкотоксина А (LtxA), опосредованного нейтрофилами, и был обнаружен в микробиоме полости рта пациентов с РА, где он может действовать как бактериальный триггер заболевания (Konig et al. 2016).

    В толстой кишке видов Prevotella copri были обогащены объективным анализом микробиома желудочно-кишечного тракта у пациентов с ранним РА. видов Bacteroides были снижены у тех же пациентов (Scher et al 2013). Хотя это и не полностью изучено, чрезмерная представленность Prevotella не наблюдалась при хроническом РА или других формах артрита. Последующие исследования в китайской популяции расширили эти наблюдения, включив в них новые микробные виды, и продемонстрировали общую экспрессию в участках слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта у людей, что, что удивительно, коррелировало с уровнями ACPA и CRP.Более того, дальнейшие изменения микробиома происходили при терапевтической иммунной модификации (Zhang et al 2015).

    Эпигенетика: интеграция экологического стресса и генома

    Эпигенетические модификации украшают геномную ДНК и способствуют регуляции экспрессии генов. Роль этих меток широко рассматривалась как ключевые детерминанты упорядоченной экспрессии генов во время развития, а также зависимой от клона транскрипции РНК на протяжении всей жизни. Их вклад в патогенез многих заболеваний, особенно рака, в настоящее время изучен более четко.В РА вовлечено множество эпигенетических механизмов, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и экспрессию микроРНК. Поскольку наука об эпигенетике аутоиммунитета все еще относительно молода, неясно, наследуются ли некоторые или все эти специфичные для заболевания изменения, развиваются ли они в течение жизни из-за стохастических воздействий, вызывают заболевание или действительно вызваны заболеванием. Несмотря на это, при РА были идентифицированы стабильные эпигенетические метки, которые изменяют функцию клеток и навсегда импринтируют некоторые клоны, в первую очередь синовиальные фибробластоподобные синовиоциты (FLS).

    Большая часть информации об эпигенетике при РА получена в результате исследований образцов суставов при РА, включая синовиальную ткань и FLS. Подходы генов кандидата показали, что IL6 , CXCL12 , и EFNB1 , и EFNB1 , и EFNB1 , и EFNB1 , а также EFNB1 , в то время как другие, такие как DR3 , EBF2 , и IRX1 , и IRX1 являются гиперметилированными (Karouzakis et al 2011). Полногеномные подходы выявили большое количество дифференциально метилированных локусов в FLS RA по сравнению с FLS нормальным или остеоартритом (OA) (Nakano et al 2013).Паттерн метилирования в RA FLS стабилен на протяжении многих пассажей клеток в культуре тканей и включает гены и пути, связанные с клеточной адгезией, регуляцией матрикса, иммунной функцией и передачей сигналов цитокинов. В то время как синовиальные цитокины могут временно изменять метилом, регулируя экспрессию ДНК-метилтрансферазы (DNMT), эти изменения обратимы в культуре и позволяют предположить, что одни только цитокины не несут исключительной ответственности за наблюдаемый профиль ex vivo (Nakano et al 2013). Таким образом, клетки кажутся «импринтированными», что может способствовать, в частности, сохранению агрессивного фенотипа RA FLS.

    Функциональная значимость дифференциального метилирования была подтверждена для нескольких генов-кандидатов, идентифицированных с помощью интегративного анализа различных омических платформ. Например, ген развития LBH был идентифицирован, поскольку он имеет несколько связанных с RA-ассоциированных SNP и дифференциально метилированных локусов (DML) (Hammaker et al 2016). LBH регулирует клеточный цикл – функциональный SNP в энхансере LBH был идентифицирован рядом с DML в FLS, и модификация статуса метилирования энхансера изменила транскрипцию LBH (Ekwall et al 2015).Кроме того, DML в PTPN11 , гене, кодирующем онкоген SHP2, привел к открытию нового энхансера интрона, который регулирует экспрессию PTPN11 и способствует высоким уровням SHP2 при RA FLS (Zhang et al 2016). В будущем включение эпигенетических меток в систематический анализ клеточной функции должно помочь идентифицировать ключевые патогенные гены и предоставить богатый источник потенциальных терапевтических мишеней.

    Мы до сих пор не знаем, когда в эволюции РА происходит эпигенетический импринтинг.Недавние данные о FLS у пациентов с ранним РА (менее 1 года симптомов) показывают, что они также имеют аномальный паттерн метилирования. Однако ранний RA метилом можно отличить от позднего RA, особенно по путям, связанным с ростом и дифференцировкой клеток (Ai et al 2015). Сигнатуры метилирования ДНК при RA FLS, вероятно, возникают очень рано или даже предшествуют клиническому заболеванию. Однако он не является статичным и может развиваться с течением времени из-за синовиальной воспалительной среды.

    Возможно, еще более интригующе то, что паттерны метилирования ДНК, а также транскриптомы могут различаться между суставами (Ai et al 2016).Ранние исследования с использованием гистологии и иммуногистохимии показали, что различные суставы, поражающие РА, сходны. Однако недавние исследования показывают, что паттерны метилирования ДНК и транскриптомы различаются между FLS тазобедренного и коленного суставов при РА (Ai et al 2016). Интересно, что задействованные пути связаны с терапевтическими мишенями, включая передачу сигналов IL-6-JAK-STAT. Неясно, импринтируются ли клетки в другом месте, а затем мигрируют в сустав, или они приобретают локальный фенотип после прибытия. Эти данные обеспечивают возможное объяснение того, почему некоторые суставы улучшаются при РА, а другие нет, когда пациентов лечат данным таргетным агентом.

    Исследования секвенирования показывают, что структура микроРНК (mir) при РА по сравнению с лейкоцитами при ОА и FLS демонстрирует глобальные различия в экспрессии. Растущее число миров было оценено с использованием подхода гена-кандидата. Одним из примеров является mir124a, который не регулируется при RA и может подавлять клеточный цикл и экспрессию генов хемокинов. Повышение уровня mir124a в FLS RA подавляет продукцию MCP-1 (Nakamachi et al 2009). С другой стороны, сверхэкспрессия mir203 увеличивает экспрессию MMP и IL-6 (Stanczyk et al 2011), в то время как нокдаун mir155 снижает экспрессию тех же генов при RA FLS.Mir155 также участвует в активации моноцитов и продукции цитокинов частично посредством регуляции передачи сигналов TLR (Kurowska-Stolarska et al. 2012). Mir16, mir124a, mir202, mir134a, mir23, mir346 и mir15a и, возможно, некоторые другие по-разному экспрессируются в клетках, происходящих от RA, хотя их патогенную роль еще предстоит определить (Bottini & Firestein 2013).

    Значительно меньше полногеномной информации о гистоновых метках при РА. Существует множество способов модификации гистонов, включая метилирование, ацетилирование и цитруллинирование.Деацетилазы гистонов, которые удаляют ацетильные группы и реконструируют хроматин, экспрессируются в RA FLS и могут регулировать их функцию (Huber et al 2007). Например, индуцированный дефицит HDAC1 или 2 увеличивает экспрессию гена-супрессора опухоли p53 и матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1) в синовиальных клетках RA (Horiuchi et al 2009). Провоспалительные цитокины могут повышать экспрессию HDAC1 при FLS и способствовать ремоделированию хроматина. Ингибиторы HDAC подавляют адъювантный артрит у крыс и индуцированный коллагеном артрит у мышей, подтверждая представление о том, что модификации гистонов могут участвовать в воспалительных заболеваниях суставов (Joosten et al 2011).

    Пре-РА: развивающийся иммунологический ответ?

    Как отмечалось ранее, модификация белков посредством цитруллинирования на самом деле распространена, особенно в контексте воспаления или стресса. Что поразительно отличается от РА, так это выработка антител против этих эпитопов, что, вероятно, возникает из-за уникальных свойств связывающего кармана аллелей HLA-DR, связанных с РА, и, предположительно, других нарушений регуляции (например, в самих Т-клетках), которые позволяют возникать аутореактивность во времени.Телеологическое объяснение индукции PADI при нормальном иммунном ответе неизвестно. PADI обладают другими потенциальными функциями, которые регулируют миграцию клеток и экспрессию генов посредством цитруллинирования хемокинов и гистонов (Christophorou et al 2014). PADI2, например, мигрирует в ядро ​​и, вероятно, модифицирует многие белки, участвующие в экспрессии генов. Таким образом, цитруллинирование белка может иметь множество функций, которые регулируют гомеостаз и клеточные реакции на стресс.

    Таким образом, присутствие цитруллинированных пептидов в легких или других участках слизистой оболочки может представлять собой «первородный грех» на пути, который в конечном итоге приводит к воспалительному заболеванию суставов.ACPA, наряду с другими системами антител, обнаруживаются за годы или, возможно, даже за десятилетия до того, как клинические проявления заболевания станут очевидными. Со временем уровни ACPA в сыворотке постепенно увеличиваются и достигают пика во время начала заболевания в течение первого года появления симптомов. Сопутствующее повышение уровня хемокинов и цитокинов в крови и других измененных метаболических параметров свидетельствует о продолжающейся и постепенно ускоряющейся субклинической системной воспалительной патологии (Deane et al 2010). Специфика АПСА на всех стадиях достаточно широка и увеличивается во время «фазы до РА».Специфичность антител широко варьирует, но включает цитруллинированные эпитопы на фибриногене, виментине, фибронектине, коллагене, енолазе, гистонах и многих других (Anzilotti et al 2006). По-видимому, не существует ни одной доминирующей специфичности ACPA, ни определенного паттерна, который предсказывает начало заболевания, фенотип или тяжесть (Van Beers et al 2013). Примечательно, что у пациентов с ранним недифференцированным воспалительным артритом ACPA могут предсказать, у кого будет прогрессировать РА.

    При установленном заболевании ACPA присутствуют в сыворотке от 80% до 90% пациентов с РА и независимо связаны с большей активностью заболевания, внесуставными проявлениями и поражением суставов.Сами по себе антитела не являются особо патогенными и не вызывают артрита при введении нормальным мышам. Однако они могут усугубить заболевание у мышей с артритом, возможно, из-за присутствия цитруллинированных субстратов, которые в конечном итоге могут привести к локальной фиксации комплемента. Вероятно, они действуют вместе с ревматоидными факторами (РФ), которые представляют собой аутоантитела, связывающиеся с Fc-фрагментом IgG. ACPA более чувствительны и специфичны для РА, чем RF, со специфичностью, приближающейся к 90%. ACPA также присутствуют почти у 20% здоровых родственников первой линии и более чем у 10% более дальних родственников у коренных американцев с РА (El-gabalawy et al 2009).ACPA и RF также продуцируются В-клетками синовиальной ткани и могут быть обнаружены в синовиальной жидкости, что позволяет предположить, что они могут играть роль в активации местного врожденного иммунитета и фиксации комплемента. Оценка филогенетического древа клеток, продуцирующих RF, из синовиальной оболочки предполагает, что созревание аффинности происходит в суставе (Randen et al 1992).

    У части пациентов с РА вырабатываются антитела против других классов модифицированных белков. Например, лизин и цианат превращаются в гомоцитруллин и могут образовывать неоэпитопы посредством неферментативных процессов, аналогичных превращению аргинина в цитруллин, что приводит к образованию антител к карбамилированному белку (ACarPs), присутствующих у меньшинства пациентов с РА, в том числе около 30% пациентов с ACPA (Shi et al 2011).Различные субстраты камбамилируются и могут приводить к образованию антител с множественной специфичностью, таких как фибронектин. Как и в случае ACPA, они наблюдаются примерно у 40% пациентов с РА до появления клинического синовита (Shi et al 2014). Подобно ACPA, ACarPs не вызывают артрита, но иммунизация мышей карбамилированными пептидами является артритогенной, а перенос лимфоцитов от иммунизированных животных может передавать болезнь интактным мышам (Mydel et al 2010). Также были описаны аутоантитела, которые идентифицируют ацетилированные белки (Juarez et al 2016).Наконец, есть данные, которые ставят под сомнение представление о потере толерантности к цитруллинированию как об окончательном раннем событии. анти-нативный RA33 и цитруллинированный RA33 были обнаружены как континуум в недавнем анализе с преобладанием нативной реактивности при более раннем заболевании (Konig M et al 2016). Дальнейшие последовательные исследования подробных профилей антител против спектра «цитруллома» при РА могли бы помочь в решении этих вопросов.

    Эволюция от состояния высокого риска к клиническому синовиту

    Вышеизложенное демонстрирует, что у лиц с высоким риском с характерным генетическим (и, возможно, эпигенетическим) фоном стохастические события, особенно на поверхностях слизистых оболочек, могут привести к модификации белков и, в конечном счете, к образованию антител, распознающих измененные пептиды.Место продукции антител может быть либо в месте стресса, либо в лимфоидных органах, определяемых дендритными клетками, которые обрабатывают артритогенный пептид на поверхности слизистой оболочки и мигрируют центрально в соответствующие дренирующие лимфатические узлы. Лимфатические узлы в пре- и раннем РА не являются нормальными (Rodríguez-Carrio et al 2016). Однако по определению болезнь возникает в суставах. То, что ACPA, ревматоидные РФ, ACarP и, возможно, другие системы антител обычно не приводят к воспалительному заболеванию суставов сами по себе предполагает, что требуется «второй удар», по крайней мере, в модельных системах для локализации ткани.

    Природа этого второго сигнала точно не определена, но может включать некоторую комбинацию сосудистых, нейрорегуляторных путей, путей, зависящих от микротравмы или транзиторной инфекции. Кроме того, уже давно высказывались предположения, что суставные инфекции, т.е. Вирус Эпштейна-Барр может внести дополнительный вклад (Tan & Smolen 2016). В моделях на животных образование иммунных комплексов может вызвать синовит. Инициирующие комплексы не обязательно должны быть специфичными для измененных пептидов, но на самом деле могут быть нерелевантными; на некоторых моделях мышей достаточно даже иммунокомплексов с антителами и пероксидазой хрена.Таким образом, различные случайные повреждения тканей (например, микротравмы, вирусные инфекции) могут приводить к активации синовиальных сосудов при наличии необходимого размера и заряда комплексов, которые позволяют Fc-рецептору взаимодействовать с синовиальной оболочкой. Запущенные синовиальные врожденные клетки, такие как тучные клетки, могут высвобождать вазоактивные медиаторы и увеличивать доступ антител к суставу. Активация комплемента в этом диапазоне эффекторных путей может ускорить этот ответ. Другие механизмы, такие как взаимодействие с Toll-подобными рецепторами или запуск через различные молекулы, чувствительные к опасности, теоретически могут вызвать аналогичный каскад.Недавние данные предполагают потенциальную роль ACPA за пределами иммунных комплексов в зависимости от их химических свойств и клеточной специфичности. Интригующие исследования показывают, что ACPA-распознавание эпитопов мембран остеокластов (ОС), т.е. цитруллинированный виментин может способствовать остеокластогенезу – таким образом, ранним путем к поражению суставов через системную экспрессию ACPA может быть локальная активация OC (Harre et al 2012). Более того, одним из следствий связывания ACPA OC является индукция боли и высвобождение IL-8, что обеспечивает заманчивый путь для последующего рекрутирования лейкоцитов и имитации порочного круга суставного воспаления (Krishnamurthy et al 2016).Кроме того, ACPA, с наибольшей вероятностью прогрессирующие заболевания, демонстрируют измененное состояние гликозилирования (Rombouts et al 2015), хотя функциональные последствия этих наблюдений остаются менее понятными.

    Попав в сустав при установленном заболевании, аутоантитела могут связываться с антигеном, фиксировать комплемент, высвобождать хемотаксические фрагменты и инициировать каскад событий, который активирует другие резидентные клетки, рекрутирует новые врожденные и адаптивные иммунные клетки и способствует активации стромальных клеток (Tan & Smolen 2016).Они, в свою очередь, могут продуцировать дополнительные цитокины и хемокины, чтобы создать петлю положительной обратной связи и, в конечном итоге, самовоспроизводящийся процесс с неадекватными негативными регуляторами, необходимыми для терминации (&). Совместное однозначно восприимчиво к такой серии событий. Например, сосудистая сеть уже пористая и облегчает проникновение белков и клеток. Синовиальная интимная выстилка, которая образует поверхность синовиальной оболочки и содержит макрофагоподобные и фибробластоподобные синовиоциты (FLS), не является эффективным барьером, поскольку в ней нет плотных соединений или организованной базальной мембраны.Попав в сустав, антитела могут быть отображены на хряще, чтобы способствовать фиксации комплемента. Мышиные модели, включающие антитела к коллагену II типа или глюкозо-6-фосфатизомеразе, особенно эффективны для индукции синовита из-за их склонности связываться с этими суставными поверхностями. Первый является патогенным, поскольку является критическим компонентом гиалинового хряща, а последний, скорее всего, прилипает к отрицательно заряженным поверхностям хряща (Matsumoto et al 2002).

    Миелоидные клетки, особенно макрофаги, играют центральную роль в сохранении патогенеза заболевания.Показано, что пути, которые могут активировать макрофаги при синовите РА, способствуют высвобождению цитокинов, в частности ИЛ-6 и ФНО, и, возможно, ГМ-КСФ, имеют центральное значение, что определяется явными терапевтическими преимуществами, достигаемыми при их ингибировании.

