Мазь от ревматизма ног: Препараты от ревматизма купить в Украине: Киев, Днепр, Харьков, Одесса, Львов | Цены на лекарства против ревматизма

Содержание

ᐅ мазь от ревматизма суставов ног

ᐅ мазь от ревматизма суставов ног

Те, кто постоянно применяет разнообразные лекарства для устранения симптомов болезней суставов и позвоночника, знают, что большинство этих средств дают лишь временное облегчение, не избавляя от самого заболевания. Артроток от боли в суставах эффективно борется с недугами любой степени тяжести.

Острая боль в колене может обездвижить вас надолго, но чтобы такого не случилось нужно знать почему появляется внезапная или пульсирующая боль в коленном суставе. Чаще всего боль в суставах появляется в пожилом возрасте, но иногда сопровождает заболевания, возникающие у молодых людей и. Суставы (обычно крупные) поражаются симметрично, они отечны и резко болезненны на ощупь. При подагре боли резкие и нестерпимые. Как точно выразился один больной, если на ногу попадет пушинка, кажется, что упал кирпич. В суставах появляется тугоподвижность, скованность, увеличивается болезненность. Боли в коленном суставе: причины и мощное лечение. Внезапно заболело колено. Если сильная болезненность возникает резко и неожиданно – возможно поражение мениска. Подагра отличается тем, что боль в локтевом суставе проявляется резко и интенсивно. На гиалиновом хряще появляются микротрещины, которые приводят к шероховатой поверхности. Муж периодически загибается от боли то в колене, то в лодыжке. Возникает абсолютно внезапно, без причины, т.к. Я беспокоюсь, ведь не может беспричинно настолько сильно болеть в суставах то там, то здесь? Что это может быть? Боль – это единственный симптом, возникающий при этом заболевании. Она резко усиливается при движениях. Кроме этого, боли в суставах могут возникать при опухолях грудной или предстательной железы, как отдаленная реакция. При данной болезни поражается суставная сумка, поэтому возникают боли в суставах. Эта патология наблюдается чаще всего в коленном суставе, и связана с повреждением хряща в результате большой нагрузки или резких движений. Тем более, если характер боли резкий и длительный. Содержание статьи. Почему болят суставы – основные причины суставных болей. Вышеописанное явление артралгия обычно появляется вследствие раздражения различными факторами. Боль в коленном суставе: лечение. Коленный сустав — один из самых сложных суставов. В любом случае все это сопровождается резкой сильной болью. Боль появилась неожиданно.Правое колено и под ним. Идти к врачу больно, можно. Лучшие НПВС от боли в суставах. Нестероидные противовоспалительные средства отличаются выраженными анальгезирующим, жаропонижающим действиями. Эту группу лекарств чаще всего применяют при суставных болях, т.к. Здоровый человек считает свободу движений чем-то само собой разумеющимся. На самом деле это великое счастье – иметь возможность беспрепятственно и безболезненно двигаться, ходить, бегать, работать руками. Нестероидные обезболивающие и противовоспалительные препараты против боли в суставах: список уколов. Те, кто хотя бы раз в жизни испытывал боль в суставах знает о том, как это мучительно. Поэтому показания к применению препаратов от боли в суставах сводится к списку. Травмирование соединительных и мягких тканей сопряженных с суставной областью. Лекарство для суставов — список препаратов от суставной боли. Причины боли в суставах. Подвижность суставов обеспечивается наличием здоровых связок. Боль в суставах — особое удовольствие. Особенно для тех, кто привык отвлекаться от боли с помощью уборки в квартире, прогулок на свежем воздухе или погружения с головой в работу. Чашка чая из хвоща, употребляемого ежедневно, избавляет от боли в суставах, ревматизма и невралгии. Что касается дьявольского когтя, специалисты считают его одним из самых мощных природных средств против боли. Боли в суставах могут возникать по разным причинам — как в результате травм, так и из-за тех или иных заболеваний. Далеко не всегда суставные боли связаны с артритами или артрозами — их могут вызывать самые разные заболевания. Еда против боли в суставах – Официальный сайт программ Здоровье, Жить здорово с Еленой Малышевой – ЗдоровьеИнфо. Применять при суставном ревматизме, втирая в суставы вечером, перед сном, 1 раз в день. Выпивают в течение 2-3 дней. 1 2. Главная – Народные рецепты против боли в суставах. .Гель для суставов представляет собой баллон небольшого размера с распылителем. Содержимое флакона имеет густую консистенцию, которая обладает легким травяным запахом. Объем одного баллона – 30 мл.

Отзывы мазь от ревматизма суставов ног

Приобрела данное средство от боли в суставах по совету своей старшей сестры, у неё ревматизм, поэтому приходится постоянно, что-то покупать. Мне тоже данный препарат помогает и скажу что весьма быстро получаю нужный эффект. Отзывы мазь от ревматизма суставов ног

Именно поэтому рекомендуется покупать средство на официальном сайте, поскольку этот способ является самым надежным и безопасным. А риск наткнуться на мошенников отсутствует.

Поделюсь своим реальным отзывом об мазь от ревматизма суставов ног. Перед началом применения необходимо очистить пораженный участок тела под струей теплой воды. Затем необходимо открыть флакон и нажать на дозатор. Небольшое количество мази нужно равномерно распределить на болезненной части тела и втирать до полного впитывания в кожу, пока кожный покров не станет теплым. Процедуру нужно проводить не менее двух раз в день (лучше 3-4 раза) на протяжении двух недель. За счет наличия удобного дозатора средство расходуется экономично. Одного флакона хватает на месяц активного пользования. Итак, кто производитель Артротока? Действительно ли так эффективен этот препарат? Сколько стоит Артроток? На эти и другие вопросы относительно инструкции по применению, цены, отзывов крема Artrotok можно найти ответы в ниже изложенной статье.

Узнать подробнее о мазь от ревматизма суставов ног

Ещё ссылки где можно узнать о мазь от ревматизма суставов ног:современное лечение коленного суставамазь от ревматизма суставов ног
тянет сустав колена, тянет сустав колена
мазь от ревматизма суставов ног,рейтинг средств для суставов, артроз суставов пальцев народные средства
высокая температура боли в суставахприменение сабельника для лечения суставов.

Купить-мазь от ревматизма суставов ног

Где купить гель Артроток? Действительно подлинное лекарство можно приобрести только с помощью интернета. Существует официальный сайт Артротока, благодаря которому каждый желающий имеет возможность познакомиться ближе с препаратом, проконсультироваться со специалистами и заказать необходимое количество медикамента. Купить Артроток в аптеке, естественно, можно, но никто в этом случае не будет гарантировать потребителю подлинность геля.
Острая боль в колене может обездвижить вас надолго, но чтобы такого не случилось нужно знать почему появляется внезапная или пульсирующая боль в коленном суставе. Чаще всего боль в суставах появляется в пожилом возрасте, но иногда сопровождает заболевания, возникающие у молодых людей и. Суставы (обычно крупные) поражаются симметрично, они отечны и резко болезненны на ощупь. При подагре боли резкие и нестерпимые. Как точно выразился один больной, если на ногу попадет пушинка, кажется, что упал кирпич. В суставах появляется тугоподвижность, скованность, увеличивается болезненность. Боли в коленном суставе: причины и мощное лечение. Внезапно заболело колено. Если сильная болезненность возникает резко и неожиданно – возможно поражение мениска. Подагра отличается тем, что боль в локтевом суставе проявляется резко и интенсивно. На гиалиновом хряще появляются микротрещины, которые приводят к шероховатой поверхности. Муж периодически загибается от боли то в колене, то в лодыжке. Возникает абсолютно внезапно, без причины, т.к. Я беспокоюсь, ведь не может беспричинно настолько сильно болеть в суставах то там, то здесь? Что это может быть? Боль – это единственный симптом, возникающий при этом заболевании. Она резко усиливается при движениях. Кроме этого, боли в суставах могут возникать при опухолях грудной или предстательной железы, как отдаленная реакция. При данной болезни поражается суставная сумка, поэтому возникают боли в суставах. Эта патология наблюдается чаще всего в коленном суставе, и связана с повреждением хряща в результате большой нагрузки или резких движений. Тем более, если характер боли резкий и длительный. Содержание статьи. Почему болят суставы – основные причины суставных болей. Вышеописанное явление артралгия обычно появляется вследствие раздражения различными факторами. Боль в коленном суставе: лечение. Коленный сустав — один из самых сложных суставов. В любом случае все это сопровождается резкой сильной болью. Боль появилась неожиданно.Правое колено и под ним. Идти к врачу больно, можно. .Запомните!!! Вы не найдете средство в аптеке или магазине. Оригинальный лекарственный препарат можно купить только на сайте производителя! Благодаря этому фирма постоянно контролирует качество продукта, его цену и конечно же отзывы покупателей.

мазь от ревматизма суставов ног

мазь от ревматизма суставов ног

мазь от ревматизма суставов ног

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое мазь от ревматизма суставов ног?

Гелем Артикулат пользуюсь уже месяц для коленей. У меня уже много лет артрит коленей и с этой мазью я хожу вообще без боли. Пользуюсь ею строго каждый день, перед сном мажу колени, она хорошо впитывается, скоро буду заказывать ещё, она не дорогая как по мне, но польза от неё ощутима, буду ею пользоваться пока она мне помогает, надеюсь привыкания к ней нет.

Эффект от применения мазь от ревматизма суставов ног

Два года ужасно болел локоть, до врача дойти времени не было. Мазями кое-как перебивался, вроде легче становилось, а потом резко на локте появилась шишка, как при бурсите. Перепугался – страсть! Спасибо жене, настояла, чтоб я лечился как следует, принесла артикулат. За пару дней отек сошел, боль совсем прекратилась. Наконец-то чувствую себя полноценным мужиком!

Мнение специалиста

Ни один из активных компонентов препарата Артикулат не вызывает аллергии. При использовании лекарственного средства не оказывается токсического воздействия на организм. После лечения ткани суставов приобретают первоначальную структуру, как до воспаления.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ мазь от ревматизма суставов ног необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Тая

Состав Articulat и действие на суставы: масло пихты сибирской — отвечает за процесс восстановления тканей воспаленного участка; розмарин — создает вокруг очага воспаления своеобразный каркас, не допуская заражения соседних участков; камфора — обеспечивает прогревающий эффект. Действует на мягкие ткани, прилегающие к воспаленным структурам, борется с болевым синдромом; кальций и витамины группы В — комплекс действующих веществ питает ткани и способствует их быстрому восстановлению.

Варя

Articulat для суставов – это препарат, направленный на лечение и профилактику развития проблем с опорно-двигательным аппаратом. Входит в число наиболее эффективных средств от остеохондроза, артрита, артроза, коксартроза, болезни Бехтерева, подагры. Крем на 100% состоит из веществ натурального происхождения, что исключает риск его неблагоприятного воздействия на организм. Артикулат могут применять мужчины и женщины, независимо от возраста, срока давности заболевания.

Два года ужасно болел локоть, до врача дойти времени не было. Мазями кое-как перебивался, вроде легче становилось, а потом резко на локте появилась шишка, как при бурсите. Перепугался – страсть! Спасибо жене, настояла, чтоб я лечился как следует, принесла артикулат. За пару дней отек сошел, боль совсем прекратилась. Наконец-то чувствую себя полноценным мужиком! Где купить мазь от ревматизма суставов ног? Ни один из активных компонентов препарата Артикулат не вызывает аллергии. При использовании лекарственного средства не оказывается токсического воздействия на организм. После лечения ткани суставов приобретают первоначальную структуру, как до воспаления.


Мазь от ревматизма – признаки и причины развития заболевания. Виды мазей, применяемые при ревматизме ног: для снятия боли и воспаления, согревающие и раздражающие, хондропротекторы. Все о лечении ног мазями в статье! Мазь от ревматизма – признаки и причины развития заболевания. Виды мазей, применяемые при ревматизме ног: для снятия боли и воспаления, согревающие и раздражающие, хондропротекторы. Все о лечении ног мазями в статье! Как лечить ревматизм ног в домашних условиях, причины и симптомы . Ревматизм ног — признаки и лечение, полное описание заболевания. . Компрессы, настойки и мази: нарвите березовые листья, ошпарьте кипятком для мягкости, обложите ими больное место, укутайте теплой тканью и оставьте на ночь; столовую. Ревматизм суставов (ревматоидный артрит) – заболевание, при котором происходит воспаление соединительной ткани. Опасность этой болезни заключается в поражении различных отделов человеческого организма, т.к. Мазь от ревматизма суставов. Какая мазь от ревматизма наиболее эффективна.
Ревматизм – системный недуг, развивающийся в соединительных тканях и сосудах и имеющий инфекционно-аллергическую природу. Мазь от ревматизма суставов. Если появилась боль или неприятные ощущения в суставах ее . От ревматизма ног помогает Гимнастогал. . Ревматизм суставов (ревматоидный артрит) – заболевание, при котором происходит воспаление соединительной ткани. Опасность этой болезни заключается в поражении. Мази от ревматизма суставов ног с Ибупрофеном помогают избавиться от суставного синдрома – одного из симптомов патологии. Таблетки принимают для снятия воспаления, боли и отечности. Запрещается использовать препарат местно. Мази от ревматизма суставов ног с Ибупрофеном помогают избавиться от суставного синдрома – одного из симптомов патологии. Таблетки принимают для снятия воспаления, боли и отечности. Запрещается использовать препарат местно при нарушении целостности кожных покровов на обрабатываемом. Мазь от ревматизма суставов. Ревматизм – системный недуг, развивающийся в соединительных тканях и сосудах и имеющий инфекционно-аллергическую .
Почему развивается ревматизм. Что же приводит к ревматизму ног? Причин несколько: Стрептококковая инфекция, которая вызывает фарингит, ангину. Важно! Врачи в шоке: Эффективное и доступное средство от боли в суставах существует… … Средства народной медициныАптечные средстваМази иностранного производства.
http://glotecgh.com/upload/editor/razogrevaiushchie_mazi_dlia_sustavov_pri_artrite9276.xml
http://goodline.by/userfiles/maz_911_dlia_sustavov_s_pchelinym_iadom1209.xml
http://www.textmakareknutsson.se/upload/image/nesteroidnye_protivovospalitelnye_preparaty_dlia_lecheniia_sustavov_mazi4289.xml
https://cdml.ru/userfiles/bolit_tazobedrennyi_sustav_kak_lechit6187.xml
http://www.szkolka-krzewow.com.pl/userfiles/maz_chaga_dlia_sustavov6277.xml
Два года ужасно болел локоть, до врача дойти времени не было. Мазями кое-как перебивался, вроде легче становилось, а потом резко на локте появилась шишка, как при бурсите. Перепугался – страсть! Спасибо жене, настояла, чтоб я лечился как следует, принесла артикулат.
За пару дней отек сошел, боль совсем прекратилась. Наконец-то чувствую себя полноценным мужиком!
мазь от ревматизма суставов ног
Гелем Артикулат пользуюсь уже месяц для коленей. У меня уже много лет артрит коленей и с этой мазью я хожу вообще без боли. Пользуюсь ею строго каждый день, перед сном мажу колени, она хорошо впитывается, скоро буду заказывать ещё, она не дорогая как по мне, но польза от неё ощутима, буду ею пользоваться пока она мне помогает, надеюсь привыкания к ней нет.
Акции Существенно сэкономить на лечении суставов можно, воспользовавшись акциями и спецпредложениями. . Лишний вес и болезни суставов часто идут в комплексе, что приводит к закономерным вопросам: можно ли решить эти проблемы одновременно, избавиться от боли и предотвратить хирургические. Прежде чем лечить коленный сустав, нужно установить диагноз. . Втирают в суставы при болях. При желании во время приготовления настойки можно опустить в банку 3 неочищенных зубчика чеснока или пару стручков красного жгучего перца.
Согревающее действие средства усилится при добавлении. Можно ли вылечить артроз: чем лечить суставы, новое в лечении. Суставы ежедневно при выполнении различных бытовых задач получают достаточно большие нагрузки. Они незаметны для самого человека и могут даже не вызывать усталости. Артрит и артроз – этими похожими словами обозначают заболевания суставов. Однако заболевания эти разные, поэтому лечить их одинаково – неправильно. Каковы же признаки недугов, и как лечить эти два заболевания, чтобы поставить пациентов на ноги? Артрит – заболевание воспалительного характера. Самые эффективные методы лечения артроза. Если вы утром при пробуждении чувствуете скованность или затрудненность в движении, а также ощущается боль в суставах, то скорее всего у вас артроз. Как и чем лечить больные суставы? Самые распространенные методы лечения суставов: медикаментозные, хондропротекторы . Методы лечения суставов: традиционная медицина, физкультура и народные средства. Содержание статьи. Симптоматика. Медикаментозное лечение суставов.
Анальгетики. Зерна ржи лечат суставы. Лечение суставов каштанами. . Большое преимущество такого вкусного лекарства в том, что приготовить его можно самостоятельно в соответствии со своими вкусовыми предпочтениями. При боли в суставах можно прикладывать ломтики огурца к суставам на ночь в виде компресса. Делать три ночи подряд, затем . Итак, мы постарались выяснить, как лечить народными средствами боль в суставах. Однако любое лечение не будет. Симптомы и лечение артроза всех суставов: голеностопного, коленного, локтевого, плечевого, суставов кисти и тазобедренного. . Исчерпывающий перечень рекомендаций можно получить от лечащего врача, который тот составит исходя из состояния больного. Хирургическое лечение. Почему болят суставы: причины артралгии и провоцирующие факторы. Четыре группы болей в суставах. Диагностика и лечение: официальная медицина и альтернативные методы лечения.

Лекарства для лечения Ревматизма неуточненного

Bayer [Байер]

Biologische Heilmittel Heel [Биологише Хайльмиттель Хеель]

Cadila [Кадила]

Dr. Reddy’s Laboratories [Доктор Реддис Лабораторис]

Gedeon Richter [Гедеон Рихтер]

Haupt Pharma [Хаупт Фарма]

Indus Pharma

Ipca Laboratories [Ипка Лабораториз]

Korea United Pharm Inc [Корея юнайтед фарм]

Panacea Biotec [Панацея Биотек]

Ranbaxy [Ранбакси]

Reckitt Benckiser [Рекитт Бенкизер]

Salutas Pharma [Салютас Фарма]

Shreya Life Sciences [Шрея Лайф Саенсиз]

Sopharma [Софарма]

Stada Arzneimittel AG [Штада Арцнаймиттель]

Sun Pharmaceutical [Сан Фармасьютикалс]

VetProm

Акрихин

Алиум Производственная фармацевтическая компания

Альтфарм

Биосинтез

Борисовский завод медицинских препаратов

Вертекс

ВетПром АД

Изварино Фарма ООО

Индастриас Фармасьютикас Алмирал С. Л.

Ирбитский химико-фармацевтический завод

Лекко

Ментолатум Компани

Минскинтеркапс

Московская фармацевтическая фабрика

Обновление ПФК

Оболенское ФП

Озон ООО

Симпекс Фарма

Тева/Teva

Тульская фармацевтическая фабрика

Фармстандарт-Лексредства

ЮжФарм ООО

Первые 40 лет – с 1920 по 1960 год

В первые годы своего существования клиника Мэйо занималась преимущественно хирургической практикой. За пациентами с жалобами на опорно-двигательный аппарат ухаживал один из братьев Мэйо (доктор Уильям Дж. Мэйо или доктор Чарльз Х. Мэйо) или их первые партнеры. О том, что такие пациенты наблюдались в Рочестере, штат Миннесота, свидетельствует отчет, написанный братьями в 1895 году, в котором описывалось хирургическое лечение пациента с сепсисом коленного сустава. 1,2 Вторая статья на эту тему появилась спустя 2 года. 3

В 1910 году доктор Мелвин С. Хендерсон был назначен руководителем отдела ортопедии. Чтобы набраться опыта и ознакомиться с передовой ортопедической практикой того времени, Хендерсон посетил ряд ведущих ортопедов в Соединенных Штатах, и доктор Мэйо направил его в центры посещения в Великобритании в 1911 и 1912 годах. Доктор Генри В. Мейердинг присоединился к нему. Хендерсон в 1911 году. 4 Пациентов с проблемами костей и суставов затем наблюдали Хендерсон и Мейердинг.

Первые врачи-нехирурги, присоединившиеся к клинике Мэйо, в основном занимались скринингом пациентов перед операцией и участвовали в послеоперационном ведении (G. Юстерман, доктор медицины. Мой опыт в клинике Майо. Неопубликованная рукопись, 1956 г.). По мере того, как клиника Мэйо росла в размерах и репутации в начале 20-го века, популяция пациентов менялась. Все большее число пациентов направлялись в Рочестер или поступали самостоятельно с самыми разными заболеваниями, некоторые из которых не поддавались хирургическому вмешательству. Таким образом, потребность в диагностике и лечении нехирургических состояний продолжала расти, и были наняты врачи, интересующиеся медицинскими заболеваниями. Кроме того, больничные койки были предназначены для нехирургических пациентов, первоначально в 1917 году (G.Юстерман, доктор медицины).

Прогресс в медицине развивался постепенно на протяжении всей истории. Несмотря на то, что для нового открытия может быть указана конкретная дата, часто требуется время, чтобы подтвердить это открытие и распространить его среди других. В текущем отчете мы попытались определить, когда лекарство, метод или практика действительно использовались, а не когда они были впервые описаны. Мы разделили историю на 3 периода, которые представляют собой скорее общие временные рамки, чем строгие границы.

Клиника Мэйо заметно выросла за 40 лет между 1920 и 1960 годами.В 1920 г. насчитывалось 62 медицинских работника, а в 1960 г. — 348. после окончания Медицинской школы Университета Питтсбурга в 1920 году. 5 Позже он заявил, что какое-то время был единственным резидентом, заинтересованным в обучении внутренним болезням в клинике Мэйо. 6 В 1923 году Хенч был назначен первым ассистентом Медицинского отдела, возглавляемого доктором Леонардом Раунтри. 5 Доктор Уильям Майо предложил Хенчу сосредоточить свое внимание на пациентах с артритом, на что он согласился (C.H. Slocumb, MD. Rheumatology at the Mayo Clinic 1926-1951. Неопубликованная рукопись, 1951).

Первоначальное задание Хенча заключалось в работе с Отделением ортопедии для обследования и лечения пациентов с нехирургическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата. В январе 1926 года Хенч был назначен сотрудником медицинского отдела Раунтри с совместным назначением в отделе ортопедии, чтобы возглавить новую службу в больнице Святой Марии для пациентов с хроническим артритом (C. Х. Слокумб; PS Hench, MD, Mayo Historical Files, неопубликованные).

