Нимесулид как долго можно принимать: Нимесулид инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Nimesulid таб. 100 мг: 1000 шт. (18253)

Содержание

228 отзывов, инструкция по применению

org/Review”>
org/Review”>

Болеутоляющие средства – угроза для сердца?

  • Джеймс Галлахер
  • Обозреватель Би-би-си по вопросам науки

Приложение Русской службы BBC News доступно для IOS и Android. Вы можете также подписаться на наш канал в Telegram.Подпись к фото,

Исследователи отмечают, что риск возникает, если регулярно принимать лекарства в больших дозах

Согласно последним исследованиям, два часто употребляемых болеутоляющих средства ибупрофен и диклофенак могут незначительно увеличить риск сердечных заболеваний в случае, если употребляются в больших дозах длительное время.

Больные артритом могут ежедневно употребляют эти средства, чтобы снять боль.

По мнению экспертов, некоторые больные согласятся на подобный риск, но им необходимо предоставить выбор.

Результаты исследований, опубликованные в журнале The Lancet, говорят о том, что еще большую проблему препараты представляют для курильщиков и людей с избыточным весом.

Подробный анализ

О побочных эффектах нестероидных противовоспалительных препаратов было известно и раньше. Но команда ученых из Оксфорда получила возможность провести детальный анализ, чтобы помочь пациентам принимать решения с большей степенью информированности о проблеме.

Ученые проанализировали данные более 353 тыс. больных. Они подробно изучали действие мощных доз препаратов, в частности, принимаемых ежедневно 150 мг диклофенака или 2,400 мг ибупрофена.

Исследование показало, что ежегодно на каждую тысячу принимавших препараты человек случалось на три сердечных приступа, четыре случая сердечной недостаточности, одну смерть больше, чем у людей, не принимавших препараты. Также были зафиксированы случаи желудочных кровотечений.

В среднем за год число сердечных приступов выросло с обычных 8 на тысячу человек до 11 среди принимавших лекарства.

“Три случая на тысячу считается невысоким риском, но решение должны принимать сами пациенты”, – отмечает руководитель исследовательской группы профессор Колин Бэйджент.

По его словам, у тех, кто принимает эти препараты время от времени в небольших дозах, например, для снятия головной боли, причин для беспокойства нет.

Но люди, у которых выявлена сердечная недостаточность, принимая большие дозы препаратов, повышают риск сердечных приступов.

Высокое давление, холестерин и курение также являются факторами, повышающими риск сердечных заболеваний.

По словам профессора Бэйджента, некоторым больным придется искать способы снижения риска, в ттом числе статиновую терапию.

Альтернативы?

Подпись к фото,

Врачи говорят, что некоторым пациентам всерьез придется задуматься об альтернативных лекарствах

Похожий препарат, продававшийся под маркой Vioxx, был снят с продажи в 2004 году после сообщений об аналогичных побочных эффектах.

Ежегодно в Великобритании врачи выписывают 17 млн рецептов для принятия нестероидных противовоспалительных препаратов. Две трети рецептов выписываются на принятие ибупрофена и диклофенака.

Еще один препарат – напроксен – имеет не столь ярко выраженные побочные эффекты, и некоторые врачи рекомендует его для принятия пациентам с повышенными рисками для здоровья.

Как и аспирин, этот препарат препятствует сгущению крови, при этом увеличивая риск желудочных кровотечений.

Профессор Алан Силман, руководящий исследованиями проблем артрита, заявил, что из-за возможных побочных эффектов необходимо искать альтернативные препараты, которые были бы столь же эффективны, но более безопасны.

Профессор Дональд Сингер, член Британского фармакологического общества, отметил, что результаты исследований доказывают, что сильные препараты могут иметь серьезные побочные эффекты.

“Врачам, предписывающим их принятие, важно помнить об этих рисках и полностью информировать пациентов о лекарствах, которые те принимают”, – отметил Сингер.

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Этот документ, предоставленный Lexicomp®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Торговые наименования: США

Kapspargo Sprinkle; Lopressor; Toprol XL

Торговые наименования: Канада

AG-Metoprolol-L; APO-Metoprolol; APO-Metoprolol SR; APO-Metoprolol Type L; DOM-Metoprolol; DOM-Metoprolol-L; JAMP-Metoprolol-L; Lopresor SR [DSC]; Lopresor [DSC]; Metoprolol-L; PMS-Metoprolol-B; PMS-Metoprolol-L; RIVA-Metoprolol-L; SANDOZ Metoprolol (Type L) [DSC]; Sandoz Metoprolol SR [DSC]; TEVA-Metoprolol

Предупреждение

  • Нельзя резко прекращать прием данного препарата. Резкое прекращение приема данного препарата может привести к усилению болей в груди, а в отдельных случаях даже к инфаркту. Риск может увеличиваться при определенных видах сердечных заболеваний. Во избежание побочных эффектов прием данного препарата нужно прекращать постепенно, в соответствии с предписаниями врача. Немедленно свяжитесь с врачом, если у вас возникнут или усилятся боли в груди или если возникнут другие проблемы с сердцем.

Для чего используется этот лекарственный препарат?

  • Применяется для лечения повышенного кровяного давления.
  • Применяется для лечения боли в груди и давления в груди.
  • Применяется для лечения сердечной недостаточности (ослабленного сердца).
  • Применяется для профилактики развития повторного инфаркта миокарда и для продления жизни.
  • Данный лекарственный препарат можно применять и по другим показаниям. Проконсультируйтесь с врачом.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

  • Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
  • Если у Вас имеются любые из перечисленных проблем со здоровьем: определенные типы нарушения сердечного ритма, получившие название блокады сердца или синдрома слабости синусового узла, сердечная недостаточность (ослабленное сердце), пониженное кровяное давление, нарушение кровоснабжения верхних или нижних конечностей, шок, вызванный нарушениями со стороны сердца, или брадикардия.
  • Если у Вас имеются любые из перечисленных проблем со здоровьем: астма или другие нарушения дыхания, такие как ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока я принимаю данный препарат?

  • Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
  • Избегайте вождения транспортных средств, а также прочих занятий, требующих повышенного внимания, пока вы не увидите, как на вас влияет данный препарат.
  • Чтобы снизить риск головокружения или потери сознания, вставать из лежачего или сидячего положения следует медленно. Подниматься и спускаться по лестнице следует с осторожностью.
  • Измеряйте кровяное давление и частоту сердечных сокращений в соответствии с указаниями врача.
  • Выполняйте анализы крови в соответствии с указаниями врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
  • Этот лекарственный препарат может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов. Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам и сотрудникам лабораторий о том, что Вы принимаете этот препарат.
  • Этот лекарственный препарат может маскировать признаки пониженного уровня сахара в крови. Проконсультируйтесь с врачом.
  • Если у вас повышенный уровень сахара в крови (диабет), необходимо регулярно проверять уровень сахар в крови.
  • Если вы принимаете данный препарат и у вас имеется повышенное кровяное давление, проконсультируйтесь с врачом перед приемом препаратов, отпускаемых без рецепта, которые могут повысить кровяное давление. К этим препаратам относятся лекарственные средства для лечения кашля и простудных заболеваний, таблетки для похудения, стимуляторы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен или напроксен, а также некоторые препараты природного происхождения.
  • Возможно, Вам придется воздержаться от употребления алкогольных напитков с некоторыми препаратами. Обратитесь к своему врачу или фармацевту, чтобы узнать, следует ли Вам воздержаться от употребления алкогольных напитков с данным препаратом.
  • Этот препарат может повысить тяжесть этих состояний, если у Вас имеются признаки гиперфункции щитовидной железы, например тахикардия. Если у Вас гиперфункция щитовидной железы и Вы внезапно прекращаете прием этого препарата, возможно ухудшение состояния и возникновение угрозы для жизни. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
  • Если у Вас была очень тяжелая аллергическая реакция, проконсультируйтесь с врачом. Если Вы вступите в контакт с агентом, вызвавшим аллергию, есть риск развития еще более тяжелой реакции. Если вы используете эпинефрин для лечения очень тяжелых аллергических реакций, проконсультируйтесь с врачом. Пока Вы получаете этот лекарственный препарат, эпинефрин может быть недостаточно эффективным.
  • Сообщите врачу, если вы беременны, планируете забеременеть или кормите грудью. Необходимо будет обсудить преимущества и риски для вас и вашего ребенка.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

  • Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
  • Депрессия.
  • Сильное головокружение или обморок.
  • При появлении или усугублении боли в груди.
  • Появление или усугубление нарушений сердечного ритма.
  • Брадикардия.
  • Одышка, резкий набор массы тела или отек рук или ног.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

  • Чувство головокружения, усталости или слабости.
  • Диарея, расстройство желудка или рвота.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом. Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-332-1088. Вы также можете сообщить о побочных эффектах на сайте https://www.fda.gov/medwatch.

Как лучше всего принимать этот лекарственный препарат?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

Таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества:

  • Принимайте во время либо сразу после еды.
  • Проглотите целиком, запив полным стаканом воды.
  • Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.

Таблетки пролонгированного действия:

  • Принимайте во время либо сразу после еды.
  • Проглотите целиком. Не жуйте и не крошите.
  • Можно разломать таблетку пополам. Не жуйте и не размельчайте.
  • Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.

Капсулы с замедленным высвобождением активного вещества:

  • Принимайте этот препарат вместе с пищей или независимо от приема пищи.
  • Проглотите целиком. Не жуйте и не крошите.
  • Если Вы не можете проглотить данный лекарственный препарат целиком, высыпьте его содержимое в яблочное пюре, пудинг, йогурт или другую мягкую пищу. После этого проглотите смесь в течение 60 минут после смешивания, не разжевывая. Не храните для дальнейшего использования.
  • Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.
  • Этот препарат могут применять пациенты с питательными трубками. Применяйте в соответствии с указаниями. После применения данного препарата промойте питательную трубку.

Инъекция:

  • Для внутривенных инъекций.

Что делать в случае пропуска приема дозы лекарственного препарата?

Все пероральные препараты:

  • Пропустите забытую дозу и вернитесь к своему обычному графику.
  • Не следует принимать одновременно 2 дозы или дополнительную дозу.

Инъекция:

  • За дальнейшими указаниями обратитесь к врачу.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

Все пероральные препараты:

  • Хранить при комнатной температуре в сухом месте. Не хранить в ванной.
  • Берегите от жары.

Инъекция:

  • Если Вам необходимо хранить этот лекарственный препарат дома, узнайте условия его хранения у Вашего врача, медсестры или фармацевта.

Все формы выпуска:

  • Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
  • Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.

Общие сведения о лекарственных препаратах

  • Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
  • Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
  • К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Уточните у фармацевта. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Эта обобщенная информация включает краткие сведения о диагнозе, лечении и/или лекарственном препарате. Она не является всеобъемлющим источником данных и должна использоваться в качестве инструмента, помогающего пользователю понять и (или) оценить потенциальные варианты диагностики и лечения. Она НЕ включает в себя всю информацию о состояниях, методах лечения, лекарствах, побочных эффектах или рисках, которые могут относиться к конкретному пациенту. Она не должна считаться медицинской консультацией или заменой медицинской консультации, диагностики или лечения, предоставляемых врачом на основе врачебного обследования и оценки конкретных и уникальных обстоятельств пациента. Пациенты должны проконсультироваться с врачом для получения полной информации о своем здоровье, медицинских вопросах и вариантах лечения, включая любые риски или преимущества в отношении использования лекарств. Данная информация не является гарантией того, что вид лечения или лекарственный препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения конкретных пациентов. Предприятие UpToDate, Inc. и его дочерние предприятия отказываются от любых гарантий или обязательств, связанных с этой информацией или ее использованием. Использование этой информации регулируется Условиями использования, представленными на веб-странице https://www.wolterskluwer.com/en/know/clinical-effectiveness-terms.

Авторское право

© UpToDate, Inc. и ее аффилированные компании и/или лицензиары, 2022. Все права защищены.

Nimesulide 100 MG Tablet: применение, побочные эффекты, заменители, цена, состав и многое другое

Nimesulide 100 MG Tablet — это нестероидный противовоспалительный болеутоляющий препарат, который помогает в лечении пациентов, страдающих от остеоартрита, мигрени, ревматоидного артрита и сильных менструальных спазмов. Его также назначает врач при воспалении суставов.

Блокирует выработку циклооксигеназы, которая, в свою очередь, предотвращает образование простагландинов в организме.Оба эти компонента, а именно циклооксигеназа и простагландины, ответственны за воспаление и боль.

Этот препарат улучшает состояние больного, блокируя выработку простагландинов, тем самым уменьшая боль и воспаление. Он также используется для лечения острой боли и дисменореи.

Женщинам, которые беременны или кормят грудью, рекомендуется проконсультироваться с врачом перед употреблением этого препарата, поскольку он может быть вредным, особенно в последнем триместре.Также рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя. Если лекарство принимается с алкоголем, у вас могут возникнуть такие симптомы, как тошнота, чрезмерная слабость, боль в суставах, отек и лихорадка.

Этот препарат оказывает болеутоляющее действие. Циклооксигеназа — это тип фермента, который производит соединения, известные как простагландины. Существование простагландина в вашем организме вызывает воспаление в суставах, отек и боль.