    Механизмы, приводящие к хронизации РА. Различные пути объединяются, чтобы опосредовать неудачное разрешение болезни – они включают адаптивные, врожденные и стромальные компоненты с дополнительным влиянием системных особенностей болезни. Последнее может быть как следствием хронического воспаления, так и способствовать хронизации e.грамм. за счет создания провоспалительных профилей липидов, стимулирования ремоделирования кости и вторичного остеоартрита.

    Один из важных уроков этого длительного и поэтапного процесса до РА заключается в том, что последовательность событий не требует аутоиммунитета против нативных белков на самых ранних стадиях. Иммунный ответ можно более правильно рассматривать как нормальный адекватный адаптивный иммунный ответ на измененные антигены, которые рассматриваются как «чужеродные», поскольку они не генерируются во время развития тимуса, а патогенные Т-клетки не могут быть удалены.Люди из группы высокого риска с «несчастливыми» аллелями HLA-DR связываются с этими модифицированными белками более энергично, чем с нативной молекулой. Позже, возможно, за счет распространения эпитопов, развивается более традиционный аутоиммунитет, который приводит к выработке антител, обычно обнаруживаемых при хроническом РА, которые связываются с коллагенами и многими другими нативными белками.

    Принимая во внимание раннюю роль стромальных клеток как важных патогенных факторов?

    Убедительные данные указывают на участие адаптивных иммунных реакций в патогенезе РА, но альтернативные гипотезы предполагают, что стромальные элементы также могут играть решающую роль.Ранние пионерские исследования Gay и его коллег показали, что FLS приобретает автономный агрессивный фенотип, который сохраняется в течение нескольких месяцев после удаления у пациента (Muller-Ladner, et al, 1997). Эти данные и деструктивный потенциал фибробластов привели к представлению о том, что FLS импринтируются или постоянно изменяются при РА и могут либо инициировать, либо усугублять заболевание (Firestein, 1996, Firestein and Bottini, 2013). Были задействованы многочисленные механизмы «частичной трансформации», включая аномальное метилирование ДНК (см. ниже), соматические мутации в различных генах (например,g., p53, митохондрии, виментин), дефектная экспрессия PTEN и высокие уровни сентрина (Pap et al, 2000, Franz et al 2000, Firestein et al 1997, и обзор Firestein and Bottini, 2013). Кроме того, активированный FLS может играть активную роль в презентации антигена и вносить вклад в местные адаптивные иммунные ответы (Tran et al 2007). Наконец, синовиальные фибробласты не являются однородной популяцией, а разделяются на разные фенотипы, частично основанные на их профилях цитокинов (Croft et al, 2016).Роль мезенхимальных клеток в инициировании и прогрессировании заболевания представляет интересную терапевтическую возможность, поскольку в настоящее время нет утвержденных агентов, нацеленных на эти клетки (см. альтернативные модели участия стромальных клеток и аутоиммунитета в условной иерархии – обратите внимание, что они не исключают друг друга).

    Патологические характеристики клинического синовита

    Гистологические проявления синовита при ревматоидном артрите тщательно охарактеризованы. Нормальная синовиальная оболочка является относительно бесклеточной и состоит из рассеянных макрофагов в стромальной ткани, курируемой FLS, и редкими кровеносными сосудами.Его основная функция — смазывать и питать суставную поверхность, лишенную кровоснабжения. Во время фазы до РА внешний вид синовиальной оболочки заметно не изменяется; биопсийные исследования или ACPA+ артралгия являются удивительно доброкачественными, без явных лейкоцитарных инфильтратов или транскрипционных изменений (de Hair et al 2014). Однако с появлением клинически выраженного суставного отека (в том числе обнаруженного с помощью МРТ или ультразвуковой допплерографии) синовиальная оболочка приобретает совершенно иной вид (обзор McInnes & Schett, 2011).Выстилающий слой, обычно толщиной 2-3 клетки, расширяется до 10-12 клеток в глубину, включая макрофаги и FLS. В основе этого лежит плотный интерстициальный клеточный инфильтрат, содержащий клетки, характерные для врожденных, например, макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, естественные клетки-киллеры (NK), врожденные лимфоидные клетки, а также адаптивные реакции, например. В- и Т-лимфоциты и плазматические клетки. Это связано со значительной неоваскуляризацией, с некоторым лимфангиогенезом.

    Иммунологические свойства синовиальной оболочки при РА в настоящее время хорошо изучены.Исследования синовита первоначально основывались на тканях, полученных после артропластики, которые обычно по определению были терминальной стадией заболевания, но были расширены за счет использования синовиальных биопсий, полученных с помощью артроскопии или ультразвуковых методов, облегчающих исследование всех стадий заболевания (Kelly et al 2015). Макрофаги, в основном с фенотипом М1, вносят значительный вклад в эффекторную патологию благодаря высвобождению цитокинов (например, TNF, IL-1, IL-6), хемокинов, MMP, вазоактивных пептидов, промежуточных соединений кислорода и азота.Описаны многочисленные пути активации макрофагов, включая лиганды TLR, растворимые протеазы (через PAR2), производные холестерина и иммунные комплексы (4). Последние, содержащие RF и ACPA, действуют через FcgR1 и FcgR3, которые в высокой степени экспрессируются на синовиальных макрофагах. Одновременное связывание ACPA с растворимыми цитруллинированными лигандами TLR, например цит-фибронектин может усиливать эти эффекты — в этой модели ACPA могут связывать как TLR, так и FcR в одной и той же клетке для оптимизации активации (Sokolove et al 2011), что приводит к высокому уровню высвобождения цитокинов.Статус гликозилирования, особенно сиалирования, ACPA также изменяет их способность способствовать воспалению (Rombouts et al 2015). Родственное взаимодействие с Т-клетками памяти является еще одним интригующим путем активации: действуя неантигензависимым образом, богатая цитокинами синовиальная среда, особенно ИЛ-15, ИЛ-7 и ИЛ-6, может индуцировать взаимодействия, зависящие от интегрина и надсемейства Ig. между CD45RO + Т-клетками памяти и макрофагами для управления последующим высвобождением цитокинов и хемокинов макрофагами (McInnes & Schett 2007)

    Однако наибольший интерес к вкладу Т-клеток был сосредоточен на их антиген-зависимой роли в инициации и сохранении заболевания.Т-клетки CD45RO многочисленны в синовиальной оболочке и проявляют активированный фенотип. Увлекательные исследования установили, что CD45RO-наивные Т-клетки периферической крови при ревматоидном артрите демонстрируют уникальные анаболические метаболические особенности, характеризующиеся низким метаболизмом глюкозы, более низкими уровнями icATP, связанными с дефицитом PFKFB3, что может играть роль в их относительном старении и, вероятно, в их хроническом состоянии активации (Zhen et al. 2013; Ян и др., 2016). Синовиальные биоптаты при очень раннем РА содержат расширенные клоны Т-клеток, которые, вероятно, представляют собой обогащение аутореактивных (или наименее реактивных по отношению к измененным пептидам) клонов — эта особенность исчезает с прогрессированием заболевания, предположительно отражая разведение этих клонов вторично рекрутированными поликлональными Т-клетками памяти (Klarenbeek). и др. 2012).Состояние дифференцировки синовиальных Т-клеток также неясно. Модели мышиного артрита убедительно свидетельствуют о ключевой роли Т-хелперов 17 (Th27) клеток (Miossec & Kolls 2012: Lubberts 2015). Данные о людях скорее ставят под сомнение это предположение, хотя пока нельзя сделать однозначных выводов, поскольку критическая фаза перед РА вполне может быть вызвана Th27, но не проявляться на эффекторных стадиях заболевания, поддающихся прямому исследованию. Тем не менее, в одном сообщении предполагается, что профили цитокинов в лаважной жидкости при раннем РА парадоксально богаты ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-15, тогда как Т-клетки, обнаруженные при установленном заболевании, имеют признаки как Th2, так и Th27 (Raza et al 2005). ).Недавнее исследование, в котором изучались ответы на цитруллиновые тетрамеры у пациентов с РА, показало, что большинство Т-клеток, которые были цит-специфичными, имели фенотип Th2 (Snir et al 2011). Терапевтические средства, нацеленные на IL-17, включая ингибиторы IL-17A и IL-17RA, еще не были особенно эффективны в установленных исследованиях РА, несмотря на впечатляющие результаты, достигнутые при псориазе (Langley et al 2014) и в некоторой степени спондилоартропатиях (McInnes et al 2015).

    Будущие исследования с использованием методологий секвенирования на основе отдельных клеток и наличия подробных определений транскрипции Т-клеток находятся в стадии реализации, чтобы облегчить характеристику дифференцировки подмножества Т-клеток на этапах развития РА.Понимание тех факторов, которые определяют дифференцировку Т-клеток при ревматоидном артрите или, возможно, других клеточных линий, которые могут способствовать развитию этого уникального заболевания, может иметь решающее значение, поскольку обнаружение Treg в синовиальной оболочке также широко задокументировано — очевидно, что их функциональное влияние недостаточно, или они может быть функциональный дефицит. Некоторые данные свидетельствуют о том, что неадекватная функция Treg характерна для РА и корректируется терапией блокаторами ФНО (Byng-Maddick et al 2015).Однако неясно, является ли этот дефект первичным или вторичным. Восстановление локального гомеостатического баланса Т-клеток за счет расширения или восстановления функции Treg является привлекательным подходом к будущей терапии, особенно когда мы стремимся к восстановлению толерантности в качестве клинической цели (Rossetti et al 2016; Benham et al 2015).

    Очевидно, что продукция аутоантител является отличительной чертой РА. В синовиальной оболочке обнаруживаются линии В-клеток на каждой стадии развития, включая наличие зрелых плазматических клеток.Синовиальная оболочка обеспечивает богатую цитокинами среду для выживания В-клеток, например, посредством экспрессии BAFF, APRIL, IL-6. Недавно появилась особая роль FLS (которые являются основным источником IL-6 в синовиальной оболочке RA) в поддержании этой среды, что свидетельствует о тканевой зависимости суставного иммунного ответа (Bombardieri et al 2011). В части тканей имеются эктопические лимфоидные структуры (ЭЛС), которые связаны с более быстрым эрозивным прогрессированием. Предыдущие исследования показали, что ELS в тканях RA содержит ферментативный аппарат, необходимый для управляемой антигеном селекции, дифференцировки, соматической гипермутации и переключения классов (Pitzalis et al 2014).Недавнее секвенирование отдельных клеток синовиальных В-клеток предполагает обширную самореактивность, особенно в отношении цитруллинированных гистонов h3A и h3B и других цитруллинированных собственных белков — нейтрофилы могут формировать фокальное событие, позволяющее экспансию таких клонов (Corsiero et al 2015). Таким образом, в дополнение к презентации антигена, образованию и высвобождению аутоантител В-клетки следует рассматривать как важные источники локальной презентации антигена и высвобождения цитокинов в окружающую среду.

    Наконец, необходимо учитывать роль местных стромальных тканей в синовиальной оболочке.Давно известно, что FLS способствует отложению матрикса и ремоделированию тканей, которые характеризуют RA (Zvaifler & Firestein 1994). Они проявляют независимость от закрепления, миграционную активность (потенциально даже между суставами), локальную пролиферацию и высвобождение высоких уровней MMP и TIMP (тканевых ингибиторов металлопротеиназ), цитокинов и хемокинов вместе с коллагенами и другими компонентами ECM (Filer 2013). Они, по-видимому, особенно зависят от cadherin 11 в своей эффекторной функции (Kiener et al 2009).Таким образом, их следует рассматривать как критический компонент воспалительной реакции при РА, а не как наблюдателей. Другие исследования предполагают существование подмножеств FLS, хотя их функциональное значение остается неопределенным. Возникает дополнительная сложность, поскольку FLS проявляет различные особенности даже в разных диартродиальных суставах, например. бедра и колени, описанные выше. FLS также может мигрировать через анатомически обособленные участки суставов (Lefevre et al 2009). Предположительно отражая эпигенетические изменения, описанные выше, FLS, таким образом, играют решающую роль в рекрутировании, удержании, активации и поддержании лейкоцитов e.грамм. через интерфероны типа 1, CXCL12 (SDF-1) в синовиальной оболочке (например, Perlman et al 2003). Наконец, в сочетании с эндотелиальными клетками они могут стать благоприятными для образования ELS (Pitzalis et al 2014), что еще больше усилит «аутореактивную» суставную микросреду.

    Разрушение суставов, часто отражающееся в рентгенологических признаках костной эрозии, является еще одним отличительным признаком РА. Механизмы, приводящие к повреждениям, рассматриваются в другом месте (McInnes & Schett 2007). Вкратце, FLS вызывает повреждение в первую очередь через MMP (особенно MMP1 и MMP3), опосредуя прямое повреждение хряща или способствуя активации хондроцитов и катаболизму тканей посредством высвобождения цитокинов совместно с макрофагами.IL-1, TNF и IL-17 особенно важны в этом отношении. Повреждение костей возникает в результате более сложных взаимодействий, которые поддерживают созревание предшественников остеокластов, опосредованное, в частности, путями RANKL, M-CSF и TNF. Недавние исследования участия склеростина, DKK, ACPA и других ко-регуляторов остеокластов и остеобластов предполагают интригующую возможность ускорения заживления костей — это пока невозможно на основе существующих терапевтических средств (Diarra et al 2007: McInnes & Schett 2011). ).Другие факторы в синовиальной среде, включая ACPA, также вовлечены в их способность напрямую связываться с остеокластами и способствовать их дифференцировке и активации.

    Еще одним важным событием является недавнее наблюдение некоторыми группами микрогетерогенности синовиальной ткани в нескольких когортных исследованиях. Таким образом, подгруппы пациентов потенциально могут быть определены миелоидными, лимфоидными и стромальными синовиальными патотипами (Dennis et al 2014). Долгосрочные функциональные последствия этих подмножеств в настоящее время неясны, но со временем они могут предложить специфическую для подтипа терапию — для проверки этой гипотезы проводятся клинические испытания (Astorri et al 2015; Kelly et al 2015).Если это подтвердится, это будет означать, что различные патологические процессы могут индуцировать патотипы, которые являются патологически дискретными и имеют функциональное значение для выявления доминирующих эффекторных путей и тканевых реакций.

    Уроки терапевтического таргетинга в отношении иерархии путей и гетерогенности ответов

    Полезность иммунного таргетинга при РА представляет собой значительный прогресс в лечении заболевания (Smolen et al 2016; Smolen & Aletaha 2015). Таким образом, ингибиторы TNF и IL-6 особенно эффективны в обеспечении клинического ответа.Костимулирующая блокада абатацептом (CTLA4:Ig) столь же эффективна, как и истощение линий CD20 с помощью ритуксимаба (Nam et al 2014; Schiff et al 2014). Примечательно, что те, которые блокируют, например, IL-17, IL-1, BAFF, IL-21 и IL-20, оказываются менее эффективными. Совсем недавно низкомолекулярные ингибиторы путей JAK, например. тофацинитиб (направленный на JAK1 и JAK3) и барицитиниб (JAK1 и JAK2) продемонстрировали значительную эффективность, особенно при использовании на ранних стадиях заболевания (Genovese et al 2016: Lee et al 2014).

    Иммунная терапия многому нас научила (): (i) в сложном синовиальном поражении должны существовать критические иммунные контрольные точки или функциональные узлы, которые поддаются блокаде и способствуют коллапсу большей части поражения; (ii) восходящая иммунная дисрегуляция, по-видимому, проявляется в первую очередь в эффекторных механизмах, опосредованных цитокинами (особенно TNF и IL-6); и (iii) мышиные модели, несмотря на то, что предлагают тонкое механистическое понимание и доказательство возможности, плохо отражают сложность состояния человека с ревматоидным артритом и, следовательно, терапевтический потенциал любого данного агента.Более того, дискретные эффекты ингибиторов цитокинов в более широком диапазоне хронических воспалительных заболеваний все больше указывают на новую молекулярную таксономию заболеваний, которая может быть определена терапевтически — РА может представлять собой ось, зависимую от ФНО и ИЛ-6, тогда как псориаз может отражать большее количество ФНО, ИЛ-6. 23 и IL-17 зависимые пути.

    Табл.

    +
    Иммунная Задача Препараты Основные способы действия
    ФНО + адалимумаб
    этанерцепт
    Голимумаб
    Certolizumab
    инфликсимаб
    биоподобий +
    уменьшенного эндотелиального, стромальных клеток и хондроцитов активации
    уменьшенного дифференцировки остеокластов /активация
    Модифицированная клеточная миграция
    Снижение экспрессии цитокинов, например IL-6
    Уменьшен метаболический / CVD риск
    IL-6 IL-6 IL-6 TOILIZUMAB
    Многократный AB в разработке
    Уменьшен эндотелиал, стромальная активация клетки
    Снижение остеокласта
    Снижение цитокина / хемокина экспрессия
    измененный липидный метаболизм
    Костимуляция (CD28 – CD80/86) Абатацепт Снижение активации Т-клеток
    Снижение активации дендритных клеток, продукции цитокинов и презентации антигена
    Снижение активации остеокластов
    Истощение В-клеток (анти-CD29im 919im ab 912 Ritux 2) 92 Истощение клонов CD20+ В-клеток с сохранением плазматических клеток.
    Снижение продукции цитокинов
    Снижение представления антигена
    Ингибиторы JAK Тофацитиниб
    Барицитиниб
    Несколько соединений в разработке
    Ингибирование основных рецепторов цитокинов с предсказуемыми последующими эффектами.
    jak1, jak2 и jak3, jak2 и jak3 CSF, IL-17 и др.)
    Множественные Множественные

    Разнообразие ответов на высоконаправленные агенты, такие как ингибирование цитокинов, истощение В-клеток или блокада костимулирования, позволяют предположить, что РА не является единичным заболеванием. .Напротив, это синдром с общей клинической картиной, но множественными патогенетическими путями, любой из которых (или их комбинация) может иметь значение для конкретного пациента (Firestein 2014). Одной из ключевых задач в будущем будет то, как мы можем стратифицировать пациентов, чтобы мы могли сделать лучший выбор лечения. До сих пор нет исследований, в которых респонденты с РА разделялись бы на отдельные вмешательства. Различные подходы к молекулярному и клеточному профилированию в периферической крови пока не принесли успеха.Как отмечалось выше, предварительные исследования предполагают, что синовиальные гистологические картины могут коррелировать с реакцией на терапию, хотя другие тщательные оценки синовиальной структуры и биомаркеров не продемонстрировали достаточной силы для клинической пользы (Dennis et al 2014). Это, в свою очередь, может предвещать появление биомаркеров, обогащающих реакцию. Нам также необходимо начать рассматривать более надежные инструменты клинических испытаний, чтобы учитывать различия в клинических ответах, характерные для конкретных суставов.