Новая служба ревматологии была создана в Третьем медицинском центре первоначальной больницы Святой Марии, построенной в 1889 году (Sr M. Pantaleon, OSF. Организация службы ухода за больными артритом в больнице Святой Марии, Рочестер, Миннесота. Неопубликованная рукопись, 1958 г.) () . Первоначальные больничные помещения представляли собой многоместные палаты (). В первоначальном блоке не было современных удобств. Медсестры шли по длинному коридору в подсобное помещение, чтобы принести воду для купания пациентов.Отдельного кабинета для осмотра не было, поэтому осмотры проводились у постели больного. Первоначально единственным местом, доступным для физиотерапии, была небольшая комната на пятом этаже. Комната была слишком мала для лечения всех пациентов, и во многих случаях терапевты выполняли упражнения у постели больного (старший М. Панталеон, OSF).

Больница Святой Марии в 1920-е годы. С 1925 по 1941 год ревматологическая служба располагалась на третьем этаже в центре. Третий медицинский центр располагался на третьем этаже над главным входом в больницу.

Больничная палата Святой Марии в старой больнице, строительство которой было завершено в 1889 году. Эта 5-местная палата была похожа на тип жилья в Ревматологической службе 1920-х и 1930-х годов.

Сначала большинство пациентов с серьезными нехирургическими проблемами суставов поступали в госпитальную службу, и новая служба с самого начала была загружена. В 1926 г. было 574 госпитализации (P. S. Hench, MD. Отчет службы артрита за 1929 г. Неопубликованный отчет, 1929 г.).

В последующие годы все больше пациентов проходили амбулаторное лечение, чтобы сократить свои расходы.Тем не менее, практика госпитализации пациентов с множественными опухшими болезненными суставами в ревматологическую службу больницы Сент-Мэрис для лечения, отдыха и физиотерапии продолжались в течение многих лет. Это было особенно верно, когда пациенты впервые посетили клинику Майо или когда они испытали обострение симптомов. В конце 1920-х годов перепись больничной службы насчитывала в среднем от 30 до 40 пациентов (E.B. Rentschler, MD. Letter to Dr Hench. Unpublished letter, 1958). Один или два стажера по внутренним болезням (терминология клиники Мэйо для врачей-стажеров после диплома) назначались в службу ревматологической больницы каждый квартал.Когда это было возможно, также назначался первый помощник, определяемый как сотрудник с повышением квалификации, который уже выполнял ротацию ревматолога и имел дополнительные обязанности.

Чтобы набраться опыта, Хенч провел 6 месяцев с октября 1928 г. по май 1929 г., посещая ревматологов в Европе, главным образом в Германии. Пока он отсутствовал, доктор Эдвин Б. Рентчлер, который был первым помощником, отвечал за больничную службу. В 1929 г. было 348 госпитализаций и 2121 амбулаторная консультация, все они наблюдались Хенчем и Рентшлером.Служба больницы Сент-Мэрис, которая сочетала уход за пациентами, обучение и клинические исследования, была первым академическим отделением ревматологии, созданным в Соединенных Штатах. 7,8 В течение первых 10 лет Хенч был единственным сотрудником Mayo, который в первую очередь интересовался ревматологией. В это время он укомплектовал загруженную стационарную службу в больнице Сент-Мэрис, консультировал амбулаторных пациентов по запросу и продолжал работать с хирургами-ортопедами. 9,10

С 1930 года амбулаторная консультация Хенча располагалась в сосудистом отделении в здании Пламмера, строительство которого было завершено в 1928 году (Н.Баркер, доктор медицины. История медицинского сосудистого отделения клиники Майо, записанная доктором Нельсоном Баркером, неотредактированная. Неопубликованная рукопись.) Когда Хенч был в отъезде, доктора Баркер и Эдгар В. Аллен из сосудистого отделения проводили для него амбулаторные консультации, а больничным обслуживанием руководил первый ассистент ревматолога (Н. Баркер, доктор медицины). Через несколько лет Хенч перевел свой амбулаторный кабинет в офисы ортопедического отделения в здании Пламмер.

Доктор Чарльз Х. Слокамб пришел в клинику Мэйо в октябре 1931 года после окончания Медицинской школы Университета Миннесоты и был назначен в штат в 1935 году.После этого Слокамб и Хенч попеременно работали в ревматологической больнице.

В 1932 году г-жа Мэри Панталеон была назначена старшей медсестрой в службу ревматологической больницы и занимала эту должность большую часть следующих 25 лет. Она работала в службе до этого назначения и была хорошо осведомлена и предана уходу за пациентами с артритом. Ее интерес и навыки во многом способствовали успеху больничной службы. и ведущий международный центр по уходу за пациентами с артритом на протяжении многих лет.

Штатный врач, прикомандированный к больничной службе, отвечал за уход за всеми пациентами службы, независимо от того, кто принял пациента. Каждое утро он принимал всех пациентов в сопровождении товарищей по службе. Обычно к больничной службе прикрепляли двух терапевтов, которые ежедневно поочередно вызывались для обработки новых госпитализаций. В последующие годы, когда клиника Мэйо стала больше и обучила больше врачей, в каждую больничную службу было назначено 3 терапевта.Затем сотрудник, который принял пациента, отвечал за наблюдение за этим пациентом во время госпитализации. Во время утренних обходов сотрудник, назначенный накануне, представлял новых пациентов консультанту (терминология клиники Мэйо для штатного штатного врача) и другим на обходах и предлагал дальнейшие анализы или лечение по мере необходимости. После осмотра новых пациентов были проведены обходы других пациентов, и была предоставлена ​​​​новая информация о состоянии пациентов. Стажеры, не дежурившие в течение дня, встречались со своими пациентами во второй половине дня и уведомляли дежурного о любых потенциальных проблемах или нерешенных вопросах; от них также ожидалось, что они будут читать и изучать болезни своих пациентов и ревматологию в целом.Вечером дежурный врач снова осмотрел всех пациентов и отреагировал на любые проблемы, возникшие в течение ночи. Консультант был доступен ночью по телефону.

Во время Великой депрессии количество пациентов, поступающих в больницу Сент-Мэрис, уменьшилось. В 1930 г. в больничную службу было принято 413 пациентов, но в 1933 г. их число сократилось до 150. К 1939 г. их число постепенно возросло до 312. Точно так же в начале 1930-х гг. или Слокумб и один парень без первого помощника.Амбулаторная практика также сократилась во время депрессии: с 2009 г. амбулаторных консультаций в 1930 г. до 1174, самого низкого уровня в 1932 г. В это время Хенч оказывал стационарную помощь по утрам, проводил амбулаторные консультации днем, а также был назначен на другие общие консультации. обязанности по медицинскому уходу за больными. К 1939 г. при наличии 2 сотрудников количество амбулаторных консультаций увеличилось до 3873.

В первые десятилетия 20-го века понимание ревматических заболеваний было рудиментарным.В результате нередко большинство пациентов с хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата классифицировали как имеющие варианты одного патологического процесса. Острое инфицирование суставов специфическими микроорганизмами, такими как стафилококки и туберкулезные бациллы, было распознано и выделено в отдельные категории, как и подагра, невропатическая артропатия и легочная остеоартропатия. Случаи хронического отека нескольких суставов с неизвестной причины иногда группировались вместе как «хронический полиартрит» или «деформирующий артрит». 11

Ревматоидный артрит. В 1920-х годах ревматоидный артрит называли хроническим инфекционным артритом . Другие термины для ревматоидного артрита, используемые различными авторами, включали пролиферативный артрит и атрофический артрит (). 10 Идея о том, что это заболевание вызывается хронической инфекцией, была основана на сообщениях первых европейских рабочих в конце 1800-х годов, обнаруживших микробы в крови и суставах пациентов с различными формами артрита. 12 В Соединенных Штатах отчет Cecil et al 13 предоставил много доказательств в поддержку этой теории. С помощью специальных культуральных методов они выделили стрептококки из крови 62% больных и из суставов 67% больных хроническим инфекционным артритом. Кроме того, в крови обнаружены антитела к стрептококкам. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями.

ТАБЛИЦА 1.

Термины, используемые для обозначения ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилита в период с 1920 по 1960 год

Со временем все больше исследователей не смогли идентифицировать бактерии в крови и суставах у аналогичных пациентов; было высказано предположение, что более ранние результаты были связаны с загрязнителями, 14 , и был выдвинут второй вариант идеи хронической инфекции.Эта гипотеза заключалась в том, что токсины, высвобождаемые из внесуставных очагов инфекции, вызывали артрит или, наоборот, аллергия, развившаяся на выделяемые бактериальные продукты и вызывавшая артрит. 12 Предполагалось, что артрит у пациентов с псориазом и воспалительным заболеванием кишечника имеет аналогичный патогенез. 10

В 1920-х годах базовое лечение в клинике Майо для пациентов с хроническим артритом (вероятно, как с хроническим инфекционным артритом, так и с полиартикулярным остеоартритом) включало хорошо сбалансированную диету, отдых и физиотерапию (). 11,15 Пациенты с инвалидизирующим артритом были госпитализированы для обследования и начала терапии. Их тщательно обследовали на наличие очагов инфекции. Когда миндалины были увеличены или выглядели инфицированными, выполняли тонзиллэктомию, удаляли омертвевшие зубы, прижигали шейку матки у женщин и массировали предстательную железу у мужчин, хотя уже было признано, что улучшение не всегда приводит к улучшению (CH Slocumb, MD) . 9,15

ТАБЛИЦА 2.

Лечение ревматоидного артрита Между 1920 и 1960 годами

Физиотерапия считалась важной. Упражнения были направлены на увеличение объема движений в пораженных суставах, укрепление мышц и профилактику деформаций. 15 Тепло и массаж использовались для улучшения кровообращения в пораженных участках в попытке улучшить удаление токсинов и остатков инфекции. 10 Фиксация суставов и прогрессивная повязка применялись для поддержки суставов и уменьшения контрактур, особенно коленей.Были прописаны трости и коррекция обуви. В ряде случаев хронического артрита коленных суставов выполняли синовэктомию. 10 Отдельные сильно поврежденные суставы иногда срастались хирургическим путем.

Анальгетики, включая аспирин, салицилат натрия, цинхофен и аминопирин, были назначены, но не считались основным аспектом терапии. В 1920-х годах разбавленную соляную кислоту давали перорально, если анализ желудка показывал низкое содержание кислоты (C.H. Slocumb, MD). Раствор Фаулера (который содержал арсенат калия) вводили некоторым пациентам в качестве общеукрепляющего средства.К началу 1930-х годов эти два последних агента больше не назначались.

Для пациентов и их родственников проводились еженедельные образовательные занятия, посвященные природе артрита и методам лечения в его понимании. 15

Неспецифическая вакцинная (белковая) терапия была введена в качестве лечения в 1916 г. и в течение следующего десятилетия все чаще использовалась во многих центрах. 16 Вакцины стали доступны через органы здравоохранения штатов, армию США и фармацевтические компании.Кроме того, ряд практикующих врачей разработали свои собственные вакцины из бактерий, изначально выделенных из миндалин или других источников тела пациентов с артритом. Считалось, что использование вакцины, изготовленной из культур, взятых у одного или нескольких пациентов с хроническим артритом, может быть более эффективным, поскольку бактерии могут быть непосредственно связаны с заболеванием. Использовались самые разные бактерии, в том числе штаммы брюшнотифозных, стафилококковых, стрептококковых и других.

Вакцинотерапия часто применялась в клинике Майо.К 1932 году Хенч отметил, что около 2500 пациентов получили инъекции вакцины. 17 Приблизительно 1500 из этих пациентов находились на лечении артрита; 1000 пациентов имели различные состояния и находились на сосудистых и других службах. Хотя многие американские врачи использовали вакцины для лечения всех типов артрита, в отделении ревматологии клиники Мэйо вакцины применялись главным образом для лечения хронического инфекционного артрита. Вакцина, используемая в клинике Майо, представляла собой коммерческую тройную брюшнотифозную вакцину, изготовленную из 3 штаммов убитых бактерий.Вакцину обычно вводили внутривенно. 17 За инъекцией последовал продромальный период, во время которого у пациента может возникнуть озноб. Через 3-5 часов после инъекции развивалась лихорадка, у пациентов часто возникали недомогание, головная боль, желудочно-кишечные расстройства и усиление мышечно-скелетных болей. Температура достигала максимума от 39° до 40°C и снижалась в течение 6-12 часов. Период эйфории и уменьшения болей в суставах часто следовал в течение различных временных рамок. 17 Серьезные побочные реакции, вплоть до летального исхода, были отмечены редко.Если побочная реакция была острой и считалась анафилактической реакцией, вводили адреналин. При хорошей переносимости и эффективности серия инъекций проводилась примерно два раза в неделю по 6–10 инъекций. Вторая серия может быть дана снова через несколько недель. Лишь немногие отчеты о вакцинотерапии содержали подробные объективные оценки ее эффектов. Использование вакцин в клинике Мэйо сократилось к концу 1930-х годов, и в конце концов вакцины больше не использовались. 18 Одна из идей механизма действия, вызывающего улучшение симптомов, заключалась в том, что вакцины снижают чувствительность пациентов к бактериям, которые могут быть причиной заболевания. 19 Еще одна идея в ретроспективе заключалась в том, что временное улучшение было опосредованным эндогенным кортикостероидом явлением, вторичным по отношению к стрессу от инъекции вакцины (L. E. Ward, MD, устное сообщение, 2009).

В 1920-х годах хирургическая симпатэктомия выполнялась у отдельных пациентов с хроническим инфекционным артритом. 20-22 Обоснование этой процедуры основывалось на теории о том, что на развитие артрита повлиял нейрогенный дефект, ограничивающий кровообращение в пораженных суставах.Этот дефект был исправлен, по крайней мере частично, путем симпатэктомии. Наиболее подходящими для симпатэктомии считались пациенты молодого возраста с быстро прогрессирующим артритом. Хорошие кандидаты демонстрировали изменения вазомоторной активности, о чем свидетельствовали холодные, липкие, потные руки и ноги. Симпатэктомия также выполнялась у пациентов со склеродермией и феноменом Рейно, чтобы улучшить кровообращение в пораженных областях. 23 Результаты были неоднородны, и в 1930-х годах симпатэктомия ограничивалась пациентами со склеродермией с феноменом Рейно и гипертензией (L.Э. Уорд, доктор медицины, устное сообщение, 2009 г.; CH Slocumb, MD). 24

Лихорадочная терапия артрита была введена в начале 1930-х годов. Использование лихорадки при лечении сифилиса привело к ее испытанию при других инфекциях или состояниях, предположительно заразных. Обоснование заключалось в том, что люди переносят повышенную температуру, убивающую микроорганизмы. 25-27 Подозрение на инфекцию, скорее всего, стрептококковую, было важной причиной для проведения лихорадочной терапии хронического атрофического артрита, даже несмотря на то, что стало известно, что температура тела, достигаемая с помощью лихорадочной терапии, не убивает типичные стрептококки.Другие возможные эффекты включали прямое бактериостатическое действие тепла, увеличение или мобилизацию антител против подозреваемого инфекционного организма, вазодилатация, которая увеличивала кровоснабжение суставов и помогала организму подавлять воспаление, а также общий повышенный метаболизм, вызванный лихорадкой. что было неблагоприятно для подозреваемых бактерий. В 1931 году сообщалось, что лихорадочная терапия хронического инфекционного (атрофического) артрита эффективна в небольшом числе случаев, и в течение следующих нескольких лет она была принята рядом центров в Соединенных Штатах и ​​других странах. 28,29 В клинике Майо лихорадка была вызвана гипертермическим шкафом Кеттеринга, в котором использовались электрические катушки и мягко циркулировал увлажненный воздух (). 29 Тумба закрывала пациента в положении лежа на спине, за исключением головы. Небольшие раздвижные дверцы по бокам шкафа позволяли получить доступ, чтобы врач или медсестра могли поправить защитные одеяла и измерить артериальное давление и температуру. Через час лечения температура пациента обычно находилась на желаемом уровне от 40° до 41°C, а затем гипертермию регулировали для поддержания температуры тела на желаемом уровне в течение примерно 5 часов.Пациентам рекомендовалось пить 0,6% солевой раствор со льдом во время лечения, чтобы предотвратить истощение солей.

Гипертерм Кеттеринга, использовавшийся для лечения лихорадки при ревматоидном артрите и гонококковом артрите в 1930-х годах. С правой стороны можно увидеть панельную дверь, обеспечивающую доступ к пациенту во время лечения.

От JAMA , 38 с разрешения.

Около 10% больных хроническим атрофическим артритом не переносят сеансы лихорадки. 30 Если лечение было эффективным, сеанс лихорадочной терапии проводился два раза в неделю по 6–8 процедур. Повторный курс можно провести через 2-3 месяца. Хенч проанализировал результаты лечения в клинике Майо у 60 пациентов с хронический инфекционный (атрофический) артрит в 1936 году. Ни один из них не избавился от симптомов, но у 20% было «заметное улучшение», у 20% наступило умеренное облегчение, а у остальных не было улучшения. 31 Наилучшие результаты были получены у пациентов, у которых продолжительность симптомов была менее 1 года.Любое улучшение, как правило, было кратковременным. Другие ревматологи сообщали о подобном опыте. Неспособность добиться устойчивого улучшения привела к меньшему использованию, и к концу 1930-х годов терапия лихорадки использовалась редко, за исключением редких случаев реактивного артрита (L. E. Ward, MD, устное сообщение, 2009). 18,31

К 1930-м годам, когда теория системной инфекции как причины ревматологических заболеваний угасла, термин атрофический артрит стал предпочтительным. 14,32 Также больше внимания уделялось общему состоянию больных. Те, кто не мог должным образом позаботиться о себе, часто страдали от недоедания (C. H. Slocumb, MD). Была назначена соответствующая диета, предприняты попытки организовать помощь больному после выписки из стационара. После того, как в 1935 году в клинику Мэйо пришел доктор Франк Х. Крузен, чтобы основать отделение физиотерапии, эта часть лечения значительно улучшилась. 5

Инъекции соли золота впервые были использованы для лечения артрита во Франции в конце 1920-х годов. 33 Результаты оказались многообещающими, и золото стало широко использоваться в Европе. Первые результаты в Соединенных Штатах были не такими обнадеживающими. Токсичность была обычным явлением, возможно, из-за более высоких доз, используемых в ранних исследованиях. Слокумб отметил, что в какой-то момент на лечение токсических реакций на соли золота и направление в клинику Майо уходило больше времени, чем на лечение пациентов золотом, начатое в клинике Мэйо. В обзоре 1936 года Hench et al. 32 отметили, что никто из них регулярно не использовал терапию золотом.Однако по мере того, как более низкие дозы терапии золотом стали общепринятыми, американские ревматологи пересмотрели свои взгляды на его использование. 34,35 В клинике Майо использование инъекций соли золота было ограничено местными пациентами, за которыми можно было внимательно следить на предмет побочных эффектов (C. H. Slocumb, MD).

Различные другие лекарства, используемые в других местах, но не в клинике Майо, включают инъекции коллоидной серы, 36 препараты щитовидной железы, 37 переливание крови, 38 лучевую терапию суставов, 39 и промывание толстой кишки.

Остеоартроз. Старческий артрит был общим термином для обозначения остеоартрита в 1920-х годах. Полиартикулярный старческий артрит иногда объединяли с хроническим инфекционным (атрофическим) артритом, и некоторые авторы считали его частью спектра последнего. 11,30 В 1930-х годах предпочтительным термином стал гипертрофический артрит . 32 Дегенеративный артрит . Таким образом, в дополнение к тому, что большинство врачей пренебрегало им и приводило к значительной инвалидности, диагноз полиартикулярного старческого артрита часто был неточным, что затрудняло оценку любого лечения.

Терапия к этому времени включала анальгетики, физические меры (упражнения, массаж, тепловые аппликации) и подтяжки. Разные авторы предлагали множество других методов лечения, но в клинике Майо придерживались консервативного подхода. К 1940 году остеоартрит стал лучше пониматься как отличие от ревматоидного артрита, но прогресс в терапии был незначительным.

Ревматическая лихорадка. В 1920-х годах большинство исследователей считали, что ревматическая лихорадка связана с системной инфекцией из-за лихорадки, воспаления суставов и связанных с ними симптомов.Рассмотренные возможные механизмы аналогичны таковым при хроническом инфекционном артрите. Терапия включала эрадикацию очагов хронической инфекции, в том числе тонзиллэктомию. Пациентов проинструктировали отдыхать до тех пор, пока не исчезнут все признаки инфекции. Кардиологи рекомендовали длительный отдых для лечения поражений сердца или профилактики поздних поражений сердца. На пораженные суставы накладывали местное масло грушанки и тепло. Больных интенсивно лечили салицилатами, дозу увеличивали до появления шума в ушах или других токсических эффектов.Как правило, наблюдалась быстрая симптоматическая реакция. 9

К концу 1930-х годов была установлена ​​связь β-гемолитического стрептококка с острой ревматической лихорадкой. 40,41 Однако неожиданно оказалось, что сульфаниламид, недавно доступный и эффективный против стрептококков, не оказывает немедленного благоприятного действия на активное заболевание. 42 Его профилактическое значение для предотвращения рецидивов в конечном итоге было осознано и включено в рекомендации для пациентов. 43

Подагра. Известно, что подагра связана с повышенными концентрациями мочевой кислоты. Признаки, важные для диагностики предполагаемой подагры , включали в анамнезе повторяющиеся приступы в костном суставе после травмы, хирургического вмешательства или неправильного питания, с полным исчезновением симптомов между приступами и отсутствием сердечного шума, который мог бы свидетельствовать о острой ревматической лихорадке. . Тщательный поиск тофусов, которые можно было проколоть иглой и исследовать под микроскопом на наличие кристаллов уратов, помог установить диагноз.Рентгенограммы стоп или кистей с тофусами часто были отчетливыми. 9,44

Лечение подагры симптоматическое. Рекомендовались горячие или холодные компрессы и покой пораженного сустава во время острого подагрического приступа. Пациентам рекомендовали начать безпуриновую диету с высоким потреблением жидкости. Цинхофен, обезболивающее и урикозурическое средство, был представлен в 1910 году и стал широко применяться при подагре, в том числе в клинике Майо. Поскольку острая подагра, по-видимому, была спровоцирована обострением очага инфекции, были удалены увеличенные миндалины и зубные абсцессы. 45

К 1930-м годам возникли опасения по поводу токсичности цинхофена для печени. Большие дозы салицилатов стали предпочитать цинхофену из-за урикозурического эффекта, а вино (настойка) безвременника стали применять при острых приступах подагры. 44 Бикарбонат натрия был назначен для повышения растворимости мочевой кислоты, выделяемой из организма. 46,47

Известные специфические инфекции. Терапия бактериальных или грибковых поражений суставов была прерогативой ортопедии.Острый септический артрит лечили открытым дренированием, тракцией или фиксацией и часто заканчивались анкилозом. Туберкулезные суставы часто подвергались артродезированию. 48 Когда в конце 1930-х годов стали доступны сульфаниламидные препараты, они с некоторым успехом применялись при септическом артрите. 49

Гонорейный септический артрит. Результаты лихорадочной терапии были неизменно лучше при гонорейном септическом артрите, чем при хроническом инфекционном (атрофическом) артрите. Большинство штаммов гонококков погибали в течение 5—17 часов при 41—42°С. 50 Такие температуры и продолжительность могут быть достигнуты у пациентов за один или несколько сеансов лихорадочной терапии. Обобщая литературу 1936 г., Хенч отметил, что отчеты из различных частей Соединенных Штатов указывают на быстрое излечение в 80% случаев и дополнительные 10% шансы на заметное облегчение симптомов. В клинике Майо обычным лечением было проведение от 2 до 6 сеансов лихорадки в гипертерме Кеттеринга при температуре от 41° до 42°C в течение 5–6 часов. 31 В отчете о 9 пациентах с острым гонококковым артритом, пролеченных таким образом, 5 были быстро «вылечены», а у остальных «значительно полегчало».«У 7 пациентов с хроническим гонорейным артритом продолжительностью более 6 недель 25% были вылечены, а у 45% наступило заметное облегчение. 31 Результаты из других центров были аналогичными. 27,51 Позднее сульфаниламидные препараты стали препаратами первого выбора для больных гонококковым артритом. 52,53

Фиброзит. Пациенты с локализованной или генерализованной мышечно-скелетной болью без признаков артрита или мышечного заболевания были сгруппированы в широкую категорию «фиброзит».Hench et al. 30 подсчитали, что от 10% до 15% пациентов, наблюдаемых в секции ревматологии Мейо в 1930-х годах, могут быть классифицированы как имеющие фиброзит. В других центрах частота была такой же или выше. 54 Пациенты с локализованной периартикулярной болью и болезненностью, которые предполагали тендинит или бурсит, были сгруппированы в категорию фиброзита, но им также был поставлен диагноз тендинита или бурсита и проводилась физиотерапия и анальгетики; их иногда направляли в ортопедическую хирургию для операции на участке с кальцифицирующим бурситом.