Нимесулид является ингибитором циклооксигеназы, поэтому он эффективно уменьшает эти симптомы.Это лекарство нацелено на все компоненты, приводящие к развитию отека, такие как свободные радикалы, протеолитический фермент, гистамин, циклооксигеназы и простагландин.

Этот препарат, если его давать в больших дозах, также можно использовать для лечения воспалений в организме. Но не рекомендуется использовать препарат в течение длительного периода из-за его вредных побочных эффектов. Всегда желательно закончить прохождение в течение 15 дней.

Также читайте: Использование таблеток Diominic DCA

Нимесулид – обзор | ScienceDirect Topics

Печень

Было несколько сообщений о гепатотоксичности нимесулида, либо опубликованных, либо представленных в виде спонтанных отчетов в различные национальные органы фармаконадзора (SEDA-26, 112).Обеспокоенность по поводу баланса между пользой и вредом вызвала его отзыв с рынка в некоторых странах.

Согласно оценкам воздействия на пациентов и данным из спонтанных сообщений, полученных от испанской системы фармаконадзора (119 r ), нимесулид был связан с более высоким риском гепатотоксичности, чем другие НПВП. Однако эти данные противоречат данным эпидемиологического исследования, проведенного в Италии, одной из стран с самой высокой распространенностью назначения нимесулида (120 C ).Исследование представляло собой ретроспективное когортное и вложенное исследование случай-контроль с участием 400 000 человек из региона Умбрия, госпитализированных по поводу острого невирусного гепатита и получивших по крайней мере один НПВП в период с 1997 по 2001 год. Нимесулид был наиболее частым препаратом. назначены НПВП, 551 000 назначений. Из 176 случаев гепатотоксичности, включенных в окончательный анализ, 42 произошли во время текущего использования НПВП, что дает повышенный риск гепатотоксичности по сравнению с предыдущим использованием НПВП (RR = 1.4; 95% ДИ = 1, 2,1). Это соотношение было увеличено среди пациентов пожилого возраста. У текущих пользователей нимесулида ОР для всех гепатопатий и более тяжелых поражений печени составили 1,3 (0,7, 2,3) и 1,9 (1,1, 3,8) соответственно. Фульминантный гепатит не наблюдался. Таким образом, это исследование подтвердило, что гепатотоксичность является редким классовым эффектом НПВП. Несмотря на то, что данные спонтанных сообщений свидетельствуют о повышенном риске поражения печени при применении нимесулида, это ретроспективное исследование показало, что риск поражения печени у пациентов, принимающих нимесулид и другие НПВП, невелик.

После обзора нимесулида, проведенного в масштабах всего Сообщества, CPMP пришел к выводу, что он имеет положительный баланс между пользой и вредом и что необходимо сохранить регистрационное удостоверение (121 S ). Однако CPMP рекомендовал ограничить системное применение нимесулида лечением острой боли. Пациенты, принимающие нимесулид, должны находиться под наблюдением на предмет возможной гепатотоксичности, и препарат следует отменить, если лабораторные или клинические данные свидетельствуют о гепатотоксичности.

Печеночная недостаточность, требующая трансплантации печени у пациентов, принимающих нимесулид, также связана с гемолитической анемией (122 A ).

Гипогликемия и гипотермия из-за передозировки нимесулида

Редактор — Хотя сообщалось о токсичности из-за длительного приема нимесулида,1 ,2 насколько нам известно, нет сообщений об отравлении в результате однократного приема внутрь. Мы сообщаем о 20-месячном мальчике, который случайно принял высокую дозу нимесулида; 40 мг/кг, что в 8 раз превышает рекомендуемую суточную дозу.

Физикальное обследование ничем не примечательно. Лабораторные показатели, в том числе функция печени и почек, были нормальными, за исключением низкой или пограничной концентрации глюкозы (3.27 ммоль/л) и умеренный ацидоз (рН 7,35, бикарбонат 16,9 ммоль/л). Было проведено промывание желудка активированным углем. Начали внутривенно вводить одну треть N солевого раствора в 5% растворе глюкозы (1500 мл/м 2 /день) и ранитидин, и он был госпитализирован в наше отделение интенсивной терапии. Через восемь часов концентрация глюкозы в сыворотке крови составила 3,44 ммоль/л, рН венозной крови — 7,28, бикарбоната — 18,5 ммоль/л. Его систолическое артериальное давление и температура тела снизились до 60  мм рт.ст. и 35,0 °C (подмышечная) соответственно. Больного согрели и скорость внутривенной инфузии увеличили до 2000 мл/м 2 /сут.Через шесть часов концентрация глюкозы в сыворотке крови составила 4,44 ммоль/л, рН венозной крови — 7,33, бикарбоната — 16,5 ммоль/л. Температура тела и артериальное давление повысились, через 20 часов после поступления все жизненные показатели нормализовались, легкий ацидоз разрешился в течение 24 часов. Его выписали через 48 часов. Физикальное обследование и лабораторные данные были нормальными через шесть дней после выписки.

Наиболее яркими явлениями у нашего пациента были развитие гипотонии и гипотермии. Сообщалось о гипотермии из-за передозировки нестероидных противовоспалительных препаратов,3 но о гипотермии из-за жаропонижающего действия нимесулида не сообщалось.Нимесулид оказывает дозозависимое жаропонижающее действие у крыс путем ингибирования ЦОГ-24, но его действие в нормотермических условиях неизвестно. Хотя сообщалось, что нимесулид можно назначать детям с гипогликемией,5 он может вызвать гипогликемию в высоких дозах.

При острой передозировке нимесулида рекомендуется часто контролировать основные показатели жизнедеятельности и быть настороже в отношении гипогликемии и ацидоза.

Роль нимесулида в лечении инфекции COVID-19

Сводка протокола

Цель исследования

Изучить влияние нимесулида при лечении пневмонии, вызванной COVID-19.

Дизайн

Неконтролируемое лонгитюдное исследование, одноцентровое, включающее 60 пациентов с инфекцией COVID-19.

Настройки и поведение

Все пациенты будут получать нимесулид по 100 мг два раза в день и суспензию сукральфата по 10 мл два раза в день в течение пяти дней. Пациентам с повышенным СРБ назначают азитромицин по 250 мг два раза в день в течение пяти дней.Пациентам с повышенным уровнем D-димеров (более 500) назначают эноксапарин в дозе 40 мг подкожно один раз в день в течение пяти дней. У всех пациентов будет измерен исходный уровень spO2 и сделана рентгенограмма грудной клетки, которая будет повторена через 5 дней.

Участники/Критерии включения и исключения

Критерии включения: • Участник желает и может дать информированное согласие на участие в исследовании и согласен с протоколом исследования. • Взрослые ≥ 12 лет • Инфекция COVID-19 ранее не диагностировалась и не лечилась.Критерий исключения: • У участника аллергия на любую из исследуемых групп. • Участники с противопоказаниями к любому из препаратов, включая: о Активное кровотечение о Недавний инфаркт миокарда (последние три месяца) о Язвенная болезнь • Уже принимаете НПВП или нимесулид. • Невозможность наблюдения в течение испытательного периода

Группы вмешательства

Нимесулид — противовоспалительный препарат, который будет добавлен к схеме лечения всех пациентов с инфекцией COVID-19, включенных в исследование и наблюдаемых через пять дней.

Основные переменные результата

Результат будет измеряться процентным изменением насыщения крови кислородом, госпитализацией или смертью.

Общая информация

Причина обновления
Акроним
НИКИ
Регистрационная информация IRCT

Регистрационный номер ИРКТ: ИРКТ20200723048178Н1

Дата регистрации: 28.07.2020, 07.05.1399

Время регистрации: зарегистрированный_пока_рекрутинг

Последнее обновление: 28.07.2020, 07.05.1399

Количество обновлений: 0

Дата регистрации
2020-07-28, 1399/05/07
Информация о регистранте
Статус вербовки
Набор завершен
Источник финансирования
Ожидаемая дата начала набора 90 058
2020-07-28, 1399/05/07
Ожидаемая дата окончания набора
2020-09-27, 1399/07/06
Фактическая дата начала набора

пустой

Фактическая дата окончания набора

пустой

Дата завершения испытания

пустой

Научное название
Роль нимесулида в лечении инфекции COVID-19
Публичное название
нимесулид при инфекции COVID-19
Назначение
Лечение
Критерии включения/исключения

Критерии включения:

Участник желает и может дать информированное согласие на участие в исследовании и согласен с протоколом исследования. Инфекция COVID-19 ранее не диагностировалась и не лечилась.Взрослые ≥ 12 лет

Критерии исключения:

У участника аллергия на любой из исследуемой группы Отсутствие возможности наблюдения в течение испытательного срока Уже принимаете НПВП или нимесулид Участники с противопоказаниями к любому из препаратов, включая активное кровотечение, недавний инфаркт миокарда (последние три месяца) или язвенную болезнь.

Возраст
От 12 лет лет
Пол
Оба
Фаза
н/д
Группы, которые были замаскированы
Нет информации
Размер выборки

Целевой размер выборки: 60

Рандомизация (мнение исследователя)
н/д
Описание рандомизации
Ослепление (заключение следователя)
Не слепой
Описание ослепления
Плацебо
Не используется
Задание
Одноместный
Другие конструктивные особенности
Неконтролируемое продольное исследование

Комитеты по этике

1
Комитет по этике
Дата утверждения
2020-07-22, 1399/05/01
Справочный номер комитета по этике
Нет.Ф.1-1//2015/ЕРБ/СЗАБМУ/605

Состояние здоровья изучено

1
Описание состояния здоровья изученного
Инфекция COVID-19
Код МКБ-10
U07.2
Описание кода МКБ-10
COVID-19

Первичные исходы

1
Описание
процентное изменение насыщения кислородом, госпитализация или смерть.
Момент времени
1 неделя
Метод измерения
Насыщение кислородом измеряется пульсоксиметром
.

Группы вмешательства

1
Описание
Группа вмешательства: нимесулид 100 мг два раза в день в течение пяти дней
Категория
Лечение – Лекарства

Спонсоры / источники финансирования

1
Спонсор
Имя гранта
Код гранта / Номер ссылки
Является ли источником финансирования одна и та же организация/организация-спонсор?
Наименование источника финансирования
Ахмед Фархан
Доля, предоставленная этим источником
100
Государственный или частный сектор
рядовой
Внутреннее или иностранное происхождение
Внутренний
Категория иностранного источника финансирования
пустой
Страна происхождения
Тип организации, предоставляющей финансирование
Академический

Лицо, отвечающее за общие вопросы

Лицо, ответственное за научные исследования

Лицо, ответственное за обновление данных

Общий план

Деидентифицированный набор данных отдельных участников (IPD)
Да — планируется сделать это доступным
Протокол исследования
Да — планируется сделать это доступным
План статистического анализа
Да — планируется сделать это доступным
Форма информированного согласия
Да — планируется сделать это доступным
Отчет о клиническом исследовании
Да — планируется сделать это доступным
Аналитический код
Не применимо
Словарь данных
Да — планируется сделать это доступным
Название и более подробная информация о данных/документе

Первичный результат

Когда данные станут доступны и на какой срок

Данные будут доступны в течение шести месяцев после их сбора.

Кому доступны данные/документ

Работники здравоохранения

По каким критериям можно использовать данные/документ

Данные могут быть запрошены по электронной почте

Откуда можно получить данные/документ

физические лица могут запросить его через личную электронную почту следователя

Какие процессы задействованы для запроса доступа к данным/документу

Данные могут быть доступны в течение недели после запроса.

Комментарии

Систематический обзор и метаанализ

Аннотация

Цель

Это исследование было направлено на оценку риска гепатотоксичности нимесулида, нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), доступного в Республике Корея, но изъятого с рынка в нескольких странах.

Методы

Были проведены систематический обзор и метаанализ исследований, полученных из PubMed, EMBASE, Cochrane, Службы обмена исследовательской информацией и ClinicalTrials.gov до сентября 2017 г. Были включены все исследования, в которых сообщается о гепатотоксичности, связанной с нимесулидом, у пациентов по сравнению с пациентами, которые не подвергались или подвергались воздействию других НПВП. Исследования с использованием баз данных спонтанных сообщений были включены для оценки отношения шансов сообщения (ROR) гепатотоксичности, связанной с воздействием нимесулида. Связь между применением нимесулида и гепатотоксичностью оценивалась с использованием относительного риска (RR) и ROR с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Результаты

В общей сложности 25 обсервационных исследований соответствовали критериям обзора.В метаанализе пяти обсервационных исследований нимесулид был в значительной степени связан с гепатотоксичностью [ОР 2,21, 95% ДИ 1,72–2,83]. Согласно исследованиям с использованием баз данных спонтанных сообщений (n = 6), частота сообщений о гепатотоксичности была значительно выше у пациентов, принимавших нимесулид, по сравнению с теми, кто принимал другие НПВП [объединенный ОШ 3,99, 95% ДИ 2,86–5,57]. Из общего числа 33 пациентов из тематических исследований и серий большинство (n = 28, 84,8%) были женщинами, а средний возраст (± стандартное отклонение) составил 56 лет.8 (± 15,6) лет. Почти половине пациентов, принимавших нимесулид (45,5%), либо потребовалась трансплантация печени, либо они умерли из-за фульминантной печеночной недостаточности, из которых у трети развилась гепатотоксичность в течение менее 15 дней после введения нимесулида.