    Также следует учитывать кинетически различные фазы использования иммунного пути по мере прогрессирования РА — по сути, мы используем все иммунные терапевтические средства на различных фазах развития РА без учета доминирующего патогенеза в этот момент времени (McInnes et al 2016).Иммунологическая адаптация является характеристикой хронических инфекционных реакций, и представляется вероятным, что аналогичные изменения в эффекторных путях будут развиваться по мере накопления повреждений у пациентов. Должны ли мы теперь рассматривать «соответствующие патогенезу» сроки терапевтических вмешательств? Например, может ли быть роль терапии, вызывающей иммунную толерантность, при очень раннем РА или даже до РА? Это предполагает, что пре-РА может быть идентифицирован в значимой популяции и на стадии, когда может быть достигнут иммунный гомеостаз или перепрограммирование, и что могут быть получены молекулярные показатели исхода для определения терапевтического успеха.В этом отношении изучаются различные терапевтические средства, в том числе истощение В-клеток или костимулирующая блокада у групп высокого риска. В исследовании PRAIRI людям с высоким риском развития ревматоидного артрита вводили однократную дозу ритуксимаба — ожидается официальное сообщение о результатах (регистр клинических испытаний NTR2442 Нидерландов). Аналогичное исследование продолжается, в котором абатацепт назначают пациентам с высоким риском до РА (исследование APIPRA; ISRCTN46017566). Наконец, более широкий подход к выявлению пре-РА включает исследование StopRA, в котором гидроксихлорохин дается здоровым субъектам с повышенным ACPA («тип»: «клинические испытания», «атрибуты»: {«текст»: «NCT02603146 “,”term_id”:”NCT02603146″}}NCT02603146).Наконец, также продолжаются захватывающие клинические испытания по переносу клеток с использованием толерогенных дендритных клеток, которые на данный момент дают обнадеживающие результаты в отношении модуляции иммунной функции (Benham et al 2015).

    Процессы, вызывающие сопутствующие заболевания

    РА связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, метаболическим синдромом, психосоциальным дефицитом, включая психиатрические заболевания, остеопороз и повышенную заболеваемость раком. Механизмы, лежащие в их основе, все чаще понимаются как зависящие от цитокинов и других циркулирующих иммунных фрагментов, в первую очередь с использованием иммунных терапевтических средств в качестве молекулярных скальпелей.Например, ИЛ-6 и в некоторой степени ФНО непосредственно регулируют метаболизм холестерина, так что активный РА связан с парадоксально низкими уровнями холестерина, которые восполняются с помощью эффективной терапии — последняя, ​​по-видимому, действует посредством прямой, опосредованной ИЛ-6, зависимой от STAT3 модуляции холестерина. катаболизм эфиров холестерина (Charles-Shoeman et al 2015: Robertson et al 2014). Точно так же атеросклеротическое поражение и синовиальная оболочка при РА демонстрируют значительное сходство, что позволяет предположить, что пути, управляемые TNF и IL-6, могут усиливать прогрессирование сосудистого заболевания.Ингибирование TNF у пациентов приводит к уменьшению сосудистой дисфункции и снижению смертности от сосудистых заболеваний, что соответствует этому представлению (McKellar et al 2009). Более того, атеросклеротические бляшки при ревматоидном артрите демонстрируют повышенную экспрессию цитокинов по сравнению с контролем без ревматоидного артрита (Ahmed et al 2016). Точно так же циркулирующие TNF, RANKL и IL-1 вовлечены в системный остеопороз (McInnes & Schett 2011), а TNF вовлечен в дисфункцию гиппокампа, которая, вероятно, лежит в основе депрессии при РА (Krishnadas et al 2016).

    Заключительные замечания

    RA представляет собой замечательный пример успешного иммунологического исследования клеток культуры ткани, доклинических моделей и трансляционных исследований на людях, которые привели к огромным терапевтическим достижениям. Полутень этих достижений также принесла пользу многим другим иммуноопосредованным заболеваниям, таким как псориаз, спондилоартропатии, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и воспалительное заболевание глаз. Он многому научил нас в отношении иммунных патогенетических механизмов в контексте аутоиммунитета человека и хронического воспаления, не в последнюю очередь в распутывании сложной последовательности событий с несколькими ударами, которые в конечном итоге преодолевают иммунный гомеостаз и проявляются как заболевание, разрушающее ткани.Несмотря на такие успехи, остается много неудовлетворенных потребностей, не в последнюю очередь из-за отсутствия в настоящее время возможности предсказывать, предотвращать и лечить болезнь или даже предсказывать, какие пациенты реагируют на конкретную терапию. Ясно, что дальнейшее патогенетическое открытие должно способствовать такому прогрессу и в конечном итоге привести к доставке агентов с гомеостатической активностью, используемых в терапевтической культуре, основанной на прецизионной медицине. неотредактированная рукопись, принятая к публикации.В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