Нежные подкожные узелки часто обнаруживались над ягодичной и крестцово-подвздошной областями, которые часто исчезали при массаже. Наличие этих «фиброзных узелков» считалось диагностически полезным. Биопсия узелков иногда показывала небольшое количество лейкоцитов, но часто без патологических изменений. 55

Slocumb также разделил фиброзит на первичный и вторичный типы. Первичный фиброзит представлял собой процесс с диффузной болью и скованностью, не связанный с каким-либо другим очевидным основным заболеванием.Терапия состояла из аспирина, тепла, массажа, отдыха и избегания эмоционального стресса, который, как считалось, часто присутствует. Эти пациенты плохо ответили на терапию, но у них не развилось повреждение суставов или мышц. 56 В конце рассуждения Слокамба о первичном фиброзите Хенч проницательно заметил, что симптомы иногда могут казаться неопределенными и расплывчатыми, но они

достаточно последовательное и достаточно отчетливое, чтобы болезнь обычно можно было легко отличить от «артрита», как его называют чрезмерно сочувствующие или непосвященные, и от «нервного истощения», как его, скорее всего, назовут несочувствующие. 56

Вторичный фиброзит был более тяжелым и считался связанным с основным воспалительным процессом. Особенность из дискомфорта, который был полезен в диагностике, было усиление боли и скованности по утрам, длящееся полчаса или более. Если основное заболевание не было выявлено, диагноз ставили методом исключения. Лечение было в основном таким же, как при хроническом инфекционном (атрофическом) артрите. Утреннюю скованность у больных хроническим инфекционным (атрофическим) артритом отнесли к «фиброзному компоненту» артрита.

1940-1950

В первой половине 1940-х годов у всех на первом месте была Вторая мировая война. Хенч поступил на службу в армию США в августе 1942 года, а затем стал главным врачом в госпитале армии и флота в Хот-Спрингс, штат Арканзас, который был назначен центром артрита. В 1940 году доктор Ховард Ф. Полли прибыл в клинику Мэйо после окончания Медицинского колледжа Университета штата Огайо в 1938 году. В июле 1943 года он был назначен штатным сотрудником отделения ревматологии ().

4 главных исследователя кортизона при ревматических заболеваниях показали в 1958 году, через 10 лет после первого применения гормона при ревматоидном артрите.Слева направо: доктора Чарльз Х. Слокумб, Филлип С. Хенч, Эдвард С. Кендалл и Говард Ф. Полли.

В 1941 году служба ревматологической больницы Saint Marys переехала из третьего медицинского центра в старое здание в первый медицинский в западной части нового здания Фрэнсиса, которое было завершено в том году. Служба ревматологии располагала своей основной базой в этом месте более 50 лет.

Изменение терминологии для двух распространенных форм артрита было принято Американской ревматологической ассоциацией для установления более тесных отношений с остальным англоязычным миром.Предыдущие термины теперь были заменены ревматоидным артритом и остеоартритом (последний также называется дегенеративным заболеванием суставов ). 57

С самого начала создания отделения ревматологии обучение было неотъемлемой частью практики. Первоначально он был неформальным и проводился на обучающей основе по раундам путем обсуждения и наблюдения результатов, наблюдаемых у обследуемых пациентов. Позже, в 1940-х годах, Хенч разработал 10 лекций по важным темам ревматологии, которые он читал стипендиатам внутренних болезней во время их 3-месячной ротации на службе (Л.Э. Уорд, доктор медицины, устное сообщение, 2009 г.). Еженедельно сотрудник или первый помощник по службе читал пациентам лекции об артрите.

Ревматоидный артрит. Пациентов с активным полиартритом часто госпитализировали на несколько недель для обследования и лечения. Симптоматическое улучшение от отдыха в постели большую часть 24 часов в день показало пациентам пользу отдыха для суставов и усилило ценность продолжительного отдыха и защиты суставов после выписки из больницы.Ревматологи Mayo и другие считали, что отдых в постели в больнице или санатории в течение 4–6 недель или дольше был связан с лучшим исходом. 58

Инъекции соли золота в этот период стали чаще использоваться в клинике Майо и в других местах в Соединенных Штатах. 59,60 В 1947 году Хенч отметил, что серьезные побочные эффекты и смертность значительно снизились в последние годы (в связи с меньшими дозами), а лечение побочных эффектов улучшилось.Он пришел к выводу, что преимущества золотых инъекций перевешивают риски.

Другие подходы того времени включали испытания различных витаминов. 61 Хотя были обнаружены некоторые недостатки, вероятно, из-за недоедания, замена не оказала положительного влияния на артрит. 62,63 Внутривенные или внутримышечные инъекции чужеродных белков, таких как молоко, лошадиная сыворотка и пептон, которые в разное время пропагандировались для «мобилизации» иммунной системы пациента, в клинике Майо не применялись. 64

Ревматоидный спондилит. Американская ассоциация ревматологов приняла название ревматоидный спондилит для анкилозирующего спондилита. Предыдущие термины и термины, используемые другими, включали атрофический спондилит, болезнь Мари-Стрюмпель, болезнь Бехтерева и анкилозирующий спондилоартрит (). 65 Персонал клиники Мэйо счел спондилит вероятным вариантом ревматоидного артрита. 65-68

Поскольку ревматоидный спондилит обычно поражает молодых мужчин, его наблюдали те, кто ухаживал за солдатами во время Второй мировой войны. 69 Лечение в Mayo Clinic включало анальгетики, постуральные упражнения для поддержания вертикального положения позвоночника, упражнения на глубокое дыхание для поддержания движения грудной клетки и достаточный отдых в положении лежа на спине на твердой кровати без подушки, чтобы избежать кифоза в случае сращения позвоночника. Инъекции соли золота не помогали.

Рентгенотерапия, направленная на позвоночник и крестцово-подвздошные суставы, помогла облегчить боль и скованность в спине. 70,71 Smith et al. 72 изучали его эффекты у 75 пациентов с симптоматическим спондилитом; 25 получали рентгенотерапию в течение 5 мес, 25 — фиктивную терапию, 25 — не получали специфической терапии.Все они были проинструктированы выполнять дыхательные и постуральные упражнения. Из получавших рентгенотерапию 68% продемонстрировали «заметное улучшение». Только около 8% в группе фиктивной терапии или в группе лечебной физкультуры продемонстрировали «заметное улучшение». Первичное улучшение заключалось в облегчении боли, а меньший дискомфорт позволял пациентам лучше выполнять упражнения.

Ревматическая лихорадка. В настоящее время хорошо задокументирована роль инфекции верхних дыхательных путей, вызванной β-гемолитическими стрептококками, в патогенезе ревматизма. 73 Резкое облегчение лихорадки и болей в суставах, обеспечиваемое салицилатами, считалось почти специфичным для диагноза. В 1940-х годах можно было измерить концентрацию салицилатов в крови, и в клинике Майо было установлено, что 20 мг/дл является эффективным уровнем для контроля симптомов у большинства пациентов и обычно не был связан с токсичностью (C.H. Slocumb, MD). Был рекомендован курс сульфаниламидов при инфекции при постановке диагноза, и препарат продолжался у детей в течение всего учебного года в качестве профилактики для уменьшения рецидивов. 43,74 После Второй мировой войны пенициллин стал доступен и оказался более эффективным для лечения и профилактики стрептококковых инфекций, чем сульфаниламидные препараты.

Подагра. К этому времени подагра была обычным симптомом пациентов, обращающихся в клинику Майо. Hench 75 подсчитал, что по крайней мере у 5% пациентов, осмотренных ревматологами клиники Майо, которые пришли для оценки заболевания суставов, была классическая подагра. Тофусы обнаруживались примерно в 40-50% всех случаев. 75

Колхицин Таблетки вместо настойки безвременника при острых приступах.Таблетку давали каждый час до тех пор, пока острая боль не уменьшилась как минимум на «70%» или не появились желудочно-кишечные симптомы. Пациенты, которые начали принимать колхицин при первом предупреждении о приступе, часто могли получить облегчение при меньшей дозе, чем при диарее. По крайней мере, одно исследование показало, что диетические изменения снижают частоту острых приступов. 76 Интервальный колхицин часто назначали для предотвращения острых приступов.

Поскольку острая подагра была спровоцирована хирургическим вмешательством, пациентам с подагрой в анамнезе был назначен режим питания с высоким содержанием углеводов, без пуринов и салицилатов в течение 5 дней после хирургической операции или, альтернативно, 2 или 3 таблетки колхицина в день в течение 2 или за 3 дня до и после операции.Изъязвленные или инфицированные крупные тофусы на кистях или стопах иссекались хирургическим путем.

Фиброзит. Slocumb 77 подробно остановился на важности дифференциации первичного фиброзита от ревматоидного артрита и психогенного ревматизма.

В дополнение к предыдущей терапии местные инъекции прокаина гидрохлорида в болезненную область давали временное облегчение. Другие испробованные методы лечения включали удаление очагов инфекции, аутогенные вакцины и витамин Е или альфа-токоферол.Не было никаких объективных доказательств того, что какая-либо из этих мер помогла. Многие случаи первичного фиброзита, вероятно, были тем, что сегодня называют фибромиалгией. То, что сегодня известно как ревматическая полимиалгия, в 1940-х и 1950-х годах классифицировалось как вторичный фиброзит.

Другие ревматические заболевания. Пациенты с дерматомиозитом, красной волчанкой и склеродермией часто наблюдались в сотрудничестве с отделениями дерматологии и неврологии. Было доступно очень мало полезного лечения, кроме салицилатов, для лечения лихорадки, боли и других проявлений.Термин ревматоз некоторое время использовался для обозначения состояния этих пациентов (C.H. Slocumb, MD).

Пришествие кортизона. Хенч вернулся из армии в январе 1946 года. Как до, так и после войны его интересовало наблюдение, заключавшееся в ремиссии активности болезни в редких случаях ревматоидного артрита. 78 Он заметил это, в частности, когда молодые женщины с ревматоидным артритом беременели или когда пациенты становились желтушными.Изменение курса часто было быстрым. Хенч приписал улучшение неизвестному фактору, «веществу X», которое, по его мнению, было гормоном.

Доктор Эдвард К. Кендалл, биохимик из клиники Майо, изучавший кору надпочечников, выделил ряд веществ, которые он назвал буквами алфавита, начинающимися с буквы «А». Некоторые соединения обладали метаболической активностью, например соединение Е. 79 Хенч стремился испытать соединение Е при ревматических заболеваниях, когда его можно было получить в достаточных количествах.Соединение E, позже названное кортизоном, стало доступным для испытаний в 1948 году в результате процесса химического синтеза, разработанного доктором Льюисом Х. Сареттом в Merck & Co, Inc. Компания согласилась поставить препарат Mayo Clinic для испытаний.

Первым пациентом, получившим соединение Е, или кортизон, была 28-летняя женщина с тяжелым ревматоидным артритом. 21 сентября 1948 года ей сделали первую внутримышечную инъекцию 100 мг кортизона. Эту дозу продолжали принимать ежедневно в течение нескольких дней.На второй день она стала чувствовать себя лучше, а на третий день почти не осталось симптомов. 80 28 сентября 1948 года, через неделю после лечения первого пациента, Хенч уехал из Рочестера, чтобы прочитать лекцию в Лондоне в Обществе Хебердена, согласно предварительному соглашению. Таким образом, он отсутствовал на ранних этапах судебного разбирательства. 81,82

Из-за неожиданно хороших результатов у первых пациентов было решено провести плацебо-контролируемое исследование.Суспензии холестерина, которые выглядели как суспензии кортизона, были приготовлены эндокринологом Мейо, который не участвовал в клиническом лечении пациентов и скептически относился к первым результатам. Инъекции холестерина или кортизона случайным образом назначались группе пациентов с ревматоидным артритом в течение следующих месяцев. 2 клинических исследователя, Слокамб и Полли, а также пациенты, были «ослеплены», которым вводилась инъекция. Было легко определить, какой пациент получил инъекции кортизона, особенно в суточной дозе от 100 до 300 мг.Первоначальный отчет о лечении кортизоном в Mayo Clinic Proceedings в апреле 1949 г. включал результаты лечения 14 пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым ревматоидным артритом. 80 Все продемонстрировали заметное улучшение при приеме кортизона. Двое также получали АКТГ (адренокортикотропный гормон), и их улучшение было сходным с таковым при приеме кортизона.

В 1949 г. оценивали действие кортизона при острой ревматической лихорадке. 83 У первых 3 больных быстро исчезли симптомы лихорадки, тахикардии, полиартрита, нормализовалась СОЭ, нормализовались электрокардиограммы.

1950-1960

После выраженного противовоспалительного действия кортизона, а также применения АКТГ при ревматоидном артрите и ревматической лихорадке были изучены другие заболевания, в том числе узелковый периартериит, краниальный артериит, 84 красная волчанка, 85 и псориатический артрит. 86

В 1950 году Хенч и Кендалл были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов. 87 Доктор Тадеус Райхштейн из Швейцарии, посвятивший свою карьеру изучению гормонов надпочечников, был со-реципиентом. Публичность этого события и других наград увеличила число пациентов, обращающихся в клинику Майо за кортизоном. В результате время членов секции ревматологии почти полностью было занято кортизоном и его применением.

Доктор Л. Эммерсон Уорд, поступивший в армию после окончания Гарвардской медицинской школы, пришел в клинику Мэйо в 1946 г. и стал штатным сотрудником в 1950 г.Уорд напомнил, что после того, как кортизоновая терапия стала доступной, количество больных в больничных ревматологических отделениях увеличилось до 40-45 пациентов, тогда как обычно это было около 30 пациентов (L. E. Ward, MD, устное сообщение, 2009).

В 1954 году отделение ревматологии изменило свое название на отделение ревматологии и внутренних болезней, используя номенклатуру, аналогичную большинству других групп медицинских специальностей в Мэйо. После этого персонал провел общий физикальный осмотр всех новых амбулаторных ревматологических пациентов, а не сосредоточился только на артрите.Пациенты общей медицины распределялись по всем медицинским отделениям по очереди, в зависимости от количества и типа пациентов, прибывающих в Рочестер для лечения. В 1954 г. в отделении ревматологии в новом статусе был зарегистрирован 2141 больной. Кроме того, 330 пациентов были госпитализированы в ревматологическую службу больницы Сент-Мэрис, и 3009 были осмотрены амбулаторно, в среднем 11 пациентов в рабочий день. 88 Три дополнительных сотрудника были добавлены в 1950-е годы: д-р Джон Г. Мейн был назначен в июле 1955 г., д-р Ричард Х.Фергюсоном в 1959 г. и доктором Джоном В. Уортингтоном в 1959 г.

Сообщения о воздействии кортизона и родственных ему препаратов стимулировали интерес к специальности ревматологии. Количество стипендиатов увеличилось, а образовательные программы стали более структурированными. В дополнение к лекциям персонала была начата еженедельная конференция по клиническим случаям. На конференции сотрудник представил историю болезни и физические данные в присутствии пациента. Персонал и стипендиаты могли задавать пациенту вопросы, и были продемонстрированы важные физические данные.После возвращения больного в палату была проведена беседа о заболевании и его терапии. Полли подсчитал, что к концу 1950-х годов около 10% членов Американской ассоциации ревматологов прошли обучение в клинике Мэйо. 1 июня 1957 г., в возрасте 61 года, Хенч вышел на пенсию с обычных должностей персонала клиники Мэйо

. больничная служба в методистской больнице Рочестера.Отныне существовало 2 службы первичной ревматологической стационара. Уортингтон был назначен в эту секцию методистской больницы.

Ревматоидный артрит. Побочные эффекты кортизона при ревматоидном артрите, а также положительные эффекты были быстро признаны. 89,90 В 1951 г. Ward et al. 91 сообщили о первых 100 пациентах с ревматоидным артритом, получавших кортизон. Эффективный ответ наблюдался у всех, кроме одного пациента. Чтобы избежать побочных эффектов, начальная доза была снижена.Когда было достигнуто умеренное облегчение, дозу постепенно снижали, чтобы определить наименьшее необходимое количество и предотвратить побочные эффекты.

В последующие годы был разработан ряд аналогов кортизона в надежде усилить противовоспалительный эффект и уменьшить побочные эффекты. Преднизолон и преднизолон стали глюкокортикоидами выбора в клинике Майо после того, как исследования, опубликованные в 1958 году, показали, что они в 4-5 раз эффективнее кортизона и вызывают меньшую задержку натрия, хлоридов и воды и меньшую экскрецию калия. 92

Хотя ревматологи клиники Майо начали использовать более низкие дозы глюкокортикоидов при ревматоидном артрите и других заболеваниях, многие врачи в других местах продолжали использовать более высокие дозы. Многие пациенты имели такую ​​же болезненность от кортикостероидов, как и от основного заболевания. Некоторые врачи подняли вопрос о чистой стоимости кортизона и родственных продуктов. Работа с пациентами, направленными с гиперкортизонизмом, стала основным направлением деятельности персонала клиники Мэйо (C.Х. Слокумб, доктор медицины). Весь персонал ревматологов был глубоко обеспокоен частотой и степенью побочных реакций у пациентов, которых они наблюдали (L. E. Ward, MD, устное сообщение, 2009). В 1958 г. Ward et al. 93 предложили руководство по применению преднизолона при ревматоидном артрите.

Инъекции гидрокортизона, а затем и его аналогов в суставы, вызывающие местные симптомы, были впервые применены ортопедами клиники Майо. Избегали частых инъекций из-за беспокойства по поводу инфекций и чрезмерного использования инъецированного сустава после уменьшения боли и отека, вызванного кортикостероидом.

Ревматоидный спондилит. Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что лучевая терапия ревматоидного спондилита сопровождалась повышенной заболеваемостью лейкемией, и ее использование в клинике Мэйо, хотя и не частое, было прекращено к концу 1950-х годов. 94 Фенилбутазон, появившийся на рынке в 1950-х годах, использовался лишь изредка из-за побочных эффектов. Кортизон или преднизолон часто использовались в начале того десятилетия. Боль и скованность в спине, а также лабораторные маркеры воспаления уменьшились.Позже в этот период лишь немногие пациенты начали лечение противовоспалительными кортикостероидами из-за опасений побочных эффектов.

Остеоартроз. В 1950-х годах все большее внимание уделялось точной диагностике остеоартрита как необходимому для надлежащего лечения. 95 Было признано, что у многих людей на рентгенограммах обнаруживаются легкие изменения остеоартрита, но у них не было никаких симптомов и они не нуждались в лечении. Внутрисуставные инъекции гидрокортизона вводили в один или два симптоматических сустава, но с осторожностью, как при ревматоидном артрите.В запущенных случаях остеоартроза одного сустава рассматривался артродез.

Ревматическая лихорадка. Дополнительный опыт подтвердил предварительные данные о том, что кортизон, кортикотропин, а затем и преднизолон быстро подавляли острые проявления ревматизма, но не излечивали его. 96 Раннее лечение, по-видимому, предотвращало повреждение сердца, но не обращало вспять хронические клапанные изменения. Стандартная программа лечения включала пенициллин (при персистирующей стрептококковой инфекции) и глюкокортикоиды до купирования острых проявлений.Ревматическая лихорадка была признана самоизлечивающимся заболеванием, и медленное снижение дозы кортизона могло бы дать информацию о продолжительности времени, в течение которого препарат был необходим. 96 Длительный прием пенициллина или сульфаниламидов был назначен для профилактики будущих приступов.

Подагра. Хотя было обнаружено, что кортизон и АКТГ эффективны при острой подагре, колхицин, как перорально, так и внутривенно, продолжал оставаться предпочтительной терапией. При наличии противопоказаний к применению колхицина назначали короткий курс кортизона или фенилбутазона.Пробенецид заменил аспирин в качестве урикозурического препарата. 97 Сульфинпиразон также использовался после того, как он стал доступен в конце 1950-х годов.

Другие ревматические заболевания. Бурсит и тендинит. Гидрокортизон (первоначально названный соединением F ) и более поздние аналогичные аналоги применялись энтерально и парентерально для лечения суставов и мягких тканей, а инъекции в суставы использовались при локализованных состояниях. Доктор Марк Ковентри из ортопедического отделения вспомнил, что, возможно, это была первая инъекция глюкокортикоидов в сустав.Однажды в 1949 году он был в больнице Святой Марии, когда Хенч спросил меня, «согласен ли я ввести кортизон пациенту с острым бурситом плеча». Ковентри согласился, и на следующий день

Я ввела первому пациенту гидрокортизон. У него был тяжелый кальцифицирующий тендинит, боль от которого была неконтролируемой даже при применении морфина, чего сегодня обычно не наблюдается. В течение 14 часов после введения «состава F» в область кальция больной свободно двигал плечом. 4

В последующие годы ортопедами и ревматологами в аналогичных обстоятельствах вводилось много инъекций соединения F.