Выводы

Результаты нашего исследования подтверждают предыдущие сообщения о повышенном риске гепатотоксичности при применении нимесулида и дополняют существующую литературу, предоставляя оценки риска гепатотоксичности, связанной с нимесулидом. Поскольку в анализ было включено ограниченное количество исследований с преимущественно наблюдательным дизайном, необходимы дополнительные исследования для дальнейшего описания влияния дозы и продолжительности лечения на риск гепатотоксичности.

Образец цитирования: Квон Дж., Ким С., Ю Х., Ли Э. (2019)Гепатотоксичность, вызванная нимесулидом: систематический обзор и метаанализ. ПЛОС ОДИН 14(1): е0209264. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0209264

Редактор: Юн-Вэнь Чжэн, Университет Цукуба, ЯПОНИЯ

Поступила в редакцию: 2 мая 2018 г.; Принято: 3 декабря 2018 г .; Опубликовано: 24 января 2019 г.

Авторское право: © 2019 Kwon et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и в его файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Эта работа была поддержана Программой исследователей-новаторов Сеульского национального университета. (http://www.snu.ac.kr/index.html, получатель: EL). Спонсор не участвовал в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Нимесулид представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) с преимущественной ингибирующей активностью в отношении фермента циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) [1]. Препарат был впервые запущен в производство в Италии в 1985 году и впоследствии продавался более чем в 50 странах, включая Южную Корею [2].Он обладает сильными анальгетическими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами при относительно низком риске побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, что было продемонстрировано многочисленными клиническими испытаниями [3, 4]. Более того, нимесулид при пероральном введении быстро и широко всасывается, что позволяет эффективно контролировать боль [3, 5]. Однако о гепатотоксичности, вызванной нимесулидом, впервые сообщалось в 1997 г. [6], а также сообщалось о тяжелых и даже летальных случаях поражения печени у пациентов, получавших лечение нимесулидом [7].Следовательно, использование нимесулида было ограничено или отозвано с рынка в 2002 г. в Испании и Финляндии, а затем и в ряде других стран [8].

Ряд обсервационных исследований, в которых оценивался профиль безопасности нимесулида, был опубликован [8–12] примерно в то время, когда нимесулид был первоначально запрещен в нескольких странах. В 2004 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало ограничение показаний к применению нимесулида, а также его максимальной суточной дозы [13]. Однако в мае 2007 г. Ирландский совет по лекарственным средствам, бывший регулирующий орган Управления по регулированию продуктов медицинского назначения, объявил о приостановке маркетинга пероральных препаратов, содержащих нимесулид, из-за ряда случаев фульминантной печеночной недостаточности, требующих трансплантации печени [14].Это побудило EMA провести дальнейшую проверку безопасности препарата, завершение которой в 2012 г. привело к тому, что агентство поддержало непрерывное использование нимесулида, основываясь на преимуществах препарата, превышающих риски гепатотоксичности [15]. Однако это решение встретило несогласие со стороны некоторых членов Комитета по лекарственным средствам для человека в рамках EMA [15]. Последующие широкомасштабные разногласия по поводу безопасности нимесулида привели к различным решениям регулирующих органов по ограничению его использования в разных европейских странах.

Насколько нам известно, на сегодняшний день нет опубликованных исследований с использованием методов систематической оценки для количественной оценки профиля безопасности нимесулида, связанного с гепатотоксичностью в рецензируемых журналах. Целью данного исследования была оценка гепатотоксического действия нимесулида. Мы провели систематический обзор опубликованной литературы, включая отчеты о клинических случаях и серии исследований, по гепатотоксичности, связанной с применением нимесулида у пациентов, и провели метаанализ исследований, в которых оценивались любые побочные эффекты со стороны печени.

Методы

Стратегия поиска и источники данных

Систематический обзор литературы был проведен в соответствии с рекомендациями Preferred Reporting of Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (S1 Checklist) [16] с использованием следующих баз данных для исследований, опубликованных в указанные периоды: PubMed (июль 1998 г.) по сентябрь 2017 г.), Embase (с августа 1998 г. по сентябрь 2017 г.), Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний (ноябрь 1999 г. по сентябрь 2017 г.) и Служба обмена исследовательской информацией (корейская библиографическая база данных; апрель 1988 г. по сентябрь 2017 г.).Кроме того, был проведен поиск в базе данных ClinicalTrials.gov для включения неопубликованных испытаний. Следующие ключевые слова использовались для определения релевантных статей о гепатотоксичности, вызванной нимесулидом: «гепатотоксичность», «гепатотоксичность», «химическое и лекарственное поражение печени», «медикаментозный гепатит» и «нимесулид» (таблица S1). Никаких ограничений в отношении дизайна исследования и языка публикации не вводилось. Кроме того, вручную выполнялся поиск в списках литературы найденных статей.

Выбор исследования

Планы исследований для отбора включали рандомизированные контролируемые испытания, обсервационные исследования, отчеты о случаях и серии случаев.Исходы гепатотоксичности были выявлены у пациентов, принимавших нимесулид, по сравнению с пациентами, не подвергавшимися воздействию, или пациентами, принимавшими другие НПВП. Участники исследования были любого пола и любого возраста. Из выявленных статей дубликаты были удалены с помощью библиографического программного обеспечения EndNote X8.1 (Thomson Reuters, Филадельфия, Пенсильвания, США). Один автор (JK) определил потенциально релевантные статьи для включения по названиям и аннотациям, а два автора (JK/SK) независимо рассмотрели все рукописи.Любые разногласия между авторами разрешались путем обсуждения или с участием третьего автора (EL). Исследования считались подходящими для включения, если в них описывалась гепатотоксичность, связанная именно с применением нимесулида. Критериями исключения были: (1) исследования, проведенные не на людях, (2) неоригинальный тип исследовательской статьи, (3) случаи с ранее существовавшим заболеванием печени и (4) те же данные, которые также были представлены в другом исследовании.

Извлечение данных и оценка качества

Мы извлекли информацию из каждого исследования, включая дизайн исследования, источник данных, характеристики населения и результаты исследования.Была собрана дополнительная информация из серии случаев и сообщений о случаях лечения нимесулидом до появления первых признаков и симптомов гепатотоксичности, одновременно принимаемых препаратов, клинических особенностей, признаков гиперчувствительности или аутоиммунной реакции, а также результатов лабораторных исследований при поступлении. Там, где это было возможно, мы записывали отношение шансов (ОШ) и относительный риск (ОР), а также долю пациентов с повреждением печени, о котором сообщалось или которое можно было рассчитать.

Поскольку все включенные исследования были нерандомизированными, мы использовали шкалу Ньюкасла-Оттавы (NOS) для оценки качества обсервационных исследований, за исключением серий случаев или сообщений о случаях [17]. В NOS используется звездная система для оценки качества исследования на основе трех областей: выбор, сопоставимость и результат (когортные исследования) или экспозиция (исследования случай-контроль), при этом качество исследования оценивается как низкое (0–3). звезд), средний (4–6 звезд) или высокий (7–9 звезд). Два автора (JK/SK) оценивали качество исследований, и любые несоответствия разрешались путем достижения консенсуса, включая третьего автора (EL).

Для оценки качества серии случаев и отчетов о случаях был использован метод оценки причинно-следственной связи Roussel Uclaf (RUCAM) [18] для количественной оценки силы связи между повреждением печени и применением нимесулида. Причинно-следственная связь классифицируется как: высоковероятная, вероятная, возможная и маловероятная. RUCAM предоставляет различные субшкалы, в зависимости от типа повреждения печени, которое классифицируется как гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное поражение печени [18]. Эти три типа повреждения печени можно дифференцировать с помощью значения R , рассчитанного как активность аланинаминотрансферазы (АЛТ)/щелочной фосфатазы (ЩФ), измеренная в момент подозрения на повреждение печени, причем обе активности выражены как кратные верхней границе нормальный [18].Гепатоцеллюлярный паттерн поражения печени определяли как значения R ≥5, смешанный паттерн — значения R >2 и <5, холестатический паттерн — значения R ≤2 [18]. Если в исследовании не сообщалось о типе повреждения печени, мы рассчитывали значение R для определения типа повреждения печени.

Статистический анализ

Основной анализ был сосредоточен на оценке риска гепатотоксичности у пациентов, получавших нимесулид. Мы использовали ОШ (скорректированные, если они были доступны) или коэффициенты частоты, указанные в исследованиях случай-контроль или когортных исследованиях соответственно; мы рассчитали ОШ или коэффициенты частоты, если они не указаны, используя долю пациентов с гепатотоксичностью, вызванной нимесулидом, в каждом исследовании.Связь между применением нимесулида и риском гепатотоксичности оценивалась с использованием относительных рисков (ОР), а также 95% доверительных интервалов (ДИ).

Для исследований с использованием баз данных спонтанных сообщений мы провели всесторонний анализ непропорциональности, применяя метод случая/не случая. Случаи включали все исследования, в которых сообщалось о гепатотоксичности, тогда как отсутствие случаев включало все другие сообщения, зарегистрированные в течение периода исследования. Связь между гепатотоксичностью и использованием нимесулида оценивалась с использованием отношения шансов (ROR) в качестве меры непропорциональности.ROR представляет собой отношение шансов воздействия нимесулида среди больных к шансам воздействия нимесулида среди тех, кто не заболел [19]. Мы объединили необработанные данные о доле отчетов для каждого НПВП, включая нимесулид, из исследований, чтобы рассчитать ROR по сравнению с другими НПВП и их соответствующие 95% ДИ.

Мета-анализ был проведен отдельно, в зависимости от того, была ли мера оценки риска RR или ROR. Анализы чувствительности были проведены для объяснения возможной неоднородности между исследованиями путем включения исследований в метаанализ или их исключения из него на основе дизайна исследования и измерения ОР (т., ОШ и коэффициент скорости). Статистическую неоднородность исследований оценивали с использованием статистики I 2 и критерия Q Кохрана. Значение I 2 ≥50% или значение Cochran Q test P <0,10 указывали на значительную неоднородность [20]. Общая оценка RR была получена из модели случайных эффектов при наличии статистической неоднородности; в противном случае использовалась модель с фиксированными эффектами. Анализ данных был выполнен с использованием SPSS версии 23.0 (IBM SPSS Corp, Чикаго, Иллинойс, США) и комплексного метаанализа версии 2.2 (Биостат, Энглвуд, Нью-Джерси, США).

Результаты

Результаты поиска

В результате поиска в трех электронных базах данных с использованием ключевых слов, а также соответствующих справочных разделов было выявлено в общей сложности 265 потенциально подходящих статей. Из них 60 записей-дубликатов были выявлены и удалены. После проверки аннотаций и названий статей 163 статьи были исключены, а оставшиеся 42 статьи подверглись детальной полнотекстовой оценке. Наконец, 25 исследований, включая 2 когортных исследования, 1 исследование случай-контроль, 1 перекрестное исследование случай-контроль, 5 исследований случая/не случая, 3 исследования случай-популяция, 4 серии случаев и 9 отчетов об отдельных случаях (рис. 1) и приведены в таблице 1.Одно [21] из двух перечисленных когортных исследований было проанализировано как исследование серии случаев, потому что было предоставлено только количество случаев и описания случаев без четкой оценки связи. В одном [22] из девяти отчетов об отдельных случаях был проведен анализ, генерирующий ROR с использованием базы данных фармаконадзора Упсальского центра мониторинга Всемирной организации здравоохранения (WHO/UMC), и он был объединен с исследованиями с использованием баз данных спонтанных сообщений в нашем исследовании. Из включенных исследований 11 исследований были включены в количественный анализ.

Характеристики и качество исследования

Большинство обсервационных исследований, включенных в наш обзор, были проведены в ряде европейских стран, включая Италию, Испанию, Швейцарию, Ирландию, Францию, Грецию, Нидерланды, Португалию и Великобританию, а также в одной азиатской стране, а именно Тайвань (табл. 1). В четырех исследованиях пациентов идентифицировали по медицинским картам больниц; пять используемых административных баз данных по фармаконадзору; в двух использовались как медицинские записи, так и базы данных национального медицинского страхования, а в одном исследовании использовались данные из центров трансплантации печени.При оценке качества было установлено, что три исследования высокого качества, четыре исследования среднего качества и шесть исследований низкого качества (таблицы S2 и S3).

Мы определили 33 пациента, у которых было сообщено о поражении печени, вызванном нимесулидом, из отчетов о случаях и серий случаев, включенных в исследование (таблица 2). Случаи были зарегистрированы в 12 странах, включая Израиль, Бельгию, Францию, Грецию, Италию, Ирландию, Исландию, Испанию, Швейцарию, Сербию, Сингапур и Южную Корею. Средний возраст (± стандартное отклонение) пациентов составил 56 лет.8 ± 15,6 лет (медиана 57 лет, диапазон 18–81 год). Возраст ≥55 лет был фактором риска у 22 (66,7%) пациентов. Большинство пациентов с поражением печени были женщинами ( n = 28, 84,8%), а доза нимесулида, указанная в исследованиях, составляла либо 100 мг, либо 200 мг в день, за исключением двух пациентов, которым назначали 150 мг или 600 мг. ежедневно, соответственно, а также незарегистрированная доза для трех пациентов. Продолжительность лечения нимесулидом до появления первых признаков и симптомов гепатотоксичности варьировала от 8 часов до 189 дней (в среднем 42 дня).