    Ссылки

    • Ай Р., Уитакер Дж.В., Бойл Д.Л., Так П.П., Герлаг Д.М., Ван В., Файрштейн Г.С.Метиломная сигнатура ДНК в синовиоцитах пациентов с ранним ревматоидным артритом по сравнению с синовиоцитами пациентов с длительным ревматоидным артритом. Артрит Ревматолог. 2015;67(7):1978–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Ai R, Hammaker D, Boyle DL, Morgan R, Walsh AM, Fan S, Firestein GS, Wang W. Метилирование ДНК и сигнатуры транскриптома суставов при ревматоидном артрите определяют выраженные патогенные процессы. Нац коммун. 2016 10 июня; 7:11849. дои: 10.1038/ncomms11849. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ahmed A, Hollan I, Curran SA, Kitson SM, Riggio MP, Mikkelsen K, Almdahl SM, Aukrust P, McInnes IB, Goodyear CS. Проатерогенное цитокиновое микроокружение в адвентиции аорты у больных ревматоидным артритом. Артрит Ревматолог. 2016 июнь; 68 (6): 1361–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Anzilotti C, Merlini G, Pratesi F, et al. Антитела к вирусному цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите.J Ревматол. 2006; 33:647. [PubMed] [Google Scholar]
    • Arend WP, ​​Firestein GS. Предревматоидный артрит: предрасположенность и переход в клинический синовит. Нат Рев Ревматол. 2012;8(10):573–86. [PubMed] [Google Scholar]
    • Astorri E, Nerviani A, Bombardieri M, Pitzalis C. На пути к стратифицированному целевому подходу с биологическими методами лечения ревматоидного артрита: роль синовиальной патобиологии. Курр Фарм Дез. 2015;21(17):2216–24. [PubMed] [Google Scholar]
    • Benham H, Nel HJ, Law SC, Mehdi AM, Street S, Ramnoruth N, Pahau H, Lee BT, Ng J, Brunck ME, Hyde C, Trouw LA, Dudek NL, Purcell AW , О’Салливан Б.Дж., Коннолли Дж.Э., Пол С.К., Ле Цао К.А., Томас Р.Иммунотерапия дендритных клеток цитруллиновым пептидом у пациентов с ревматоидным артритом с положительным генотипом риска HLA. Sci Transl Med. 3 июня 2015 г .; 7 (290): 290ra87. [PubMed] [Google Scholar]
    • Bombardieri M, Kam NW, Brentano F, Choi K, Filer A, Kyburz D, McInnes IB, Gay S, Buckley C, Pitzalis C. BAFF/APRIL-зависимый путь, стимулируемый TLR3, усиливает способность ревматоидных синовиальных фибробластов индуцировать экспрессию AID и переключение класса Ig в В-клетках. Энн Реум Дис. 2011 окт; 70 (10): 1857–65.[PubMed] [Google Scholar]
    • Bottini N, Firestein GS. Эпигенетика при ревматоидном артрите: учебник для ревматологов. Curr Rheumatol Rep. 2013; 15:372. [PubMed] [Google Scholar]
    • Bottini N, Firestein GS. Двойственность фибробластоподобных синовиоцитов при РА: пассивные респондеры и импринтированные агрессоры. Нат Рев Ревматол. 2013;9:24–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Byng-Maddick R, Ehrenstein MR. Влияние биологической терапии на регуляторные Т-клетки при ревматоидном артрите.Ревматология (Оксфорд), 2015 г., май; 54 (5): 768–75. [PubMed] [Google Scholar]
    • Катрина А.И., Джошуа В., Клареског Л., Мальмстрем В. Механизмы, участвующие в запуске ревматоидного артрита Immunol Rev. 2016 Jan; 269(1):162–74. [PubMed] [Google Scholar]
    • Катрина А.И., Иттерберг А.Дж., Рейнисдоттир Г., Мальмстрем В., Клареског Л. Легкие, суставы и иммунитет против цитруллинированных белков при ревматоидном артрите. Нат Рев Ревматол. 2014 ноябрь; 10 (11): 645–53. [PubMed] [Google Scholar]
    • Чарльз-Шуман С., Флейшманн Р., Дэвиньон Дж., Шварц Х., Тернер С.М., Бейсен С., Милад М., Хеллерштейн М.К., Луо З., Каплан И.В., Ризе Р., Цукерман А., Макиннес И.Б.Потенциальные механизмы, приводящие к аномальному липидному профилю у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению со здоровыми добровольцами, и обратное действие тофацитиниба. Артрит Ревматолог. 2015 март; 67 (3): 616–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Christophorou MA, Castelo-Branco G, Halley-Stott RP, Oliveira CS, Loos R, Radzisheuskaya A, Mowen KA, Bertone P, Silva JC, Zernicka-Goetz M, Нильсен М.Л., Гурдон Дж.Б., Кузаридес Т. Цитруллинирование регулирует плюрипотентность и связывание гистона h2 с хроматином.Природа. 2014;507(7490):104–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Corsiero E, Bombardieri M, Carlotti E, Pratesi F, Robinson W, Migliorini P, Pitzalis C. Клонирование отдельных клеток и получение рекомбинантных моноклональных антител из синовиальных B-клеток РА обнаруживают частые нацеливание на цитруллинированные гистоны NET. Энн Реум Дис. 2015 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Крофт А.П., Нейлор А.Дж., Маршалл Дж.Л., Харди Д.Л., Циммерманн Б., Тернер Дж., Десанти Г., Адамс Х., Йемм А.И., Мюллер-Ладнер У., Дайер Дж.М., Нойманн Э., Филер А., Бакли К.Д.Ревматоидные синовиальные фибробласты дифференцируются в отдельные субпопуляции в присутствии цитокинов и хрящей. Артрит Res Ther. 2016 18 ноября; 18 (1): 270. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • de Aquino SG, Abdollahi-Roodsaz S, Koenders MI, et al. Пародонтальные патогены напрямую способствуют аутоиммунному экспериментальному артриту, индуцируя TLR2- и IL-1-управляемый ответ Th27. Дж Иммунол. 2014;192:4103. [PubMed] [Google Scholar]
    • de Hair MJ, van de Sande MG, Ramwadhdoebe TH, Hansson M, Landewé R, van der Leij C, Maas M, Serre G, van Schaardenburg D, Klareskog L, Gerlag DM, van Baarsen ЛГ, Так ПП.Особенности синовиальной оболочки лиц с риском развития ревматоидного артрита: последствия для понимания доклинического ревматоидного артрита. Артрит Ревматолог. 2014 март; 66 (3): 513–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Диарра Д., Столина М., Польцер К., Зверина Дж., Оминский М.С., Двайер Д., Корб А., Смолен Дж., Хоффманн М., Шайнекер С., ван дер Хайде Д., Ландеве R, Lacey D, Richards WG, Schett G. Dickkopf-1 является основным регулятором ремоделирования суставов. Нат Мед. 2007 г., февраль; 13 (2): 156–63.[PubMed] [Google Scholar]
    • Дин К.Д., О’Доннелл С.И., Хьюбер В., Майка Д.С., Лазар А.А., Дербер Л.А., Гиллиленд В.Р., Эдисон Д.Д., Норрис Д.М., Робинсон В.Х., Холерс В.М. Количество повышенных цитокинов и хемокинов при доклиническом серопозитивном ревматоидном артрите предсказывает время до постановки диагноза в зависимости от возраста. Ревмирующий артрит. 2010 ноябрь; 62 (11): 3161–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Dennis G, Jr, Holweg CT, Kummerfeld SK, Choy DF, Setiadi AF, Hackney JA, Haverty PM, Gilbert H, Lin WY, Diehl L, Fischer S, Song А., Массельман Д., Клирман М., Габай С., Кавано А., Эндрес Дж., Фокс Д.А., Мартин Ф., Таунсенд М.Дж.Синовиальные фенотипы при ревматоидном артрите коррелируют с реакцией на биологическую терапию. Артрит Res Ther. 2014;16(2):R90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Эквалл А.К., Уитакер Дж.В., Хаммейкер Д., Багби В.Д., Ван В., Файрстейн Г.С. Ген риска ревматоидного артрита LBH регулирует рост фибробластоподобных синовиоцитов. Артрит Ревматолог. 2015;67(5):1193–202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • El-Gabalawy HS, Robinson DB, Hart D, et al. Иммуногенетические риски антител к циклическому цитруллинированному пептиду у коренного населения Северной Америки с ревматоидным артритом и их родственников первой степени родства.J Ревматол. 2009;6:1130. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ferreira RC, Freitag DF, Cutler AJ, et al. Функциональный аллель IL6R 358Ala нарушает передачу сигналов классического рецептора IL-6 и влияет на риск различных воспалительных заболеваний. Генетика PLoS. 2013;9:e1003444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Filer A. Фибробласты как терапевтическая мишень при ревматоидном артрите. Курр Опин Фармакол. 2013 июнь; 13 (3): 413–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS. Инвазивные фибробластоподобные синовиоциты при ревматоидном артрите.Пассивные ответчики или трансформированные агрессоры? Ревмирующий артрит. 1996; 39: 1781–90. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS, Echeverri F, Yeo M, Zvaifler NJ, Green DR. Соматические мутации в гене супрессора опухоли p53 в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:10895–900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS, Zvaifler NJ. Насколько важны Т-клетки при хроническом ревматоидном синовите?: II. Т-независимые механизмы от начала до конца.Ревмирующий артрит. 2002; 46:298. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS. Эволюция концепции ревматоидного артрита. Природа. 2003 г., 15 мая; 423 (6937): 356–61. [PubMed] [Google Scholar]
    • Firestein GS. Заболевание, ранее известное как ревматоидный артрит. Артрит Res Ther. 2014;16(3):114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Fonseca JE, Cavaleiro J, Teles J, Sousa E, Andreozzi VL, Antunes M, Amaral-Turkman MA, Canhão H, Mourão AF, Lopes J, Caetano-Lopes J , Вайнманн П., Собрал М., Неро П., Сааведра М.Дж., Мальката А., Крус М., Мело Р., Бранья А., Миранда Л., Патто Дж.В., Барселуш А., да Силва Х.К., Сантос Л.М., Фигейредо Г., Родригес М., Хесус Х., Quintal A, Carvalho T, da Silva JA, Branco J, Queiroz MV.Вклад в разработку новых генетических маркеров активности и тяжести ревматоидного артрита: секвенирование промотора гена фактора некроза опухоли-альфа. Артрит Res Ther. 2007;9(2):R37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Franz JK, Pap T, Hummel KM, Nawrath M, Aicher WK, Shigeyama Y, Müller-Ladner U, Gay RE, Gay S. Экспрессия сентрина, новый антиапоптотик молекула в местах синовиальной инвазии при ревматоидном артрите. Ревмирующий артрит. 2000; 43: 599–607. [PubMed] [Google Scholar]
    • Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, Beattie SD, Koch AE, Cardillo TE, Rooney TP, Macias WL, de Bono S, Schlichting DE, Smolen JS.Барицитиниб у пациентов с рефрактерным ревматоидным артритом. N Engl J Med. 31 марта 2016 г .; 374 (13): 1243–52. [PubMed] [Google Scholar]
    • Hammaker D, Whitaker JW, Maeshima K, Boyle DL, Ekwall AH, Wang W, Firestein GS. Транскрипция генов развития зачатков конечностей и сердца регулируется взаимодействием аллеля риска-энхансера и метилирования ДНК при ревматоидном артрите. Артрит Ревматолог. 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Harre U, Georgess D, Bang H, Bozec A, Axmann R, Ossipova E, Jakobsson PJ, Baum W, Nimmerjahn F, Szarka E, Sarmay G, Krumbholz G , Нойманн Э., Тоес Р., Шерер Х.У., Катрина А.И., Клареског Л., Юрдич П., Шетт Г.Индукция остеокластогенеза и потери костной массы человеческими аутоантителами против цитруллинированного виментина. Джей Клин Инвест. 2012;122(5):1791–802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Hill JA, Southwood S, Sette A, Jevnikar AM, Bell DA, Cairns E. Передовой опыт: преобразование аргинина в цитруллин обеспечивает высокоаффинное взаимодействие пептидов с молекула HLA-DRB1*0401 MHC класса II, ассоциированная с ревматоидным артритом. Дж Иммунол. 2003; 171:538. [PubMed] [Google Scholar]
    • Хориучи М., Моринобу А., Чин Т., Сакаи Ю., Куросака М., Кумагаи С.Экспрессия и функция гистондеацетилаз в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита. J Ревматол. 2009; 36:1580–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, et al. Гистондеацетилазная/ацетилазная активность в общей синовиальной ткани, полученной от пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом. Ревмирующий артрит. 2007; 56: 1087–93. [PubMed] [Google Scholar]
    • Hueber W1, Tomooka BH, Batliwalla F, Li W, Monach PA, Tibshirani RJ, Van Vollenhoven RF, Lampa J, Saito K, Tanaka Y, Genovese MC, Klareskog L, Gregersen PK, Robinson вт.Профили аутоантител и цитокинов в крови предсказывают ответ на терапию фактором некроза опухоли при ревматоидном артрите. Артрит Res Ther. 2009;11(3):R76. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Joosten LA, Leoni F, Meghji S, Mascagni P. Ингибирование активности HDAC с помощью ITF2357 уменьшает воспаление суставов и предотвращает разрушение хрящей и костей при экспериментальном артрите. Мол Мед. 2011;17:391–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Juarez M, Bang H, Hammar F, Reimer U, Dyke B, Sahbudin I, Buckley CD, Fisher B, Filer A, Raza K.Идентификация новых антиацетилированных антител к виментину у пациентов с ранним воспалительным артритом. Энн Реум Дис. 2016;75:1099–107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Källberg H, Ding B, Padyukov L, et al. Исследовательская группа EIRA: Курение является основным предотвратимым фактором риска ревматоидного артрита: оценка рисков после различных воздействий сигаретного дыма. Энн Реум Дис. 2011;70:508. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Каминский З.А., Танг Т., Ван С.К., Птак С., Ох Г.Х., Вонг А.Х., Фельдкамп Л.А., Виртанен С., Хальфварсон Дж., Тиск С., Макрей А.Ф., Висшер П.М., Монтгомери Г.В., Готтесман И.И., Мартин Н.Г., Петронис А.Профили метилирования ДНК у монозиготных и дизиготных близнецов. Нат Жене. 2009;41(2):240–5. [PubMed] [Google Scholar]
    • Karouzakis E, Rengel Y, Jüngel A, et al. Метилирование ДНК регулирует экспрессию CXCL12 в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита. Гены Иммун. 2011;12:643–52. [PubMed] [Google Scholar]
    • Келли С., Хамби Ф., Филер А., Нг Н., Ди Чикко М., Руки Р.Е., Роше В., Бомбардьери М., Д’Агостино М.А., Макиннес И.Б., Бакли К.Д., Тейлор П.С., Питцалис С. Биопсия синовиальной оболочки под ультразвуковым контролем: безопасный, хорошо переносимый и надежный метод получения высококачественной синовиальной ткани как из крупных, так и из мелких суставов у пациентов с ранним артритом.Энн Реум Дис. 2015 март; 74 (3): 611–7. [PubMed] [Google Scholar]
    • Kiener HP, Niederreiter B, Lee DM, Jimenez-Boj E, Smolen JS, Brenner MB. Кадгерин 11 способствует инвазивному поведению фибробластоподобных синовиоцитов. Ревмирующий артрит. 2009 г., май; 60 (5): 1305–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Kim K, Bang SY, Lee HS, Bae SC. Обновление генетической архитектуры ревматоидного артрита. Нат Рев Ревматол. 2017 янв; 13 (1): 13–24. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кинслоу Д.Д., Блюм Л.К., Дин К.Д., Демуэль М.К., Окамото Ю., Пэриш М.С., Конгпачит С., Лахи Л.Дж., Норрис Д.М., Робинсон В.Х., Холерс В.М.Повышенные уровни IgA в плазмобластах у субъектов с риском развития ревматоидного артрита. Артрит Ревматолог. 2016 окт; 68 (10): 2372–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Киршманн Д.А., Даффин К.Л., Смит К.Э., Уэлпли Дж.К., Ховард С.К., Шварц Б.Д., Вульф С.Л. Натуральные процессированные пептиды ревматоидного артрита, ассоциированные и неассоциированные аллели HLA-DR. Дж Иммунол. 1995;155(12):5655–62. [PubMed] [Google Scholar]
    • Klarenbeek PL, de Hair MJ, Doorenspleet ME, van Schaik BD, Esveldt RE, van de Sande MG, Cantaert T, Gerlag DM, Baeten D, van Kampen AH, Baas F, Tak PP, де Фрис Н.Воспаленная ткань-мишень обеспечивает специфическую нишу для сильно размноженных клонов Т-клеток на ранних стадиях аутоиммунного заболевания человека. Энн Реум Дис. 2012 г., июнь; 71 (6): 1088–93. [PubMed] [Google Scholar]
    • Konig MF, Abusleme L, Reinholdt J, Palmer RJ, Teles RP, Sampson K, Rosen A, Nigrovic PA, Sokolove J, Giles JT, Moutsopoulos NM, Andrade F. Гиперцитруллинирование, вызванное Aggregatibacter actinomycetemcomitans связывает периодонтальную инфекцию с аутоиммунитетом при ревматоидном артрите. Sci Transl Med. 2016;8(369):369ра176.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Konig MF, Giles JT, Nigrovic PA, Andrade F. Антитела к нативному и цитруллинированному RA33 (hnRNP A2/B1) бросают вызов цитруллинированию как инициирующему принципу, лежащему в основе потери толерантности при ревматоидном артрите. артрит. Энн Реум Дис. 2016 ноябрь; 75 (11): 2022–2028. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кришнадас Р., Никол А., Сасарини Дж., Пури Н., Берден А.Д., Леман Дж., Комбет Э., Пимлотт С., Хэдли Д., Макиннес И.Б., Кавана Дж. Циркулирующий фактор некроза опухоли тесно связан с Доступность переносчика серотонина в стволе мозга у человека.Мозг Behav Immun. 2016 янв; 51: 29–38. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кришнамурти А., Джошуа В., Хадж Хенсволд А., Джин Т., Сун М., Вивар Н., Иттерберг А.Дж., Энгстрем М., Фернандес-Серкейра С., Амара К., Магнуссон М., Вигерблад Г., Като Дж. , Хименес-Андраде Дж.М., Тайсон К., Рапецки С., Лундберг К., Катрина С.Б., Якобссон П.Дж., Свенссон С., Мальмстрём В., Клареског Л., Вахамаа Х., Катрина А.И. Идентификация нового хемокин-зависимого молекулярного механизма, лежащего в основе потери костной массы, связанной с ревматоидным артритом, аутоантителами.Энн Реум Дис. 2016 апр; 75 (4): 721–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Лэнгли Р.Г., Элевски Б.Е., Лебволь М., Райх К., Гриффитс К.Э., Папп К., Пуч Л., Накагава Х., Спелман Л., Сигургейрссон Б., Ривас Э., Цай Т.Ф., Васел Н., Тайринг С., Салко Т., Хампеле И., Ноттер М., Карпов А., Хелоу С., Папавассилис С. Исследовательская группа ERASURE; КРЕПЛЕНИЕ Исследовательская группа. Секукинумаб при бляшечном псориазе — результаты двух испытаний фазы 3. N Engl J Med. 2014 г., 24 июля; 371 (4): 326–38. [PubMed] [Google Scholar]
    • Law SC, Street S, Yu CH, et al.Автореактивность Т-клеток к цитруллинированным аутоантигенным пептидам у пациентов с ревматоидным артритом, несущих общие аллели эпитопа HLA-DRB1. Артрит Res Ther. 2012;14:R118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Lee EB, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B, Bradley JD, Gruben D, Koncz T, Krishnaswami S, Wallenstein GV, Zang C, Zwillich SH, van Vollenhoven RF УСТНЫЕ Следователи Старта. Тофацитиниб в сравнении с метотрексатом при ревматоидном артрите. N Engl J Med. 2014 19 июня; 370 (25): 2377–86.[PubMed] [Google Scholar]
    • Lefevre S, et al. Синовиальные фибробласты распространяют ревматоидный артрит на непораженные суставы. Природная медицина. 2009;15:1414–1420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Linn-Rasker SP, van der Helm-van Mil AH, van Gaalen FA, et al. Курение является фактором риска для антител к CCP только у пациентов с ревматоидным артритом, которые являются носителями аллелей общего эпитопа HLA-DRB1. Энн Реум Дис. 2006; 65:366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Lubberts E.Ось IL-23-IL-17 при воспалительном артрите. Нат Рев Ревматол. 2015 июль; 11 (7): 415–29. [PubMed] [Google Scholar]
    • Liu X, Zeng B, Zhang J, Li W, Mou F, Wang H, Zou Q, Zhong B, Wu L, Wei H, Fang Y. Роль кишечного микробиома в модулировании артрита Прогресс в мышах. Научный доклад 2016; 6: 30594. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • López-Longo FJ, Oliver-Miñarro D, de la Torre I, et al. Связь между антителами к циклическому цитруллинированному пептиду и ишемической болезнью сердца у больных ревматоидным артритом.Ревмирующий артрит. 2009;61:419. [PubMed] [Google Scholar]
    • Lundström E, Källberg H, Alfredsson L, et al. Взаимодействие между геном и окружающей средой между общим эпитопом DRB1 и курением при риске ревматоидного артрита, положительного к антителам к цитруллиновому белку: все аллели важны. Ревмирующий артрит. 2009;60:1597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Maeshima K, Stanford SM, Hammaker D, Sacchetti C, Zeng LF, Ai R, Zhang V, Boyle DL, Aleman Muench GR, Feng GS, Whitaker JW, Zhang ZY , Ван В., Боттини Н., Файрштейн Г.С.Аномальное метилирование энхансера PTPN11 способствует агрессивности фибробластоподобных синовиоцитов при ревматоидном артрите и воспалению суставов. Взгляд JCI. 2016; 1(7) pii: e86580. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Макригианнакис Д., Херманссон М., Ульфгрен А.К., Николас А.П., Зендман А.Дж., Эклунд А., Грюневальд Дж., Скольд К.М., Клареског Л., Катрина А.И. Курение увеличивает экспрессию фермента пептидиларгининдезиминазы 2 в легких человека и увеличивает цитруллинирование в клетках БАЛ. Энн Реум Дис. 2008;67(10):1488–92.[PubMed] [Google Scholar]
    • Matsumoto I, Maccioni M, Lee DM, Maurice M, Simmons B, Brenner M, Mathis D, Benoist C. Как антитела к вездесущему цитоплазматическому ферменту могут вызывать аутоиммунное заболевание суставов. Нат Иммунол. 2002;3(4):360–5. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Buckley CD, Isaacs JD. Цитокины при ревматоидном артрите – формирование иммунологического ландшафта. Нат Рев Ревматол. 2016 янв; 12 (1): 63–8. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, Kavanaugh A, Ritchlin CT, Rahman P, van der Heijde D, Landewé R, Conaghan PG, Gottlieb AB, Richards H, Pricop L, Ligozio G, Патекар М., Мпофу С. Исследовательская группа FUTURE 2.Секукинумаб, человеческое моноклональное антитело к интерлейкину-17А, у пациентов с псориатическим артритом (БУДУЩЕЕ 2): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет. 2015 г., 19 сентября; 386 (9999): 1137–46. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Schett G. Патогенез ревматоидного артрита. N Engl J Med. 2011 г., 8 декабря; 365 (23): 2205–19. [PubMed] [Google Scholar]
    • McInnes IB, Schett G. Цитокины в патогенезе ревматоидного артрита. Нат Рев Иммунол. 2007 г., июнь; 7 (6): 429–42.[PubMed] [Google Scholar]
    • McKellar GE, McCarey DW, Sattar N, McInnes IB. Роль TNF в развитии атеросклероза? Уроки аутоиммунных заболеваний. Нат Рев Кардиол. 2009 г., июнь; 6 (6): 410–7. [PubMed] [Google Scholar]
    • Miossec P, Kolls JK. Нацеливание на клетки IL-17 и Th27 при хроническом воспалении. Nat Rev Drug Discov. 2012 окт; 11 (10): 763–76. [PubMed] [Google Scholar]
    • Müller-Ladner U, Kriegsmann J, Franklin BN, Matsumoto S, Geiler T, Gay RE, Gay S. Синовиальные фибробласты пациентов с ревматоидным артритом прикрепляются к нормальному человеческому хрящу и проникают в него при имплантации в SCID мышей.Ам Джей Патол. 1997; 149:1607–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Mydel P, Wang Z, Brisslert M, Hellvard A, Dahlberg LE, Hazen SL, Bokarewa M. Зависимая от карбамилирования активация Т-клеток: новый механизм в патогенезе аутоиммунный артрит. Дж Иммунол. 2010; 184:6882–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Nakamachi Y, Kawano S, Takenokuchi M, et al. МикроРНК-124a является ключевым регулятором пролиферации и секреции хемоаттрактантного белка 1 моноцитов в фибробластоподобных синовиоцитах пациентов с ревматоидным артритом.Ревмирующий артрит. 2009;60:1294. [PubMed] [Google Scholar]
    • Накано К., Бойл Д.Л., Файрштейн Г.С. Регуляция метилирования ДНК в синовиоцитах ревматоидного артрита. Дж Иммунол. 2013; 190:1297–303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Nakano K, Whitaker JW, Boyle DL, Wang W, Firestein GS. Сигнатура метилома ДНК при ревматоидном артрите. Энн Реум Дис. 2013;72:110–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Takase K, Leon-Garcia M, Emery P, Gossec L, Landewe R, Smolen JS, Buch MH.Эффективность противоревматических препаратов, модифицирующих биологические заболевания: систематический обзор литературы, информирующий об обновлении рекомендаций EULAR 2013 года по лечению ревматоидного артрита. Энн Реум Дис. 2014 март; 73 (3): 516–28. [PubMed] [Google Scholar]
    • Okada Y, Wu D, Trynka G и др. Генетика ревматоидного артрита вносит свой вклад в биологию и открытие лекарств. Природа. 2014;506:376. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Pap T, Franz JK, Hummel KM, Jeisy E, Gay R, Gay S.Активация синовиальных фибробластов при ревматоидном артрите: отсутствие экспрессии опухолевого супрессора PTEN в местах инвазивного роста и деструкции. Артрит рез. 2000; 2:59–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Perlman H, Bradley K, Liu H, Cole S, Shamiyeh E, Smith RC, et al. IL-6 и матриксная металлопротеиназа-1 регулируются ингибитором циклинзависимой киназы p21 в синовиальных фибробластах. Дж Иммунол. 2003 г., 15 января; 170 (2): 838–45. [PubMed] [Google Scholar]
    • Pitzalis C, Jones GW, Bombardieri M, Jones SA.Эктопические лимфоидные структуры при инфекции, раке и аутоиммунитете. Нат Рев Иммунол. 2014 июль; 14 (7): 447–62. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ранден И., Браун Д., Томпсон К.М., Хьюз-Джонс Н., Паскуаль В., Виктор К., Капра Д.Д., Фёрре О., Натвиг Д.Б. Клонально родственные ревматоидные факторы IgM подвергаются созреванию аффинности в ревматоидной синовиальной ткани. Дж Иммунол. 1992;148(10):3296–301. [PubMed] [Google Scholar]
    • Rawlings DJ, Dai X, Buckner JH. Роль варианта риска PTPN22 в развитии аутоиммунитета: поиск точек соприкосновения между мышью и человеком.Дж Иммунол. 2015;194(7):2977–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, et al. Пять аминокислот в трех белках HLA объясняют большую часть связи между MHC и серопозитивным ревматоидным артритом. Нат Жене. 2012;44:291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Raza K, Falciani F, Curnow SJ, Ross EJ, Lee CY, Akbar AN, et al. Ранний ревматоидный артрит характеризуется отчетливым и преходящим цитокиновым профилем синовиальной жидкости Т-клеточного и стромального происхождения.Артрит Res Ther. 2005;7(4):R784–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Reynisdottir G, Karimi R, Joshua V, Olsen H, Hensvold AH, Harju A, Engström M, Grunewald J, Nyren S, Eklund A, Klareskog L, Sköld CM, Катрина АИ. Структурные изменения и накопление антител в легких являются ранними признаками ревматоидного артрита, положительного по антителам к цитруллиновому белку. Артрит Ревматолог. 2014 янв; 66 (1): 31–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Рейнисдоттир Г., Олсен Х., Джошуа В., Энгстрём М., Форсслунд Х., Карими Р., Скёльд К.М., Найрен С., Эклунд А., Грюневальд Дж., Катрина А.И.Признаки иммунной активации и локального воспаления присутствуют в бронхиальной ткани пациентов с нелеченым ранним ревматоидным артритом. Энн Реум Дис. 2016;75:1722–7. [PubMed] [Google Scholar]
    • Робертсон Дж., Питерс М.Дж., Макиннес И.Б., Саттар Н. Изменения уровня липидов при воспалении и терапии при РА: парадигма созревания. Нат Рев Ревматол. 2013 сен; 9 (9): 513–23. [PubMed] [Google Scholar]
    • Родригес-Каррио Дж., Ханляйн Дж.С., Рамвадхдобе Т.Х., Семмелинк Дж.Ф., Чой И.Ю., ван Лиенден К.П., Маас М., Герлаг Д.М., Так П.П., Гейтенбек Т.Б., ван Баарсен Л.Г.Подмножества измененных врожденных лимфоидных клеток в биоптатах лимфатических узлов человека во время риска и на самой ранней стадии ревматоидного артрита. Артрит Ревматолог. 2016 18 июля; doi: 10.1002/art.39811. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Rombouts Y, Ewing Ewing, van de Stadt LA, Selman MH, Trouw LA, Deelder AM, Huizinga TW, Wuhrer M, van Schaardenburg D, Toes RE, Шерер ХУ. Антитела к цитруллиновому белку приобретают провоспалительный фенотип гликозилирования Fc до начала ревматоидного артрита.Энн Реум Дис. 2015 г., январь; 74 (1): 234–41. [PubMed] [Google Scholar]
    • Россетти М., Спреафико Р., Консоларо А., Леонг Й.Ю., Чуа С., Масса М., Сайдин С., Магни-Манзони С., Аркачайсри Т., Уоллес К.А., Гатторно М., Мартини А., Ловелл Д.Дж., Альбани С. Секвенирование репертуара TCR идентифицирует клонотипы синовиальных клеток Treg в кровотоке во время активного воспаления при артрите человека. Энн Реум Дис. 2016 16 июня; pii: annrheumdis-2015–208992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Scally SW, Petersen J, Law SC, Dudek NL, Nel HJ, Loh KL, Wijeyewickrema LC, Eckle SB, van Heemst J, Pike RN, McCluskey J, Toes RE , Ла Грута Н.Л., Перселл А.В., Рид Х.Х., Томас Р., Россджон Дж.Молекулярная основа ассоциации локуса HLA-DRB1, цитруллинирования и ревматоидного артрита. J Эксперт Мед. 2013;210(12):2569–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Scher JU, Schesnak A, Longman RS, et al. Распространение Prevotella copri в кишечнике коррелирует с повышенной восприимчивостью к артриту. Элиф. 2013;2:e01202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Shi J, Knevel R, Suwannalai P, et al. Аутоантитела, распознающие карбамилированные белки, присутствуют в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом и предсказывают поражение суставов.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:17372–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, et al. Антитела к карбамилированному белку (анти-CarP) предшествуют возникновению ревматоидного артрита. Энн Реум Дис. 2014;73:780–3. [PubMed] [Google Scholar]
    • Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Maldonado M, Fleischmann R. Прямое сравнение подкожного абатацепта и адалимумаба при ревматоидном артрите: Результаты двухлетнего исследования эффективности и безопасности, полученные в ходе исследования AMPLE.Энн Реум Дис. 2014 г., январь; 73 (1): 86–94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Смолен Дж. С., Алетаха Д. Переоценка терапии ревматоидного артрита: стратегии, возможности и проблемы. Нат Рев Ревматол. 2015 май; 11 (5): 276–89. [PubMed] [Google Scholar]
    • Смолен Дж.С., Алетаха Д., Макиннес И.Б. Ревматоидный артрит. Ланцет. 2016 22 октября; 388 (10055): 2023–2038. [PubMed] [Google Scholar]
    • Snir O, Rieck M, Gebe JA, Yue BB, Rawlings CA, Nepom G, Malmström V, Buckner JH. Идентификация и функциональная характеристика Т-клеток, реагирующих на цитруллинированный виментин, у HLA-DRB1*0401-положительных гуманизированных мышей и пациентов с ревматоидным артритом.Ревмирующий артрит. 2011 г., октябрь; 63 (10): 2873–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Sokolove J, Zhao X, Chandra PE, Robinson WH. Иммунные комплексы, содержащие цитруллинированный фибриноген, костимулируют макрофаги через Toll-подобный рецептор 4 и Fcγ-рецептор. Ревмирующий артрит. 2011 г., январь; 63 (1): 53–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Stanczyk J, Ospelt C, Karouzakis E, et al. Измененная экспрессия микроРНК-203 в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита и ее роль в активации фибробластов.Ревмирующий артрит. 2011;63(2):373–381. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Suzuki A, Yamada R, Chang X, et al. Функциональные гаплотипы PADI4, кодирующие цитруллинирующий фермент пептидиларгининдезиминазу 4, связаны с ревматоидным артритом. Нат Жене. 2003; 34:395. [PubMed] [Google Scholar]
    • Тан Э.М., Смолен Ю.С. Исторические наблюдения, способствующие пониманию этиопатогенеза ревматоидного артрита и роли ревматоидного фактора. J Эксперт Мед. 2016 19 сентября; 213 (10): 1937–50.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Tran CN, Davis MJ, Tesmer LA, Endres JL, Motyl CD, Smuda C, Somers EC, Chung KC, Urquhart AG, Lundy SK, Kovats S, Fox DA. Презентация артритогенного пептида антигенспецифическим Т-клеткам фибробластоподобными синовиоцитами. Ревмирующий артрит. 2007 г., май; 56 (5): 1497–506. [PubMed] [Google Scholar]
    • Цапруни Л.Г., Ян Т.П., Белл Дж., Дик К.Дж., Канони С., Нисбет Дж., Виньуэла А., Грундберг Э., Нельсон С.П., Медури Э., Буйл А., Камбиен Ф., Хенгстенберг С., Эрдманн Дж. , Шункерт Х., Гудолл А.Х., Оувеханд В.Х., Дермицакис Э., Спектор Т.Д., Самани Н.Дж., Делоукас П.Курение сигарет снижает уровень метилирования ДНК в нескольких геномных локусах, но этот эффект частично обратим при прекращении курения. Эпигенетика. 2014 окт; 9 (10): 1382–96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, et al. Аллели общего эпитопа HLA-DRB1 в первую очередь являются фактором риска для антител к циклическому цитруллинированному пептиду и не являются независимым фактором риска развития ревматоидного артрита. Ревмирующий артрит. 2006; 54:1117.[PubMed] [Google Scholar]
    • Vassallo R, Luckey D, Behrens M, Madden B, Luthra H, David C, Taneja V. На клеточный и гуморальный иммунитет при артрите сильно влияет взаимодействие между эффектами сигаретного дыма и HLA-рецепторами хозяина. гены DR и DQ. Клин Иммунол. 2014;152(1–2):25–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Wang Y, Shaked I, Stanford SM, Zhou W, Curtsinger JM, Mikulski Z, Shaheen ZR, Cheng G, Sawatzke K, Campbell AM, Auger JL, Bilgic H, Shoyama FM, Schmeling DO, Balfour HH, Jr, Hasegawa K, Chan AC, Corbett JA, Binstadt BA, Mescher MF, Ley K, Bottini N, Peterson EJ.Связанный с аутоиммунитетом ген PTPN22 потенцирует управляемый толл-подобными рецепторами интерферон-зависимый иммунитет 1-го типа. Иммунитет. 2013;39(1):111–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Wegner N, Wait R, Sroka A, Eick S, Nguyen KA, Lundberg K, Kinloch A, Culshaw S, Potempa J, Venables PJ. Пептидиларгининдеиминаза из Porphyromonas gingivalis цитруллинирует человеческий фибриноген и α-энолазу: значение для аутоиммунитета при ревматоидном артрите. Ревмирующий артрит. 2010 г., сен; 62 (9): 2662–72.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Weyand CM, Hicok KC, Conn DL, Goronzy JJ. Влияние генов HLA-DRB1 на тяжесть заболевания при ревматоидном артрите. Энн Интерн Мед. 1992; 117:801. [PubMed] [Google Scholar]
    • ван Бирс Дж. Дж., Виллемзе А., Янсен Дж. Дж., Энгберс Г. Х., Салден М., Раатс Дж., Дрейфхаут Дж. В., ван дер Хельм-ван Мил А. Х., Тоес Р. Е., Прюйн Г. Дж. Профили тонкой специфичности ACPA у пациентов с ранним ревматоидным артритом не коррелируют с исходными клиническими проявлениями или с прогрессированием заболевания.Артрит Res Ther. 2013 1 октября; 15 (5): R140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Yamamoto K, Okada Y, Suzuki A, Kochi Y. Генетика ревматоидного артрита в Азии – настоящее и будущее. Нат Рев Ревматол. 2015;11(6):375–9. [PubMed] [Google Scholar]
    • Yang Z, Fujii H, Mohan SV, Goronzy J, Weyand CM. Дефицит фосфофруктокиназы нарушает образование АТФ, аутофагию и окислительно-восстановительный баланс в Т-клетках ревматоидного артрита. J Эксперт Мед. 2013 23 сентября; 210 (10): 2119–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Yang Z, Shen Y, Oishi H, Matteson EL, Tian L, Goronzy JJ, Weyand CM.Restoring oxidant signaling suppresses proarthritogenic T cell effector functions in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2016 Mar 23;8(331):331ra38. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
    • Zhang X, Zhang D, Jia H, Feng Q, Wang D, Liang D, Wu X, Li J, Tang L, Li Y, Lan Z, Chen B, Li Y, Zhong H, Xie H, Jie Z, Chen W, Tang S, Xu X, Wang X, Cai X, Liu S, Xia Y, Li J, Qiao X, Al-Aama JY, Chen H, Wang L, Wu QJ, Zhang F, Zheng W, Li Y, Zhang M, Luo G, Xue W, Xiao L, Li J, Chen W, Xu X, Yin Y, Yang H, Wang J, Kristiansen K, Liu L, Li T, Huang Q, Li Y, Wang J.Микробиомы полости рта и кишечника нарушены при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Нат Мед. 2015 авг; 21 (8): 895–905. [PubMed] [Google Scholar]
    • Zvaifler NJ, Boyle D, Firestein GS. Ранний синовит – синовиоциты и мононуклеары. Семин Артрит Реум. 1994 июнь; 23 (6 Дополнение 2): 11–6. [PubMed] [Google Scholar]