Заболевания соединительной ткани. Глюкокортикоиды стали основным средством лечения как красной волчанки, так и воспалительной миопатии. Хотя противомалярийные препараты были доступны в 1950-х годах и использовались в других местах для лечения заболеваний соединительной ткани, в это десятилетие они не применялись часто в клинике Майо.

Первое использование кортикостероидов для лечения васкулита (включая узелковый полиартериит и височный артериит) было впервые применено Polley et al. 84,98

Доктор Bayard T. Horton из Медицинского отдела описал височный артериит в 1930-х годах, но ни у одного из его первых пациентов не было выраженной мышечно-скелетной боли. 99 Возможно, это было причиной того, что в 1950-х годах персонал ревматологов не смог связать височный артериит (гигантоклеточный артериит) и вторичный фиброзит (ревматическая полимиалгия).

Резюме и комментарии

40-летний период с 1920 по 1960 год был периодом огромных успехов в лечении пациентов с ревматологическими заболеваниями.Между 1920 и 1940 годами основными полезными методами лечения были отдых, анальгетики и физиотерапия. Однако болезнь прогрессировала, и у многих пациентов развились тяжелые поражения суставов и инвалидность, и они были прикованы к креслу или кровати. К 1960 году было доступно множество лекарств. Улучшение понимания большинства ревматических заболеваний способствовало лучшему лечению и отказу от бесполезных или даже вредных методов лечения. Отказ от ранней концепции инфекционной причины ревматоидного артрита и связанных с ним состояний сделал ненужными удаление «очагов инфекции», вакцины и лечение лихорадки.

Признание связи стрептококковых инфекций с ревматизмом и введение сульфаниламидных препаратов и пенициллина способствовали резкому снижению частоты ревматизма и его последствий. Открытие урикозурического действия пробенецида позволило контролировать многие случаи подагры.

Терапевтический прогресс, оказавший наибольшее влияние за это время, был обнаружен мощным противовоспалительным действием глюкокортикоидов. Несмотря на связанные с ними побочные эффекты, они по-прежнему широко используются сегодня.

Не все знаковые достижения той эпохи, в которых участвовали врачи клиники Мэйо, сразу же приводили к новым методам лечения. Примером может служить описание клеток красной волчанки (LE) в образцах костного мозга и крови пациентов с красной волчанкой Hargraves et al. 100 Это открытие открыло путь к изучению аутоантител, что привело к значительному прогрессу в понимании механизмов ревматических заболеваний. Присутствие антинуклеарных антител в сыворотке пациентов со многими ревматическими или «аутоиммунными» заболеваниями также помогло соотнести эти состояния с областью ревматологии.

Значительный прогресс в методиках расследования. К 1960 году клиницисты ожидали контролируемых испытаний с плацебо или ложными процедурами, чтобы убедиться в терапевтической эффективности новых лекарств и процедур. Двумя примерами, включающими более новую методологию, упомянутую здесь, были фиктивное и фактическое лечение рентгеном при исследовании анкилозирующего спондилита и использование плацебо в слепых исследованиях раннего кортизона при ревматоидном артрите.

Наконец, в 1957 году окончание первой фазы ревматологии в клинике Майо ознаменовалось выходом на пенсию доктора Хенча после 34 лет практики и больших достижений, достигнутых им и его коллегами в области ревматологии.

Ревматические заболевания кожи: часто задаваемые вопросы

Что такое аутоиммунитет?

Считается, что почти все заболевания в этой категории являются заболеваниями, при которых иммунная система не работает должным образом. Иммунная система — это нормальная часть организма, которая предназначена для защиты нас от инфекций микробами и вирусами из окружающей среды. Наша иммунная система также помогает нам предотвратить развитие раковых клеток в нашем организме.

Когда иммунная система выходит из-под контроля и начинает атаковать наши собственные телесные ткани, это называется аутоиммунитетом.В этой ситуации вырабатываются белки крови, называемые аутоантителами, которые связываются с тканями нашего тела и повреждают их. Ревматические заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, дерматомиозит и склеродермия, считаются аутоиммунными заболеваниями.

Каковы типичные кожные симптомы аутоиммунных заболеваний?

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Подострая кожная красная волчанка (SCLE) представляет собой форму кожной волчанки, которая усугубляется воздействием солнечного света или искусственных источников ультрафиолетового излучения и не вызывает рубцевания.Он образует чешуйчатые красные пятна на коже, которые могут имитировать появление псориаза, появляющегося на открытых участках тела.

Пациенты с этой формой кожной волчанки имеют несколько более высокий риск развития более тяжелых внутренних осложнений системной красной волчанки по сравнению с другой распространенной формой кожной волчанки, называемой дискоидной красной волчанкой.

Дискоидная красная волчанка (ДКВ)

Дискоидная красная волчанка (также называемая DLE) вызывает чешуйчатые поражения в форме монеты, чаще всего возникающие на лице или волосистой части головы, хотя могут поражаться и другие части тела.Этот тип кожной волчанки часто вызывает рубцевание кожи и выпадение волос, которые могут быть необратимыми. Кроме того, дискоидные поражения кожи волчанкой часто вызывают потемнение и/или осветление цвета кожи. Когда волчанка первоначально проявляется только дискоидными волчаночными поражениями кожи, у таких пациентов очень низкий риск развития серьезных внутренних проблем вследствие системной волчанки.

Неонатальная волчанка

Неонатальная волчанка — это состояние, при котором у новорожденных появляются кожные поражения, часто напоминающие подострую кожную красную волчанку.Однако это происходит только в том случае, если мать новорожденного также имела иммунологические нарушения во время беременности, в результате которых ее организм вырабатывал аутоантитела к Ro. Считается, что аутоантитела к Ro матери попадают в кровоток ребенка еще в утробе матери. Эти аутоантитела, по-видимому, на самом деле вызывают поражения кожи, которые возникают после рождения ребенка и воздействия солнечного света и других форм ультрафиолетового света.

Осложнения неонатальной волчанки

В норме неонатальная красная волчанка (НКВ) является легким заболеванием, и кожные поражения проходят сами по себе по мере взросления ребенка, когда аутоантитела из крови матери исчезают из крови ребенка.Однако есть еще одно осложнение, которое может возникнуть в этой ситуации, и это врожденная блокада сердца. В отличие от поражений кожи после родов, у младенцев повреждается проводящая система сердца еще в утробе матери. Это может быть очень серьезным осложнением, требующим постоянной установки кардиостимулятора в сердце ребенка.

Синдром Шегрена

Третье состояние, которое я упомянул и которое связано с Ro-антителами, — это синдром Шегрена. Это состояние, которое вызывает сухость в глазах и во рту, чаще всего у взрослых женщин.Эта сухость возникает в результате аутоиммунного повреждения желез, вырабатывающих слезы и слюну. Это одно из наиболее распространенных из всех ревматических или связанных с артритом заболеваний, но одно из самых трудных для диагностики — его очень часто не диагностируют до тех пор, пока оно не станет достаточно запущенным.

Пациенты с синдромом Шегрена также испытывают чувствительность тела и вялость, которые могут симулировать такие состояния, как фибромиалгия. Кроме того, при болезни Шегрена могут возникать повреждения внутренних органов, такие как проблемы с почками, повреждение нервов и повреждение кровеносных сосудов.

Какие анализы крови на аутоиммунные заболевания?

Есть несколько анализов крови, которые могут показать, насколько активны иммунологические заболевания в нашем организме при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, волчанка и склеродермия. Эти тесты обычно назначаются врачами, лечащими таких пациентов. Иногда эта информация может оказаться очень полезной как для диагностики конкретной проблемы, так и для руководства лечением проблем с течением времени.

Ревматоидный фактор

При таком заболевании, как ревматоидный артрит, наиболее распространенными отклонениями в анализе крови являются наличие ревматоидного фактора.Ревматоидный фактор представляет собой тип аутоантител, присутствующих в крови почти всех больных ревматоидным артритом, имеющих действительно деструктивную форму заболевания.

Этот конкретный тест также указывает на риск некоторых осложнений, которые могут возникнуть при ревматоидном артрите в частях тела за пределами суставов. Такой тест, как ревматоидный фактор, безусловно, может быть полезен при постановке первоначального диагноза ревматоидного артрита. Кроме того, количество ревматоидного фактора в крови может свидетельствовать об активности иммунологического заболевания в организме.

Анализ антинуклеарных антител (ANA)

Другим тестом является анализ на антинуклеарные антитела (для краткости «тест ANA»). Тест на АНА почти всегда положительный при ревматических заболеваниях, таких как волчанка. Кроме того, он часто бывает положительным при ревматоидном артрите, дерматомиозите и склеродермии.

Этот тест, поскольку он может быть положительным при ряде этих заболеваний, не является диагностическим признаком какого-либо конкретного заболевания. Врач будет использовать тест ANA для скрининга этой общей группы заболеваний, и если он будет положительным, он проведет более конкретные тесты, чтобы поставить конкретный диагноз, например, волчанку.

Тем не менее, при интерпретации результатов теста на ANA следует помнить, что он может быть положительным и при других заболеваниях, не связанных с артритом. Даже у нормальных людей иногда будут аномальные результаты теста на ANA. Еще чаще это происходит у пожилых здоровых людей. Некоторые лекарства могут вызвать положительный тест ANA. Дело в том, что врач должен быть очень осторожным в интерпретации результатов теста на ANA и должен информировать пациентов об истинном значении результата теста на ANA.Я вижу много путаницы, вызванной тем, что врачи в сообществе не полностью осведомлены о различных плюсах и минусах теста ANA.

Антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов (ANCA)

В этом контексте я упомяну еще об одном лабораторном тесте. Это тест ANCA. ANCA расшифровывается как «антитела к нейтрофильным цитоплазматическим антигенам». Этот тест часто бывает положительным при таких формах воспаления кровеносных сосудов, как васкулит.

Одной из самых сильных ассоциаций заболеваний в тесте ANCA является заболевание, называемое гранулематозом Вегенера.Это заболевание, которое может поражать кровеносные сосуды в разных частях тела, включая кожу. Распознавание характерных паттернов изменений кожи может быть ключом к диагностике этого заболевания и назначению пациентам надлежащего лечения внутренних осложнений, которые могут быть очень серьезными (повреждение легких и почек).

Однако, как и в случае теста ANA, нужно быть осторожным в интерпретации результатов теста ANCA. Тест на АНЦА может быть положительным и при других состояниях, помимо васкулитных заболеваний, таких как гранулематоз Вегенера.

Лечение действительно должно быть индивидуализировано в зависимости от конкретного заболевания и конкретных состояний, связанных с данным случаем. Например, некоторые лекарства могут быть более опасными для женщин по сравнению с мужчинами.

Как лечат ревматические заболевания кожи?

Ответ на этот вопрос сложен. Повреждения кожи при большом количестве из примерно 100 заболеваний, вызывающих артрит, лечатся по-разному. Например, при таком заболевании, как волчанка, кожные поражения можно довольно хорошо лечить кремами, содержащими кортизон, и пероральными препаратами, такими как противомалярийные препараты.Однако эти же формы лечения обычно не помогают при кожных изменениях, наблюдаемых при склеродермии.

Лечение действительно должно быть индивидуализировано в зависимости от конкретного заболевания и конкретных состояний, связанных с данным случаем. Например, некоторые лекарства могут быть более опасными для женщин по сравнению с мужчинами.

Некоторые препараты, такие как кортикостероиды («стероиды») подавляют иммунный ответ в широком смысле и могут быть очень полезны при ряде аутоиммунных заболеваний, включая ревматические заболевания (кортикостероиды обычно называют препаратами типа «кортизон»).Кортикостероиды, такие как преднизолон, принимаемые внутрь, безусловно, могут подавлять различные проявления ревматоидного артрита, включая кожные изменения, такие как васкулит.

Однако длительное пероральное применение кортикостероидов может вызвать множество неприятных и серьезных побочных эффектов. Поэтому врачи постоянно пытаются найти другие препараты, которые избавят от необходимости полагаться на кортикостероиды в течение длительного периода времени.

Метотрексат вместо кортикостероида

В случае ревматоидного артрита метотрексат представляет собой лекарство, которое, как было установлено, способно предотвратить прием пациентами большого количества кортикостероидов.Как правило, то, что дерматолог делает для обработки поверхности кожи, например, нанесение солнцезащитных средств и кремов или мазей, содержащих кортикостероиды, не помогает при более серьезных кожных проблемах, таких как васкулит, которые наблюдаются при ревматоидном артрите.

Какие существуют варианты лечения кожной волчанки?

Что касается лечения кожной волчанки, местные меры, которые обсуждались выше, такие как нанесение солнцезащитных кремов и кремов и мазей, содержащих кортикостероиды, непосредственно на кожу, могут быть полезны для подавления кожного воспаления, вызванного волчанкой.

Лекарства от кожных заболеваний волчанки

Однако большинству пациентов с кожной волчанкой в ​​дополнение к местной терапии требуется пероральная терапия. Наиболее безопасной формой пероральной терапии для лечения кожной волчанки будет один или комбинация противомалярийных препаратов, таких как гидроксихлорохин, который обычно называют его торговым названием: плаквенил. Этот препарат можно использовать очень безопасно, если соблюдаются общие рекомендации относительно общей суточной дозы. Тем не менее, пациентам необходимо следить за состоянием глаз во время лечения этим препаратом, так как в редких случаях могут развиться проблемы с сетчаткой глаза во время этой формы лечения.

Как лечат кожные заболевания от дерматомиозита?

Аналогичные формы лечения используются для лечения кожных заболеваний у пациентов с дерматомиозитом и волчанкой. Дерматомиозит вызывает аутоиммунное воспаление и повреждение мышц, кожи и иногда других жизненно важных органов, таких как легкие.

Однако кожное заболевание дерматомиозит обычно труднее лечить, чем кожную волчанку. Кроме того, кожное заболевание дерматомиозит часто доставляет больше беспокойства пациенту, вызывая такие симптомы, как зуд (кожная волчанка обычно не вызывает зуда).

Как склеродермия влияет на кожу?

Склеродермия — это термин, который просто означает «твердая кожа». Как и при волчанке, у пациентов со склеродермическими изменениями кожи имеется переменный риск сопутствующего поражения внутренних органов, особенно почек и легких.

У некоторых пациентов развивается форма склеродермии, которая никогда не приводит к повреждению внутренних органов. Эта форма заболевания называется локализованной склеродермией или морфеей. Однако у других пациентов со склеродермией относительно скоро после появления кожных проблем развиваются внутренние осложнения.

границ | Палиндромный ревматизм: просто предревматоидная стадия или что-то еще?

Введение

A-36-летняя офисная работница поступила в отделение артрита с 8-месячным анамнезом периодических болей в суставах и припухлости. Семейный врач прописал напроксен во время обострений без значительного улучшения. Первый анализ крови выявил ревматоидный фактор (РФ) 40 МЕ (NV <20) и отрицательный антинуклеарный (АНА) тест, без других значимых изменений и с нормальными уровнями СРБ, СОЭ и урикемией.Семейных проявлений, артрита или других иммуноопосредованных заболеваний обнаружено не было, а сопутствующих заболеваний не зарегистрировано. Подробный анамнез суставной симптоматики показал, что у больного были суставные приступы, которые начинались резко (максимальная боль через 2 ч) и исчезали через 24–36 ч. В промежутках между приступами больной был бессимптомным. Интервал между обострениями был неравномерным, но больной сообщал о 2–3 эпизодах в месяц, некоторые из которых были инвалидизирующими. Наиболее часто поражались суставы запястий и пястно-фаланговых суставов, а также в некоторых случаях плечи и голеностопные суставы.При некоторых, но не при всех приступах наблюдался отек, особенно в суставах кистей, сопровождающийся эритемой. Никакой лихорадки не было зарегистрировано. Все приступы, кроме одного, были моноартикулярными; другой поразил два сустава одновременно. Лабораторные данные в нашей больнице подтвердили положительную реакцию на RF и антитела к цитруллиновому белку (ACPA) (тест CCP2) в высоких титрах (456 МЕ). Было начато лечение гидроксихлорохином.

Наиболее вероятным диагнозом у этого пациента является палиндромный ревматизм из-за типичных проявлений, но какие другие диагнозы следует учитывать? Можно ли установить эволюцию или прогноз? Можно ли предсказать развитие стойкого артрита, такого как ревматоидный артрит (РА) или другие ревматические заболевания? Каковы наилучшие управленческие и терапевтические стратегии?

В этой статье мы пытаемся проанализировать эти вопросы в соответствии с научными данными и собственным опытом, сосредоточив внимание на загадочных отношениях между PR и RA.

Краткий исторический обзор

Первый пациент был обнаружен в 1928 году Филипом С. Хенчем в клинике Майо, Рочестер, США. 21-летняя женщина поступила с сотнями приступов боли и припухлости в различных суставах очень короткой продолжительности (от 12 до 36 часов), как правило, с поражением одного сустава за раз, при этом у пациентки не было никаких симптомов между приступами. Хенч наблюдал 34 подобных случая и сообщил о них вместе с Эдвардом Розенбергом в 1944 г. (1). Авторы заявили, что приступы были непредсказуемы, и в некоторых случаях наблюдалось периартикулярное/параартикулярное воспаление.Клиническое течение значительно варьировало, но остаточного поражения суставов не наблюдалось. Авторы проанализировали объекты с похожей клинической картиной и пришли к выводу, что это уникальное, неописанное заболевание. Поскольку этиологический фактор не был обнаружен, а такие термины, как прерывистый, рецидивирующий или ремиттирующий ревматизм, казались неудовлетворительными, поскольку они были слишком неспецифичны, авторы предложили в качестве названия «палиндромный ревматизм». Палиндром происходит от греческого palin dromein и означает «убегать назад» или просто возвращаться или повторяться.Этот термин использовался Гиппократом для обозначения рожистого воспаления и других состояний, которые имеют тенденцию повторяться у одного и того же человека. Один из консультантов статьи сказал: « То, что было достаточно хорошо для Гиппократа, должно быть достаточно хорошо и для вас ». С момента этого первого описания обозначение PR сохранилось до настоящего времени.

Хенч и Розенберг отделили ЛР от РА из-за дифференциации клинического рецидивирующего/ремиттирующего течения. Удивительно, но ни у одного из пациентов в исходной серии не развился стойкий хронический артрит даже после длительного наблюдения.Напротив, все последующие исследования показали, что у значительной части пациентов развился РА или другое хроническое ревматическое заболевание. В 1959 году Анселл и Байуотерс на клиническом собрании Heberden Society представили исследование 28 пациентов с PR, которое показало, что у 18 пациентов развился хронический полиартрит (13 были положительными на RF), и предположили, что PR был просто формой премедикации. -РА, так как почти у всех пациентов в долгосрочной перспективе прогрессирует РА (2). Однако те же авторы также обнаружили, что один пациент оставался PR после 24 лет наблюдения.

Открытие того факта, что у большинства, но не у всех, пациентов в долгосрочной перспективе развился РА (2, 3) и что у значительной части был один и тот же профиль аутоантител: РФ (4) и, совсем недавно, ACPA (5), усиленные тесная связь между PR и RA. Однако эта взаимосвязь не ясна, и неясно, является ли ЛР просто частью континуума РА, или представляет собой предревматоидную стадию, или является отдельным заболеванием (6-8). С сегодняшней точки зрения PR, вероятно, представляет собой синдром, а не заболевание, поскольку случаи с похожим фенотипом палиндромоподобного артрита могут иметь разные механистические пути с различной эволюцией и прогнозом, хотя у большой доли пациентов развивается РА.

Диагностика палиндромного ревматизма

Диагноз ЛР является клиническим, с проявлением очень коротких суставных приступов с рецидивирующим/ремиттирующим течением и без какого-либо другого объяснения клинических симптомов. Тем не менее, в связи с отсутствием утвержденной классификации или диагностических критериев при ЛР, существуют широкие вариации клинического фенотипа, описанного в разных сериях, хотя во всех сериях описывается характерная клиническая картина: у пациентов нет симптомов между приступами, припухлость суставов часто проявляется периартикулярное воспаление, а повторные эпизоды в большинстве случаев длятся <3 дней (в большинстве случаев от 12 до 48 часов) (6).Дифференциальный диагноз ПР достаточно широк в связи с заболеваниями, которые могут вызывать интермиттирующую картину артрита (9). По нашему мнению, очень спонтанные кратковременные эпизоды являются отличительной чертой PR и могут дифференцировать его от других артритов с прерывистым течением (10) (таблица 1). Болезнь Уиппла и аутовоспалительные заболевания, такие как семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ), могут иметь сходную клиническую картину очень коротких приступов (11, 12). Приступы лишь изредка длятся более недели, что побудило Barbero и Pasieri определить это как максимально допустимое значение, которое следует учитывать при диагностике ЛР (13).Распределение пораженных суставов аналогично таковому при РА, с некоторыми различиями между исследованиями (6, 14–17) (таблица 2).

Таблица 1 . Дифференциальный диагноз интермиттирующего артрита.

Таблица 2 . Распределение суставов, участвующих в PR, в разных сериях.

Лабораторные данные не указывают на биологические параметры воспаления, такие как СРБ или СОЭ. Некоторые авторы предполагают, что эти параметры часто увеличиваются во время вспышек, хотя доказательств мало и они недостаточно изучены (6).

Результаты визуализации подтверждают отсутствие повреждения суставов на обычных рентгенограммах. Ультразвуковые исследования между приступами продемонстрировали отсутствие выраженного субклинического синовита практически у всех больных (16, 18), что подтверждает интермиттирующий, а не стойкий характер ЛР. Интересно, что во время клинических приступов наблюдалось экстракапсулярное периартикулярное воспаление, часто без сопутствующего синовита, что отличается от наблюдаемого при РА, где встречается внутрисиновиальное воспаление (18).Другие исследования в основном обнаруживали синовит суставов во время обострений (16, 19). Однако наличие этого интрасиновиального воспаления при PR во время обострений было связано с наличием ACPA (20) и более высоким риском прогрессирования РА (18).

Четыре предложенных критерия классификации PR приведены в таблице 3 (6, 13, 15, 21). Все предполагают, что ни один другой диагноз не объясняет клинические симптомы, и наблюдение клинического эпизода врачом при клиническом осмотре является обязательным.Это второе утверждение представляет интерес, хотя в некоторых случаях его можно заменить хорошей современной мобильной фотографией. Ни один набор критериев не был подтвержден в клинических исследованиях.