Из 33 идентифицированных пациентов только у двух пациентов [29] были признаки гиперчувствительности, такие как повышенная эозинофилия или аутоантитела, специфичные для печени. Зарегистрированный тип поражения печени был гепатоцеллюлярным в 14 случаях (42,4%), холестатическим в шести случаях (18,2%) и смешанным в четырех случаях (12,1%), тогда как в девяти случаях (27,3%) тип был неизвестен из-за недостаточного данные. Восемнадцать (54,5%) пациентов выздоровели; из оставшихся 15 (45,5%) пациентов, перенесших трансплантацию печени, девять выжили и шесть умерли.Более того, у 5 из этих 15 пациентов развилась гепатотоксичность в течение менее 15 дней после введения нимесулида. По шкале RUCAM гепатотоксичность, связанная с нимесулидом, была вероятной в 18 случаях, высокой вероятностью в 11 случаях и возможной в четырех случаях.

Мета-анализ

Результаты метаанализа обобщены на рис. 2 и 3. Пять исследований предоставили данные, подходящие для анализа исходов гепатотоксичности. Использование нимесулида значительно увеличивало риск гепатотоксичности (RR 2.21, 95% ДИ 1,72–2,83) (рис. 2). Была применена модель с фиксированными эффектами, поскольку гетерогенность исследований не была статистически значимой ( I 2 = 18,8%, P = 0,294). Анализ чувствительности не показал существенных изменений в совокупных оценках риска после исключения каждого из включенных исследований из анализа (таблица S4). После исключения исследований, в которых сообщалось о соотношении частот, два оставшихся исследования показали статистически значимое повышение риска (фиксированные эффекты RR 2.43, 95% ДИ 1,82–3,26), без признаков гетерогенности ( I 2 = 0%, P = 0,474) (таблица S4). Исключение двух популяционных исследований не повлияло на общий риск гепатотоксичности (фиксированные эффекты ОР 2,23, 95% ДИ 1,76–3,00, I 2 = 0%, P = 0,479) (таблица S4).

В общей сложности шесть исследований предоставили данные, подходящие для анализа непропорциональности нежелательных явлений со стороны печени у пациентов, получавших нимесулид, на основе баз данных фармаконадзора.Результаты показали, что использование нимесулида было связано со значительно большей долей зарегистрированных нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с использованием всех других НПВП (случайный ОШ эффектов 3,99, 95% ДИ 2,86–5,57), но общая оценка была очень неоднородной ( I). 2 = 89,9%, P <0,001) (рис. 3). Однако исключение трех анализов с использованием баз данных фармаконадзора French [23, 24] и WHO/UMC [22] показало статистически значимое повышение риска (фиксированные эффекты ROR 6.10, 95% ДИ 5,55–6,70), без гетерогенности среди исследований ( I 2 = 0,0%, P = 0,849) (таблица S4).

Обсуждение

Результаты этого систематического обзора и метаанализа показали, что нимесулид был связан с повышенным риском повреждения печени. Хотя нимесулид-индуцированная гепатотоксичность была признана в ранее опубликованных исследованиях [3, 41], мы не нашли научных отчетов с количественной оценкой совокупного риска, за исключением официального отчета, опубликованного EMA в 2012 году, который включал два исследования.Мы считаем, что наши количественные показатели, такие как объединенные RR и ROR, можно рассматривать как одну из сильных сторон нашего систематического обзора, в который были включены все опубликованные исследования до конца 2017 года.

Показатели ROR для оценки гепатотоксичности, связанной с нимесулидом, полученные из различных баз данных, и модели использования НПВП различались в разных странах, что может, по крайней мере частично, объяснить различия в показателях отчетности. Ранее было показано, что поведение медицинских работников, сообщающих о побочных реакциях на лекарственные препараты, немного различается в странах Европейского Союза [42].Внимание средств массовой информации и огласка, приводящие к увеличению количества сообщений, известных как предвзятость известности [43], могут объяснить различия в сообщаемых ROR в исследованиях, проводимых даже в одной и той же стране [23, 24]. Изъятие нимесулида из Испании и Финляндии в 2002 г. [8] также могло способствовать последующему увеличению числа сообщений в других европейских странах.

В нашем анализе отчетов о клинических случаях и серий случаев большинство случаев гепатотоксичности, связанной с нимесулидом, возникало у пожилых пациентов и женщин.Эти результаты согласуются с несколькими опубликованными исследованиями по лекарственному поражению печени (ЛПП), связанным, в частности, с применением НПВП [44–46]. Повышенная заболеваемость ЛПП у пожилых людей имеет биологическую достоверность с точки зрения фармакокинетических изменений, связанных со старением. Однако также были опубликованы противоречивые отчеты о возникновении ЛПП [23, 24]. Ретроспективное исследование в Испании показало в целом аналогичное гендерное распределение в случаях ЛПП [47], тогда как исследование случай-контроль во Франции продемонстрировало значительную связь с повреждением печени, вызванным НПВП у женщин [46].Недавние исследования показали взаимосвязь между женским полом и гепатоцеллюлярным паттерном ЛПП, что приводит к плохим результатам [48]. Результаты нашего исследования показали более высокую частоту гепатоцеллюлярного ЛПП у женщин по сравнению с мужчинами, при этом большинство пациентов со смертельным исходом, непосредственно связанных с самим ЛПП или в результате трансплантации печени по поводу ЛПП, были женщинами. Хотя в различных сериях случаев сообщалось об одной и той же картине преобладания женщин в отношении гепатоцеллюлярного повреждения [21, 31], необходимы дополнительные эпидемиологические оценки с использованием хорошо проверенных дизайнов исследований, а также патологоанатомические исследования, чтобы объяснить это гендерное различие и его распространенность. а также модели и тяжесть гепатотоксичности, связанной с нимесулидом.

Наше исследование показало, что почти половине пациентов потребовалась трансплантация печени или они умерли в результате фульминантной печеночной недостаточности. Важно отметить, что у трети этих пациентов гепатотоксичность развилась в течение менее 15 дней после введения нимесулида, что является максимальной продолжительностью лечения нимесулидом, одобренной EMA. В одном исследовании сообщалось, что риск повреждения печени увеличивался с увеличением продолжительности лечения, даже если период лечения был короче 15 дней [9]. Эти результаты подчеркнули необходимость более тщательного мониторинга с ранней фазы процесса использования нимесулида, и медицинский работник должен знать о гепатотоксичности, вызванной нимесулидом.Большинство случаев ЛПП являются идиосинкразическими, возникающими в большинстве случаев в течение 5–90 дней после приема возбудителя [49]. Аналогичным образом, в нашем исследовании нимесулид-индуцированная гепатотоксичность обычно возникала между 5 и 90 днями после начала лечения нимесулидом, что свидетельствует о вероятном участии идиосинкразического механизма. Хотя в нашем анализе клинических признаков гиперчувствительности в большинстве случаев не наблюдалось, у двух пациентов было выявлено повышенное содержание эозинофилов.Кроме того, в некоторых исследованиях предполагалось, что гепатотоксичность их пациентов была связана с метаболической идиосинкразией [33]. Таким образом, эти результаты указывают на потенциальный механизм нимесулид-индуцированного повреждения печени, включающий как иммунологические, так и метаболические пути. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения биологического правдоподобия гепатотоксичности, связанной с нимесулидом.

Этот систематический обзор имеет несколько ограничений. Во-первых, в анализ были включены только наблюдательные исследования, поскольку не было доступных рандомизированных контролируемых исследований риска гепатотоксичности при применении нимесулида.В то время как рандомизированные контролируемые испытания превосходят по валидности дизайна исследования, они обычно недостаточно эффективны при выявлении редких событий. Таким образом, часто неизбежно полагаться на дизайн обсервационных исследований или анализ вторичных данных с использованием разнородных источников данных для оценки результатов безопасности в ущерб высокой валидности исследования. Во-вторых, в нашем исследовании должны были применяться менее строгие критерии включения, поскольку лишь немногие опубликованные исследования специально изучали показатели безопасности, связанные с нимесулидом, в качестве основной цели исследования.Чтобы учесть все потенциальные побочные эффекты, наши критерии включения не ограничивались поражением печени, связанным с нимесулидом, в качестве основного результата исследования. Несмотря на наши усилия включить как можно больше исследований для оценки, ограниченное количество доступных исследований не позволило провести анализ подгрупп для изучения влияния возраста, пола, дозы и продолжительности лечения на риск повреждения печени. Несмотря на ограничения дизайна исследования, а также использование таких источников данных, как базы данных спонтанных сообщений, результаты нашего систематического обзора могут быть полезны для выявления редких нежелательных явлений, что было признано основным инструментом фармаконадзора, отражающим реальность клиническая практика [19, 50].Кроме того, результаты исследований безопасности лекарственных средств, таких как наши, должны стимулировать дальнейшие экспериментальные исследования, направленные на изучение основного механизма и степени тяжести гепатотоксичности, вызванной нимесулидом.

Этот систематический обзор имеет важное значение для клинической практики. В настоящее время нимесулид по-прежнему доступен на рынке во многих странах (например, в Болгарии, Чехии, Греции, Венгрии, Италии, Польше, Португалии, Румынии, Словакии и Южной Корее), несмотря на то, что в ряде стран он был снят с рынка.Клиницисты должны рассматривать возможность назначения нимесулида только в качестве препарата второй линии для лечения острой боли или дисменореи и должны контролировать пациентов с сопутствующим риском повреждения печени с самой ранней фазы, даже при кратковременном применении нимесулида. Кроме того, соответствующая система поддержки принятия решений или командная работа бдительности, включая фармацевтов, позволили бы клиницистам лучше контролировать использование нимесулида и связанные с ним побочные эффекты, особенно у пациентов, которые одновременно принимают другие потенциально гепатотоксические препараты.

Выводы

Наше исследование показывает, что применение нимесулида связано с примерно двукратным увеличением риска гепатотоксичности. Связь между применением нимесулида и связанной с ним гепатотоксичностью подтверждается нашим всесторонним анализом непропорциональности, показывающим повышенную частоту зарегистрированных нежелательных явлений со стороны печени при приеме нимесулида по сравнению с другими НПВП. Необходимы дальнейшие исследования гепатотоксичности, вызванной нимесулидом, для оценки риска, а также для более точного количественного определения абсолютного риска гепатотоксичности, связанной с нимесулидом, в зависимости от возраста, пола, дозы и продолжительности лечения.