    Ученые определили обратимый молекулярный дефект, лежащий в основе ревматоидного артрита | Центр новостей

    Исследователям Медицинской школы Стэнфордского университета удалось противодействовать воспалению и повреждению тканей, вызванным ревматоидным артритом, у мышей, пересаженных человеческой соединительной тканью и иммунной системой человека.

    Исследователи добились этого, отключив неисправный молекулярный механизм, который они выявили у людей с болезнью.

    Кроме того, они обнаружили, что новое лекарство, которое еще не поступило в продажу, помогло защитить как человеческие клетки в чашке, так и гуманизированных мышей от ревматоидного артрита. Клинические испытания препарата или близкородственного соединения могут начаться в ближайшем будущем.

    Результаты были опубликованы в Интернете 4 февраля в журнале Nature Immunology .Корнелия Вейанд, доктор медицинских наук, профессор и заведующий отделением иммунологии и ревматологии, является старшим автором. Ведущий автор — научный сотрудник с докторской степенью Женке Вэнь, доктор медицинских наук.

    Ревматоидный артрит является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, которым страдает около 1 процента населения. Он включает в себя разрушение синовиальной оболочки, мягких тканей, которые смазывают суставы, предотвращая соскальзывание костей друг с другом. В то время как остеоартрит связан с возрастным износом, ревматоидный артрит возникает в результате хронической атаки на синовиальную оболочку клетками иммунной системы организма.Воспалительный характер ревматоидного артрита также вызывает системные проблемы. Например, он удваивает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

    Существующие лекарства от ревматоидного артрита облегчают симптомы, но на самом деле не устраняют болезнь, исправляя поведение вызывающих ее иммунных клеток, сказал Вейанд. Почему эти клетки идут в атаку, с самого начала было загадкой.

    Но у команды Вейанда есть зацепки. «Мы узнали, что ревматоидный артрит, по сути, является проблемой неправильного клеточного метаболизма и, в частности, неправильного отвлечения ресурсов одного типа иммунных клеток от производства энергии к производству армии воспалительных потомков», — сказала она. .Эта клеточная армия выходит из лимфатических узлов, направляется к синовиальным тканям, поселяется там и вызывает воспалительное повреждение, которое является отличительной чертой ревматоидного артрита.

    «Мы знаем, как эти иммунные клетки подпитывают свое плохое поведение, — сказал Вейанд. «И теперь мы показали, что можем изменить это поведение и заставить эти клетки вести себя так, как они должны».

    Странствующие хелперные Т-клетки

    Странствующие клетки являются Т-хелперами. После проникновения в синовиальную ткань они посылают сигналы, которые вызывают другие сверхагрессивные иммунные клетки и вызывают воспаление и разрушение обычных синовиальных клеток.

    В предыдущей работе группа Вейанда заметила явные различия между Т-хелперами пациентов с ревматоидным артритом и здоровых людей. У первых, например, низкие запасы молекулы под названием АТФ, которая служит внутренней энергетической валютой клетки и принимается всеми бесчисленными метаболическими предприятиями клетки. Однако вместо того, чтобы направить свой основной источник энергии, глюкозу, на производство АТФ, эти клетки направляют свои запасы глюкозы на создание различных материалов — белков, нуклеиновых кислот, мембран и т. п. — используемых для создания новых Т-клеток, которые будут способствовать дальнейшему повреждению.

    Этого не должно быть. Как и все клетки, Т-клетки содержат AMPK, регуляторную молекулу, которая определяет соотношение АТФ и двух основных продуктов его распада. Если эти продукты распада обнаруживают, что АТФ слишком мало, AMPK подавляет программу Т-клеток по построению клеток и вместо этого отправляет глюкозу в АТФ-генерирующий аппарат клетки.

    «Когда в вашем доме холодно, вам нужно бросить дрова в камин, а не использовать их для строительства нового дома на заднем дворе», — сказал Вейанд.

    Новое исследование дает ответ на вопрос, почему AMPK не может выполнять свою функцию контроля энергии в неисправных хелперных Т-клетках пациентов с ревматоидным артритом.

    Мы знаем, как эти иммунные клетки подпитывают свое плохое поведение. И теперь мы показали, что можем изменить это поведение и заставить эти клетки вести себя так, как они должны.

    Чтобы перенаправить трафик глюкозы с биосинтеза на производство внутренней энергии, сначала необходимо активировать AMPK. Это происходит, когда небольшая химическая группа прикрепляется к AMPK, запуская его, как зажигание автомобиля.Это, в свою очередь, может происходить только на внешней поверхности пузырьков, называемых лизосомами.

    Лизосомы имеют репутацию мусоросборников клеток, потому что они полны клеточного мусора, находящегося в процессе переработки. Но они больше, чем это. Поверхность их мембран усеяна всевозможными рецепторами, каналами, ферментами и другими белками. Только когда AMPK располагается на поверхности лизосом и садится в большой белковый суперкомплекс, он активируется и готов отключить аппарат создания биосинтетических материалов АТФ-дефицитной Т-хелперной клетки и перенаправить глюкозу обратно на производство АТФ.

    Команда Вейанда получила образцы крови от 155 пациентов с ревматоидным артритом, эквивалентного числа здоровых людей и меньшего числа пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями. Они извлекли из этих образцов хелперные Т-клетки и, проанализировав их, обнаружили несколько поразительных различий.

    Т-клетки пациентов с ревматоидным артритом имели такое же количество AMPK, как и клетки здоровых людей или пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями. Но их молекулы AMPK не активировались.Они также вряд ли могли появиться на лизосомальных поверхностях. Молекулы AMPK в этих клетках также гораздо реже содержат молекулы вещества, называемого миристиновой кислотой, прикрепленные к их задним концам.

    Вспомогательные Т-клетки при ревматоидном артрите также имели значительно сниженный уровень фермента NMT1, чья работа заключается в прикреплении «хвостов» миристиновой кислоты к задним концам белков. Эти хвосты, как обнаружили Weyand и ее коллеги, действуют как якоря, прикрепляющие AMPK к поверхности лизосом. Лабораторные методы, которые повышали уровни NMT1 в Т-хелперах ревматоидного артрита, вызывали снижение секреции клетками воспалительных химических веществ.При введении мышам с синовиальной тканью человека немодифицированные хелперные Т-клетки от пациентов с ревматоидным артритом вызывали серьезное повреждение синовиальной ткани человека. Но те, у кого лабораторно повышенный уровень NMT1, вызывали гораздо меньше воспалений или повреждений тканей.

    Исследовательское соединение, A769662, которое вызывает активацию AMPK, даже когда он просто плавает в цитоплазме клетки, а не закреплен на лизосомах, обращает воспалительный выброс Т-клеток-помощников при ревматоидном артрите и их склонность к инфильтрации и повреждению синовиальной ткани человека в мыши, как показало исследование.

    Weyand сказала, что она рассчитывает проверить эффективность смеси или производной среди пациентов с ревматоидным артритом в клинической пробе, надеюсь, в ближайшем будущем.