Таблица 3 . Предложены диагностические критерии палиндромного ревматизма.

Патогенез палиндромного ревматизма: аутоиммунитет, аутовоспаление или оба

Установлено, что у значительного числа пациентов с ЛР профиль сывороточных аутоантител аналогичен таковому при РА.РФ и ACPA присутствуют у 39–68% пациентов в разных сериях, часто в высоких титрах (5, 16–18, 22–24). Только два азиатских исследования сообщили об удивительно низкой распространенности двух антител, что предполагает разные критерии включения или этнические различия (20, 25). В последнее время антитела к карбамилированному белку (анти-CarP) были зарегистрированы у четверти пациентов с длительной PR (26). Проведенный нашей группой анализ иммунного ответа антител на посттрансляционные модифицированные антитела (цитруллинированные или гомоцитруллинированные) показал более ограниченный ответ при ПР, чем при установленном РА, с меньшим использованием изотипов IgM или IgG (26, 27).Этот профиль антител напоминает тот, который наблюдается в доклинических фазах РА (28) или у здоровых родственников пациентов с РА (29), предполагая, что различный иммунный ответ В-клеток, по крайней мере, у некоторых пациентов с PR, может играть патогенетическую роль, с меньше вероятность развития персистирующего полиартрита. Неясно, изменяется ли этот профиль антител в течение болезни PR, с большей антигенной экспансией или большим распределением изотипов, как это происходит при РА, у пациентов, которые развиваются в РА.

Возможная роль аутовоспаления в PR была предложена в связи с клиническими проявлениями заболеваний с этим рецидивирующим/ремиттирующим течением, которые напоминают наблюдаемые при аутовоспалительных заболеваниях, таких как ССЛ.Мутации MEFV наблюдались у 12% пациентов с PR в многоцентровом исследовании, неожиданно высокая распространенность, которая более очевидна у пациентов без ACPA (23%) (30). Это исследование показало, что некоторые случаи с клинической картиной, совместимой с PR без аутоантител, могут быть связаны с аутовоспалительными генами даже без других диагностических критериев.

Клиническое течение и прогноз

Обсервационные и ретроспективные серии подтвердили высокую скорость эволюции заболевания в другие хронические ревматические заболевания при ЛР, причем РА, безусловно, является наиболее распространенным.Частота прогрессирования до РА составляет от 10 до 66% в зависимости от критериев включения, времени наблюдения и возможной терапии (5, 22–24, 31–33). Самый высокий процент был обнаружен в скандинавском исследовании пациентов, наблюдаемых более 20 лет (33), хотя самый высокий процент наблюдался в течение первых лет эволюции (31, 33). Предполагается, что 18% пациентов с установленным РА имели в анамнезе ЛР (34). У этих пациентов РА развился в среднем через 1,2 года после появления первых палиндромных симптомов (рис. 1).У этих пациентов не выявлено какого-либо определенного фенотипа, хотя палиндромные приступы могут сохраняться в течение течения установленного РА (34). При наблюдении за пациентами с PR были описаны более низкие уровни других заболеваний, включая синдром Шегрена, псориатический артрит, васкулит, миозит, болезнь Бехчета и, чаще всего, системную красную волчанку (СКВ) (9).

Рисунок 1 . Кумулятивный вероятностный график времени (годы) от постановки диагноза PR до начала РА. Среднее время между началом PR и началом RA было 1.2 (черная точка) года (p25–p75: 0,5–3,9). PR, палиндромный ревматизм; РА, ревматоидный артрит (34).

Сообщалось о нескольких прогностических факторах прогрессирования РА, включая демографию (женский пол) (32), генетику (гомозиготность по общему эпитопу) (35), клинический фенотип (поражение рук) (23, 24, 32) и аутоантитела (23, 24, 32). ACPA и РФ) (22–24). ACPA, наиболее специфический серологический маркер РА, был связан с самым высоким риском прогрессирования в РА, как и ожидалось, хотя мы показали, что значительная часть ACPA-позитивных пациентов с ПР не развивается в РА после длительного наблюдения. вверх (31).Почти все исследования были разработаны для поиска ассоциаций, а не прогностических факторов, и ограничения включали различные географические популяции, небольшое количество случаев, короткое время наблюдения и различные методы лечения, в то время как некоторые из них были проведены несколько десятилетий назад. Все эти факторы ограничивают интерпретацию результатов и затрудняют установление индивидуального риска прогрессирования РА.

Менеджмент и терапия

Значительное количество противоревматических препаратов использовалось в PR, все в сериях случаев или обсервационных исследованиях, но рандомизированных клинических испытаний не проводилось (36).Поэтому управление PR носит эмпирический характер. НПВП используются для лечения острых приступов с различными результатами (36). Глюкокортикоиды могут быть полезны, но их эффективность показана только в отдельных сообщениях (37). Соли золота эффективно снижали количество и интенсивность приступов в более ранних исследованиях (3). То же самое наблюдается с противомалярийными препаратами, вероятно, наиболее широко исследуемыми и используемыми препаратами для лечения ЛР на сегодняшний день (36). Эффективность в отношении клинических симптомов продемонстрирована в обсервационных исследованиях (38), и в настоящее время гидроксихлорохин, вероятно, является препаратом выбора для PR.Одно исследование показало, что противомалярийные препараты могут увеличить время прогрессирования до РА, но не предотвратить его (15). Метотрексат, наиболее широко используемый препарат для лечения РА, не тестировался в PR, хотя в недавнем обсервационном неконтролируемом исследовании метотрексат использовался как часть стратегии лечения до достижения цели, что привело к значительным клиническим преимуществам с низкими показателями. прогрессирования в РА (39). Удивительно высокий уровень клинического ответа наблюдался при применении ритуксимаба в исследовании, проведенном в Индии (40). Колхицин эффективен у серонегативных пациентов с PR с мутациями MEFV (30).Продолжается многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, сравнивающее эффективность абатацепта и гидроксихлорохина при недавно начавшейся серопозитивной PR (ClinicalTrials.gov Id: NCT03669367).

Неудовлетворенные потребности при палиндромном ревматизме и его сложных отношениях с ревматоидным артритом

Можно выделить несколько неудовлетворенных потребностей в PR: (1) опасения по поводу определения клинического случая и диагностических критериев, (2) загадочная и не совсем понятная связь с РА и (3) наилучшее ведение и терапевтическая стратегия для улучшения острого состояния. атаки и предотвратить эволюцию в РА.

Диагностика и определение случая

Определение случая PR, включенное в различные исследования, различается из-за различных критериев включения, используемых из-за отсутствия утвержденных клинических критериев. В большинстве исследований критериями были ad hoc . Всех пациентов с множественными эпизодами рецидивирующего/ремиттирующего артрита/периартрита следует рассматривать как пациентов с PR, поскольку альтернативный диагноз не найден. Однако четкого ответа на этот вопрос нет. По нашему мнению, клинический фенотип и другие данные, такие как позитивность/негативность аутоантител, должны насторожить клиницистов в отношении диагнозов, отличных от PR, с другой эволюцией заболевания (10) (таблица 4).Следовательно, существует потребность в согласованных критериях классификации PR, что является непростой задачей, поскольку, как уже говорилось, PR, вероятно, является скорее синдромом, чем заболеванием. Однако классификация или диагностические критерии могут быть полезны для уточнения прогноза, оценки точного риска прогрессирования РА (или других ревматических состояний), проведения хорошо спланированных клинических испытаний и улучшения лечения заболевания.

Таблица 4 . Клинические и лабораторные данные у пациентов с рецидивирующим/рецидивирующим артритом, которые должны насторожить клинициста о возможных диагнозах, отличных от палиндромного ревматизма [с изменениями Cabrera-Villalba и Sanmarti R (10)].

Является ли PR просто этапом до RA?

Мы знаем, что у большинства пациентов с ПР, особенно с аутоантителами, развивается РА. Это говорит о том, что у большинства пациентов ЛР является просто стадией до РА. По нашему мнению, ЛР возникает, даже с учетом вышеупомянутых проблем с определением случая, как определенная клиническая единица, которая отличается и, вероятно, более гомогенна, чем так называемая воспалительная артралгия или подозреваемая артралгия для прогрессирования в РА (41). Но что стоит за пациентами, у которых не развивается РА в долгосрочной перспективе и сохраняется как PR или находится в частичной или полной ремиссии, включая пациентов с высокими титрами ACPA? Почему эти пациенты имеют этот любопытный прерывистый клинический фенотип? Является ли аутоантитело-негативный PR отдельной единицей, включающей генетические или патогенетические пути, в которых большую роль играет аутовоспаление, а не аутоиммунитет? Можно ли правильно определить факторы, связанные с прогрессированием РА? Эти вопросы остаются без ответа.Текущие данные свидетельствуют о том, что большинство случаев ЛР можно рассматривать как часть того же континуума, что и РА, особенно случаи с аутоантителами, хотя некоторые, вероятно, никогда не разовьются в персистирующий хронический артрит или не будут соответствовать текущим критериям классификации РА. Как уже отмечалось, некоторые недавние исследования показали более ограниченный профиль иммунного ответа ACPA и antiCarP у пациентов с длительной PR по сравнению с установленным RA, как это происходит в доклинической фазе RA. Точная клиническая значимость этого вывода неизвестна, но может объяснить, почему некоторые пациенты с ЛР менее склонны к прогрессированию РА.Необходимы исследования иммунного профиля при недавно начавшейся PR.

Представляет большой интерес определить точный риск прогрессирования РА у пациента с типичным недавно начавшимся PR, таким как наш клинический случай. Представлял бы интерес поиск этих факторов в больших однородных популяциях с длительным периодом наблюдения, в том числе в генетических исследованиях. Визуализирующие исследования, подтверждающие различную картину воспаления по сравнению с РА во время острых приступов при недавно начавшейся ЛР, представляют интерес, а их прогностическое значение в долгосрочном наблюдении заслуживает дальнейшего изучения.

Менеджмент

Как уже говорилось, ведение и лечение PR в настоящее время полностью эмпирические, и было показано, что только противомалярийные препараты снижают частоту и интенсивность острых приступов. PR может предоставить уникальную возможность для терапевтических вмешательств, позволяющих избежать частого прогрессирования хронического полиартрита. Рандомизированные клинические испытания с потенциально эффективными препаратами у пациентов с ПР с высоким риском прогрессирования РА оправданы. Тем не менее, трудности с набором могут вызывать беспокойство, принимая во внимание прерывистый характер PR и его относительно низкую распространенность.Наиболее рациональный препарат для использования у этих пациентов и в клинических испытаниях трудно установить на основе современных знаний о механизмах, участвующих в PR, и точном риске прогрессирования РА. Биологические методы лечения, которые модулируют В- или Т-клеточный ответ, такие как ритуксимаб или абатацепт, могут предотвратить прогрессирование персистирующего артрита, что уже было протестировано у пациентов с предшествующей РА или воспалительной артралгией (42). Поскольку при PR может действовать аутовоспалительный компонент, блокада IL-1 может быть рациональной, по крайней мере, у возможно серонегативных пациентов.

Что касается нашего клинического случая, то точная вероятность развития РА неизвестна, хотя она высока, поскольку у пациента есть несколько прогностических факторов для развития РА. Мы считаем, что в настоящее время терапевтическая стратегия является обязательной, и, исходя из последних данных, противомалярийные препараты кажутся наиболее подходящей терапией для этого пациента. Высокие титры положительных ACPA не обязательно означают, что у пациента разовьется или может быть классифицирован как РА, поэтому, по нашему мнению, лечение метотрексатом или другими csDMARD сомнительно.Вышеупомянутые данные ясно показывают, что многое еще предстоит охватить в управлении и обработке PR.

Заявление о доступности данных

Оригинальные вклады, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал, дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору/ам.

Вклад авторов

RS, JC и IH внесли свой вклад в разработку концепции и дизайна рукописи и написали первую версию рукописи. RC-M, SC-V, JR, GS, BF-S и RM принимают участие в различных исследованиях, упомянутых в рукописи, и критически пересматривают ее.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Хенч П., Розенберг Э. Палиндромный ревматизм. Новое часто рецидивирующее заболевание суставов (артрит, периартрит), по-видимому, не дающее суставных остатков. Отчет о тридцати четырех случаях (его связь с «ангионевральным артрозом», аллергическим ревматизмом» и ревматоидным артритом. Арх Интер Мед. (1944) 73: 293–321. doi: 10.1001/archinte.1944.00210160025004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

2. Ansell B, Bywaters EGL. Палиндромный ревматизм (Общество Гебердена). Энн Реум Дис. (1959) 18:330. doi: 10.1136/ard.18.4.330

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

4. Williams MH, Sheldon PJ, Torrigiani G, Eisen V, Mattingly S. Палиндромный ревматизм. Клинические и иммунологические исследования. Энн Реум Дис. (1971) 30:375–80. doi: 10.1136/ard.30.4.375

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

5. Сальвадор Г., Гомес А., Виньяс О., Эрсилла Г., Каньете Х.Д., Муньос-Гомес Х. и др. Распространенность и клиническое значение антициклического цитруллинированного пептида и антикератиновых антител при палиндромном ревматизме. Абортивная форма ревматоидного артрита? Ревматология. (2003) 42:972–5. doi: 10.1093/ревматология/keg268

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10.Кабрера-Виллальба С., Санмарти Р. Палиндромный ревматизм: переоценка. Int J Clin Rheumatol. (2013) 5:569–267. doi: 10.2217/ijr.13.51

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

11. Сэмюэлс Дж., Аксентиевич И., Торосян Ю., Центола М., Денг З., Суд Р. и соавт. Семейная средиземноморская лихорадка в тысячелетнем клиническом спектре, древние мутации и опрос 100 американцев, направленных в национальные институты здравоохранения. Медицина. (1998) 77:268–97. дои: 10.1097/00005792-199807000-00005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Пасеро Г., Барбьери П. Палиндромный ревматизм: об этом нужно только подумать! Клин Эксперт Ревматол . (1986) 4:197–9.

Академия Google

14. Пауэлл А., Дэвис П., Джонс Н., Рассел А.С. Палиндромный ревматизм является распространенным заболеванием: сравнение вновь возникшего палиндромного ревматизма с впервые возникшим ревматоидным артритом в 2-летней когорте пациентов. J Ревматол. (2008) 35:992–4.

Реферат PubMed | Академия Google

15. Гонсалес-Лопес Л., Гамес-Нава Дж.И., Джхангри Г., Рассел А.С., Суарес-Алмасор М.Э. Уменьшение прогрессирования ревматоидного артрита или других заболеваний соединительной ткани у пациентов с палиндромным ревматизмом, получавших противомалярийные препараты. J Ревматол. (2000) 27:41–6.

Реферат PubMed | Академия Google

16. Cabrera-Villalba S, Ramirez J, Salvador G, Ruiz-Esquide V, Hernández MV, Inciarte-Mundo J, et al.Возникает ли субклинический синовит у больных палиндромным ревматизмом в межкритический период? Клиническое и ультразвуковое исследование в зависимости от статуса антител к антицитруллиновому белку. J Ревматол. (2014) 41:1650–5. doi: 10.3899/jrheum.131545

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Хаббази А., Хаджиалилу М., Колахи С., Соруш М., Эсалатманеш К., Шариф С. Многоцентровое исследование клинических и лабораторных данных палиндромного ревматизма в Иране. Int J Rheum Dis. (2012) 15:427–30. doi: 10.1111/j.1756-185X.2012.01739.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Mankia K, D’Agostino MA, Wakefield RJ, Nam JL, Mahmood W, Grainger AJ, et al. Идентификация отчетливого визуализирующего фенотипа может улучшить лечение палиндромного ревматизма. Энн Реум Дис. (2019) 78:43–50. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214175

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19.Bugatti S, Caporali R, Manzo A, Sakellariou G, Rossi S, Montecucco C. Ультрасонографическая и МРТ-характеристика палиндромной фазы ревматоидного артрита. Энн Реум Дис. (2012) 71:625–6. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200077

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Чен Х.Х., Лань Дж.Л., Хун Г.Д., Чен Ю.М., Лан Х.Х.К., Чен Д.Ю. Ассоциация ультрасонографических признаков синовита с антителами к циклическому цитруллинированному пептиду и ревматоидным фактором у больных палиндромным ревматизмом во время активных эпизодов. J УЗИ Мед. (2009) 28:1193–9. doi: 10.7863/июнь 2009.28.9.1193

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Рассел А.С., Девани А., Максимович В.П. Роль антител к циклическому цитруллинированному пептиду в прогнозировании прогрессирования палиндромного ревматизма в ревматоидный артрит. J Ревматол. (2006) 33:1240–2.

Реферат PubMed | Академия Google

23. Тамаи М., Каваками А., Ивамото Н., Арима К., Аояги К., Эгучи К.Вклад антител против CCP, поражения проксимальных межфаланговых суставов, общего эпитопа HLA-DRB1 и PADI4 как факторов риска развития ревматоидного артрита при палиндромном ревматизме. Scand J Ревматол. (2010) 39: 287–91. дои: 10.3109/03009741003604534

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Эмад Ю., Анбар А., Або-Эльюн И., Эль-Шаарави Н., Аль-Ханафи Х., Дарвиш Х. и др. При палиндромном ревматизме поражение суставов кистей и положительные антитела к ЦЦП предсказывают развитие РА через 1 год наблюдения. Клин Ревматол. (2014) 33:791–7. doi: 10.1007/s10067-014-2569-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Lu LY, Keng HM, Chu JJ, Lin XT, Hsu CM, Sung PK. Полиморфизм рецептора I TNF связан с персистирующим палиндромным ревматизмом. Scand J Ревматол. (2007) 36: 278–84. дои: 10.1080/03009740701286805

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Кастелланос-Морейра Р., Родригес-Гарсия С.К., Кабрера-Виллальба С., Гомара М.Дж., Сальвадор Г., Руис-Эскиде В. и соавт.Паттерн изотипа антител к карбамилированному белку различается при палиндромном ревматизме и ревматоидном артрите. Ther Adv Musculoskelet Dis. (2020) 12:1759720X20978139. дои: 10.1177/1759720X20978139

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Cabrera-Villalba S, Gomara MJ, Cañete JD, Ramirez J, Salvador G, Ruiz-Esquide V, et al. Различная специфичность и изотипы антител к цитруллинированному пептиду/белку при палиндромном ревматизме и ревматоидном артрите. Артрит Res Ther. (2017) 19:1–7. doi: 10.1186/s13075-017-1329-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Van De Stadt LA, De Koning MHMT, Van De Stadt RJ, Wolbink G, Dijkmans BAC, Hamann D, et al. Развитие репертуара антител к цитруллинированному белку до начала ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит. (2011) 63:3226–33. дои: 10.1002/арт.30537

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29.Барра Л., Скинокка М., Сондерс С., Бхаяна Р., Рохекар С., Ракапе М. и др. Антитела к цитруллиновому белку у здоровых родственников первой степени родства пациентов с ревматоидным артритом. Ревматоидный артрит. (2013) 65:1439–47. дои: 10.1002/арт.37911

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Каньете Д.Д., Аростеги Д.И., Кейро Р., Гратакос Х., Эрнандес М.В., Ларроса М. и др. Неожиданно высокая частота мутаций MEFV у больных палиндромным ревматизмом без антител к цитруллиновому белку. Ревматоидный артрит. (2007) 56:2784–8. дои: 10.1002/арт.22755

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Санмарти Р., Кабрера-Вильяльба С., Гомес-Пуэрта Х.А., Руис-Эскиде В., Эрнандес М.В., Сальвадор Г. и др. Палиндромный ревматизм с положительными антителами к антицитруллиновым пептидам/белкам не является синонимом ревматоидного артрита. Долгосрочное последующее исследование. J Ревматол. (2012) 39:1929–33. doi: 10.3899/jrheum.120568

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32.Гонсалес-Лопес Л., Гамес-Нава Д.И., Джангри Г.С., Рамос-Ремус С., Рассел А.С., Суарес-Алмазор М.Э. Прогностические факторы развития ревматоидного артрита и других заболеваний соединительной ткани у больных палиндромным ревматизмом. J Ревматол. (1999) 26:540–5.

Реферат PubMed | Академия Google

34. Кастелланос-Морейра Р., Родригес-Гарсия С.К., Гомес-Пуэрта Х.А., Руис-Эскиде В., Камачо О., Рамирес Х. и др. Ревматоидный артрит, начинающийся как палиндромный ревматизм: особый клинический фенотип? J Ревматол. (2020) 47: 652–7. doi: 10.3899/jrheum.1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Максимович В.П., Суарес-Алмазор М.Е., Буэнвиахе Х., Купер Б.Л., Дегеус С., Томпсон М. и соавт. Полиморфизм генов HLA и цитокинов в связи с возникновением палиндромного ревматизма и его прогрессированием в ревматоидный артрит. J Ревматол. (2002) 29:2319–26.

Реферат PubMed | Академия Google

36. Коррадини Д., Маттео А. Ди, Эмери П., Манкиа К.Как следует лечить палиндромный ревматизм? Систематический обзор литературы. Семин Артрит Рев. (2021) 51: 266–77. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.11.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Finn BC, Young P, Laborde H, Earsman G, Noe DD, Barreira JC, et al. Reumatismo palindrómico (enfermedad de hench rosemberg). caso clinico con respuesta los glucocorticoides. Rev Med Chil. (2010) 138:852–5. дои: 10.4067/S0034-98872010000700010

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

38.Юссеф В, Ян А РА. Палиндромный ревматизм: реакция на хлорохин. J Ревматол. (1991) 18:35–7.

Академия Google

39. Хаббази А., Мирза-Агазаде-Аттари М., Голи М.Т., Махдави А.М., Хаджиалило М., Раштчизаде Н. Является ли палиндромный ревматизм предревматоидным артритом? Низкая заболеваемость ревматоидным артритом у пациентов с палиндромным ревматизмом, получавших строгую стратегию контроля. Реуматол клин. (2019) 17:7–11. doi: 10.1016/j.reuma.2019.01.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Рагхаван П., Шринат С., Чериан С., Шеной П.Д. Эффективность ритуксимаба при резистентном палиндромном ревматизме: первое сообщение в литературе. Клин Ревматол. (2019) 38:2399–402. doi: 10.1007/s10067-019-04578-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Van Steenbergen HW, Aletaha D, Beaart-Van De Voorde LJJ, Brouwer E, Codreanu C, Combe B, et al. EULAR определение артралгии с подозрением на прогрессирование в ревматоидный артрит. Энн Реум Дис. (2017) 76:491–6. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209846

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Гринблатт Х.К., Ким Х.А., Беттнер Л.Ф., Дин К.Д. Доклинический ревматоидный артрит и профилактика ревматоидного артрита. Курр Опин Ревматол. (2020) 32: 289–96. doi: 10.1097/BOR.0000000000000708

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Язвы голени у пациентов с ревматоидным артритом — проспективное исследование этиологии, заживления ран и уменьшения боли после щипковой пластики | Ревматология

Аннотация

Цель .Изучить этиологию язв голени у пациентов с ревматоидным артритом (РА), а также изучить заживление и облегчение боли после щипковой пластики.