Каталожные номера

  1. 1. Хоуки Си Джей. Ингибиторы ЦОГ-2. Ланцет. 1999;353(9149):307–14. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)12154-2.
  2. 2. Чаттерджи С., Пал Дж., Бисвас Н. Гепатит, вызванный нимесулидом, и токсический эпидермальный некролиз. Журнал последипломной медицины. 2008;54(2):150–1. Эпб 2008/05/16. пмид: 18480536.
  3. 3. Kress HG, Baltov A, Basinski A, Berghea F, Castellsague J, Codreanu C, et al. Острая боль: многогранная проблема — роль нимесулида.Текущие медицинские исследования и мнения. 2016;32(1):23–36. Эпб 2015/09/29. пмид: 26414386.
  4. 4. Wober W. Сравнительная эффективность и безопасность нимесулида и диклофенака у пациентов с острым плечом и метаанализ контролируемых исследований нимесулида. Ревматология (Оксфорд, Англия). 1999; 38 (приложение_1): 33–8.
  5. 5. Беннетт А., Таварес И.А. Ингибиторы ЦОГ-2 сравнивали и противопоставляли. Экспертное заключение по фармакотерапии. 2001; 2 (11): 1859–76. пмид:11825322
  6. 6.Бессоне Ф., Фэй Ф., Воробьев Дж., Пассамонти М.Е., Годой А., Танно Х. Гепатотоксичность нимесулида: данные шести случаев. Гепатология. 1997; 26:483А.
  7. 7. Zhou L, Pang X, Jiang J, Zhong D, Chen X. Нимесулид и 4′-гидроксинимесулид в качестве ингибиторов переносчиков желчных кислот являются факторами, способствующими развитию холестаза, вызванного лекарствами. Метаболизм и расположение лекарств: биологическая судьба химических веществ. 2017;45(5):441–8. Эпб 2017/02/17. пмид: 28202577.
  8. 8. Траверса Г., Бьянки К., Да Кас Р., Абраха И., Меннити-Ипполито Ф., Венегони М.Когортное исследование гепатотоксичности нимесулида и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Британский медицинский журнал. 2003;327(7405):18–22. пмид:12842950
  9. 9. Донати М., Конфорти А., Ленти М.С., Капуано А., Бортолами О., Мотола Д. и др. Риск острого и серьезного повреждения печени, связанный с нимесулидом и другими НПВП: данные исследования случай-контроль, вызванного лекарственными препаратами, в Италии. Британский журнал клинической фармакологии. 2016;82(1):238–48. Эпб 2016/03/19. пмид: 269; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC46.
  10. 10. Гулмез С.Е., Ларри Д., Пажо Г.П., Линьо С., Лассаль Р., Жов Дж. и др. Трансплантация при острой печеночной недостаточности у пациентов, подвергшихся воздействию НПВП или парацетамола (ацетаминофена): многонациональное популяционное исследование SALT. Безопасность лекарств. 2013;36(2):135–44. Эпб 2013/01/18. пмид: 23325533; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3568201.
  11. 11. Ли Ч., Ван Д.Д., Чен П.С. Повышенный риск госпитализации по поводу острого гепатита у пациентов, ранее принимавших НПВП.Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств. 2010;19(7):708–14. пмид:20582911
  12. 12. Сабате М., Ибанез Л., Перес Э., Видал Х., Бути М., Сиол Х. и др. Риск острого повреждения печени, связанный с употреблением наркотиков: многоцентровое исследование населения. Пищевая фармакология и терапия. 2007;25(12):1401–9. Эпублик 2007/06/02. пмид: 17539979.
  13. 13. EMEA. Заключение Комитета по патентованным лекарственным средствам (CPMP) после обращения по статье 31: Европейское агентство по оценке лекарственных средств; [обновлено 7 мая 2004 г.].Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Nimesulide_31/WC500013818.pdf.
  14. 14. ММБ. Приостановление IMB продажи лекарственных средств, содержащих нимесулид: Ирландский совет по лекарственным средствам; [обновлено 1 июля 2007 г.]. Доступно по адресу: http://www.hpra.ie/docs/default-source/Safety-Notices/human-medicines—3rd-party-publications—hpra-suspension-of-marketing-of-nimesulide-content-medicines-document. .pdf?sfvrsn=0.
  15. 15. ЕМА. Отчет об оценке лекарственных средств, содержащих нимесулид, для системного применения: Европейское агентство по лекарственным средствам; [обновлено 19 апреля 2012 г.].Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Nimesulide_31/WC500125574.pdf.
  16. 16. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д.Г. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: Заявление PRISMA. Журнал клинической эпидемиологии. 2009;62(10):1006–12. пмид:19631508
  17. 17. Уэллс Г., Ши Б., О’Коннелл Д., Петерсон Дж., Уэлч В., Лосос М. и др. Шкала Ньюкасла-Оттавы (NOS) для оценки качества нерандомизированных исследований в мета-анализах 2014 г.Доступно по адресу: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm.
  18. 18. Данан Г., Тешке Р. РУКАМ в книге «Повреждение печени, вызванное лекарствами и травами: обновление». Международный журнал молекулярных наук. 2016;17(1):14. PMC4730261. пмид:26712744
  19. 19. Эгбертс AC, Meyboom RH, ван Puijenbroek EP. Применение мер непропорциональности в фармаконадзоре. Безопасность лекарств. 2002;25(6):453–8. пмид:12071783
  20. 20. Кокрановский справочник по систематическим обзорам вмешательств Кокрановское сотрудничество; 2011.Доступно на: www.handbook.cochrane.org.
  21. 21. Уокер С.Л., Кеннеди Ф., Ниам Н., Маккормик П.А. Нимесулид ассоциирован с фульминантной печеночной недостаточностью. Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств. 2008;17(11):1108–12. пмид:18821716
  22. 22. Мерлани Г., Фокс М., Оэн Х.П., Катомас Г., Реннер Э.Л., Фаттингер К. и др. Фатальная гепатотоксичность, вторичная по отношению к нимесулиду. Европейский журнал клинической фармакологии. 2001;57(4):321–6. пмид:11549211
  23. 23. Лапейр-Местре М., Гролло С., Монтастрюк Дж.Л.Побочные реакции на лекарства, связанные с использованием НПВП: анализ случайных/неслучайных спонтанных сообщений из французской базы данных фармаконадзора за 2002–2006 гг. Фундаментальная и клиническая фармакология. 2013;27(2):223–30.
  24. 24. Лапейре-Местре М., Руэда Де Кастро А.М., Барейль М.П., ​​Гарсия Дель Посо Дж., Альварес Рекехо А., Ариас Л.М. и др. Повреждение печени, связанное с нестероидными противовоспалительными препаратами, во Франции и Испании: анализ национальных систем спонтанной отчетности. Фундаментальная и клиническая фармакология.2006;20(4):391–5. пмид:16867024
  25. 25. Ликата А., Кальварузо В., Каппелло М., Кракси А., Алмасио П.Л. Клиническое течение и исходы медикаментозного поражения печени: нимесулид как первый участвующий препарат. Заболевания органов пищеварения и печени. 2010;42(2):143–8. пмид:19625223
  26. 26. Мотола Д., Варгиу А., Леоне Р., Коччи А., Сальво Ф., Рос Б. и др. Побочные реакции со стороны печени: исследование случая/не случая в Италии. Европейский журнал клинической фармакологии. 2007;63(1):73–9.пмид:17119945
  27. 27. Sanchez-Matienzo D, Arana A, Castellsague J, Perez-Gutthann S. Заболевания печени у пациентов, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 или неселективные НПВП: анализ случайных/неслучайных спонтанных сообщений. Клиническая терапия. 2006;28(8):1123–32. пмид:16982289
  28. 28. Судзуки А., Андраде Р.Дж., Бьорнссон Э., Лусена М.И., Ли В.М., Юэн Н.А. и др. Препараты, связанные с гепатотоксичностью, и их частота нежелательных явлений со стороны печени в VigiBase™.Безопасность лекарств. 2010;33(6):503–22. пмид:20486732
  29. 29. Ван Стинберген В., Питерс П., Де Бондт Дж., Стассен Д., Бюшер Х., Лапорта Т. и др. Острый гепатит, вызванный нимесулидом: данные шести случаев. Журнал гепатологии. 1998;29(1):135–41. пмид:9696502
  30. 30. Холонгитас Э., Куленти Д., Петраки К., Папатеодоридис Г.В. Нимесулид-индуцированный острый гепатит. Анналы гастроэнтерологии. 2003;16(4):359–62.
  31. 31. Дастис С.Н., Рахьер Дж., Лерут Дж., Гойбель А.П.Трансплантация печени при печеночной недостаточности, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами: нимесулид как первое задействованное соединение. Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2007;19(11):919–22. Эпублик 01.12.2007. пмид: 18049158.
  32. 32. Gallelli L, Ferraro M, Mauro GF, De Fazio S, De Sarro G. Гепатотоксичность, вызванная нимесулидом, у ранее здоровой женщины. Клиническое исследование наркотиков. 2005;25(6):421–4. пмид:17532683
  33. 33. Че Хи Бок, Чхве Вон Джун, Ли Мун У, Пак Сон Ми, Ким Хе Ён, Чо Мён Чан и др.Случай гепатита, вызванного нимесулидом. Корейский журнал внутренней медицины. 2000;59(1):114–9.
  34. 34. Лукич С., Крстич М., Дамьянов Н., Боричич И., Попович Д., Джуранович С. и др. Холестатический гепатит, связанный с нимесулидом — клинический случай. Сербский архив за целокупно лекарство. 2009; 137 (9–10): 550–3. пмид:19950766
  35. 35. Пейдж М., Кристин Ф., Хайи-Слейман Д., Байон Дж. Дж., Бер К. Э., Делафосс Б. и др. Острая печеночная недостаточность на фоне лечения нимесулидом: еще один случай и обзор.Французские анналы анестезии и реанимации. 2008;27(9):742–6. пмид:18760563
  36. 36. Родриго Л., Де Франсиско Р., Перес-Париенте Х.М., Кадахия В., Тохо Р., Родригес М. и др. Нимесулид-индуцированная тяжелая гемолитическая анемия и острая печеночная недостаточность, приводящая к трансплантации печени. Скандинавский журнал гастроэнтерологии. 2002;37(11):1341–3. пмид:12465736
  37. 37. Сбейт В., Кривой Н., Шиллер М., Фара Р., Коэн Х.И., Струмингер Л. и др. Нимесулид-индуцированный острый гепатит.Анналы фармакотерапии. 2001;35(9):1049–52. пмид:11573855
  38. 38. Шаттнер А., Соколовская Н., Коэн Дж. Фатальный гепатит и почечная недостаточность при лечении нимесулидом. Журнал внутренней медицины. 2000;247(1):153–5. пмид:10672143
  39. 39. Tan HH, Ong WMC, Lai SH, Chow WC. Нимесулид-индуцированная гепатотоксичность и фатальная печеночная недостаточность. Сингапурский медицинский журнал. 2007;48(6):582–5. пмид:17538762
  40. 40. Вайс П., Муаллем М., Брук Р., Хассин Д., Танай А., Брикман С.М. и др.Нимесулид-индуцированный гепатит и острая печеночная недостаточность. Журнал Израильской медицинской ассоциации: IMAJ. 1999;1(2):89–91. пмид:10731303
  41. 41. Венегони М., Да Кас Р., Меннити-Ипполито Ф., Траверса Г. Влияние европейских ограничительных действий в отношении назначения нимесулида: имитационное исследование гепатопатий и желудочно-кишечных кровотечений в Италии. Annali dell’Istituto Superiore di Sanita. 2010;46(2):153–7. пмид:20567066
  42. 42. Varallo FR, Guimarães SdOP, Abjaude SAR, Mastroianni PdC.Причины занижения данных о нежелательных явлениях со стороны медицинских работников: систематический обзор. Revista да Escola де Enfermagem да USP. 2014;48(4):739–47.
  43. 43. van Hunsel F, van Puijenbroek E, de Jong-van den Berg L, van Grootheest K. Внимание средств массовой информации и влияние на отношение шансов сообщений в анализе непропорциональности: пример сообщения пациентов о статинах. Фармакоэпидемиол Препарат Саф. 2010;19(1):26–32. Эпублик 03.12.2009. пмид: 19953500.
  44. 44. Митчелл С.Дж., Хилмер С.Н.Медикаментозное поражение печени у пожилых людей. Терапевтические достижения в области безопасности лекарств. 2010;1(2):65–77. PMC4110803. пмид:25083196
  45. 45. Abboud G, Kaplowitz N. Медикаментозное поражение печени. Безопасность лекарств. 2007;30(4):277–94. Эпб 2007/04/06. пмид: 17408305.
  46. 46. Лакруа И., Лапейр-Местре М., Багери Х., Патхак А., Монтастрюк Х.Л. Повреждение печени, вызванное нестероидными противовоспалительными препаратами: исследование случай-контроль в первичной медико-санитарной помощи. Фундам Клин Фармакол. 2004;18(2):201–6.Эпб 2004/04/07. пмид:15066135.
  47. 47. Лусена М.И., Андраде Р.Дж., Капловиц Н., Гарсия-Кортес М., Фернандес М.С., Ромеро-Гомес М. и соавт. Фенотипическая характеристика идиосинкразического лекарственного поражения печени: влияние возраста и пола. Гепатология (Балтимор, Мэриленд). 2009;49(6):2001–9. Эпб 2009/05/29. пмид: 19475693.
  48. 48. Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Фернандес М.С., Пелаес Г., Пачкория К., Гарсия-Руис Э. и др. Повреждение печени, вызванное лекарствами: анализ 461 случая, представленного в реестр Испании за 10-летний период.Гастроэнтерология. 2005;129(2):512–21. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.05.006. пмид:16083708
  49. 49. Хуссаини С.Х., Фаррингтон Э.А. Идиосинкразическое лекарственное поражение печени: обзор. Мнение экспертов о безопасности лекарств. 2007;6(6):673–84. Эпублик 31.10.2007. пмид: 17967156.
  50. 50. Montastruc JL, Sommet A, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M. Преимущества и сильные стороны анализа непропорциональности для выявления побочных реакций на лекарства в базе данных фармаконадзора.Британский журнал клинической фармакологии. 2011;72(6):905–8. Эпублик от 11.06.2011. пмид: 21658092; Центральный PMCID PubMed: PMCPMC3244636.

Nimesulide Tablet – TabletWise.com

Нарушение женской фертильности
Использование 100 мг таблеток или гранул нимесулида может отрицательно сказаться на состоянии фертильности женщин. Нимесулид не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть. Женщинам, которые проходят обследование по поводу бесплодия, нимесулид 100 мг в гранулах/таблетках следует отменить.
Повреждение печени
Пациенты с тяжелыми повреждениями печени и аномальными функциональными тестами печени подвергаются повышенному риску. Эти пациенты могут испытывать такие симптомы, как расстройство пищевого поведения, тошнота, рвота, боль в животе, усталость и темная моча. Сообщалось о редких случаях повреждения печени при применении нимесулида. Прекратите применение нимесулида у пациентов с тяжелыми поражениями печени и нарушениями функции печени.
Использование других анальгетиков
Пациентам рекомендуется избегать использования других анальгетиков во время лечения нимесулидом.
Желудочные и кишечные заболевания в анамнезе
Пациенты с желудочными и кишечными расстройствами в анамнезе относятся к группе повышенного риска. У таких пациентов может развиться повышенный риск желудочных и кишечных кровотечений и изъязвлений в желудке. Соблюдайте необходимые меры предосторожности при применении нимесулида у пациентов с желудочными и кишечными расстройствами. Прекратить применение нимесулида у пациентов, у которых развиваются тяжелые состояния желудка и кишечные кровотечения.
Поражение почек или сердца
Пожилые пациенты особенно более восприимчивы к побочным эффектам НПВП, включая желудочное и кишечное кровотечение и перфорацию, нарушение функции почек, сердца и печени.Применение нимесулида 100 мг в таблетках или гранулах может привести к ухудшению функции почек. Необходима осторожность у пациентов с поражением почек или сердца. В случае снижения следует прекратить лечение. Следует рекомендовать надлежащий клинический мониторинг.
Нарушения свертываемости крови
Нимесулид может нарушать функцию тромбоцитов. Пациентам с повышенной чувствительностью к кровотечениям (геморрагическим диатезом) нимесулид следует применять с осторожностью.