    Вейанд является членом Stanford Bio-X, Стэнфордского института иммунитета, трансплантации и инфекций и Стэнфордского института сердечно-сосудистых заболеваний.

    Другими соавторами исследования, связанными со Стэнфордом, являются Стэнфорд Шор, доктор медицинских наук, профессор иммунологии и ревматологии; Найл Рош, доктор медицинских наук, специалист по ревматологии в Stanford Health Care-Valley Care; ученые с докторской степенью Ке Джин, доктор философии, Йи Шен, доктор философии, Иньинь Ли, доктор философии, и Боуэн Ву, доктор философии; научный сотрудник Чжэнь Ян, доктор философии; Лу Тянь, доктор медицинских наук, доцент кафедры биомедицинских данных; и Йорг Горонзи, доктор медицинских наук, профессор иммунологии и ревматологии.

    Работа финансировалась Национальным институтом здравоохранения (гранты AR042547, AI108906, HL117913, HL129941, AI108891, AG045779, AI057266 и BX001669).

    Медицинский факультет Стэнфорда также поддержал работу.

    Иммунологическая терапия ревматоидного артрита | Британский медицинский бюллетень

    Аннотация

    Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хронический воспалительный артрит синовиальных суставов, вызывающий потерю функции и сокращение продолжительности жизни.За последние 10 лет были достигнуты значительные успехи в лечении РА, включая более агрессивное использование противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание, и разработку иммунотерапии, нацеленной на молекулы и клетки, играющие важную роль в иммунопатогенезе РА. Было обнаружено, что молекулярные мессенджеры, перемещающиеся между клетками (цитокины), имеют большое значение. Блокирование цитокина фактора некроза опухоли α (TNF-α) приводит к значительному улучшению при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите, псориазе и болезни Крона.Использование блокаторов цитокинов показало, в какой степени иммунные и воспалительные пути являются общими при ряде воспалительных заболеваний. Также было получено важное принципиальное доказательство того, что блокирование отдельных цитокинов может оказывать глубокое воздействие при воспалительных заболеваниях.

    Достижения в лечении ревматоидного артрита

    Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хронический воспалительный артрит синовиальных суставов, вызывающий потерю функции, инвалидность, сокращение ожидаемой продолжительности жизни и значительные расходы на здравоохранение 1– 3 .РА присутствует примерно у 1% взрослого населения Великобритании и чаще встречается у женщин. 4

    За последние 10 лет в лечении РА произошли значительные успехи. Это включало более агрессивное использование противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь (DMARD), и разработку иммунотерапии, специально направленной на молекулы и клетки, важные для иммунопатогенеза РА. Осознание того, что ревматоидный артрит особенно деструктивен для синовиальных суставов в первые несколько лет болезни, привело к более широкому использованию DMARD на ранней стадии. 5 Эти препараты также чаще использовались в сочетании с другими БПВП. Этот более агрессивный подход к терапии отражен в рекомендациях по лечению РА Американского колледжа ревматологов. 6 Большинство БПВП были обнаружены скорее по счастливой случайности, чем намеренно. Они связаны с проблемами из-за недостаточной эффективности и побочных эффектов. В частности, около 10% пациентов с РА не реагируют на традиционные БПВП. Следовательно, ревматологи искали новые методы лечения.

    Терапевтическое воздействие на конкретные аспекты иммунного ответа при РА последовало за десятилетней или более лабораторной работой, в ходе которой были выявлены ключевые сигналы и молекулы, участвующие в иммунопатогенезе РА. Было обнаружено, что молекулярные мессенджеры, перемещающиеся между клетками (цитокины), имеют большое значение. В частности, было показано, что цитокин фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) является ключевым фактором патологии РА. 7 Разработка таргетной биологической терапии для блокирования цитокинов, таких как ФНО, стала одним из основных достижений медицины за последние 20 лет. 8 Кроме того, использование этих новых методов лечения не ограничивается ревматологическими заболеваниями и оказывает большое влияние на лечение других воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника и псориаз. 9 Наблюдения за эффектом иммунных манипуляций при различных заболеваниях позволяют по-новому взглянуть на их иммунную патологию.

    Проблема неконтролируемого ревматоидного артрита

    РА приводит как к инвалидности из-за неконтролируемого повреждения синовиальных суставов, так и к сокращению продолжительности жизни.Смертность, связанная с тяжелым РА, аналогична смертности при неходжкинской лимфоме и сахарном диабете II типа. 10 Ранняя смерть в основном является результатом роста заболеваемости ишемической болезнью сердца, инфекциями и злокачественными новообразованиями. 11

    Неконтролируемый ревматоидный артрит приводит к поражению синовиальных суставов, что приводит к прогрессирующей потере функции скелета. Поражение суставов обусловлено инвазией воспаленной синовиальной оболочки, которая выстилает синовиальные суставы, через суставной хрящ и субхондральную кость.Эти небольшие участки повреждения, называемые эрозиями, накапливаются, разрушая отдельные суставы. Инвалидность, которая возникает вторично из-за повреждения суставов, может быть измерена с помощью таких инструментов, как Анкета оценки состояния здоровья (HAQ). По мере роста инвалидности расходы на здравоохранение растут по спирали. 12 Прямые медицинские затраты на лечение последствий РА высоки, и ~30% пациентов не могут работать в течение 10 лет после начала РА. 13 Люди, живущие с РА, несут физическое и психологическое бремя инвалидности и постоянной боли.Кроме того, пациенты часто жалуются на сильную усталость, симптом, который редко принимается во внимание клиницистами.

    Иммунопатогенез ревматоидного артрита

    Как только молекулярные биологи и иммунологи начали идентифицировать ключевые клетки и молекулы, важные для патогенеза ревматоидного артрита, началась охота за мишенями для новых методов лечения. Традиционные взгляды на патогенез РА предполагают, что пока неизвестный антиген (собственный или чужой) презентируется на антигенпрезентирующей клетке (моноцит-макрофаг, дендритная клетка и т. д.), присоединенной к молекуле главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC II). 14– 16 Затем антиген в этой форме презентуется Т-лимфоциту, который связывается с ним через свой Т-клеточный рецептор (TCR), образуя комплекс антигена, MHC II и TCR. Другие костимулирующие молекулы, такие как цитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), также участвуют во взаимодействии между Т-лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой, что создает сообщение внутри Т-лимфоцита. Это сообщение активирует межклеточные сигнальные молекулы и приводит к активации Т-лимфоцитов.Т-лимфоцит высвобождает межклеточные сообщения в виде цитокинов, которые имеют ряд действий, важных для инициации воспалительной реакции. Воспалительные цитокины, важные при РА, включают TNF-α и интерлейкины 1 и 6 (IL-1 и IL-6). Некоторые цитокины, называемые хемокинами, привлекают воспалительные клетки, которые перемещаются в синовиальный сустав. К ним относятся интерлейкин 8 (IL-8) и RANTES. Другие цитокины, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), стимулируют образование новых кровеносных сосудов или ангиогенез, что обеспечивает приток воспалительных клеток и кровоснабжение для поддержания расширяющегося объема воспаленной синовиальной оболочки.Приток воспалительных клеток зависит от клеток, прилипающих к молекулам межклеточной адгезии, таким как αVβ3. Когда активируются другие воспалительные клетки, они, в свою очередь, продуцируют воспалительные цитокины. Моноциты-макрофаги и фибробласты в синовиальной оболочке продуцируют TNF-α и IL-1. И TNF-α, и IL-1 вызывают разрушение хрящей в синовиальных суставах. 17, 18 Эти цитокины также стимулируют выработку ферментов, разрушающих хрящ, включая металлопротеиназы матрикса. 19 Ряд противовоспалительных цитокинов, антагонистов рецепторов и рецепторов растворимых цитокинов, включая интерлейкин 10 (IL-10), вырабатывается в синовиальном суставе. 20, 21 Однако противовоспалительный эффект недостаточно силен, чтобы остановить воспаление, и, несмотря на повышенное количество этих молекул, воспалительное повреждение продолжается. До сих пор неясно, почему после активации иммунный ответ, инициированный при РА, не может отключиться.

    РА тесно связана с аутоантителами к ревматоидному фактору (РФ), вырабатываемыми В-клетками.Точная роль В-клеток в РА неясна. Однако недавняя демонстрация того, что блокирование В-клеток при РА приводит к клиническому улучшению, снова сделала эту тему модной. 22– 24

    Иммунологическая терапия ревматоидного артрита

    Первые попытки иммунотерапии РА были нацелены на клетки, а не на молекулы. Предполагаемая важность Т-лимфоцитов в инициации РА привела к попыткам изменить иммунный ответ путем истощения Т-лимфоцитов. 25 Однако этот подход не увенчался успехом. Нацеливание на Т-клетки казалось логичным, поскольку они играют ключевую роль в инициировании и направлении иммунных ответов. В течение этого периода другие группы были нацелены на воспалительные цитокины, при этом основные усилия были сосредоточены на воспалительном цитокине TNF-α. Эти молекулы намного ниже по течению иммунного ответа, но вызывают многие симптомы и разрушительные эффекты, наблюдаемые при РА. 26

    Таблица 1

    Иммунологическая терапия ревматоидного артрита в настоящее время используется или на поздней стадии II/III разработки

    Целевой класс . Целевой кандидат . Доступная терапия .
    Цитокины ФНО Инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб
    5 5 5 5 5 5 Анакинра 4-1-ИЛ; другие в развитии
    ИЛ-6 МРА
    костимуляторных молекулы CTLA-4 Абатацепт (в стадии разработки)
    Молекулы адгезии V 3 В стадии разработки
    клеток T Lymphotes Campath
    B лимфоцитов RituxiMab
    класс цели . Целевой кандидат . Доступная терапия .
    Цитокины ФНО Инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб
    5 5 5 5 5 5 Анакинра 4-1-ИЛ; другие в развитии
    ИЛ-6 МРА
    костимуляторных молекулы CTLA-4 Абатацепт (в стадии разработки)
    Молекулы адгезии V 3 В стадии разработки
    Клетки девяносто одна тысяча четыреста девяносто две Т-лимфоциты Campath
    в-лимфоциты Ритуксимаба
    + Таблица 1 +

    Иммунологические методы лечения ревматоидного артрита используемых в настоящее время или в поздней фазе II / III развитие

    +
    Класс цели . Целевой кандидат . Доступная терапия .
    Цитокины ФНО Инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб
    5 5 5 5 5 5 Анакинра 4-1-ИЛ; другие в развитии
    ИЛ-6 МРА
    костимуляторных молекулы CTLA-4 Абатацепт (в стадии разработки)
    Молекулы адгезии V 3 В стадии разработки
    клеток T Lymphotes Campath
    B лимфоцитов RituxiMab
    Таблица 2

    Дифференциальные эффекты блокады ФНО при различных воспалительных заболеваниях

    класс цели . Целевой кандидат . Доступная терапия .
    Цитокины ФНО Инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб
    5 5 5 5 5 5 Анакинра 4-1-ИЛ; другие в развитии
    ИЛ-6 МРА
    костимуляторных молекулы CTLA-4 Абатацепт (в стадии разработки)
    Молекулы адгезии V 3 В стадии разработки
    Клетки Т-лимфоциты Кампат
    В-лимфоциты Ритуксимаб
    Улучшение течения заболевания . Обострение болезни .
    Ревматоидный артрит Рассеянный склероз
    анкилозирующий спондилит Индукция Anas и SLE
    псориатический артрит
    Псориаз
    болезнь Крона
    Улучшение болезни . Обострение болезни .
    Ревматоидный артрит Рассеянный склероз
    анкилозирующий спондилит Индукция Anas и SLE
    псориатический артрит
    Псориаз
    болезнь Крона
    Таблица 2

    Дифференциальные эффекты блокады ФНО при различных воспалительных заболеваниях

    Улучшение течения заболевания . Обострение болезни .
    Ревматоидный артрит Рассеянный склероз
    анкилозирующий спондилит Индукция Anas и SLE
    псориатический артрит
    Псориаз
    болезнь Крона
    Улучшение болезни . Обострение болезни .
    Ревматоидный артрит Рассеянный склероз
    анкилозирующий спондилит Индукция Anas и SLE
    псориатический артрит
    Псориаз
    болезнь Крона
    Таблица 3

    Доступные в настоящее время биологические методы лечения ревматоидного артрита

    Класс терапии . Цель . Препарат . Молекула . Маршрут .
    цитокина блокатор ФНО-α Инфликсимаб химерного моноклонального антитела И.В.
    ФНО-α Адалимумаб человеческое моноклональное антитело SC
    ФНО-α, ФНО-β этанерцепт р75-Fc-слитый белок SC
    ИЛ-1 Анакинра IL антагонист рецептора SC
    клеток блокатором CD20 на В-клетках Ритуксимаб Моноклональные антитела В/в
    Класс терапии . Цель . Препарат . Молекула . Маршрут .
    цитокина блокатор ФНО-α Инфликсимаб химерного моноклонального антитела И.В.
    ФНО-α Адалимумаб человеческое моноклональное антитело SC
    ФНО-α, ФНО-β этанерцепт р75-Fc-слитый белок SC
    ИЛ-1 Анакинра IL антагонист рецептора SC
    клеток блокатором CD20 на В-клетках Ритуксимаб Моноклональные антитела В/в
    . Цель . Препарат . Молекула . Маршрут . цитокина блокатор ФНО-α Инфликсимаб химерного моноклонального антитела И.В. ФНО-α Адалимумаб человеческое моноклональное антитело SC ФНО-α, ФНО-β этанерцепт р75-Fc-слитый белок SC ИЛ-1 Анакинра IL антагонист рецептора SC клеток блокатором CD20 на В-клетках Ритуксимаб Моноклональные антитела В/в
    Класс терапии . Цель . Препарат . Молекула . Маршрут .
    цитокина блокатор ФНО-α Инфликсимаб химерного моноклонального антитела И.В.
    ФНО-α Адалимумаб человеческое моноклональное антитело SC
    ФНО-α, ФНО-β + этанерцепт + р75-Fc-слитый белок + SC +
    + ИЛ-1 + Анакинра + IL антагонист рецептора + СК +
    клеток блокатором + CD20 на В-клетках Ритуксимаб Моноклональные антитела Внутривенно

    Блокада фактора некроза опухоли α от скамьи до постели

    Разработка целевых иммунологических методов лечения ревматоидного артрита демонстрирует, как прогресс в лабораториях может привести к лечению в течение нескольких лет.В начале 1980-х годов TNF-α был идентифицирован в синовиальной оболочке людей с РА. 27 К концу 1980-х годов были получены специфические антитела для блокирования TNF-α. Первым из них был CA2 (позже названный инфликсимабом), химерное мышиное антитело, которое было получено для снижения вероятности неблагоприятных аллергических реакций и толерантности, вторичной по отношению к выработке антител к чужеродному белку. 28 Химерное антитело мыши-человека содержит все вариабельные области мышиного антитела, присоединенные к константным областям человека.При этом образуется антитело, которое примерно на 25% состоит из мыши и на 75% из человека. Первоначально CA2 использовали в качестве инструмента для дальнейшего определения важности TNF-α в патогенезе РА. Эксперименты, проведенные в Институте ревматологии Кеннеди в Лондоне, показали, что TNF-α играет ключевую роль в воспалении синовиального сустава, наблюдаемом при ревматоидном артрите. Многие эксперименты по изучению важности цитокинов при ревматоидном артрите основывались на использовании клеток из синовиальных мембран, полученных из синовиальных суставов, которые обычно выбрасываются во время операции по замене сустава.Ранние эксперименты показали, что культуры этих клеток синовиальной оболочки продолжали продуцировать ряд воспалительных молекул, включая цитокины IL-1 и TNF-α, в течение нескольких дней после сбора. 29, 30 Когда ФНО-α блокировали с помощью антител, таких как СА2, оказалось, что он занимает уникальное положение в иерархии воспалительных цитокинов. Блокирование TNF-α также блокировало продукцию других цитокинов, включая IL-1. 31 Последующие эксперименты продемонстрировали эффективность блокады TNF-α на животных моделях РА.Это включало значительные улучшения в модели ревматоидного артрита, индуцированного коллагеном, у мышей DBA1. 32 В начале 1990-х антитела, блокирующие ФНО, были впервые введены внутривенно людям с ревматоидным артритом в очень успешном пилотном исследовании. 33

    Ингибирование фактора некроза опухоли α

    Первоначальные результаты открытого исследования антител, блокирующих ФНО, показали значительное улучшение показателей активности заболевания, которое сохранялось при повторном лечении. 34, 35 Они включали уменьшение припухлости и болезненности в суставах и снижение острофазового ответа со снижением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ). Улучшились и визуальные аналоговые показатели общего самочувствия пациентов. За этим исследованием последовало двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, показавшее эффективность у лиц с активным РА. 36 Последующие долгосрочные исследования также показали снижение повреждения суставов, что измеряется меньшим количеством эрозий и меньшим сужением суставной щели. 37

    Эти первоначальные клинические испытания продемонстрировали эффективность блокирования TNF-α с помощью внутривенно вводимого моноклонального антитела (инфликсимаб). Однако другие клинические испытания также продемонстрировали, что TNF можно блокировать с помощью растворимых рецепторов TNF. TNF-α действует через два рецептора, связанных с клеточной мембраной, рецепторы р55 и р75. Связывание рецептора p75 TNF с Fc-фрагментом человеческого антитела IgG1 (слитый белок рецептора IgG1-p75) приводило к другому способу блокирования TNF. 38, 39 Этот подход был использован для производства этанерцепта, анти-ФНО агента, и испытания показали, что он был эффективен в снижении показателей активности заболевания и повреждения суставов с течением времени. 40, 41 Впоследствии стало доступно еще одно антитело, блокирующее ФНО (адалимумаб), с эффективностью, аналогичной инфликсимабу и этанерцепту. 42, 43 . Адалимумаб представляет собой полностью человеческое антитело без компонентов грызунов.