Методы . Были обследованы 20 пациентов с РА и язвами голени. Диагноз язвы устанавливался на основании клинической картины и измерения лодыжечно-плечевого индекса давления. Для выявления васкулита брали биопсию кожи на иммуногистохимию и гистопатологию. Интенсивность боли оценивали до и после операции с помощью визуальной аналоговой шкалы.

Результаты . У 10 из 20 пациентов были язвы многофакторной этиологии. У 15 пациентов были признаки венозной недостаточности, у 11 — гистопатологические признаки васкулита, у 4 — снижение артериального кровообращения и у 2 — диабет. Заживление после пинч-пластики было обнаружено у восьми пациентов, у всех из которых площадь язвы была менее 15  см 2 . У одиннадцати из 18 пациентов наблюдалось уменьшение болей после щипковой пластики.

Заключение . Установлено, что этиология язв голени у больных РА является многофакторной, основными детерминантами являются васкулит и венозная недостаточность.Пинч-пластика представляется хорошей альтернативой консервативному лечению небольших язв голени у этих пациентов как в отношении заживления раны, так и в отношении облегчения боли.

Пациенты с ревматоидным артритом (РА) предрасположены к развитию хронических язв голени [1–4]. Этиология часто бывает многофакторной, но часто связана с венозной недостаточностью [1, 2, 5, 6]. В одном исследовании у 9% пациентов с РА была язва голени [4], в то время как у 22% пациентов с синдромом Фелти [7] и у 38% пациентов с системным ревматоидным васкулитом [8] были язвы голени.Напротив, распространенность хронических язв голени среди взрослого населения оценивается в 1% [2].

Роль васкулита в кожных язвах при РА противоречива [1, 2, 9–11]. Системный васкулит можно заподозрить клинически на основании развития болезненных глубоких изъязвлений, но гистопатологическое и иммуногистохимическое исследование биопсии кожи поможет подтвердить диагноз. Важно понимать, что даже при выполнении биопсии получить бесспорное гистологическое доказательство васкулита может быть сложно [2, 12, 13].

Известно, что васкулитные язвы более устойчивы к лечению, а также более болезненны, чем язвы другой этиологии [10, 11, 14–17]. Также было показано, что больные РА и васкулитными язвами, т. е. злокачественным РА, имеют более высокую смертность и, следовательно, худший прогноз, чем другие больные РА [1, 7, 8, 11, 18–21].

Этиология язв голени и стопы у больных РА и влияние васкулита на заживление ран изучены недостаточно [2, 3], то же самое можно сказать и о щипковой пластике как альтернативе консервативному лечению [14]. , 22, 23].

Целью нашего исследования было выяснить этиологию хронических язв голени у пациентов с РА и описать влияние операции пересадки трансплантата на заживление и боль у этих пациентов.

Пациенты и методы

пациентов

Исследовано 20 пациентов с РА и язвами нижних конечностей. Их лечили амбулаторно (9) или стационарно (11) одним и тем же врачом общей практики (Р.Ф.О.) в сотрудничестве с одним ревматологом (Б.U.H.) в Карлскруне, Швеция. Пациентов включали в исследование последовательно из-за незаживающей язвы голени. Венозные язвы лечили компрессионной терапией и иммунодепрессантами (таблица 1) всякий раз, когда васкулит подозревался клинически или при биопсии. Все пациенты соответствовали критериям РА Американской коллегии ревматологов [24].

Были оценены сопутствующие заболевания, анамнез болезни и язвы и медикаменты. Были проанализированы лабораторные показатели, такие как сывороточный уровень иммуноглобулина (Ig) M ревматоидного фактора, Hb, скорость оседания эритроцитов, B-глюкоза и S-креатинин.Из язвы брали бактериальную культуру, но антибиотики назначали только в случаях клинического флегмоны.

Уровень антикоагулянта в крови был скорректирован у двух пациентов, принимавших этот препарат. Все изменения в лечении пациента были сделаны по клиническим показаниям, т.е. повышенная доза кортикостероидов или замена противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (БПВП), у пациентов с более агрессивным артритом.

Таблица 1.

Особенности этиологии РА и язвы и исцеления у 20 пациентов с язвы ra и ногой Dmards A



Продолжительность язвы (месяцы)
HPA
IF


Невоспалительная язва этиология
Обработано в больнице или первичной медицинской помощи
Размер привитой язвы ( CM 2 )
Время заживления (недели)
Dropout (в течение нескольких месяцев)
Неужеливлено после 1 года
Неужели в смерти (в течение нескольких месяцев)
1 51 17  1  4  ND  ND  № Артериальный Первичный 1.4 12 2 54 М 10 2 2 – + Нет Венозный Первичная 8,6 13 3 65 F F 18 None 6 – + № Венозные 60969 6.8 12 4 71 F 23 3 + 4 5 – + Нет Венозный Первичная 8.1 5 5 77 F 30 Отсутствует 3 + + Да Венозный + артериальная Первичная 0.4 10 6 77 F 16 Отсутствует 5 + – Да Венозный Первичная 1,6 3 7 7 F F 10 None 7 – – NO Венозные Parease 4.8 35 8 84 М 23 Отсутствует 180 + + Да Венозный Больница 13,2 28 7 9 70 F 27 1 + 6 14 + + Да + Да Больница Венозные 7.0 5 10 70 F 15 Отсутствует 5 + + Да Венозный + артериальная Первичная 28,4 7 11 71 М 19 2 12 + – Да диабетическое Первичный 6.7 3 12 80 F 9 Отсутствует 6 + + Да диабетических Больница 16,9 1 13 69 F F 2 + 5 2 + 5 114 + + Да Венозные Больница 12.9 незарубцевавшиеся 14 71 F 21 6 9 + + Да Больница 198,8 Unileaned 15 72 млн ​​ 21 2 8 – – NO Венозные Больница 20.5 незарубцевавшиеся 16 69 F 15 Отсутствует 78 – + Нет Венозный Больница 140,9 12 17 71 F 9 None 12 + – Да Венозные Больница 356.6 9 18 75 F 37 6 12 + + Да Венозный + артериальной Больница 33,3 3 19 77 F 48 6 5 – + Нет Больница 61.5 8 20 80 F 20 2 3 – – Нет Венозный Больница 10,2 3 7 7 + 9 3 7 3
Пациент
Возраст
Пол
Продолжительность РА (год)
БПВП
Продолжительность язвы (месяцев)
HPA

, если
Vasculitis Невоспламеняющиеся язвы
Лечение в больнице или первичной помощи
Размер привитой язвы (см 2 )
Время заживления (недели)
Выпадение (в течение месяцев)
 
Незажившие через 1 год
 
U Nhealed при смерти (в течение нескольких месяцев)
1 51 M 17 17 1 4 ND ND NO Arterial Primare 1.4 12
2 54 М 10 2 2 + Нет Венозный Первичная 8,6 13
3 65 F F 18 None 6 + Венозные 60969 6.8 12
4 71 F 23 3 + 4 5 + Нет Венозный Первичная 8.1 5
5 77 F 30 Отсутствует 3 + + Да Венозный + артериальная Первичная 0.4 10
6 77 F 16 Отсутствует 5 + Да Венозный Первичная 1,6 3
7 F F 10 None 7 NO Венозные Parease 4.8 35
8 84 М 23 Отсутствует 180 + + Да Венозный Больница 13,2 28
9 70 F 27 1 + 6 14 + + Да Да Больница Венозные 7.0 5
10 70 F 15 Отсутствует 5 + + Да Венозный + артериальная Первичная 28,4 7
11 71 М 19 2 12 + Да диабетическое Первичный 6.7 3
12 80 F 9 Отсутствует 6 + + Да диабетических Больница 16,9 1
13 69 F F 2 + 5 2 + 5 114 + + Да Венозные Больница 12.9 незарубцевавшиеся
14 71 F 21 6 9 + + Да Больница 198,8 Unileaned
15 72 млн ​​ 21 2 8 NO Венозные Больница 20.5 незарубцевавшиеся
16 69 F 15 Отсутствует 78 + Нет Венозный Больница 140,9 12
17 71 F None 12 + Да Венозные Больница 356.6 9
18 75 F 37 6 12 + + Да Венозный + артериальной Больница 33,3
19 77 F 48 6 5 + Нет Больница 61.5 8
20 80 F 20 2 3 Нет Венозный Больница 10,2
Таблица 1.

Характеристики РА и язвенной аэтиологии и исцеления у 20 пациентов с ra и язвы ногой Продолжительность РА (YR)


Dmards 7
Продолжительность язвы (месяцы)

IF
IF
VASCULITITION
Невоспламеняющаяся невоспитанная язва этиология
Обработано в больнице или первичная помощь
  Размер пересаженной язвы (см 2 )
  90 967 Время заживления (недели)

Dropout (в течение нескольких месяцев)
Неужеливлено после 1 года
Неучена в смерти (в течение нескольких месяцев)
1 51 м 17 1 4 НД НД Нет Артериальная Первичная 1.4 12 2 54 М 10 2 2 – + Нет Венозный Первичная 8,6 13 3 65 F F 18 None 6 – + № Венозные 60969 6.8 12 4 71 F 23 3 + 4 5 – + Нет Венозный Первичная 8.1 5 5 77 F 30 Отсутствует 3 + + Да Венозный + артериальная Первичная 0.4 10 6 77 F 16 Отсутствует 5 + – Да Венозный Первичная 1,6 3 7 7 F F 10 None 7 – – NO Венозные Parease 4.8 35 8 84 М 23 Отсутствует 180 + + Да Венозный Больница 13,2 28 7 9 70 F 27 1 + 6 14 + + Да + Да Больница Венозные 7.0 5 10 70 F 15 Отсутствует 5 + + Да Венозный + артериальная Первичная 28,4 7 11 71 М 19 2 12 + – Да диабетическое Первичный 6.7 3 12 80 F 9 Отсутствует 6 + + Да диабетических Больница 16,9 1 13 69 F F 2 + 5 2 + 5 114 + + Да Венозные Больница 12.9 незарубцевавшиеся 14 71 F 21 6 9 + + Да Больница 198,8 Unileaned 15 72 млн ​​ 21 2 8 – – NO Венозные Больница 20.5 незарубцевавшиеся 16 69 F 15 Отсутствует 78 – + Нет Венозный Больница 140,9 12 17 71 F 9 None 12 + – Да Венозные Больница 356.6 9 18 75 F 37 6 12 + + Да Венозный + артериальной Больница 33,3 3 19 77 F 48 6 5 – + Нет Больница 61.5 8 20 80 F 20 2 3 – – Нет Венозный Больница 10,2 3 7 7 + 9 3
Пациент
Возраст
Пол
Продолжительность РА (год)
БПВП
Продолжительность язвы (месяцев)
HPA

, если
Vasculitis Невоспламеняющиеся язвы
Лечение в больнице или первичной помощи
Размер привитой язвы (см 2 )
Время заживления (недели)
Выпадение (в течение месяцев)
 
Незажившие через 1 год
 
U Nhealed при смерти (в течение нескольких месяцев)
1 51 M 17 17 1 4 ND ND NO Arterial Primare 1.4 12
2 54 М 10 2 2 + Нет Венозный Первичная 8,6 13
3 65 F F 18 None 6 + Венозные 60969 6.8 12
4 71 F 23 3 + 4 5 + Нет Венозный Первичная 8.1 5
5 77 F 30 Отсутствует 3 + + Да Венозный + артериальная Первичная 0.4 10
6 77 F 16 Отсутствует 5 + Да Венозный Первичная 1,6 3
7 F F 10 None 7 NO Венозные Parease 4.8 35
8 84 М 23 Отсутствует 180 + + Да Венозный Больница 13,2 28
9 70 F 27 1 + 6 14 + + Да Да Больница Венозные 7.0 5
10 70 F 15 Отсутствует 5 + + Да Венозный + артериальная Первичная 28,4 7
11 71 М 19 2 12 + Да диабетическое Первичный 6.7 3
12 80 F 9 Отсутствует 6 + + Да диабетических Больница 16,9 1
13 69 F F 2 + 5 2 + 5 114 + + Да Венозные Больница 12.9 незарубцевавшиеся
14 71 F 21 6 9 + + Да Больница 198,8 Unileaned
15 72 млн ​​ 21 2 8 NO Венозные Больница 20.5 незарубцевавшиеся
16 69 F 15 Отсутствует 78 + Нет Венозный Больница 140,9 12
17 71 F None 12 + Да Венозные Больница 356.6 9
18 75 F 37 6 12 + + Да Венозный + артериальной Больница 33,3
19 77 F 48 6 5 + Нет Больница 61.5 8
20 80 F 20 2 3 Нет Венозный Больница 10,2     3

Оценка этиологии язвы

Диагноз язвы был установлен на основании клинических данных, результатов измерения артериального кровообращения и биопсии кожи.Язва была классифицирована как артериосклеротическая у пациентов, у которых лодыжечно-плечевой индекс давления (ЛАДД), измеренный с помощью ручного ультразвукового доплеровского прибора, был <0,9 [3, 25] и не было клинических признаков отека или венозной гипертензии в анамнезе. недостаточность. Язва была классифицирована как диабетическая у пациентов, получавших инсулин, с сахарным диабетом и нормальным или высоким ABPI. Диагноз венозных язв основывался на перенесенном в анамнезе тромбозе глубоких вен (ТГВ), типичной клинической картине и длительном анамнезе рецидивирующих язв и отеков голени, отсутствии признаков нарушения артериального кровообращения.

Васкулит оценивали с помощью биопсии кожи. Одна биопсия была взята из края язвы для гистопатологического анализа (HPA) и исследована в отделении патологии Центральной больницы Карлскруна. Другая биопсия кожи из неповрежденной кожи вокруг язвы была взята для иммуногистохимического анализа с использованием метода прямой иммунофлуоресценции (IF) для компонента комплемента 3 (C 3 ) и Ig A, G и M. Эта биопсия была проанализирована в отделении патологии. , Университетская больница Мальмё.Оценка биопсий проводилась в соответствии с процедурами для каждого отдела. Дополнительно у девяти пациентов были взяты от одной до трех биопсий для HPA в разных случаях. В этом исследовании единственное обнаружение аномального IF не считалось диагностическим для васкулита, тогда как по крайней мере один положительный HPA, то есть периваскулярный фибриноидный некроз и лейкоцитарная инфильтрация, расценивался как свидетельство васкулита [1, 13].

Для проверки специфичности и чувствительности IF и HPA были взяты биопсии кожи еще у 13 пациентов, получавших щипковую трансплантацию в первичной медико-санитарной помощи.Все эти пациенты имели венозные язвы и не имели признаков хронического воспалительного заболевания. Однако две биопсии (15%) были положительными при тестировании на IF.

Язвы регистрировали путем их фотографирования и отслеживания на листе пластиковой пленки, наложенном на рану. Размер язв измеряли в квадратных сантиметрах с помощью цифровой планиметрии.

Операционная техника

Используемый метод трансплантации кожи представлял собой технику щипкового трансплантата, описанную Ревердином, а затем Дэвисом [26, 27].Этот метод был повторен в недавнем обзоре [23]. Все операции выполнял один и тот же оператор, и каждая операция занимала около 30 минут. У пациентов с двусторонними язвами на одной ноге выполнялась пинч-пластика. У больных с большими язвами трансплантатами была покрыта часть области язвы, тогда как у больных с малыми язвами была покрыта вся область язвы.

После операции пациент несколько дней оставался относительно неподвижным, но не иммобилизованным. При контрольном осмотре через 1 неделю после операции повязку на донорском участке, которую оставили нетронутой, сняли.Донорский участок полностью зажил в течение 10–14 дней у всех пациентов.

Ежедневно на пересаженной язве меняли только наружную повязку. После первой послеоперационной недели рану обрабатывали в соответствии с обычными принципами перевязки, избегая, таким образом, сухости.

Исцеление и боль

Полное заживление язвы было конечной точкой исследования. При первом осмотре через 1 неделю после операции документировали количество привитых трансплантатов. Затем пациентов осматривали каждые три месяца в течение 1 года или до полного заживления язвы.

Интенсивность боли оценивали два раза в день в течение 5 дней непосредственно до и после операции с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Затем рассчитывали среднее значение дооперационной и послеоперационной оценок боли.

Одобрение этики

Было получено одобрение комитета по этике, и от всех пациентов требовалось информированное согласие перед участием в исследовании (Университет Лунда, LU 37–95).

Результаты

Язвенная этиология

Особенности РА и оценка этиологии и заживления язвы приведены в таблице 1.Общее количество пациентов составило 20 (15 женщин и 5 мужчин), а их средний возраст составил 71 год (диапазон 51–84 года). Средняя продолжительность РА составила 19,5 лет (от 9 до 48 лет).

У 10 пациентов были внесуставные проявления, у 2 — синдром Фелти, у 2 — синдром Шегрена и у 2 — перикардит. У одного пациента в каждой из этих групп был положительный HPA для васкулита. Два пациента с плевритом, один со склеромаляцией и пять с ревматоидными узелками, имели отрицательный HPA.

Рисунок 1 иллюстрирует этиологию язвы.Венозный компонент был обнаружен у 15 пациентов и артериальный компонент у четырех пациентов, а у двух пациентов был инсулинозависимый сахарный диабет. У одиннадцати пациентов были признаки васкулита, то есть положительный результат биопсии HPA. У одного пациента васкулит был единственным выявленным этиологическим фактором, а у другого пациента не удалось установить определенную этиологию язвы.

Рис. 1.

Язвенная этиология у 19 пациентов с РА и язвами нижних конечностей. У одного пациента не удалось установить определенную этиологию язвы.

Рис. 1.

Язвенная этиология у 19 пациентов с РА и язвами нижних конечностей. У одного пациента не удалось установить определенную этиологию язвы.

Заживление язв

Полное заживление произошло у восьми пациентов, а медиана времени заживления составила 12 недель (диапазон 3–35) (таблица  1). Средний возраст пациентов с зажившими язвами составил 74,0 года, а средняя продолжительность РА — 17,5 лет. Средний размер пересаженной язвы составил 5,8 см 2 (диапазон 0.4–13,2) для восьми заживших язв и 24,4  см 2 (6,7–356,6) для остальных двенадцати язв (критерий суммы рангов Уилкоксона, P =0,003), тогда как медиана продолжительности язвы составила 5 месяцев ( 2–180) и 10,5 мес (3–114) соответственно ( P =0,08). Для пациентов с незаживающими язвами медиана продолжительности РА составила 20,5 лет.

В ходе исследования умерли пять пациентов со средним возрастом 75 лет, проходивших лечение в стационаре. Причиной смерти, которая в четырех случаях явилась клиническим и вероятным диагнозом (вскрытие не проводилось), стали инфаркт миокарда, септицемия, тромбоэмболия легочной артерии и РА с васкулитом.Пятый пациент, у которого было произведено вскрытие, умер от нефропатии.

Болеутоляющие и обезболивающие

У 18 пациентов, которые следовали протоколу исследования, наблюдалось статистически значимое уменьшение боли (ранговый критерий Уилкоксона, P =0,02). У одиннадцати пациентов уменьшилась боль (в среднем на 2,2 единицы; диапазон 0,6–5,0), у пяти – усилилась боль (0,8; 0,2–1,9), в то время как у двух пациентов интенсивность боли не изменилась.

Обсуждение

В настоящем исследовании мы обнаружили, что причина язв нижних конечностей у пациентов с РА является многофакторной — преимущественно смешанной васкулитной и венозной этиологии (рис.1). Хронические язвы голени в целом имеют многофакторную этиологию и возникают в основном в результате венозной недостаточности [5, 6, 28], что также известно при язвах голени у больных РА [1, 2, 10, 29]. Макрори и др. . [6] обнаружили признаки заболевания вен у 78% больных ревматоидной язвой. Венозная недостаточность может быть вызвана ТГВ или дисфункцией мышечной помпы из-за подавления движений в голеностопном суставе или неподвижности [1, 4, 6, 29, 30].

Роль васкулита в образовании язв нижних конечностей при РА остается спорной [3], с зарегистрированной частотой от 0.от 6 до 38% [4, 8, 10–12, 31]. Трудности в оценке и определении васкулита были выяснены ранее [1, 2, 8-10, 32]. Было подчеркнуто, что диагноз васкулитной язвы голени основывается главным образом на внешнем виде язвы и клинических признаках системного васкулита [3]. Биопсия кожи для HPA и IF может помочь в подтверждении клинического подозрения на васкулитное изъязвление. Однако даже при выполнении биопсии получить бесспорные доказательства васкулита может быть сложно [2, 12, 13], поэтому такие анализы редко проводились систематически [2, 8, 9, 12, 13].

В настоящем исследовании диагноз васкулита, обнаруженный в 55% случаев, был ограничен пациентами с хотя бы одной положительной биопсией на HPA. Мы обнаружили подтвержденный биопсией васкулит для IF в 65% язв (13/20) и для IF, а также для HPA в 40% (8/20). Известно, что биопсии при ИФ обладают высокой чувствительностью, но низкой специфичностью при васкулите [33]. С другой стороны, биопсии HPA имеют высокую специфичность, но низкую чувствительность.

Мы обнаружили, что одним из важных предикторов заживления язвы был размер язвы — успешный результат был только для небольших язв.Другим предиктором заживления язвы была продолжительность язвы. Известно, что ограничение подвижности является важным фактором плохого заживления как венозных, так и ревматоидных язв [6, 30]. В настоящем исследовании этот аспект не рассматривался.

Хотя считается, что постельный режим способствует заживлению хронических язв [1], мы не считаем обязательной иммобилизацию для заживления язв после перевязки, которую можно легко выполнить амбулаторно [22, 23, 34].

Язвы, вызванные васкулитом, часто описывают как чрезвычайно болезненные [2, 10, 14, 16].Отмечено значительное уменьшение болевого синдрома после перевязки хронических язв голени у больных РА. Наши данные об уменьшении боли после операции подтверждают подозрения других исследователей [23, 35].

Это исследование показывает, что щипковая трансплантация является клинически эффективным и простым методом лечения небольших болезненных язв на ногах. Тем не менее, необходимы более крупные проспективные исследования, включающие контрольную группу, чтобы прийти к определенному выводу относительно ответа на пересадку язв нижних конечностей у пациентов с РА.