Целебрекс 100 мг капсулы – Сводная характеристика продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

Целебрекс 100 мг твердые капсулы

Каждая капсула содержит целекоксиба 100 мг.

Вспомогательное вещество с известным эффектом

Лактоза (каждая капсула содержит 149,7 мг моногидрата лактозы; см. раздел 4.4).

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

Твердые капсулы (капсулы).

Непрозрачный, белый с двумя синими полосами, обозначенными 7767 и 100.

Целебрекс показан взрослым для облегчения симптомов при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилоартрита.

Решение о назначении селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) должно основываться на оценке общих рисков для каждого отдельного пациента (см. разделы 4.3 и 4.4).

Дозировка

Поскольку сердечно-сосудистые (СС) риски целекоксиба могут возрастать с увеличением дозы и продолжительности воздействия, следует использовать как можно более короткую продолжительность и самую низкую эффективную суточную дозу. Потребность пациента в облегчении симптомов и ответ на терапию следует периодически переоценивать, особенно у пациентов с остеоартритом (см.3, 4.4, 4.8 и 5.1).

Остеоартрит

Обычная рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг один раз в день или в два приема. У некоторых пациентов с недостаточным купированием симптомов повышенная доза 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. При отсутствии увеличения терапевтического эффекта через две недели следует рассмотреть другие варианты лечения.

Ревматоидный артрит

Начальная рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг, принимаемая в два приема.В дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена до 200 мг 2 раза в сутки. При отсутствии увеличения терапевтического эффекта через две недели следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг один раз в день или в два приема. У некоторых пациентов с недостаточным купированием симптомов повышенная доза 400 мг один раз в сутки или в два приема может повысить эффективность. При отсутствии увеличения терапевтического эффекта через две недели следует рассмотреть другие варианты лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.

Особые группы населения

Пожилые люди

Как и у молодых людей, первоначально следует использовать 200 мг в день. В дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена до 200 мг 2 раза в сутки. Особую осторожность следует соблюдать пожилым людям с массой тела менее 50 кг (см. разделы 4.4 и 5.2).

Детское население

Целекоксиб не показан для применения у детей.

Слабые метаболизаторы CYP2C9

Пациентам с известным или предполагаемым плохим метаболизмом CYP2C9 на основании генотипирования или предшествующего анамнеза/опыта применения других субстратов CYP2C9 следует назначать целекоксиб с осторожностью, поскольку увеличивается риск дозозависимых побочных эффектов. Рассмотрите возможность снижения дозы до половины самой низкой рекомендуемой дозы (см. раздел 5.2).

Печеночная недостаточность

Лечение следует начинать с половины рекомендуемой дозы у пациентов с установленной умеренной печеночной недостаточностью с уровнем сывороточного альбумина 25-35 г/л.Опыт лечения таких пациентов ограничен пациентами с циррозом печени (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.2).

Почечная недостаточность

Опыт применения целекоксиба у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью ограничен, поэтому таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.2).

Способ введения

Пероральное использование

Целебрекс

можно принимать независимо от приема пищи.Для пациентов, которым трудно глотать капсулы, содержимое капсулы целекоксиба можно добавлять в яблочное пюре, рисовую кашу, йогурт или банановое пюре. Для этого все содержимое капсулы следует осторожно высыпать на чайную ложку холодного или комнатной температуры яблочного пюре, рисовой каши, йогурта или бананового пюре и сразу же выпить, запив 240 мл воды. Содержимое капсул, посыпанных яблочным пюре, рисовой кашей или йогуртом, стабильно до 6 часов в условиях охлаждения (2–8 °C).Содержимое капсулы, посыпанное банановым пюре, не следует хранить в холодильнике, его следует немедленно проглотить.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Известная гиперчувствительность к сульфонамидам.

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Пациенты с астмой, острым ринитом, назальными полипами, ангионевротическим отеком, крапивницей или другими реакциями аллергического типа после приема ацетилсалициловой кислоты (аспирина) или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2.

При беременности и у женщин детородного возраста, если не используются эффективные методы контрацепции (см. раздел 4.6). Было показано, что целекоксиб вызывает пороки развития у двух исследованных видов животных (см. разделы 4.6 и 5.3). Потенциальный риск для человека во время беременности неизвестен, но его нельзя исключать.

Грудное вскармливание (см. разделы 4.6 и 5.3).

Тяжелая дисфункция печени (альбумин сыворотки <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).

Пациенты с предполагаемым клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Воспалительные заболевания кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Установленная ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Осложнения со стороны верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения [PUB]), некоторые из которых приводили к летальному исходу, возникали у пациентов, получавших целекоксиб. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наиболее высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении НПВП; пожилые люди, пациенты, принимающие любые другие НПВП или антитромбоцитарные препараты (такие как ацетилсалициловая кислота) или глюкокортикоиды одновременно, пациенты, употребляющие алкоголь, или пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, такими как язвы и желудочно-кишечные кровотечения.

При одновременном приеме целекоксиба с ацетилсалициловой кислотой (даже в низких дозах) риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечное изъязвление или другие желудочно-кишечные осложнения) увеличивается.

Значительная разница в безопасности желудочно-кишечного тракта между селективными ингибиторами ЦОГ-2 + ацетилсалициловой кислотой по сравнению с . Комбинация НПВП + ацетилсалициловая кислота не была продемонстрирована в долгосрочных клинических исследованиях (см. раздел 5.1).

Одновременное применение НПВП

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и неаспиринового НПВП.

Сердечно-сосудистые эффекты

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, получавших целекоксиб в дозах 200 мг до двух раз в день (2 раза в день) и 400 мг, было обнаружено увеличение числа серьезных сердечно-сосудистых (СС) событий, в основном инфаркта миокарда. BID по сравнению с плацебо (см. раздел 5.1).

Поскольку сердечно-сосудистые риски целекоксиба могут увеличиваться с увеличением дозы и продолжительности воздействия, следует использовать как можно более короткую продолжительность и самую низкую эффективную суточную дозу.НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений при длительном приеме. Точная величина риска, связанного с однократной дозой, не определена, равно как и точная продолжительность терапии, связанной с повышенным риском. Потребность пациента в облегчении симптомов и ответ на терапию следует периодически переоценивать, особенно у пациентов с остеоартритом (см. разделы 4.2, 4.3, 4.8 и 5.1).

Пациенты со значительными факторами риска сердечно-сосудистых событий (например,грамм. артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует лечить целекоксибом только после тщательного рассмотрения (см. раздел 5.1).

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

не являются заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний из-за отсутствия у них антитромбоцитарного действия. Поэтому антитромбоцитарную терапию нельзя прекращать (см. раздел 5.1).

Задержка жидкости и отек

Как и при применении других лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, у пациентов, принимающих целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки.Таким образом, целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также у пациентов с ранее существовавшими отеками по любой другой причине, поскольку ингибирование простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке жидкости. Осторожность также требуется у пациентов, принимающих диуретики или иным образом подверженных риску гиповолемии.

Гипертония

Как и все НПВП, целекоксиб может привести к возникновению новой гипертензии или ухудшению существующей гипертензии, что может способствовать повышению частоты сердечно-сосудистых осложнений.Поэтому следует тщательно контролировать артериальное давление в начале терапии целекоксибом и на протяжении всего курса терапии.

Воздействие на печень и почки

Нарушение функции почек или печени и особенно сердечная дисфункция более вероятны у пожилых людей, поэтому следует поддерживать соответствующее медицинское наблюдение.

НПВП, включая целекоксиб, могут вызывать почечную токсичность. Клинические испытания целекоксиба показали эффекты на почки, сходные с эффектами, наблюдаемыми при применении НПВП сравнения.Пациенты с наибольшим риском нефротоксичности — это пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, а также пожилые люди (см. раздел 4.5). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения целекоксибом.

При применении целекоксиба сообщалось о некоторых случаях тяжелых реакций со стороны печени, включая молниеносный гепатит (некоторые с летальным исходом), некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые с летальным исходом или требующие трансплантации печени).Среди случаев, в которых сообщалось о времени начала, большинство тяжелых нежелательных явлений со стороны печени развились в течение одного месяца после начала лечения целекоксибом (см. раздел «Побочное действие»).

Если во время лечения у пациентов ухудшается функция какой-либо системы органов, описанных выше, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии целекоксибом.

Ингибирование CYP2D6

Целекоксиб ингибирует CYP2D6. Хотя он не является сильным ингибитором этого фермента, может потребоваться снижение дозы для индивидуально подобранных лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2D6 (см.5).

Слабые метаболизаторы CYP2C9

Пациентов, у которых известно, что они являются слабыми метаболизаторами CYP2C9, следует лечить с осторожностью (см. раздел 5.2).

Кожные и системные реакции гиперчувствительности

Очень редко при применении целекоксиба сообщалось о серьезных кожных реакциях, некоторые из них со смертельным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Побочное действие»).Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску этих реакций в начале курса терапии: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первого месяца лечения. У пациентов, получавших целекоксиб, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (включая анафилаксию, ангионевротический отек и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) или синдром гиперчувствительности) (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с аллергией на сульфаниламиды или какой-либо лекарственной аллергией в анамнезе могут подвергаться большему риску серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности (см.3). Применение целекоксиба следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности.

Общий

Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

Использование с пероральными антикоагулянтами

У пациентов, одновременно получающих варфарин, сообщалось о случаях серьезных кровотечений, некоторые из которых были фатальными. Сообщалось об увеличении протромбинового времени (МНО) при одновременной терапии.Таким образом, это следует тщательно контролировать у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты варфаринового/кумаринового типа, особенно при начале терапии целекоксибом или при изменении дозы целекоксиба (см. раздел «Побочное действие»). Одновременное применение антикоагулянтов с НПВП может увеличить риск кровотечения. Следует соблюдать осторожность при сочетании целекоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами, включая новые антикоагулянты (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан).

Вспомогательные вещества

Капсулы Целебрекс 100 мг и 200 мг содержат лактозу (149.7 мг и 49,8 мг соответственно). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

Целебрекс 100 мг и 200 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Фармакодинамические взаимодействия

Антикоагулянты

Следует контролировать антикоагулянтную активность, особенно в первые несколько дней после начала или изменения дозы целекоксиба у пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, поскольку у этих пациентов повышен риск кровотечений.Таким образом, у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать МНО протромбинового времени, особенно в первые несколько дней после начала терапии целекоксибом или изменения дозы целекоксиба (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о кровотечениях в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пожилых людей, у пациентов, получавших целекоксиб одновременно с варфарином, некоторые из них были фатальными.

Антигипертензивные средства

НПВП могут снижать действие антигипертензивных лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики и бета-блокаторы.Что касается НПВП, риск острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой, может повышаться у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с обезвоживанием, у пациентов, принимающих диуретики, или у пожилых пациентов) при применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и /или диуретики комбинируют с НПВП, включая целекоксиб (см. раздел 4.4). Поэтому комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно у пожилых людей. Пациенты должны быть адекватно гидратированы, и следует рассмотреть возможность мониторинга почечной функции после начала сопутствующей терапии и периодически после этого.

В ходе 28-дневного клинического исследования у пациентов с гипертензией I и II стадии, контролируемой лизиноприлом, прием целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению по сравнению с плацебо среднего суточного систолического или диастолического артериального давления, определяемого с помощью Круглосуточный амбулаторный мониторинг артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки, 48 % считались нечувствительными к лизиноприлу при последнем визите в клинику (определяемому как диастолическое артериальное давление в манжете >90 мм рт.ст. или повышение диастолического артериального давления в манжетке >10 % по сравнению с исходным уровнем) по сравнению с 27 % пациентов, получавших плацебо; это различие было статистически значимым.

Циклоспорин и такролимус

Одновременное применение НПВП и циклоспорина или такролимуса может усилить нефротоксический эффект циклоспорина или такролимуса соответственно. При одновременном применении целекоксиба и любого из этих лекарственных средств следует контролировать функцию почек.

Ацетилсалициловая кислота

Целекоксиб можно использовать с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не является заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.В представленных исследованиях, как и в случае с другими НПВП, был показан повышенный риск возникновения желудочно-кишечных язв или других желудочно-кишечных осложнений по сравнению с монотерапией целекоксибом при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты (см. раздел 5.1).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние целекоксиба на другие лекарственные средства

Ингибирование CYP2D6

Целекоксиб является ингибитором CYP2D6.Концентрации в плазме лекарственных средств, являющихся субстратами этого фермента, могут повышаться при одновременном применении с целекоксибом. Примерами лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и СИОЗС), нейролептики, антиаритмические лекарственные средства и т. д. Может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6 с индивидуальным титрованием дозы в начале лечения целекоксибом или увеличение, если лечение целекоксибом прекращают.

Одновременный прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки привел к 2.6-кратное и 1,5-кратное увеличение концентрации в плазме декстрометорфана и метопролола (субстратов CYP2D6) соответственно. Это увеличение связано с ингибированием целекоксибом метаболизма субстрата CYP2D6.