    В ходе разработки инфликсимаба стало очевидно, что у некоторых лиц, получающих это лечение, вырабатываются антитела против этого агента.Образование этих человеческих антихимерных антител (НАСА) может привести к постепенному снижению эффективности, поскольку НАСА нейтрализует инфликсимаб. Продукция этих антител не была неожиданностью, поскольку инфликсимаб состоит из химерного антитела, частично полученного из мыши. Использование метотрексата DMARD в сочетании с инфликсимабом снижало продукцию этих антител. Кроме того, оказалось, что одновременное применение метотрексата также повышает эффективность инфликсимаба. 44, 45 Дальнейшие исследования показали, что применение метотрексата с этанерцептом и адалимумабом также повышает эффективность этих методов лечения. 42, 46

    Использование терапии, блокирующей ФНО, также связано с некоторыми значительными побочными эффектами. 47 Они были редкими, но включают реактивацию латентной Mycobacterium tuberculosis , повышенный риск других инфекций, реакции в месте инъекции/инфузии, индукцию аутоантител и аутоиммунные заболевания, а также ухудшение тяжелой сердечной недостаточности. Скрининг людей на туберкулез до того, как они начнут терапию блокаторами ФНО, в значительной степени решает проблемы с реактивацией M.туберкулез . 48 Также представляется, что это осложнение чаще связано с инфликсимабом, чем с другими блокаторами ФНО. Хотя описано, индукция аутоиммунитета агентами, блокирующими ФНО, встречается редко. Блокада ФНО также может индуцировать аутоантитела, такие как антинуклеарные антитела (АНА), реже антитела к двухцепочечной ДНК (дцДНК) и иногда системную красную волчанку (СКВ). 47, 49, 50 Первоначальные опасения, что блокада ФНО может привести к увеличению числа лимфом и других злокачественных новообразований, похоже, не оправдались.Тем не менее, прежде чем можно будет сделать определенные выводы, потребуется дополнительное наблюдение.

    Поиск других сайтов для блокировки

    Блокада других цитокинов и иммунологических путей также может принести пользу при РА. 51– 53 ИЛ-1 считался идеальным кандидатом для блокады, поскольку этот цитокин особенно повреждает хрящи и кости при РА. 54 Было предпринято несколько попыток блокады IL-1. Доступной в настоящее время терапией, блокирующей ИЛ-1, является анакинра, антагонист рецептора ИЛ-1, который связывается с рецептором ИЛ-1, связанным с клеткой, и ингибирует связывание эндогенного ИЛ-1. 55 Этот подход добился определенного успеха, и показатели активности болезни были улучшены. Эффект, по-видимому, не такой сильный, как при блокаде ФНО, и, несмотря на то, что анакинра лицензирована в Великобритании, анакинра редко используется для лечения РА. Тем не менее, он эффективно используется для лечения болезни Стилла и синдрома Макла-Уэллса у взрослых. 56

    Ряд других мишеней в настоящее время изучается на предмет их потенциала в качестве новых иммунотерапевтических средств. Они включают новые блокаторы TNF-α, подобные тем, которые уже доступны, и ингибиторы других цитокинов, таких как IL-6.Ингибитор IL-6 MRA показал многообещающие результаты в исследованиях фазы II и находится в стадии дальнейшей разработки. 57, 58 MRA состоит из гуманизированного моноклонального антитела к рецептору IL-6, которое блокирует действие IL-6. Вполне вероятно, что блокирование различных цитокинов по-разному влияет на процесс заболевания РА. Это расширит наши знания о важности различных путей воспаления при РА. Другие разрабатываемые иммунологические методы лечения основаны на блокировании молекул, важных для тесного взаимодействия (костимуляции) между Т-лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками, такими как CTLA-4. 59– 61

    В последние несколько лет все большее внимание уделяется нацеливанию на В-лимфоциты при РА. Ритуксимаб представляет собой антитело, направленное против маркера клеточной поверхности В-лимфоцитов CD20 (CD20 присутствует не на всех плазматических клетках или на очень ранних В-клетках). Ритуксимаб был разработан для лечения В-клеточных лимфом, но исследования его применения при тяжелом РА продемонстрировали хорошую эффективность. 24

    Использование биологической терапии в клинике: лицензированные методы лечения и национальные рекомендации

    Антитела против TNF инфликсимаб и адалимумаб, слитый белок рецептора TNF этанерцепт и ингибитор IL-1 анакинра лицензированы в Великобритании для лечения РА.Национальный институт клинического мастерства (NICE) выпустил руководство по применению этанерцепта и инфликсимаба в марте 2002 г. и должен пересмотреть его в ближайшем будущем. 62 Настоящее руководство рекомендует использовать этанерцепт и инфликсимаб для лечения активного ревматоидного артрита, который не отвечает как минимум на два БПВП. NICE также рекомендовал следовать рекомендациям Британского общества ревматологов (BSR) по назначению блокаторов TNF. Они были произведены в 2001 году и обновлены в июле 2004 года. 63 Существует также международный консенсус в отношении использования этих методов лечения для лечения РА. 64

    Индукция ремиссии

    Ремиссия при РА редко возникает спонтанно. Тем не менее, это остается целью тех, кто лечит людей с РА. Определение ремиссии противоречиво, но обычно ее определяют на основе показателя активности заболевания (DAS) <2,4. 65 DAS представляет собой комбинированный показатель, основанный на подсчете болезненных и опухших суставов, СОЭ и зрительно-аналоговой шкале пациента (ВАШ) субъективного состояния здоровья.Наилучшее возможное лечение людей с жестким контролем активности болезни с использованием DMARD может привести к клинической ремиссии у некоторых людей. 66 Однако в настоящее время блокада ФНО является единственной терапией, которая последовательно останавливает продолжающееся поражение суставов из-за эрозий.

    Учитывая, что конечной целью терапии является ремиссия, были предприняты попытки увеличить число людей, достигших ремиссии. Использование блокады ФНО на ранних стадиях РА, по-видимому, позволяет добиться ремиссии, которая может продолжаться в течение нескольких месяцев или лет с использованием обычных БПВП, таких как метотрексат, в качестве поддерживающей терапии. 67– 69 Ритуксимаб также, по-видимому, вызывает длительное истощение В-лимфоцитов, а улучшение активности заболевания может длиться несколько месяцев или лет. 70

    Иммуноопосредованные воспалительные заболевания

    Применение блокаторов ФНО также эффективно при других воспалительных заболеваниях, 71 включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и псориаз, болезнь Крона и некоторые более редкие воспалительные заболевания, включая системный васкулит 72 и болезнь Бехчета. 73, 74 Это показывает, что определенные цитокины важны при ряде различных воспалительных заболеваний. Эти цитокины являются составляющими «общественных путей» воспаления. Напротив, некоторые цитокины специфичны для конкретного заболевания и определяют уникальную часть его патологии и являются частью «частного пути».

    Блокада TNF эффективна не при всех воспалительных заболеваниях. Действительно, при некоторых заболеваниях это привело к ухудшению клинической ситуации.Блокада TNF ухудшала клиническое течение в исследованиях терапии рассеянного склероза. 75 Таким образом, воспалительные заболевания можно классифицировать на основе их ответа на TNF и другие иммунологические методы лечения. Это приведет к лучшему пониманию важных путей воспаления при различных заболеваниях.

    Понимание общих воспалительных сетей многих воспалительных заболеваний привело к определению этих заболеваний как иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (IMID).Этот подход не признает общепринятых границ, определяемых традиционными специальностями внутренней медицины. За пациентами с этими заболеваниями может лучше ухаживать специалист по воспалительным заболеваниям, а в некоторых учреждениях уход за такими людьми централизован в центрах IMID.

    Будущее

    По мере накопления опыта использования иммунологической терапии для лечения РА точная роль этих агентов будет определена более точно.Также будет возможность наблюдать за большими когортами пролеченных лиц и следить за их неожиданными побочными эффектами. В качестве примера можно привести большую базу данных, включающую 4000 пациентов с РА, получавших лечение препаратами против TNF, включенными в Реестр биологических препаратов BSR. 76 Недавно было выявлено небольшое количество пациентов с прогрессирующим интерстициальным заболеванием легких, получавших блокаторы ФНО и азатиоприн. Это наблюдение требует дальнейшего изучения. Добавление терапии, нацеленной на различные иммунологические медиаторы и клетки, также приведет к лучшему пониманию иммунопатогенеза РА.

    Клиническое применение блокаторов цитокинов показало, в какой степени иммунные и воспалительные пути являются общими при ряде воспалительных заболеваний. Блокирование TNF показало, что этот цитокин играет ключевую роль в патологии РА, анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите, псориазе и болезни Крона.

    Успехи в терапии ревматоидного артрита огромны. Также было получено важное принципиальное доказательство того, что блокирование отдельных цитокинов может оказывать глубокое воздействие на воспалительные заболевания.Однако наибольшее влияние оказывают на лиц, страдающих этими заболеваниями. До появления блокаторов ФНО 10% пациентов с наиболее агрессивным РА практически не поддавались лечению. Подавляющее большинство этих людей в настоящее время лечатся эффективно.

    Однако эти методы лечения остаются дорогостоящими, а использование белковых биологических препаратов требует подкожного или внутривенного введения. Современные методы лечения доказали, что блокирование иммунных медиаторов, включая TNF, может оказывать значительное влияние на РА и другие воспалительные заболевания.Задача на будущее состоит в том, чтобы разработать новые более дешевые методы лечения с использованием низкомолекулярных технологий, которые можно было бы назначать перорально.

    Каталожные номера 1

    , Ramey DR, Singh G (

    2001

    ) Долгосрочная заболеваемость, смертность и экономика ревматоидного артрита.

    Ревматоидный артрит

    ,

    44

    ,

    2746

    –9,2

    , Abasolo L, Bellajdel B и др. .(

    2003

    ) Затраты и предикторы затрат при ревматоидном артрите: исследование на основе распространенности.

    Ревматоидный артрит

    ,

    49

    ,

    64

    –70,3

    (

    1991

    ) Мировые тенденции социально-экономического воздействия и долгосрочного прогноза ревматоидного артрита.

    Semin Arthritis Rheum

    ,

    21

    (Приложение

    1

    ),

    4

    –12,4

    , Тернер Г., Уэбб Р. и др. .(

    2002

    ) Распространенность ревматоидного артрита в Соединенном Королевстве: новые оценки для нового столетия.

    Ревматология (Оксфорд)

    ,

    41

    ,

    793

    –800,5

    , Pincus T (

    1992

    ) Рентгенологические повреждения при ревматоидном артрите: описание с помощью нелинейных моделей.

    J Rheumatol

    ,

    19

    ,

    1655

    –8,6

    Подкомитет Американского колледжа ревматологии по ревматоидному артриту. Руководство (

    2002

    ).

    Ревматоидный артрит

    ,

    46

    ,

    328

    –46,7

    , Чантри Д., Джексон А., Майни Р., Фельдманн М. (

    1989

    ) Ингибирующее действие антител к ФНО-альфа на выработку интерлейкина-1 синовиальными клетками при ревматоидном артрите.

    Ланцет

    ,

    29

    ,

    244

    –7,8

    , Maini RN (

    2003

    ) Премия Ласкера за клинические медицинские исследования.ФНО определяют как терапевтическую мишень при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях.

    Nat Med

    ,

    9

    ,

    1245

    –50,9

    (

    2003

    ) Новые показания для лечения хронического воспаления блокадой ФНО-альфа.

    Am J Med Sci

    ,

    325

    ,

    75

    –92,10

    , Шипли М., Доусон А., Эдвардс С., Симмонс Д.П., Вульф А.Д. (

    1998

    ) Клиническое лечение ревматоидного артрита и остеоартрита: стратегии повышения клинической эффективности.

    Br J Ревматол

    ,

    37

    ,

    546

    –54.11

    , Jones MA, Symmons DP (

    2000

    ) Смертность в когорте норвежских пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась с 1977 по 1992 год. , Abasolo L, Bellajdel B и др. . (

    2003

    ) Затраты и предикторы затрат при ревматоидном артрите: исследование на основе распространенности.

    Ревматоидный артрит

    49

    ,

    64

    –70,13

    , Hawley DJ (

    1998

    ) Долгосрочные результаты ревматоидного артрита. Нетрудоспособность: проспективное 18-летнее исследование 823 пациентов.

    J Ревматол

    ,

    25

    ,

    2108

    –17.14

    , Panayi GS (

    2001

    ) Цитокиновые пути и воспаление суставов при ревматоидном артрите.

    N Engl J Med

    ,

    344

    ,

    907

    –16,15

    (

    1993

    ) Иммунопатогенез ревматоидного артрита.

    Br J Rheumatol

    ,

    32

    (Приложение

    1

    ),

    4

    –14.16

    , Hardy KJ, McMurray RW (

    2002

    ) Патогенез ревматоидного артрита: руководство по терапии.

    Am J Med Sci

    ,

    323

    ,

    171

    –80.17

    , Brennan FM, Maini RN (

    1996

    ) Роль цитокинов при ревматоидном артрите.

    Энн Рев Иммунол

    ,

    14

    ,

    397

    –440,18

    , Brennan FM, Chantry D и др. . (

    1990

    ) Производство цитокинов в ревматоидном суставе: значение для лечения.

    Энн Реум Дис

    ,

    49

    ,

    480

    –6,19

    , Welsch DJ, Pelletier JP (

    2001

    ) Металлопротеазы и ингибиторы при артритах.

    Best Pract Res Clin Rheumatol

    ,

    15

    ,

    805

    –29,20

    , Luukkainen R, Saario R, Toivanen P, Punnonen J (

    1996

    ) Интерлейкин-10 действует как противовоспалительный цитокин в ревматоидном синовиальном слое.

    Ревматоидный артрит

    ,

    39

    ,

    386

    –95,21

    , Chu CQ, Brennan FM, Maini RN, Feldmann M (

    1994

    ) Иммунорегуляторная роль интерлейкина 10 при ревматоидном артрите.

    J Exp Med

    ,

    179

    ,

    1517

    –27,22

    (

    2005

    ) В-клетки при ревматоидном артрите: от гипотезы к клинике.

    Ревматология (Оксфорд)

    ,

    44

    (Приложение

    2

    ),

    ii8

    –12.23

    (

    2005

    ) В-клетки: фундаментальная роль в патогенезе ревматоидного артрита?

    Ревматология (Оксфорд)

    ,

    44

    (Приложение

    2

    )

    ii3

    –7.24

    , Szczepanski L, Szechinski J, и др. . (

    2004

    ) Эффективность направленной на В-клетки терапии ритуксимабом у пациентов с ревматоидным артритом.

    N Engl J Med

    ,

    350

    ,

    2572

    –81,25

    , Kingsley GH, Panayi GS ) Моноклональные антитела против CD4 при ревматоидном артрите.

    Springer Semin Immunopathol

    ,

    20

    ,

    261

    –73.26

    , Ronnelid J, Holm G (

    1995

    ) Иммунопатогенез и иммунотерапия при ревматоидном артрите: переходная область.

    J Intern Med

    ,

    238

    ,

    191

    –206,27

    , Barrett K, Turner M, Chantry D, Maini RN, Feldmann M. Экспрессия мРНК интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите: пролонгированная продукция IL-1 альфа.

    Клин.Эксп. Иммунол.

    1988

    Сентябрь

    ;

    73

    (

    3

    ):

    449

    –55,28

    , Trinh H, Le J и др. . (

    1993

    ) Конструирование и первоначальная характеристика мышино-человеческого химерного антитела против TNF.

    Мол Иммунол

    ,

    30

    ,

    1443

    –53,29

    , Chantry D, Jackson AM, Maini RN, Feldmann M (

    1989

    ) Продукция цитокинов в культуре клетками, выделенными из синовиальной оболочки.

    J Аутоиммунный

    ,

    2

    (Приложение)

    177

    –86,30

    , Brennan FM, Chantry D и др. . (

    1990

    ) Производство цитокинов в ревматоидном суставе: значение для лечения.

    Энн Реум Дис

    ,

    49

    ,

    480

    –6,31

    , Чантри Д., Джексон А., Майни Р., Фельдманн М. (

    1989

    ) Ингибирующее действие антител к ФНО-альфа на выработку интерлейкина-1 синовиальными клетками при ревматоидном артрите.

    Ланцет

    ,

    ii

    ,

    244

    –7,32

    , Feldmann M, Maini RN (

    1992

    ) Фактор некроза опухоли улучшает заболевание суставов при артрите, вызванном коллагеном у мышей.

    Proc Natl Acad Sci USA

    ,

    89

    ,

    9784

    –8,33

    , Maini RN, Feldmann M и др. . (

    1993

    ) Лечение ревматоидного артрита химерными моноклональными антителами к фактору некроза опухоли альфа.