Авторы выражают благодарность докторам М. Бьеллерупу и Л. Якобссону за отличные медицинские консультации и В. Энгману за лингвистическую помощь.

Ссылки

1

Cawley MID. Васкулиты и язвы при ревматических заболеваниях стопы.

Baillère’s Clin Rheumatol

1987

;

1

:

315

–33.2

Макрори Э.Р., Джобанпутра П., Ракли К.В., Нуки Г. Язвы на ногах при ревматоидном артрите.

BrJ Ревматол

1994

;

33

:

1078

–84.3

Макрори Скорая помощь. Оценка и лечение язв на ногах при ревматоидном артрите.

J Уход за ранами

2000

;

9

:

289

–92,4

Thurtle OA, Cawley MID. Частота изъязвления голени при ревматоидном артрите: опрос.

J Ревматол

1983

;

10

:

507

–9,5

Бейкер С.Р., Стейси М.С., Сингх Г., Хоскин С.Е., Томпсон П.Дж. Этиология хронических язв голени.

Eur J Vasc Surg

1992

;

6

:

245

–51.6

McRorie ER, Ruckley CV, Nuki G. Актуальность заболевания сосудов крупных сосудов и ограниченного движения голеностопного сустава для этиологии изъязвления ног при ревматоидном артрите.

Br J Ревматол

1998

;

37

:

1295

–8,7

Ласло Дж., Джонс Р., Зильберман Х.Р., Бэнкс П.М. Спленэктомия при синдроме Фелти. Клинико-патологическое исследование 27 больных.

Arch Intern Med

1978

;

138

:

597

–602,8

Scott DGI, Bacon PA, Tribe CR.Системный ревматоидный васкулит: клинико-лабораторное исследование 50 случаев.

Медицина

1981

;

60

:

288

–97,9

Нишикава Дж.А. Возникают ли язвы на ногах при ревматоидном артрите из-за васкулита?

Eur J Воспаление ревматоидного артрита

1983

;

6

:

288

–90,10

Каламбур YLW, Barraclough DRE, Muirden KD. Язвы на ногах при ревматоидном артрите.

Med J Aust

1990

;

153

:

585

–7.11

Thivolet J, Perrot H, Pellerat J, Woerhle R. Некротические язвы на фоне хронического ревматоидного полиартрита.

J Med Lyon

1966

;

47

:

1837

–43.12

Wilkinson M, Kirk J. Язвы на ногах, осложняющие ревматоидный артрит.

Scot Med J

1965

;

10

:

175

–82,13

Винкельманн РК. Спектр кожных васкулитов.

Клин Реум Дис

1980

;

6

:

413

–52.14

Эллисон Дж. Х., Беттли Ф.Р. Ревматоидный артрит с хроническими язвами нижних конечностей.

Ланцет

1957

;

ii

:

288

–90,15

Эспиноза Л.Р., Эспиноза К.Г., Васей Ф.Б., Жермен Б.Ф. Пероральная терапия метотрексатом при язвах хронического ревматоидного артрита.

J Am Acad Dermatol

1986

;

15

:

508

–12.16

Ло С.С., Рангунан К., Маркс Дж., Хьюз Л.Е. Хирургическая помощь при трудноизлечимых ревматоидных язвах.

BrJ Ревматол

1987

;

26

:

235

–7.17

O’Quinn SE, Kennedy CB, Baker DT. Поражение периферических сосудов при ревматоидном артрите.

Арч Дерматол

1965

;

92

:

489

–94,18

Scott DGI, Bacon PA. Внутривенный циклофосфамид плюс метилпреднизолон при лечении системного ревматоидного васкулита.

Am J Med

1984

;

76

:

377

–84.19

Lambert E, McGuire J. Общеизвестно, что ревматоидные язвы на ногах трудно поддаются лечению. Как отличить их от гравитационных и ишемических изъязвлений крупных сосудов? Какое самое эффективное лечение?

BrJ Ревматол

1989

;

28

:421.20

Пануш Р.С., Кац П., Лонгли С., Картер Р., Лав Дж., Стэнли Х. Ревматоидный васкулит: диагностические и терапевтические решения.

Клин Ревматол

1983

;

2

:

321

–30.21

Turesson C, Jacobsson L, Bergström U. Внесуставной ревматоидный артрит: распространенность и смертность.

Ревматология

1999

;

38

:

668

–74,22

Millard LG, Roberts  MM, Gatecliffe M. Хронические язвы нижних конечностей, лечение методом перетяжки.

Br J Дерматол

1977

;

97

:

289

–95.23

Öien RF, Hansen BU, Håkansson A. Трансплантация кожи с пересадкой кожи при язвах нижних конечностей в первичной медико-санитарной помощи.

J Уход за ранами

2000

;

9

:

217

–20,24

Арнетт Ф.С., Эдуорти С.М., Блох Д.А. и др. . Американская ассоциация ревматизма в 1987 г. пересмотрела критерии классификации ревматоидного артрита.

Ревматоидный артрит

1988

;

31

:

315

–24.25

Baker SR, Stacey MC, Jopp-McKay AG, Hoskin SE, Thompson PJ. Эпидемиология хронических венозных язв.

Br J Surg

1991

;

78

:

864

–7,26

Ревердин Ж-Л. Греффе эпидермис. Опыт faite dans le service de M le docteur Guyon, à l’hôpital Necker.

Bull Imp Soc Chir Paris

1869

;

10

:

511

–5,27

Дэвис Дж.С. Использование небольших глубоких кожных трансплантатов.

J Am Med Assoc

1914

;

LXIII

:

985

–9.28

Ruckley CV, Dale JJ, Callam MJ, Harper DR. Причины хронической язвы голени.

Ланцет

1982

;

ii

:

615

–6,29

Hafner J, Trueb RM. Лечение язв нижних конечностей при ревматоидном артрите и системной склеродермии.

Курс Пробл Дерматол

1999

;

27

:

271

–6,30

Фрэнкс П.Дж., Моффат С.Дж., Коннолли М. и др. . Факторы, связанные с заживлением язв голени при высокой компрессии.

Возраст Старение

1995

;

24

:

407

–10.31

Лайне Вай, Вайнио К.Й. Изъязвление кожи при ревматоидном артрите.

Acta Rheumatol Scand

1955

;

1

:

113

–8.32

Кайе О., Беккерс С.С., Паке П., Аррес Ж.Е., Пьерар Ж.Е., Малез М.Г. Частота кожных васкулитов не увеличивается у пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат.

J Ревматол

1996

;

23

:

253

–7.33

Рапопорт Р.Дж., Козин Ф., Макель С.Е., Джордон Р.Е.Иммунофлюоресценция сосудов кожи при ревматоидном артрите. Корреляция с циркулирующими иммунными комплексами и васкулитами.

Am J Med

1980

;

68

:

325

–31.34

Öien RF, Hansen BU, Håkansson A. Пересадка щипцов при язвах нижних конечностей в первичной медико-санитарной помощи.

Acta Derm Venereol (Stockh)

1998

;

78

:

438

–9,35

Guex J-J. La greffe dermo-épidermique en pastilles ambulatoire. Intérêt au кабинет дю phlebologue.

Флебология

1986

;

39

:

447

–58.

© Британское общество ревматологов

Препарат для микроиммунотерапии 2LARTH® уменьшает воспаление и симптомы ревматоидного артрита in vivo

История вопроса . Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, которое может вызывать повреждения хрящей и костей, а также боль и инвалидность. Чтобы предотвратить прогрессирование заболевания, уменьшить боль и основные симптомы РА, одна из хороших стратегий заключается в нацеливании на провоспалительные цитокины, которые играют ключевую роль в порочном круге синовиального воспаления и боли.Препарат микроиммунотерапии (MIM) 2LARTH® нацелен на цитокины, участвующие в воспалении. Цель . Целью исследования является оценка эффекта MIM по сравнению с носителем в модели in vivo RA, индуцированного у мышей после иммунизации суставным бычьим коллагеном II типа. Методы . Носитель и МИМ растворяли в чистой воде (1 капсула в 100 мл) и вводили через зонд ежедневно по 100 мкл л в течение 14 дней. Для оценки тяжести артрита определяли толщину запястья и лодыжки, измеряли отек лапы и устанавливали клиническую оценку от 0 до 4.Кроме того, был проведен гистологический анализ. Для оценки системного воспаления с помощью ELISA измеряли циркулирующие уровни IL-1 β и TNF- α . Результаты . Было обнаружено, что толщина лодыжек значительно уменьшилась у мышей, получавших MIM, по сравнению с мышами, получавшими носитель () и по сравнению с не получавшими меня (). Отек лапы уменьшился, как и клиническая оценка, приписываемая мышам, получавшим MIM, по сравнению с мышами, получавшими носитель, и мышами, не получавшими CIA (11). В соответствии с этими результатами гистологический анализ подтвердил, что MIM уменьшал воспаление и разрушение суставов по сравнению с контрольной группой.Не было обнаружено значительных изменений в уровнях IL-1 β в плазме между CIA и контролем, в то время как уровни TNF- α значительно увеличились в группе CIA и были снижены у мышей, получавших MIM (по сравнению с носителем и по сравнению с мышами, получавшими MIM). ЦРУ). Заключение . Результаты показывают, что тестируемое лекарство уменьшает воспаление, гистологические и клинические признаки РА в модели CIA.

1. Введение

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой иммуноопосредованное системное воспалительное заболевание, поражающее преимущественно синовиальные суставы и характеризующееся внутрисуставным воспалением, синовиальной гиперплазией и прогрессирующей деградацией хрящей и костей.РА — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний; его распространенность составляет около 1% населения, и заболевание встречается чаще (~ 2 : 1) и тяжелее у женщин, чем у мужчин [1].

Геномные исследования выявили более сотни локусов, связанных с риском развития РА, в основном связанных с иммунными механизмами и хроническими воспалительными заболеваниями. В частности, система человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) тесно связана с восприимчивостью к РА [2]. Кроме того, некоторые полиморфизмы HLA связаны с более агрессивной формой РА и более высокой смертностью [3].

Воспаление суставов при РА находится на пике клинических проявлений: боль, отек и тугоподвижность, развитие спаек, эрозия суставных поверхностей, резорбция костей, потеря функции и деформация суставов [4].

Основная терапевтическая цель при РА состоит в купировании хронического воспаления. За последнее десятилетие в фармакологическом лечении РА были достигнуты явные успехи, тем не менее, многие пациенты по-прежнему плохо переносят доступные методы лечения или плохо реагируют на них.Текущий подход состоит в жестком контроле активности заболевания с помощью противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (БМАРП). Эта терапия нацелена на воспаление и направлена ​​на блокирование прогрессирования заболевания и повреждения суставов. И Американский колледж ревматологов, и Европейская лига против ревматизма рекомендуют начинать лечение БПВП сразу после установления диагноза [5]. Однако это непросто, поскольку диагностических критериев РА не существует. Традиционные нестероидные противовоспалительные препараты также широко используются для уменьшения боли и скованности, однако эти препараты не влияют на повреждение суставов и, как и глюкокортикоиды, обеспечивают быстрое облегчение симптомов, но связаны с серьезными долгосрочными побочными эффектами [6, 7]. .

Несмотря на улучшения, достигнутые за последние два десятилетия в управлении симптомами РА, многие вопросы еще предстоит решить. В основном, мы не можем предсказать оптимальные ответы, ни токсические, ни побочные эффекты для данного лечения.

Микроиммунотерапия (МИ) — это терапевтический подход, который можно использовать отдельно или в сочетании с другими методами лечения, чтобы обеспечить клинические преимущества без побочных эффектов. MI использует молекулы в низких дозах (LD) и сверхнизких дозах (ULD), пропитанные лактозо-сахарозными пилюлями для введения через слизистую оболочку рта, для воздействия на иммунную систему и регулирования иммунных реакций при заболеваниях.Активными веществами, используемыми в лекарствах от МИ (MIM), являются цитокины, гормоны, факторы роста, нейропептиды, нуклеиновые кислоты и специфические нуклеиновые кислоты (SNA®). SNA® состоят из одноцепочечных молекул ДНК, имеющих от 16 до 34 оснований, специально предназначенных для нацеливания на 1 или более генов (Европейский патент: EP0670164B1).

2LARTH® является MIM, зарегистрированным как гомеопатическое лекарство под номером уведомления 1507Ch46 F1 Федеральным агентством по лекарственным средствам и продуктам медицинского назначения в Бельгии. Он был разработан для противодействия сверхэкспрессии интерлейкина (IL)-1 β и фактора некроза опухоли (TNF)- α после активации воспалительного каскада и установления хронического воспалительного статуса.Кроме того, тестируемый MIM нацелен на систему HLA и IL-2. Противовоспалительное действие препарата было продемонстрировано in vitro на обогащенных моноцитах человека, подвергшихся воздействию липополисахарида [8].

Чтобы оценить его эффективность in vivo , авторы запланировали исследовательский проект по коллаген-индуцированному артриту (CIA). CIA индуцируется у мышей суставным бычьим коллагеном II типа (CII), и возникающее в результате заболевание по существу опосредовано аутоиммунным ответом. CIA обычно используется для изучения in vivo патологических механизмов РА и для оценки новых антиартритных препаратов, поскольку он имеет общие клинические, гистологические и иммунологические особенности РА у человека [9, 10].

Сублингвальный способ введения МИМ, в том числе для испытуемых МИМ. Поскольку у грызунов ороговевшая слизистая оболочка щек, пилюли растворяли в чистой воде, а затем вводили перорально через зонд. Пероральный путь через желудочный зонд удобен, поскольку позволяет использовать более низкие дозы, сводит к минимуму побочные эффекты и может обеспечить повышенную эффективность [11]. Действительно, желудочно-кишечный тракт содержит клетки врожденной иммунной системы (макрофаги, моноциты, нейтрофилы и дендритные клетки) и клетки адаптивной иммунной системы (Т- и В-лимфоциты и их секретируемые медиаторы, цитокины и хемокины).В кишечнике присутствуют организованные лимфоидные структуры: мелкие лимфоидные узелки в верхнем отделе тонкой кишки и крупные организованные скопления лимфоидной ткани (пейеровы бляшки) в подвздошной кишке [12]. Другие исследования показали, что перорально вводимые пептиды могут обнаруживаться иммунными клетками, присутствующими в просвете кишечника, и вызывать специфический иммунный ответ [13, 14].

Целью исследования является оценка in vivo эффективности MIM в лечении клинических признаков и хронического воспаления артрита на хорошо известной животной модели РА.

2. Материалы и методы
2.1. Материалы

Активными веществами, присутствующими в протестированной композиции MIM, являются: IL-1 β , TNF- α , IL-2, SNAs®, нацеленные на области генома, и транскрипты HLA класса I, класса II и человеческого IL. -2. Каждое действующее вещество отдельно готовят для получения определенного LD или ULD в соответствии с «серийным кинетическим процессом» (SKP), состоящим из процесса разбавления 1/100 с последующим вертикальным встряхиванием. SKP воспроизводится определенное количество раз; число, которое указывается в композиции как число сотенных ганемановских разведений (СН).

Состав испытуемого препарата следующий: ИЛ-1 β при 10 СН или при 17 СН, TNF- α при 10 СН или при 17 СН, ИЛ-2 при 10 СН или при 12 СН, SNA-HLA-I на 10 СН или на 16 СН, SNA-HLA-II на 10 СН или на 16 СН и SNA-ARTH на 10 СН или на 16 СН. Вспомогательное вещество состоит из лактозо-сахарозных пилюль, также называемых глобулами (около 380 мг на капсулу), которые были пропитаны этанольным препаратом активных веществ при LD или ULD.

Тестируемый препарат МИ является последовательным препаратом, и состав каждой капсулы специфичен.Действительно, капсулы в блистере пронумерованы от 1 до 10, и прием должен осуществляться в последовательном порядке.

Капсулы-носители, используемые в качестве контроля, содержат лактозо-сахарозные пилюли, пропитанные этанольным препаратом, не содержащим активных веществ.

2.2. Уход за животными и индукция CIA

мыши DBA/1 (самцы в возрасте 8 недель) были приобретены у Janvier Labs (Франция). Всех животных содержали при 12-часовом цикле свет-темнота, при контролируемой температуре (23 ± 1°C) и относительной влажности 40–50% при свободном доступе к стандартной пище и воде.Экспериментальную процедуру проводили в соответствии с рекомендациями по уходу и использованию животных, установленными Комитетом по этике исследований на животных Университета Кордовы (Испания).

CIA была индуцирована у 32 мышей, а 6 мышей были включены в контрольную группу. Вкратце, это протокол, используемый для иммунизации мышей: (i) бычий коллаген носовой перегородки типа II (CII) (C7806, Sigma-Aldrich) растворяли в концентрации 2 мг/мл в 10 мМ уксусной кислоты путем перемешивания в течение ночи при 4°C. CII хранили в холоде во время растворения, чтобы предотвратить денатурацию CII.(ii) Убитые нагреванием Mycobacterium tuberculosis (h47RA) (231141, BD) объединяли с неполным адъювантом Фрейнда (F5506, Sigma-Aldrich) в конечной концентрации 4  мг/мл. (iii) CII эмульгировали в равном объеме. (1 : 1) CFA непосредственно перед иммунизацией с использованием высокоскоростного гомогенизатора (Ultraturrax T8, IKA Labortechnik). Коллаген хранили холодным на протяжении всего процесса эмульгирования.

Во время фазы иммунизации мышей животные находились в сознании и физически обездвижены. Мышей DBA/1 (в возрасте 8 недель) иммунизировали 100  мкл мкл эмульсии CII/CFA путем внутрикожной инъекции в основание хвоста.В 0-й день мыши получили первую иммунизацию, затем на 21-й день животных повторно иммунизировали бустерной инъекцией того же состава и объема и в то же место (рис. 1). Среди 32 мышей только у 15 были явные признаки индукции заболевания до начала лечения. Таким образом, мыши с CIA были перераспределены на три группы: CIA + носитель () и CIA + MIM ().


2.3. Лечение

Начиная с 30-го дня по 44-й день, животных лечили носителем (CIA + носитель) или MIM (CIA + MIM), как показано на рисунке 1.Оба типа гранул растворяли в чистой воде (содержимое 1 капсулы в 100 мл) и давали по 100  мкг л ежедневно в течение 14 дней через зонд, начиная с 30-го дня. Суточная доза сахара соответствует 0,380 мг.

Порядок введения соответствовал последовательности MIM и порядку от 0 до 10, указанному на блистере.

2.4. Клиническая оценка признаков артрита

Для оценки воспаления запястья и лодыжки толщину (мм) измеряли каждые 3–4 дня с помощью штангенциркуля.

Каждые 3-4 дня также измеряли отек лапы с помощью плетизмометра (LE7500, Panlab). По сути, вытеснение воды, вызванное погружением лапы животного в измерительную трубку, отражается во второй трубке, вызывая изменение проводимости между двумя электродами, которое генерирует выходной сигнал, указывающий измеренное объемное смещение.

В балльной системе для субъективной оценки тяжести артрита использовалась следующая шкала: 0 = нормально; 1 = выявляемый отек в одном суставе или пальце ноги; 2 = отек двух типов пальцев или суставов, но не вся лапа воспалена; 3 = вся лапа воспалена и опухла; 4 = сильный отек всей лапы или анкилоз.

2.5. Гистологический анализ

Через 44 дня мышей забивали, ткани коленей и лап извлекали и готовили для гистологического анализа. Гистопатологические исследования проводили у 3 репрезентативных животных каждой группы.

Суставы (колено и лапы) фиксировали в 4% параформальдегиде в течение 2 дней, а затем декальцинировали в 7% азотной кислоте в течение 5 дней. После декальцинации образцы обрабатывали для световой микроскопии; их обезвоживали в спирте и заливали в парафин.Делали серийные сагиттальные срезы (5  мкм м) и окрашивали гематоксилин-эозином (H&E) и сафранином-О.

2.5.1. Окрашивание H&E

Чтобы определить, было ли лечение эффективным, суставы исследовали на наличие или отсутствие синовита, образования паннуса, потери хряща, эрозии кости и нарушения структуры сустава. Гистологические препараты, окрашенные H&E, оценивали по шкале от 0 до 4 в соответствии со следующей градацией артрита: 0 = нормальный голеностопный сустав; 1 = нормальная синовиальная оболочка с редкими мононуклеарными клетками; 2 = определенный артрит, несколько слоев плоских или округлых клеток синовиальной оболочки и рассеянные мононуклеарные клетки; 3 = отчетливая гиперплазия синовиальной оболочки с тремя и более слоями рыхло расположенных клеток выстилки и плотной инфильтрацией мононуклеарными клетками; 4 = тяжелый синовит с паннусом и эрозиями суставного хряща и субхондральной кости.Изображения были получены с использованием микроскопа Leica DM2000 и камеры Leica MC190.

2.5.2. Окрашивание сафранином-О

Сагиттальные срезы депарафинизировали в ксилоле, гидратировали этанолом в уменьшающихся концентрациях (100%, 96% и 80%) и последовательно окрашивали железным гематоксилином Вейгерца, 0,002% быстрым зеленым, 1% уксусной кислотой и 1% Safranin-O, промытый проточной водопроводной водой, обезвоженный серповидными концентрациями этанола (80%, 96% и 100%), инкубированный в ксилоле и, наконец, помещенный в среду для заливки Eukitt.Изображения были получены с использованием микроскопа Leica DM2000 и камеры Leica MC190. Площадь хряща определяли в пикселях с использованием программного обеспечения image J .

2.6. Иммуноферментный анализ

Кровь собирали в конце лечения, а плазму получали путем центрифугирования образцов в пробирках с гепарином (пробирки BD Vacutainer Heparin) при 2000 ×  г в течение 20 мин.

Экспрессию циркулирующего IL-1 β и TNF- α измеряли методом количественного сэндвич-иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями производителей (R&D systems).Вкратце, в этом методе используется моноклональное антитело, специфичное к интересующему мышиному белку (TNF- α или IL-1 β ). Антитело было предварительно нанесено на микропланшет. Стандарты, контроль и образцы вносятся пипеткой в ​​лунки, и иммобилизованное антитело связывается со специфическими белками, такими как TNF- α или IL-1 β . После вымывания любых несвязанных веществ в лунки добавляют связанные с ферментом поликлональные антитела, специфичные к представляющему интерес мышиному белку. После промывки для удаления любого несвязавшегося реагента антитело-фермент в лунки добавляют раствор субстрата.Ферментативная реакция дает продукт синего цвета, который становится желтым при добавлении стоп-раствора. Интенсивность измеренного цвета пропорциональна количеству белка, связанного на начальном этапе. Затем значения образца считываются со стандартной кривой.