Ингибирование CYP2C19

Исследования in vitro показали некоторую способность целекоксиба ингибировать катализируемый CYP2C19 метаболизм. Клиническая значимость этого обнаружения in vitro неизвестна. Примерами лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2C19, являются диазепам, циталопрам и имипрамин.

Метотрексат

У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный или почечный клиренс) метотрексата (в ревматологических дозах). Тем не менее, при комбинировании этих двух лекарственных средств следует проводить адекватный мониторинг токсичности, связанной с метотрексатом.

Литий

У здоровых добровольцев одновременный прием целекоксиба в дозе 200 мг два раза в день с литием в дозе 450 мг два раза в день приводил к среднему увеличению C max на 16 % и площади под кривой (AUC) на 18 % лития.Таким образом, пациенты, получающие лечение литием, должны находиться под тщательным наблюдением при введении или отмене целекоксиба.

Оральные контрацептивы

В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона/35 мкг этинилэстрадиола).

Глибенкламид/толбутамид

Целекоксиб не влияет на фармакокинетику толбутамида (субстрат CYP2C9) или глибенкламида в клинически значимой степени.

Влияние других лекарственных средств на целекоксиб

Слабые метаболизаторы CYP2C9

У лиц со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенным системным воздействием целекоксиба одновременное лечение ингибиторами CYP2C9, такими как флуконазол, может привести к дальнейшему увеличению воздействия целекоксиба. Таких комбинаций следует избегать при известных медленных метаболизаторах CYP2C9 (см. разделы 4.2 и 5.2).

Ингибиторы и индукторы CYP2C9

Поскольку целекоксиб преимущественно метаболизируется CYP2C9, его следует применять в половине рекомендуемой дозы у пациентов, получающих флуконазол. Одновременное применение однократной дозы 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола один раз в сутки, мощного ингибитора CYP2C9, приводило к среднему увеличению C max целекоксиба на 60% и AUC на 130%. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить концентрацию целекоксиба в плазме.

Кетоконазол и антациды

Кетоконазол или антациды не влияют на фармакокинетику целекоксиба.

Детское население

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Беременность

Исследования на животных (крысах и кроликах) показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития (см. разделы 4.3 и 5.3). Ингибирование синтеза простагландинов может отрицательно сказаться на беременности. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Потенциальный риск для человека во время беременности неизвестен, но его нельзя исключать. Целекоксиб, как и другие лекарственные средства, ингибирующие синтез простагландинов, может вызывать вялость матки и преждевременное закрытие артериального протока в последнем триместре.

Во время второго или третьего триместра беременности НПВП, включая целекоксиб, могут вызвать нарушение функции почек у плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или маловодию в тяжелых случаях.Такие эффекты могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы после его прекращения.

Целекоксиб противопоказан при беременности и женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы 4.3 и 4.4). Если женщина забеременеет во время лечения, прием целекоксиба следует прекратить.

Грудное вскармливание

Целекоксиб выделяется с молоком лактирующих крыс в концентрациях, аналогичных таковым в плазме. Применение целекоксиба ограниченным числом кормящих женщин показало очень низкий уровень проникновения целекоксиба в грудное молоко.Женщины, принимающие Целебрекс, не должны кормить грудью.

Фертильность

В зависимости от механизма действия применение НПВП, включая целекоксиб, может отсрочить или предотвратить разрыв фолликулов яичников, что у некоторых женщин связано с обратимым бесплодием.

Целебрекс

может незначительно влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам, которые испытывают головокружение, головокружение или сонливость при приеме Целебрекса, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Побочные реакции перечислены по классам систем органов и ранжированы по частоте в Таблице 1 , отражающей данные из следующих источников:

• Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом с частотой более 0,01 % и выше, чем у плацебо, в ходе 12 плацебо- и/или активно-контролируемых клинических исследований продолжительностью до 12 недель при применении целекоксиба в суточной дозе от 100 мг. до 800 мг. В дополнительных исследованиях с использованием неселективных препаратов сравнения НПВП около 7 400 пациентов с артритом получали лечение целекоксибом в суточной дозе до 800 мг, в том числе около 2 300 пациентов получали лечение в течение 1 года или дольше.Побочные реакции, наблюдаемые при применении целекоксиба в этих дополнительных исследованиях, соответствовали таковым у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, перечисленным в таблице 1 .

• Побочные реакции, частота возникновения которых выше, чем у плацебо, у субъектов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в день в исследованиях долгосрочной профилактики полипов продолжительностью до 3 лет (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба (APC) и Профилактика колоректальных спорадических аденоматозных полипов (PreSAP) испытаний; см. раздел 5.1, Сердечно-сосудистая безопасность – долгосрочные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами).

• Побочные реакции на лекарственные средства, полученные в результате постмаркетингового наблюдения, о которых сообщалось спонтанно в течение периода, когда целекоксиб лечили более 70 миллионов пациентов (в различных дозах, продолжительности и показаниях). Несмотря на то, что они были идентифицированы как реакции из постмаркетинговых отчетов, для оценки частоты использовались данные испытаний. Частота основана на кумулятивном метаанализе с объединением исследований, в которых показано воздействие у 38 102 пациентов.

Стол 1. Побочные реакции на лекарственные средства в клинических испытаниях целекоксиба и наблюдениях (предпочтительные термины MedDRA) 1,2

Частота побочных реакций на лекарства

Класс системных органов

Очень часто

(≥ 1/10)

Общий

(от ≥ 1/100 до < 1/10)

Необычный

(от ≥ 1/1000 до < 1/100)

Редкий

(от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

Очень редко

(< 1/10 000)

Неизвестно

(нельзя оценить по имеющимся данным)

Инфекции и инвазии

Синусит, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, инфекция мочевыводящих путей

Болезни крови и лимфатической системы

Анемия

Лейкопения, тромбоцитопения

Панцитопения 4

Нарушения иммунной системы

Гиперчувствительность

Анафилактический шок 4 , анафилактическая реакция 4

Нарушения обмена веществ и питания

Гиперкалиемия

Психические расстройства

Бессонница

Беспокойство, депрессия, усталость

Спутанность сознания, галлюцинации 4

Заболевания нервной системы

Головокружение, гипертония, головная боль 4

Инфаркт головного мозга 1 , парестезия, сонливость

Атаксия, дисгевзия

Кровоизлияние внутричерепное (включая смертельное внутричерепное кровоизлияние) 4 , менингит асептический 4 , эпилепсия (включая эпилепсию при отягчающих обстоятельствах) 4 , агевзия 4 , аносмия 4 4

Заболевания глаз

Нечеткость зрения, конъюнктивит 4

Кровоизлияние в глаз 4

Окклюзия артерии сетчатки 4 , окклюзия вены сетчатки 4

Болезни уха и лабиринта

Звон в ушах, гипоакузия 1

Сердечные расстройства

Инфаркт миокарда 1

Сердечная недостаточность, сердцебиение, тахикардия

Аритмия 4

Сосудистые заболевания

Гипертония 1 (включая гипертензию при отягчающих обстоятельствах)

Легочная эмболия 4 промывание 4

Васкулит 4

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Ринит, кашель, одышка 1

Бронхоспазм 4

Пневмонит 4

Желудочно-кишечные расстройства

Тошнота 4 , боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота 1 , дисфагия 1

Запор, гастрит, стоматит, воспаление ЖКТ (в т.ч. обострение воспаления ЖКТ), отрыжка

Желудочно-кишечные кровотечения 4 , язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, перфорация кишечника, эзофагит, мелена, панкреатит, колит 4

Гепатобилиарные расстройства

Нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов (включая повышение SGOT и SGPT)

Гепатит 4

Печеночная недостаточность 4 (иногда со смертельным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит 4 (некоторые с летальным исходом), некроз печени 4 , холестаз 4 , холестатический гепатит 4 , желтуха 4

Болезни кожи и подкожной клетчатки

Сыпь, зуд (включая генерализованный зуд)

Крапивница, экхимозы 4

Ангионевротический отек 4 , алопеция, фотосенсибилизация

Дерматит Exfoliative 4 , эритема мультиформные 4 , синдром Стивенс-Джонсона 4 , токсический эпидермальный некролис 4 , лекарственная реакция с эозинофилиями и системными симптомами (платье) 4 , острый обобщенные превысительные пустоты (AGEP) 4 , буллезный дерматит 4

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Артралгия 4

Мышечные спазмы (судороги ног)

Миозит 4

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови

Острая почечная недостаточность 4 , гипонатриемия 4

Тубулоинтерстициальный нефрит 4 , нефротический синдром 4 , гломерулонефрит с минимальным поражением 4

Заболевания репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение менструального цикла 4

Женское бесплодие (снижение женской фертильности) 3

Общие расстройства и состояния административных органов

Гриппоподобное заболевание, периферический отек/задержка жидкости

Отек лица, боль в груди 4

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Травма (случайная травма)

SGOT – глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки

SGPT – сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза

1 Побочные реакции на лекарственные средства, которые наблюдались в исследованиях по профилактике полипов у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг ежедневно в 2 клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет (испытания APC и PreSAP).Побочные реакции, перечисленные выше для исследований по профилактике полипов, являются только теми, которые были ранее выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения или возникали чаще, чем в исследованиях артрита.

2 Кроме того, следующие ранее неизвестных нежелательных реакций возникли в исследованиях по профилактике полипов у субъектов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг ежедневно в 2 клинических испытаниях продолжительностью до 3 лет (испытания APC и PreSAP):

Часто: стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение массы тела. Нечасто: хеликобактерная инфекция, опоясывающий герпес, рожистое воспаление, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десен, липома, плавающие помутнения в стекловидном теле, кровоизлияние в конъюнктиву, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частые дефекации, изъязвления во рту, аллергический дерматит, ганглиоз, никтурия, вагинальное кровотечение, болезненность молочных желез, перелом нижних конечностей, повышение содержания натрия в крови.

3 Женщины, намеревающиеся забеременеть, исключаются из всех испытаний, поэтому обращение к базе данных испытаний на предмет частоты этого события было нецелесообразным.

4 Частота основана на кумулятивном метаанализе с объединением исследований, представляющих воздействие у 38102 пациентов.

В окончательных данных (подтвержденных) исследований APC и PreSAP у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг ежедневно в течение до 3 лет (объединенные данные обоих исследований; результаты отдельных исследований см. частота инфарктов составила 7,6 случаев на 1000 пациентов (нечасто), и не было превышения частоты инсультов (недифференцированные типы) по сравнению с плацебо.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через схему желтой карточки на сайте www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store.

Нет клинического опыта передозировки.Разовые дозы до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг два раза в день вводили здоровым добровольцам в течение девяти дней без клинически значимых побочных эффектов. В случае подозрения на передозировку следует оказать соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, т.е. путем ликвидации желудочного содержимого, диспансерного наблюдения и, при необходимости, назначения симптоматического лечения. Диализ вряд ли будет эффективным методом выведения лекарственного средства из-за высокой степени связывания с белками.

Фармакотерапевтическая группа: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, НПВП, коксибы, код АТХ: M01AH01.

Механизм действия

Целекоксиб представляет собой пероральный селективный ингибитор ЦОГ-2 в клиническом диапазоне доз (200–400 мг в сутки). В этом диапазоне доз у здоровых добровольцев не наблюдалось статистически значимого ингибирования ЦОГ-1 (оцениваемого как ex vivo ингибирование образования тромбоксана B 2 [TxB 2 ]).

Фармакодинамические эффекты

Циклооксигеназа

отвечает за образование простагландинов.Были идентифицированы две изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изоформу фермента, который, как было показано, индуцируется провоспалительными стимулами и, как постулируется, в первую очередь отвечает за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция). Он также может играть роль в заживлении язвы.ЦОГ-2 был обнаружен в тканях вокруг язвы желудка у людей, но его связь с заживлением язвы не установлена.

Разница в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов с риском тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, следовательно, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоксан тромбоцитов.

Целекоксиб представляет собой диарилзамещенный пиразол, химически сходный с другими неариламинсульфонамидами (например,грамм. тиазиды, фуросемид), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например, сульфаметоксизола и других сульфонамидных антибиотиков).

Дозозависимый эффект на образование TxB 2 наблюдался после высоких доз целекоксиба. Тем не менее, у здоровых добровольцев в исследованиях с небольшими многократными дозами 600 мг два раза в день (в три раза выше максимальной рекомендуемой дозы) целекоксиб не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Было проведено несколько клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность при остеоартрите, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите.Целекоксиб оценивали для лечения воспаления и боли при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов примерно у 4200 пациентов в плацебо- и активно-контролируемых исследованиях продолжительностью до 12 недель. Его также оценивали для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите примерно у 2100 пациентов в плацебо- и активно-контролируемых исследованиях продолжительностью до 24 недель. Целекоксиб в суточной дозе 200–400 мг обеспечивал облегчение боли в течение 24 часов после приема. Применение целекоксиба для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита оценивали у 896 пациентов в плацебо- и активно-контролируемых исследованиях продолжительностью до 12 недель.Целекоксиб в дозах 100 мг два раза в день, 200 мг QD, 200 мг BID и 400 мг QD в этих исследованиях продемонстрировал значительное уменьшение боли, общей активности заболевания и функции при анкилозирующем спондилите.