    Ревматоидный артрит

    ,

    36

    ,

    1681

    –90,34

    , Maini RN, Feldmann M и др. . (

    1993

    ) Лечение ревматоидного артрита химерными моноклональными антителами к фактору некроза опухоли альфа.

    Ревматоидный артрит

    ,

    36

    ,

    1681

    –90,35

    , Maini RN, Feldmann M и др. . (

    1994

    ) Повторная терапия моноклональными антителами к фактору некроза опухоли альфа (cA2) у пациентов с ревматоидным артритом.

    Ланцет

    ,

    344

    ,

    1125

    –7,36

    , Maini RN, Feldmann M и др. . (

    1994

    ) Рандомизированное двойное слепое сравнение химерного моноклонального антитела к фактору некроза опухоли альфа (cA2) по сравнению с плацебо при ревматоидном артрите.

    Ланцет

    ,

    344

    ,

    1105

    –10,37

    , van der Heijde DM, St Clair EW и др. .(

    2000

    ) Инфликсимаб и метотрексат в лечении ревматоидного артрита. Испытание фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите с исследовательской группой сопутствующей терапии.

    N Engl J Med

    ,

    343

    ,

    1594

    –1602.38

    , Trinh H, Nedelman M, Brennan FM, Feldmann M, Ghrayeb J (

    1995

    ) Функциональные сравнения различных слитых белков рецептора фактора некроза опухоли/IgG.

    Цитокин

    ,

    7

    ,

    759

    –70.39

    , Ghrayeb J, Feldmann M, Maini RN (

    1995

    ) Успешная терапия вызванного коллагеном артрита с помощью слитого белка рецептора TNF-IgG и комбинации с анти-CD4.

    Иммунология

    ,

    84

    ,

    433

    –9,40

    , Baumgartner SW, Schiff MH и др. . (

    1997

    ) Лечение ревматоидного артрита рекомбинантным рецептором фактора некроза опухоли человека (p75)–слитым белком Fc.

    N Engl J Med

    ,

    337

    ,

    141

    –7,41

    , Schiff MH, Baumgartner SW и др. . (

    1999

    ) Терапия этанерцептом при ревматоидном артрите. Рандомизированное контролируемое исследование.

    Ann Intern Med

    ,

    130

    ,

    478

    –86,42

    , Keystone EC, Furst DE и др. .

    2003

    0 Адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа, для лечения ревматоидного артрита у пациентов, одновременно принимающих метотрексат: исследование ARMADA.

    Ревматоидный артрит

    ,

    48

    ,

    35

    –45,43

    , Schiff MH, Fleischmann RM и др. . (

    2003

    ) Адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухоли-альфа, и сопутствующая стандартная противоревматическая терапия для лечения ревматоидного артрита: результаты STAR (испытание безопасности адалимумаба при ревматоидном артрите).

    J Ревматол

    ,

    30

    ,

    2563

    –71.44

    , St Clair EW, Breedveld F и др. . (

    1999

    ) Инфликсимаб (химерное моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа) в сравнении с плацебо у пациентов с ревматоидным артритом, получающих сопутствующую терапию метотрексатом: рандомизированное исследование фазы III. ATTRACT Исследовательская группа.

    Ланцет

    ,

    354

    ,

    1932

    –9,45

    , Breedveld FC, Kalden JR и др. .(

    1998

    ) Терапевтическая эффективность многократных внутривенных инфузий моноклонального антитела против фактора некроза опухоли альфа в сочетании с еженедельными низкими дозами метотрексата при ревматоидном артрите.

    Ревматоидный артрит

    ,

    41

    ,

    1552

    –63,46

    , van der Heijde D, de Jager JP и др. . (

    2004

    ) Терапевтический эффект комбинации этанерцепта и метотрексата по сравнению с каждым лечением отдельно у пациентов с ревматоидным артритом: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.

    Ланцет

    ,

    363

    ,

    675

    –81,47

    (

    2005

    ) Безопасность фактора некроза опухоли и блокаторов интерлейкина-1 при ревматических заболеваниях.

    Аутоиммунная версия

    ,

    4

    ,

    162

    –70,48

    , Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD (

    2003

    ) Лечение ревматоидного артрита ингибиторами фактора некроза опухоли может предрасполагать к значительному увеличению риска туберкулеза: отчет о многоцентровом активном наблюдении.

    Ревматоидный артрит

    ,

    48

    ,

    2122

    –7,49

    , Michalska M, Harris CA, Block JA (

    2002

    ) Лекарственная системная красная волчанка, связанная с терапией этанерцептом.

    Ланцет

    ,

    359

    ,

    579

    –80,50

    , Smeenk RJ, De Jong J, Feldmann M, Maini RN (

    2000

    ) Оценка антител к двухцепочечной ДНК, индуцированных у пациентов с ревматоидным артритом после лечения инфликсимабом, моноклональным антителом к ​​фактору некроза опухоли альфа: результаты в открытом исследовании маркированные и рандомизированные плацебо-контролируемые испытания.

    Ревматоидный артрит

    ,

    43

    ,

    2383

    –90,51

    (

    2003

    ) Антицитокины и цитокины в лечении ревматоидного артрита.

    Curr Pharm Des

    ,

    9

    ,

    1095

    –1106,52

    , Robinson DB, El-Gabalawy HS (

    2005

    ) Новые биологические методы лечения ревматоидного артрита: клеточные мишени и цитокины.

    Curr Opin Rheumatol

    ,

    17

    ,

    274

    –9.53

    , Choy E (

    2005

    ) Ревматоидный артрит: мишени фактора некроза опухоли.

    Curr Opin Rheumatol

    ,

    17

    ,

    242

    –6,54

    , Calabrese L (

    2004

    ) Роль интерлейкина-1 в патогенезе ревматоидного артрита.

    Ревматология (Оксфорд)

    ,

    43

    (Приложение

    3

    ),

    iii2

    –9,55

    (

    2004

    ) Применение анакинры, антагониста рецептора интерлейкина-1, при лечении ревматоидного артрита.

    Rheum Dis Clin North Am

    ,

    30

    ,

    365

    –80,56

    , Leclercq SA, Yan A, Homik JE, Dinarello CA (

    2005

    ) Быстрые ответы на анакинру у пациентов с рефрактерной болезнью Стилла у взрослых.

    Ревматоидный артрит

    ,

    52

    ,

    1794

    –1803,57

    , Йошизаки К., Миясака Н. и др. . (

    2004

    ) Лечение ревматоидного артрита гуманизированным антителом к ​​рецептору интерлейкина-6: многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

    Ревматоидный артрит

    ,

    50

    ,

    1761

    –9,58

    , Изенберг Д.А., Гарруд Т. и др. . (

    2002

    ) Терапевтическая польза от блокирования активности интерлейкина-6 моноклональным антителом против рецептора интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с повышением дозы.

    Ревматоидный артрит

    ,

    46

    ,

    3143

    –50,59

    , Westhovens R, Leon M и др. .(

    2003

    ) Лечение ревматоидного артрита путем селективного ингибирования активации Т-клеток слитым белком CTLA4Ig.

    N Engl J Med

    ,

    349

    ,

    1907

    –15,60

    , Папа Римский (

    2005

    ) Развивающийся клинический профиль абатацепта (CTLA4-Ig): новый костимулирующий модулятор для лечения ревматоидного артрита.

    Arthritis Res Ther

    ,

    7

    (дополнение

    2

    ),

    S21

    –5.61

    , Trollmo C, Klareskog L (

    2005

    ) Модулирующая костимуляция: рациональная стратегия лечения ревматоидного артрита?

    Arthritis Res Ther

    ,

    7

    (Suppl

    2

    ),

    S15

    –20.62

    National Institute for Clinical Excellence (

    2002

    ) 1 Report 86 971 86 .

    Руководство по применению этанерцепта и инфликсимаба для лечения ревматоидного артрита

    .Лондон: NICE.63

    Британское общество ревматологов (

    2004

    )

    Обновление рекомендаций BSR по назначению блокаторов TNFα у взрослых с ревматоидным артритом

    . Лондон: Британское общество ревматологов.64

    , Breedveld FC, Kalden JR и др. . (

    2003

    ) Обновленное консенсусное заявление по биологическим агентам для лечения ревматоидного артрита и других иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (

    май

    2003).

    Ann Rheum Dis

    ,

    62

    (дополнение

    2

    ),

    ii2

    –9,65

    , Carmona L, Gonzalez-Alvaro I, Belmonte MA, Tena X, Sanmarti R (

    2004

    ) Значение оценки активности заболевания 28 (DAS28) и DAS28-3 по сравнению с ремиссией ревматоидного артрита, определенной Американским колледжем ревматологов.

    J Ревматол

    ,

    31

    ,

    40

    –6,66

    , Capell H, Stirling A и др. .(

    2004

    ) Влияние стратегии жесткого контроля ревматоидного артрита (исследование TICORA): одно-слепое рандомизированное контролируемое исследование.

    Ланцет

    ,

    364

    :

    263

    –9,67

    , Конаган П.Г., О’Коннор П.Дж. и др. . (

    2005

    ) Очень раннее лечение инфликсимабом в дополнение к метотрексату при раннем ревматоидном артрите с неблагоприятным прогнозом уменьшает признаки синовита и повреждений с помощью магнитно-резонансной томографии с устойчивым эффектом после отмены инфликсимаба: результаты двенадцатимесячного рандомизированного, двукратного слепое плацебо-контролируемое исследование.

    Ревматоидный артрит

    ,

    52

    ,

    27

    –35,68

    , van der Heijde DM, Smolen JS и др. . (

    2004

    ) Комбинация инфликсимаба и метотрексата при раннем ревматоидном артрите: рандомизированное контролируемое исследование.

    Ревматоидный артрит

    ,

    50

    ,

    3432

    –43,69

    , Seto Y (

    2003

    ) Роль биологических препаратов в раннем артрите.

    Clin Exp Rheumatol

    ,

    21

    (дополнение

    31

    ),

    S191

    –4,70

    , Leandro MJ, Cambridge G (

    2004

    ) Терапия истощения В-лимфоцитов с помощью ритуксимаба при ревматоидном артрите.

    Rheum Dis Clin North Am

    ,

    30

    ,

    393

    –403,71

    (

    2003

    ) Новые показания для лечения хронического воспаления блокадой ФНО-альфа.

    Am J Med Sci

    ,

    325

    ,

    75

    –92,72

    , Харпер Л., Хаммад Т. и др. . (

    2004

    ) Проспективное исследование блокады ФНО-альфа инфликсимабом при системном васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

    J Am Soc Нефрол

    15

    ,

    717

    –21,73

    , McGrath H Jr, Espinoza LR (

    2005

    ) Успешное лечение длительной нейро-Бехчетовской болезни инфликсимабом.

    J Ревматол

    ,

    32

    ,

    181

    –3,74

    , Sable-Fourtassou R, Bodaghi B и др. . (

    2004

    ) Инфликсимаб при рефрактерном увеите, вызванном болезнью Бехчета.

    Clin Exp Rheumatol

    ,

    22

    (Приложение

    34

    ),

    S14

    –16,75

    , Edwards ET, Cupps TR и др. . (

    2001

    ) Демиелинизация, возникающая во время терапии альфа-фактором некроза опухоли при воспалительных артритах.

    Ревматоидный артрит

    ,

    44

    ,

    2862

    –9,76

    , Силман А., Симмонс Д., Скотт Д.Г. BSR Biologics Registry (

    2004

    )

    Ревматология (Оксфорд)

    ,

    43

    ,

    1463

    –4.

    © Автор, 2005 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского Совета. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

    Клиническая и экспериментальная иммунология: виртуальный выпуск ревматоидного артрита

    Ревматоидный артрит Виртуальный выпуск

    В ознаменование Недели осведомленности о ревматоидном артрите 2020 г. журнал Clinical & Experimental Immunology представляет новый виртуальный выпуск, посвященный некоторым передовым исследованиям и обзорам, охватывающим все аспекты ревматоидного артрита (РА).

     

    Ревматоидный артрит представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся самоподдерживающимся воспалением синовиальных тканей суставов. Хотя этиология заболевания неизвестна, существует ряд экологических и генетических факторов риска, связанных с заболеваемостью и тяжестью заболевания, включая курение, ожирение, дефицит витамина D и HLA-тип. Как аутоиммунное заболевание, РА является результатом иммунного ответа, при котором иммунная система организма атакует собственные здоровые клетки.Как только болезнь запущена, иммунные клетки мигрируют в суставы, где они производят сигналы, ведущие к активации и привлечению большего количества иммунных клеток, которые, в свою очередь, воздействуют на синовиальные фибробласты, которые увековечивают воспаление синовиальной оболочки и ответственны за прогрессирующее разрушение хряща и костная ткань.

     

    Несмотря на впечатляющий прогресс, достигнутый за последние десятилетия в сборе информации о патогенезе и доступности терапевтических средств, наше понимание механизмов, лежащих в основе хронического ревматоидного артрита, гетерогенности проявлений заболевания и реакции пациентов на лечение, остается ограниченным. .

     

    В нашей коллекции представлены некоторые недавние обзоры и основные исследовательские работы за последние несколько лет,

    , охватывающий области, которые кажутся наиболее многообещающими в этой горячей теме, начиная с роли взаимодействия между дендритными клетками, Т-клетками и другими миелоидными клетками друг с другом и с привлеченными фибробластами и костными клетками; неожиданная роль метаболических путей и инфламмасом, активируемых системно и в синовиальном микроокружении; идентификация биомаркеров, которые могут помочь проанализировать клиническую и молекулярную гетерогенность ревматоидного артрита.

     

    Читать все статьи бесплатно ниже:

     

    Иммуно-костное взаимодействие в структурных повреждениях при ревматоидном артрите

    Н. Комацу, Х. Такаянаги

     

    Дендритные клетки, Т-клетки и их взаимодействие при ревматоидном артрите

    П. Вер, Х. Первис, С.-К. Закон, Р. Томас

     

    Развитие хронизации ревматоидного артрита: сохраняющаяся роль миелоидных клеток

    С. Аливернини, Б.Толуссо, Г. Ферраччоли, Э. Гремезе, М. Куровска-Столарска, И. Б. Макиннес

     

    Измененные метаболические пути регулируют воспаление синовиальной оболочки при ревматоидном артрите

    У. Фирон, М. М. Хэнлон, С. М. Уэйд, Дж. М. Флетчер

     

    Активация инфламмасомы NLRP3 способствует патогенезу ревматоидного артрита

    К. Го, Р. Фу, С. Ван, Ю. Хуанг, С. Ли, М. Чжоу, Дж. Чжао, Н. Ян

     

    Синовиальное микроокружение при ревматоидном артрите индуцирует метаболическую и функциональную адаптацию в дендритных клетках

    М.Канаван, В. Марзайоли, Т. МакГарри, В. Бхаргава, С. Нагпал, Д. Дж. Вил, У. Фирон

     

    Секреторные антитела к цитруллинированным пептидам в плазме и слюне больных ревматоидным артритом и их здоровых родственников первой степени родства

    А. Свярд, К. Роос Юнгберг, М. Бринк, К. Мартинссон, К. Шёвалл, С. Рантапяя Дальквист, А. Кастбом

     

    Циркулирующие в сыворотке miR-223-3p и miR-16-5p как возможные биомаркеры раннего ревматоидного артрита

    М.Дунаева, Дж. Блом Р. Терлингс, Г. Дж. М. Прюйн

     

    Идентификация кольцевых РНК hsa_circ_0044235 в периферической крови в качестве новых биомаркеров ревматоидного артрита

    К. Луо, Л. Чжан, С. Ли, Б. Фу, З. Дэн, К. Цин, Р. Су, Дж. Сюй, Ю. Го, З. Хуанг, Дж. Ли

     

    Выделение LAIR-1 из фибробластоподобных синовиоцитов человека при ревматоидном артрите после стимуляции TNF-α

    Ю. Чжан, С. Ван, Х. Донг, X. Йи, Дж. Чжан, X.Лю, Р. Чжуан, Ю. Дин

     

    Изменения уровней изотипа антител к цитруллиновому белку в зависимости от активности заболевания и ответа на лечение при раннем ревматоидном артрите

    А. Кастбом, К. Роос Юнгберг, М. Цигелаш, Дж. Веттерё, Т. Скох, К. Мартинссон

     

    Карбамилирование снижает способность IgG к гексамеризации и активации комплемента

    Р. Любберс, С. К. Остинди, Д. Дж. Дейкстра, П. У. Х. И. Паррен, М.К. Верхул, Л. Абендштейн, Т. Х. Шарп, А. де Ру, Г. М. К. Янссен, П. А. ван Велен, Э. Т. Дж. ван ден Бремер, Б. Блейлевенс

     

    Протеазы нейтрофилов расщепляют аутоэпитопы NET-ассоциированных белков

    C.M. de Bont, N. Eerden, WC Boelens, G.J.M. Pruijn

     

    Фактор некроза опухоли α усиливает ингибирующее действие CTLA-4-Ig на образование остеокластов из моноцитов человека посредством индукции экспрессии CD80

    К. Ой, Т.Токунага, Т. Куранобу, К. Юкава, Х. Коно, Ю. Ёсида, С. Мокуда, С. Хирата, Э. Сугияма

     

    Блокирование YY1 снижает инфильтрацию нейтрофилов путем ингибирования продукции IL-8 через сигнальный путь PI3K-Akt-mTOR при ревматоидном артрите

    Дж. Линь, Ю.