2.7. Статистический анализ

Данные выражены как среднее ± SEM. Чтобы проверить, значительно ли различались средние значения между группами, мы использовали односторонний тест ANOVA, за которым следовал апостериорный тест Тьюки. Для анализа различий между двумя группами использовали непарный тест T .Значение ≤0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ был выполнен с использованием GraphPad Prism версии 8 (GraphPad, Сан-Диего, Калифорния, США).

3. Результаты
3.1. Измерение массы тела

У всех мышей с индуцированным коллагеном артритом, CIA, CIA + носителем и CIA + MIM наблюдалось незначительное снижение массы тела по сравнению с контрольными мышами. Между мышами, которых лечили носителем и MIM, не было обнаружено значительных изменений (данные не показаны).

3.2. Определение толщины запястья и лодыжки

Результаты измерения толщины запястья не показали существенных различий между различными экспериментальными группами во время лечения (рис. 2(а)). Однако группы мышей, у которых развилась CIA, показали увеличение толщины лодыжек, начиная с 31-го дня (по сравнению с контролем). Было обнаружено, что через 11–14 дней лечения толщина лодыжки значительно уменьшилась у мышей, получавших MIM, по сравнению с мышами, получавшими носитель () и по сравнению с мышами, не получавшими CIA () (рис. 2 (b)).

3.3. Оценка отека и степени тяжести задних конечностей

В группах носителей CIA и CIA +  наблюдалось прогрессирующее усиление воспаления в задней лапе после бустерной инъекции, введенной на 21-й день, в соответствии с индукцией артрита. Тем не менее, после 11–14 дней лечения отек лапы был меньше у мышей, получавших тестируемый MIM, чем у мышей, получавших носитель (), или у мышей, не получавших CIA () (рис. 3(а)). Клиническая оценка, приписываемая в конце лечения мышам, получавшим активные пилюли, ниже, чем оценка у мышей, получавших носитель () или у мышей, не получавших CIA (), отек наблюдался только в некоторых пальцах или суставах, но не вся лапа была воспалена .(Рисунок 3(б)). У мышей, получавших MIM, наблюдалось улучшение признаков артрита на протяжении всего исследования, значительное в конце лечения (41-й и 44-й день).

3.4. Гистологический анализ задних лап

Окрашивание H&E коленных суставов нормальных мышей не выявило симптомов воспаления. С другой стороны, гистология коленного сустава в группах CIA и CIA + носителей показала патологические признаки артрита, такие как инфильтрация лимфоцитов, синовиальная гиперплазия, паннус и потеря суставного хряща с заменой соединительной ткани.У мышей CIA + MIM воспаление и разрушение суставов ниже по сравнению с мышами с артритом. Фактически, синовиальная оболочка суставов была почти такой же, как нормальная синовиальная оболочка, с небольшими признаками синовиальной гиперплазии или других признаков воспаления. В соответствии с оценкой, указанной в разделе «Материалы и методы» для количественной оценки артрита в образцах H&E, у мышей, получавших MIM, был более низкий балл, чем у мышей, получавших носитель (), и ниже, чем у мышей, не получавших CIA () (рис. 4(a), Рисунок S1 в дополнительных материалах).

Результаты окрашивания сафранином-О показали явное уменьшение хряща в коленном суставе у мышей, не получавших CIA (), и у мышей, получавших носитель (), в то время как внешний вид хряща у мышей, получавших MIM, был очень похож на контрольную группу (рис. 4(b), рисунок S2 в дополнительных материалах). Последующая количественная оценка показывает, что у мышей, получавших MIM, наблюдаются явно уменьшенные морфологические изменения, характерные для артрита, что подтверждает предыдущие результаты H&E.

3.5. Определение уровней провоспалительных цитокинов в плазме

Значимых изменений в уровнях IL-1 β в плазме между необработанными CIA и контролями не обнаружено (рис. 5(a)). Напротив, уровни TNF- α в плазме значительно увеличились в группе CIA (по сравнению с контролем), но были значительно снижены у мышей, получавших тестируемый MIM, по сравнению с группами CIA (рис. 5(b)).

4. Обсуждение

CIA является одной из наиболее полезных моделей для изучения хронического воспаления, возникающего при РА, действительно, аутореактивность Т- и В-клеток, воспаление суставов, повреждение хрящей и костей сходны с человеческими заболеваниями.В модели CIA TNF- α , IL-1 β и IL-6 играют ключевую роль в ранней фазе заболевания и продолжают играть важную роль при переходе в хроническую фазу [15]. TNF- α , IL-1 β и IL-6 также являются остеолитическими цитокинами, которые участвуют в разрушении костей и суставов при РА, поскольку участвуют в стимулировании экспрессии активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В или RANKL в синовиальных фибробластах, в дифференцировке остеокластов, а также в индукции продукции матриксных металлопротеиназ [16, 17].

Инактивация генов этих трех цитокинов может частично/полностью защищать от РА [18–20]. ИЛ-2 также вовлечен в раннее начало РА [21]. Переход от острого к хроническому воспалению имеет решающее значение для перехода иммунной системы от защитных реакций к реакциям, повреждающим ткани.

Цитокины могут прямо или косвенно вызывать боль. Прямое воздействие на ноцицептивные нейроны объясняется: (i) наличием ноцицептивных сенсорных нейронов, экспрессирующих рецепторы цитокинов; (ii) in vitro исследований первичных сенсорных нейронов, демонстрирующих, что цитокины могут изменять возбудимость нейронов, модифицировать ионные токи и регулировать молекулы, участвующие в ноцицепции; (iii) инъекция цитокинов, таких как TNF- α или IL-1 β , в нормальную ткань вызывает боль и повышает чувствительность ноцицептивных сенсорных волокон [22].

Таким образом, цитокины опосредованно способствуют возникновению боли, вызывая воспаление и вырабатывая простагландины и другие регуляторы, связанные с болью. Воздействие на эти цитокины может уменьшить боль, связанную с воспалением [22–24]. В частности, нейтрализация TNF- α быстро уменьшала боль и воспалительную гипералгезию в отсутствие каких-либо других антиноцицептивных препаратов. Эффект TNF- α на нервные волокна может быть более легко обратим, чем эффект других связанных с болью цитокинов; действительно, каждый цитокин обладает специфическим потенциалом вызывать состояния хронической боли [22].

Тестируемый МИМ направлен на ингибирование указанных цитокинов, вовлеченных в РА в ранней и хронической фазах. MIM состоит из пилюль лактозы-сахарозы, пропитанных LD или ULD из 3 рекомбинантных провоспалительных цитокинов человека (IL-1 β , TNF- α и IL-2), LD или ULD SNA®, направленных на геномные области, и транскриптов молекулы, принадлежащие к HLA класса I и классу II, LD или ULD SNA®, нацеленные на человеческий IL-2.

Исследования in vitro продемонстрировали специфический противовоспалительный эффект испытанных MIM на первично обогащенных моноцитах человека, активированных липополисахаридом: клетки, обработанные MIM, секретировали более низкие уровни IL-1 β , TNF- α и IL- 6, чем носитель и необработанные клетки [8].

Описанное здесь исследование in vivo демонстрирует эффективность протестированного MIM для лечения CIA, начиная с ранней фазы заболевания. Мышам ежедневно вводили носитель или MIM после последовательного введения, указанного на блистере. Мыши CIA + MIM были менее подвержены воспалению лодыжки (рис. 2(b)) и отеку лапы (рис. 3(a)) по сравнению с мышами, получавшими CIA + носитель, и мышами, не получавшими лечение. В соответствии с этими результатами клиническая оценка, приписываемая мышам, получавшим MIM, оказалась ниже по сравнению с контрольными мышами с носителем, воспалились только некоторые пальцы ног или суставы, но не вся лапа, как в группах CIA и CIA + носителя (рис. 3(b). )).

Наиболее важной характеристикой РА является хроническое и интенсивное воспаление, которое выходит из-под контроля. Другими характеристиками являются припухлость суставов и инфильтрация лейкоцитами, которые отражают воспаление синовиальной оболочки вследствие активации иммунитета.

Гистологический анализ подтвердил наличие воспаления, иммунной инфильтрации и разрушения суставов у мышей CIA, в то время как внешний вид суставов в группе CIA + MIM был почти таким же, как у контрольных мышей, с небольшими признаками синовиальной гиперплазии и воспаления.(Рисунок 4 (а), рисунок S1). Деструкция суставного хряща, обнаруженная в срезах, окрашенных сафранином-О, в группах CIA и CIA + носителей, отсутствовала у мышей, получавших MIM, у которых внешний вид хряща был более похож на внешний вид хряща контрольной группы (рис. 4(b), Рисунок S2).

Для проверки влияния на системные уровни целевых цитокинов, плазматические уровни IL-1 β . и TNF- α анализировали на 44-й день перед умерщвлением животных. Уровни IL-1 β не были обнаружены у мышей с CIA по сравнению с контрольными мышами, и не было обнаружено различий между обработанной группой и группой с CIA, как сообщалось в других исследованиях на животных [25] и людях [26] (рис. 5( a)), в то время как плазматические уровни TNF- α значительно увеличились в группе CIA по сравнению с контрольной группой, и было обнаружено, что они были снижены у мышей, получавших MIM, по сравнению с остальными мышами с CIA (по сравнению сCIA и по сравнению с группами транспортных средств) (рис. 5(b)).

Существует перекрестная связь между поверхностями слизистых оболочек (щечной, кишечной, носовой и т. д.) и системной иммунной системой [27, 28], и пероральная иммунотерапия, включая ИМ, использует эту концепцию для устранения дисбаланса иммунной системы.

Кишечные пейеровы бляшки связаны с лимфоидными тканями для координации иммунных реакций на патогены в кишечнике, а также для поддержания пищевой толерантности, защиты от бактерий и вирусов. Иммунные клетки можно найти внутри матрикса пейеровых бляшек, включая Т- и В-клетки, макрофаги, дендритные клетки и специализированные фагоцитарные клетки, известные как М-клетки [12].Предполагаемый механизм действия тестируемого MIM можно объяснить участием тех иммунных клеток и структур, присутствующих в кишечнике, которые способны взаимодействовать с системной иммунной системой и, в свою очередь, с клетками, присутствующими в воспалительной среде кишечника. синовиальный отдел (рис. 6).

На молекулярном уровне механизм действия ULD и MIM можно объяснить наличием гормезиса [8]. Понятие гормезиса, введенное впервые 130 лет назад Шульцем, в настоящее время занимает видное место в токсикологии, фармакологии и во многих областях биомедицины.Действительно, горметические реакции на дозу широко представлены в микробных, растительных, животных моделях и у людей [29].

5. Заключение

Результаты, полученные в этом исследовании, показали, что пероральное введение MIM эффективно снижает клиническую оценку и степень отека и воспаления, вызванных индуцированным коллагеном артритом у мышей DBA/1. Кроме того, лечение ослабляет патологические признаки CIA, поскольку оно было способно уменьшить инфильтрацию воспалительных клеток, гиперплазию синовиальной оболочки и потерю хряща по сравнению с группами, получавшими носитель, и группами, не получавшими CIA.Кроме того, плазматические уровни провоспалительного цитокина TNF- α были снижены тестируемыми MIM.

В заключение мы продемонстрировали, что испытанное лекарство уменьшает признаки артрита и может быть использовано для фармакологического лечения РА. Из-за хронического характера РА, боли и инвалидности, связанных с заболеванием, а также с учетом побочных эффектов, связанных с реальными клиническими методами лечения РА, протестированный МИМ является многообещающей терапией, совместимой с другими терапевтическими агентами и безопасной, поскольку не токсичность вызвана MIM.Необходимы дополнительные доклинические исследования, чтобы полностью понять механизм действия тестируемого лекарства, а также клинические исследования для подтверждения эффективности, оцененной на модели мышей CIA, а также на людях.

Сокращения
УКГ: Интерлейкин
РА: Ревматоидный артрит
HLA: Человеческий лейкоцитарный антиген
DMARD: болезнь-модифицирующих анти-ревматические препарат
МИ: Микро-иммунотерапия
ЛД: низких дозах
сверхмалых доз
MIM: Микро-иммунотерапии медицина
SNA®: Конкретные нуклеиновые кислоты
ИЛ:
ФНО- α : некроза опухоли α фактор-
ЦРУ: коллаген-индуцированный артрит
CII: Тип II коллагена
SKP: Серийный кинетический процесс
CH: Ганемановское разведение NS
CFA: CFA: Полный адъювант Фрейнда
H & E: H & E: H & E:
ELISA: ELISA: Фермент связан с иммуносорбентом.
Доступность данных

Необработанные наборы данных, проанализированные в ходе текущего исследования, можно получить у соответствующего автора по разумному запросу.

Конфликт интересов

Илария Флорис работает в Labo’Life France, поставщике услуг компании Labo’Life, специализирующейся на доклинических, клинических и нормативных вопросах. Беатрис Лежен работает в Labo’Life Belgium, фармацевтической компании, которая занимается коммерциализацией препаратов для микроиммунотерапии, протестированных в ходе исследования.Эти профессиональные отношения не предполагают каких-либо неправомерных действий со стороны обоих авторов. Виктор Гарсия-Гонсалес работает в биотехнологической компании Innohealth Group (Мадридский научный парк, Испания). Курт Аппель работает в VivaCell Biotechnology GmbH, контрактной исследовательской организации (CRO), специализирующейся на доклинических исследованиях. Белен Паломарес работает в IMIBIC и Университете Кордовы.

Вклад авторов

Илария Флорис, Белен Паломарес и Курт Аппель задумали и разработали эксперименты; Виктор Гарсия-Гонсалес и Белен Паломарес провели эксперименты; Курт Аппель, Виктор Гарсия-Гонсалес и Илария Флорис проанализировали данные; Илария Флорис написала газету; Беатрис Лежен отредактировала статью.

Финансирование

Исследование финансировалось Labo’Life France.

Благодарности

Авторы благодарят г-жу Энн Нэдтс за подготовку и предоставление таблеток-носителей и г-на Седрика Вольфа за предоставление и отправку препарата в Innohealth S.L. Научный парк Мадрида.

Дополнительные материалы

Рисунок S1. Показаны репрезентативные гистологические срезы коленных суставов трех животных из группы, окрашенных H&E, от нормальных (1a–3c), CIA (4a–6c), мышей, получавших носитель (7a–9c) и мышей, получавших MIM (10a–12c).Увеличение изображений в первом ряду было 4-кратным, а во втором и третьем рядах — в 10-кратном. Черные круги указывают на воспаление и синовиальную гиперплазию. Зеленые круги показывают потерю суставного хряща. Т = большеберцовая кость; F = бедро; C = хрящевой слой; JS=совместное пространство; E = эпифизарная пластинка роста. Рисунок S2. Репрезентативные гистологические срезы коленных суставов трех животных в группе, окрашенных сафранином-О, от нормальных (1–3), CIA (4–6), получавших плацебо (7–9) и получавших 2LARTH мышей (10–12). показано.Увеличение изображений было взято в 4x и 10x. Участки с хрящами окрашиваются в красный цвет. (дополнительный материал)

Ревматоидный артрит | Annals of Internal Medicine

Принадлежности:

Больница Brigham and Women’s Hospital, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс. (J.A.S.)

CME Цель: Обзор современных данных о факторах риска, диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Источник финансирования: Американский колледж врачей.

Благодарность: Автор благодарит Тома У. Дж. Хейзинга, доктора медицинских наук, и Теодора Пинкуса, доктора медицинских наук, авторов предыдущей версии этой книги In the Clinic.

Раскрытие информации: Д-р Спаркс, соавтор ACP, не имеет ничего раскрывать. Форму можно просмотреть по адресу www.acponline.org/authors/icmje/ConflictOfInterestForms.do?msNum=M18-2488.

Раскрытие информации от редакторов: Кристин Лейн, доктор медицины, магистр здравоохранения, главный редактор, сообщает, что ее супруг имеет опционы на акции/холдинги Targeted Diagnostics and Therapeutics.Даррен Б. Тайчман, доктор медицинских наук, исполнительный редактор, сообщает, что у него нет финансовых отношений или интересов, о которых нужно было бы сообщать. Синтия Д. Малроу, доктор медицинских наук, AppendiMSc, старший заместитель редактора, сообщает, что у нее нет отношений или интересов, о которых можно было бы рассказать. Дебора Коттон, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, заместитель редактора, сообщает, что у нее нет финансовых отношений или интереса к раскрытию информации. Джайя К. Рао, доктор медицинских наук, MHS, заместитель редактора, сообщает, что у нее есть акции/опционы в компаниях Eli Lilly и Pfizer. Санки В. Уильямс, доктор медицинских наук, заместитель редактора, сообщает, что у него нет финансовых отношений или интересов, о которых нужно было бы сообщать.Кэтрин Б. Стэк, доктор философии, магистр наук, заместитель главного редактора по статистике, сообщает, что она владеет акциями компаний Proctor & Gamble, Pfizer и Johnson & Johnson.

С помощью дополнительных авторов-врачей редакторы Annals of Internal Medicine разрабатывают В клинике с использованием MKSAP и других ресурсов Американского колледжа врачей.

В клинике не обязательно представляет официальную клиническую политику ACP.Для ознакомления с клиническими рекомендациями ACP перейдите по ссылке https://www.acponline.org/clinical_information/guidelines/.

Лечение ревматоидного артрита | Rush System

Ревматоидный артрит (РА) — это аутоиммунное заболевание, которое вызывает воспаление суставов, поражая синовиальную оболочку. Эта ткань находится под хрящом, покрывающим конец кости, и вырабатывает синовиальную жидкость для смазки сустава.

При обострении РА лейкоциты воспаляют синовиальную ткань, вызывая ее утолщение и отек.Это приводит к боли в суставах и видимой припухлости; со временем это может привести к потере подвижности и эрозии кости.

РА может быть загадочным заболеванием, говорит Падманабхан Рагху, доктор медицинских наук, ревматолог из Медицинского центра Университета Раш. Его симптомы и прогрессирование могут широко варьироваться от человека к человеку, и со временем могут усиливаться и ослабевать. Здесь Рагху объясняет, что может произойти на каждой стадии болезни:

Ранняя стадия

На ранних стадиях РА часто вызывает отек суставов, боль, скованность и утомляемость.

Варианты лечения: Борьба с воспалением имеет ключевое значение на каждой стадии ревматоидного артрита, говорит Рагху, но раннее его устранение дает наилучшие шансы предотвратить повреждение суставов.

Часто лучший контроль достигается за счет низких доз стероидов в сочетании с низкими дозами противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание, или DMARD. Наиболее распространенным БПВП является метотрексат, препарат, впервые разработанный для борьбы с раком, но в настоящее время широко используемый в качестве терапии первой линии при ревматоидном артрите.

Что еще может помочь? Курение является фактором риска развития РА, говорит Рагху, и может сделать лечение менее эффективным.Если вы курильщик, диагноз ревматоидного артрита — еще одна важная причина бросить курить.

Поддержание здорового веса также важно, так как лишний вес создает нагрузку на суставы.

Средняя стадия

Умеренная стадия РА — это когда может начать проявляться повреждение хряща, что приводит к потере подвижности и объема движений. Усталость также может стать проблемой.

Варианты лечения: Суставы, которые не реагируют на лечение, могут получить пользу от инъекций стероидов.Это также может быть время, чтобы попробовать биологические DMARD: препараты, такие как Enbrel и Humira, которые используют генетически модифицированные белки для подавления части иммунной системы. Биопрепараты, вводимые в виде инъекций или внутривенно, могут замедлить прогрессирование ревматоидного артрита, но также могут иметь значительные побочные эффекты.

Что еще может помочь?  «Сниженная подвижность суставов, вызванная активным ревматоидным артритом, может привести к мышечной слабости, которую мы хотим предотвратить», — объясняет Рагху. «Поэтому, когда боль находится под разумным контролем, физические упражнения становятся неотъемлемой частью лечения.Некоторым пациентам может потребоваться физиотерапия, прежде чем они начнут самостоятельно заниматься аэробными упражнениями для укрепления мышц».

Тяжелая стадия

Тяжелая стадия ревматоидного артрита

означает, что синовиальное воспаление разрушило хрящ сустава и перешло к разрушению кости. Эта стадия может означать усиление боли и отека; меньшая подвижность и мышечная сила; и начало видимых деформаций суставов.

Варианты лечения : «Лечение здесь действительно индивидуальное», — говорит Рагху.«Может быть трудно сказать, какая боль связана с повреждением суставов, а какая — с воспалением».

Он может направить некоторых пациентов к хирургу-ортопеду для обсуждения возможности замены сустава. Другие хирургические варианты могут включать артродез (также известный как спондилодез) и реконструкцию сухожилия.

Что еще может помочь? Рагху говорит, что ряду его пациентов с хронической болью помогла когнитивно-поведенческая терапия, «которая может помочь пациентам определить триггеры приступов боли и может предоставить методы преодоления для улучшения общего качества жизни.

Требуется время и тщательное обследование, чтобы определить наилучшую схему лечения для каждого пациента, поэтому необходимо тесное сотрудничество между пациентом и врачом.

Конечная стадия

Терминальная стадия ревматоидного артрита означает, что большая часть ткани, которая ранее была воспаленной, разрушена, и произошла эрозия кости. Пораженные суставы перестают функционировать, и пациенты испытывают боль и сильную потерю подвижности.

Варианты лечения: «Когда суставы сильно повреждены, мы сосредотачиваемся на контроле боли», — говорит Рагху.

Многие из его пациентов отмечают пользу от модуляторов боли, таких как габапентин, миорелаксантов, таких как циклобензаприн, и антидепрессантов в низких дозах, таких как амитриптилин. Часто эти препараты используются в комбинации.

Замена сустава

также может восстановить подвижность и уменьшить потребность в нескольких обезболивающих препаратах. Рагху может направить пациентов к хирургу по замене сустава, чтобы убедиться, что это хороший вариант лечения.

Что еще может помочь? Проверьте магазины медицинских товаров и интернет-магазинов на наличие модификаций и адаптированных инструментов, которые могут сделать жизнь людей с ограниченной подвижностью проще и безопаснее.Например, поручни для ванной комнаты, сиденье для душа и приподнятое сиденье для унитаза помогут вам оставаться в безопасности и быть независимыми, а простые резиновые ручки доступны для всего, от банок до ручек и дверных ручек.

На какой бы стадии вы ни находились, ваши симптомы могут оставаться неизменными в течение длительного периода времени. Они могут полностью перейти в ремиссию или могут внезапно вспыхнуть и ухудшиться. Поскольку нет двух людей, страдающих ревматоидным артритом одинаково, не существует универсального подхода к его лечению.

«Чтобы определить наилучшую схему лечения для каждого пациента, требуется время и тщательное обследование, — говорит Рагху, — поэтому тесное сотрудничество между пациентом и врачом крайне важно.