Было проведено пять рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, включая запланированную эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, примерно у 4500 пациентов без первоначального изъязвления (целекоксиб в дозах от 50 мг до 400 мг два раза в сутки). В 12-недельных эндоскопических исследованиях целекоксиб (100–800 мг в сутки) ассоциировался со значительно более низким риском развития гастродуоденальных язв по сравнению с напроксеном (1000 мг в сутки) и ибупрофеном (2400 мг в сутки).Данные были противоречивы по сравнению с диклофенаком (150 мг в сутки). В двух из 12-недельных исследований процент пациентов с эндоскопическими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки существенно не отличался между плацебо и целекоксибом в дозах 200 мг два раза в день и 400 мг два раза в день.

В проспективном долгосрочном исследовании безопасности (продолжительность от 6 до 15 месяцев, исследование CLASS) 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг два раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз для остеоартрита и ревматоидного артрита, соответственно). ), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (оба в терапевтических дозах).Двадцать два процента включенных в исследование пациентов одновременно принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (≤325 мг/день), главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (СС). По первичной конечной точке осложненные язвы (определяемые как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или непроходимость) целекоксиб существенно не отличался от ибупрофена или диклофенака по отдельности. Также для комбинированной группы НПВП не было статистически значимой разницы в отношении осложненных язв (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,41-1,46, на основе всей продолжительности исследования).Для комбинированной конечной точки, осложненных и симптоматических язв частота была значительно ниже в группе целекоксиба по сравнению с группой НПВП, относительный риск 0,66, 95% ДИ 0,45-0,97, но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, принимавших целекоксиб и сопутствующую ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, частота осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, получавших только целекоксиб. Частота клинически значимого снижения гемоглобина (>2 г/дл), подтвержденного повторным тестированием, была значительно ниже у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с группой НПВП, относительный риск 0.29, 95% ДИ 0,17–0,48. Значительно более низкая частота этого явления при применении целекоксиба сохранялась как при применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.

В проспективном рандомизированном 24-недельном исследовании безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет или с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе (за исключением тех, кто принимал ацетилсалициловую кислоту (АСК)) процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (≥2 г/дл) и/или гематокрит (≥10 %) определенного или предполагаемого желудочно-кишечного происхождения были ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки (N=2238), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак SR в дозе 75 мг два раза в сутки плюс омепразол в дозе 20 мг один раз в сутки (N =2246) (0.2 % против 1,1 % для определенного желудочно-кишечного происхождения, p = 0,004; 0,4 % против 2,4 % для предполагаемого желудочно-кишечного происхождения, p = 0,0001). Частота клинически проявляющихся желудочно-кишечных осложнений, таких как перфорация, непроходимость или кровотечение, была очень низкой и не отличалась между группами лечения (4-5 в группе).

Сердечно-сосудистая безопасность – долгосрочные исследования с участием субъектов со спорадическими аденоматозными полипами

Было проведено два исследования целекоксиба i с участием субъектов со спорадическими аденоматозными полипами.е., испытание APC и испытание PreSAP. В исследовании APC наблюдалось дозозависимое увеличение комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденного) при применении целекоксиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. Исследование PreSAP не продемонстрировало статистически значимого увеличения риска для той же комбинированной конечной точки.

В исследовании APC относительный риск по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (предполагаемой) сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта составлял 3.4 (95 % ДИ 1,4–8,5) при применении целекоксиба в дозе 400 мг два раза в сутки и 2,8 (95 % ДИ 1,1–7,2) при применении целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки. Кумулятивные показатели для этой комбинированной конечной точки за 3 года составили 3,0 % (20/671 субъект) и 2,5 % (17/685 субъект) соответственно по сравнению с 0,9 % (6/679 субъект) для плацебо. Повышение дозы целекоксиба в обеих группах по сравнению с плацебо было в основном связано с увеличением частоты инфаркта миокарда.

В исследовании PreSAP относительный риск по сравнению с плацебо для той же комбинированной конечной точки (оцененной) составлял 1.2 (95 % ДИ 0,6–2,4) при применении целекоксиба в дозе 400 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные показатели для этой комбинированной конечной точки за 3 года составили 2,3 % (21/933 субъекта) и 1,9 % (12/628 субъектов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составила 1,0 % (9/933 субъекта) при применении целекоксиба в дозе 400 мг один раз в сутки и 0,6 % (4/628 субъектов) при применении плацебо.

Данные третьего долгосрочного исследования ADAPT (Испытание противовоспалительной профилактики болезни Альцгеймера) не показали значительного увеличения сердечно-сосудистого риска при применении целекоксиба в дозе 200 мг два раза в день по сравнению с плацебо.Относительный риск по сравнению с плацебо для аналогичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт) составил 1,14 (95% ДИ 0,61–2,15) при применении целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составила 1,1 % (8/717 пациентов) при применении целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки и 1,2 % (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)

Исследование PRECISION представляло собой двойное слепое исследование сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с остеоартритом (ОА) или ревматоидным артритом (РА) с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний или с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, в котором целекоксиб (200–400 мг в день) сравнивался с напроксеном (750–1 000 мг в сутки). мг в день) и ибупрофен (1800-2400 мг в день).Первичной конечной точкой, проведенной Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), была независимо оцененная комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (включая геморрагическую смерть), нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Исследование планировалось с мощностью 80% для оценки не меньшей эффективности. Всем пациентам открыто назначали эзомепразол (20-40 мг) для защиты желудочно-кишечного тракта. Пациентам, принимавшим низкие дозы аспирина, было разрешено продолжить терапию, в начале исследования почти половина пациентов принимала аспирин.Вторичные и третичные конечные точки включали сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и почечные исходы. Средняя выдаваемая доза составляла 209±37 мг/день для целекоксиба, 2045±246 для ибупрофена и 852±103 для напроксена .

Что касается первичной конечной точки, целекоксиб по сравнению с напроксеном или ибупрофеном соответствовал всем четырем заранее установленным требованиям не меньшей эффективности, см. Таблицу 2.

Другие независимо оцененные вторичные и третичные конечные точки включали сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и почечные исходы.Кроме того, было проведено 4-месячное дополнительное исследование, посвященное влиянию трех лекарственных препаратов на артериальное давление, измеренное с помощью амбулаторного мониторирования (СМАД).

Таблица 2. Первичный анализ составной конечной точки APTC

Анализ намерения лечить (ITT, до 30 месяцев)

Целекоксиб 100–200 мг 2 раза в сутки

Ибупрофен 600-800 мг 3 раза в день

Напроксен 375–500 мг 2 раза в сутки

Н

8 072

8 040

7 969

Субъекты с событиями

188 (2.3%)

218 (2,7%)

201 (2,5%)

Попарное сравнение

Целекоксиб против напроксена

Целекоксиб против ибупрофена

Ибупрофен против напроксена

ЧСС (95% ДИ)

0.93 (0,76, 1,13)

0,86 (0,70, 1,04)

1,08 (0,89, 1,31)

Модифицированный анализ намерения лечить (mITT, лечение до 43-го месяца)

Целекоксиб 100–200 мг 2 раза в сутки

Ибупрофен 600-800 мг 3 раза в день

Напроксен 375–500 мг 2 раза в сутки

Н

8 030

7 990

7 933

Субъекты с событиями

134 (1.7%)

155 (1,9%)

144 (1,8%)

Попарное сравнение

Целекоксиб против напроксена

Целекоксиб против ибупрофена

Ибупрофен против напроксена

ЧСС (95% ДИ)

0.90 (0,72, 1,14)

0,81 (0,64, 1,02)

1,12 (0,889, 1,40)

HR – Коэффициент опасности

BID – bis in die

TID – тер в штампе

В целом численно схожие результаты в группах целекоксиба и препарата сравнения по вторичным и третичным конечным точкам, и в целом не было никаких неожиданных результатов в отношении безопасности.

В совокупности исследование PRECISION показывает, что целекоксиб в самой низкой утвержденной дозе 100 мг два раза в день не уступает ибупрофену в дозе от 600 мг до 800 мг три раза в день или напроксену в дозе от 375 мг до 500 мг два раза в день в отношении побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.Сердечно-сосудистые риски класса НПВП, включая коксибы, являются дозозависимыми, поэтому результаты для целекоксиба в дозе 200 мг в день по комбинированной сердечно-сосудистой конечной точке нельзя экстраполировать на режимы дозирования с использованием более высоких доз целекоксиба.

Поглощение

Целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме примерно через 2-3 часа. Прием с пищей (с высоким содержанием жира) замедляет всасывание целекоксиба примерно на 1 час, в результате чего T max составляет примерно 4 часа, а биодоступность увеличивается примерно на 20%.

У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была эквивалентной, когда целекоксиб вводили в виде целой капсулы или содержимого капсулы, посыпанного яблочным пюре. Не было никаких существенных изменений в C max , T max или T 1/2 после введения содержимого капсулы в яблочное пюре.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 97 % при терапевтических концентрациях в плазме, и лекарственный препарат преимущественно не связывается с эритроцитами.

Биотрансформация

Метаболизм целекоксиба в основном опосредован цитохромом Р450 2С9. В плазме крови человека были идентифицированы три метаболита, неактивные в качестве ингибиторов ЦОГ-1 или ЦОГ-2, а именно первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат.

Активность цитохрома P450 2C9 снижена у лиц с генетическими полиморфизмами, которые приводят к снижению активности фермента, например, у лиц, гомозиготных по полиморфизму CYP2C9*3.

В фармакокинетическом исследовании целекоксиба в дозе 200 мг один раз в день у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 или CYP2C9*3/*3 медиана C max и AUC 0-24 целекоксиба на 7-й день были примерно в 4 и 7 раз выше, соответственно, у субъектов с генотипом CYP2C9*3/*3 по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях однократной дозы, включавших в общей сложности 5 субъектов с генотипом CYP2C9*3/*3, AUC 0-24 однократной дозы увеличилась примерно в 3 раза по сравнению с нормальными метаболизаторами.Подсчитано, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет 0,3-1,0 % среди разных этнических групп.

Пациентам с известным или предполагаемым плохим метаболизмом CYP2C9 на основании предшествующего анамнеза/опыта применения других субстратов CYP2C9 целекоксиб следует назначать с осторожностью (см. раздел 4.2).

Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах целекоксиба между пожилыми афроамериканцами и представителями европеоидной расы.

Концентрация целекоксиба в плазме повышается примерно на 100 % у пожилых женщин (> 65 лет).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легкой печеночной недостаточностью среднее увеличение C max целекоксиба составило 53 %, а AUC — 26 %. Соответствующие значения у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью составили 41 % и 146 % соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легкими и умеренными нарушениями лучше всего коррелировала с их значениями альбумина. Лечение следует начинать с половины рекомендуемой дозы у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л).Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (альбумин сыворотки <25 г/л) не изучались, и целекоксиб противопоказан этой группе пациентов.

Опыт применения целекоксиба при почечной недостаточности ограничен. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, но вряд ли у этих пациентов будут заметные изменения. Таким образом, при лечении пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность. Противопоказана тяжелая почечная недостаточность.

Ликвидация

Целекоксиб в основном выводится путем метаболизма.Менее 1 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Вариабельность воздействия целекоксиба у разных субъектов составляет примерно 10 раз. Фармакокинетика целекоксиба не зависит от дозы и времени в диапазоне терапевтических доз. Период полувыведения составляет 8-12 часов. Стабильные концентрации в плазме достигаются в течение 5 дней лечения.

Доклинические данные по безопасности не выявили особой опасности для человека на основании обычных исследований токсичности при многократном приеме, мутагенности или канцерогенности, помимо тех, которые рассматриваются в разделе 4.4, 4.6 и 5.1 Инструкции по применению.

Целекоксиб при приеме внутрь в дозах ≥150 мг/кг/день (примерно 2-кратное воздействие на человека при дозе 200 мг два раза в день, что измеряется AUC 0-24 ), вызывал повышенную частоту дефектов межжелудочковой перегородки, редкое явление и изменения, такие как слияние ребер, слияние грудины и деформация грудины, когда кроликов лечили на протяжении всего органогенеза. Дозозависимое увеличение числа диафрагмальных грыж наблюдалось, когда крысам давали целекоксиб перорально в дозах ≥30 мг/кг/день (примерно в 6 раз больше, чем у человека на основе AUC 0-24 в дозе 200 мг два раза в день) на протяжении всего органогенеза.Эти эффекты ожидаются после ингибирования синтеза простагландинов. У крыс воздействие целекоксиба на ранних стадиях эмбрионального развития приводило к предимплантационным и постимплантационным потерям и снижению выживаемости эмбриона/плода.

целекоксиба выделялось с молоком крыс. В перипостнатальном исследовании на крысах наблюдалась токсичность для детенышей.

В двухлетнем исследовании токсичности у самцов крыс при высоких дозах наблюдалось увеличение тромбоза надпочечников.

Содержимое капсул

Моногидрат лактозы

Лаурилсульфат натрия

Повидон

Кроскармеллоза натрия

Стеарат магния

Оболочки капсул

Желатин

Диоксид титана E171

Лаурилсульфат натрия

Монолаурат сорбитана

Краска для печати

Индиготин E132

Шеллак

Пропиленгликоль

Не хранить при температуре выше 30 °C.