Мазь индометациновая отзывы: Attention Required! | Cloudflare

Содержание

Индометацин Софарма – 10 отзывов, инструкция по применению

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, рвота, боли и неприятные ощущения в животе, запор или диарея, эрозивно-язвенные поражения, кровотечения и перфорации ЖКТ; редко – стриктуры кишечника, стоматит, гастрит, метеоризм, кровотечение из сигмовидной кишки или из дивертикула, желтуха, гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия, чувство усталости; редко – тревога, обморок, сонливость, судороги, периферическая невропатия, мышечная слабость, непроизвольные мышечные движения, нарушения сна, психические расстройства (деперсонализация, психотические эпизоды), парестезии, дизартрия, паркинсонизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, повышение АД, тахикардия, боли в грудной клетке, аритмия, пальпитация, артериальная гипотензия, застойная сердечная недостаточность, гематурия.

Аллергические реакции: редко – зуд, крапивница, ангиит, узловатая эритема, кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, выпадение волос, острый респираторный дистресс, резкое падение АД, анафилактические реакции, ангионевротический отек, диспноэ, бронхиальная астма, отек легких.

Со стороны системы кроветворения: редко – лейкопения, петехии или экхимозы, пурпура, апластическая и гемолитическая анемия, тромбоцитопения, синдром ДВС.

Со стороны органов чувств: редко – нарушение четкости зрительного восприятия, диплопия, орбитальные и периорбитальные боли, тиннит, нарушения слуха, глухота.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, нарушения функции почек почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: редко – гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Прочие: редко – вагинальное кровотечение, приливы, повышенное потоотделение, носовое кровотечение, увеличение и напряженность молочных желез, гинекомастия.

Местные реакции: в месте в/м введения в отдельных случаях – образование инфильтрата, абсцесса; при ректальном применении возможны раздражение слизистой оболочки прямой кишки, тенезмы, обострение хронического колита.

При наружном применении: зуд, покраснение, сыпь в месте аппликации.

ИНДОМЕТАЦИН 10% 40г мазь для наружного применения Озон

Фармакологическое действие


Нестероидный противовоспалительный препарат.

Состав и форма выпуска Индометацин 10% 40г мазь для наружного применения озон


Мазь – 100 г:

  • Активное вещество: индометацин – 10,0 г;
  • Вспомогательные вещества: диметилсульфоксид – 10,0 г, макрогол-1500 – 45,0 г, макрогол-400 – 25,0 г, глицерол – 10,0 г.

Мазь для наружного применения 10 %.

По 40 г в тубы алюминиевые.

По 10, 15, 20, 25, 30 или 40 г в банки темного стекла типа БТС из стекломассы с натягиваемыми крышками. На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Каждую тубу или банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Описание лекарственной формы


Мазь от светло-желтого до темножелтого с зеленоватым оттенком цвета с запахом диметилсульфоксида.

Способ применения и дозы


Наружно. Взрослым и детям с 12 лет мазь втирают легкими движениями, тонким слоем в кожу над болезненной зоной по 4-5 см 3-4 раза в день. Детям с 6 до 12 лет применяют по 2-2,5 см 2-3 раза в день. Интервал между нанесением мази должен быть не менее 6 часов. Курс лечения – 7-10 дней.

Общее количество мази для взрослых в сутки не должно превышать 15 см, выдавливаемых из тубы, для детей – 7,5 см.

Не рекомендуется использовать окклюзионные повязки.

Фармакодинамика


Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, противоотечное действие, связанное с неселективным ингибированием циклооксигеназы-1 (ЦОГ1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ2), регулирующих синтез противовоспалительных простагландинов. Устраняет боль, уменьшает отек, эритему, утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

Фармакокинетика


Всасывается через кожу, при многократном применении накапливается в подлежащих тканях, мышцах, в суставах и в синовиальной жидкости. При наружном применении клинически незначительное количество индометацина может попадать в системный кровоток, откуда выводится почками в виде метаболитов и в незначительном количестве в неизмененном виде, а также частично через желудочнокишечный тракт.

Показания к применению Индометацин 10% 40г мазь для наружного применения озон


Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: суставной синдром при обострении подагры, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), остеохондроз с корешковым синдромом, остеоартроз различной локализации, радикулит, воспалительное поражение связок и сухожилий, ишиас, люмбаго.

Мышечные боли ревматического и неревматического происхождения, околосуставные заболевания: тендинит, бурсит, тендобурсит, тендовагинит.

Посттравматическое воспаление мягких тканей и структур опорно-двигательного аппарата: повреждения и разрывы связок, ушибы.

Противопоказания


Повышенная чувствительность к индометацину, другим НПВП, или другим компонентам лекарственного препарата (в т. ч. димексид).

Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т. ч. в анамнезе).

Нарушение целостности кожных покровов в месте предполагаемого нанесения препарата.

Беременность III триместр и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

Аллергические заболевания и реакции, нарушения функции печени и почек (в случае нанесения на большие участки поверхности кожи), эрозивно-язвенные поражения желудочнокишечного тракта, нарушения свертываемости крови (в т. ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям), сопутствующее применение НПВП, печеночная порфирия (обострение), пожилой возраст, детский возраст от 6 до 12 лет, беременность I-II триместры.

Применение Индометацин 10% 40г мазь для наружного применения озон при беременности и кормлении грудью


Противопоказано применение в III триместре беременности и в период грудного вскармливания.

Особые указания


Препарат следует наносить только на неповрежденные и неинфицированные участки кожи.

Не допускать попадания в глаза, в ротовую полость, на слизистые оболочки или открытые раны, так как в этом случае наблюдается локальное раздражение – слезотечение, покраснение, жжение, боль (лечение – обильное промывание пораженного участка проточной водой или 0,9% раствором натрия хлорида до уменьшения или исчезновения жалоб).

При появлении сыпи лечение необходимо немедленно прекратить.

При продолжительном лечении (более 10 дней), рекомендуется провести лабораторный контроль содержания лейкоцитов и тромбоцитов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о нарушении способности водить автомобиль и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания.

Передозировка


Крайне низкая системная абсорбция активных компонентов препарата при наружном применении делает передозировку практически невозможной.

Явления передозировки (в основном со стороны желудочно-кишечного тракта) не исключаются только при длительном применении на большой площади поверхности кожи. При попадании препарата внутрь, наблюдаются жжение в слизистой оболочке ротовой полости, слюноотделение, тошнота, рвота, в этом случае следует проводить промывание ротовой полости и желудка, прием активированного угля, при необходимости симптоматическое лечение.

Побочные действия Индометацин 10% 40г мазь для наружного применения озон


Иногда может возникнуть зуд и гиперемия кожи, жжение, сыпь, шелушение, сухость кожи.

Редко развивается локальный отек и везикулезная сыпь, а в отдельных случаях -ангионевротический отек и одышка. При применении на большой площади поверхности кожи могут наступить системные реакции, в основном желудочно-кишечные нарушения (отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кровотечения и ульцерации). В единичных случаях – обострение псориаза.

Лекарственное взаимодействие


Мазь может усиливать действие препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию. Клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами при указанном способе применения не описано.

инструкция, отзывы, цена в Аптеке НЦ

Состав: действующие вещества: 1 г мази содержит индометацин 50 мг, диметилсульфоксид 50 мг; вспомогательные вещества: масло мяты перечной, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 1500.

Лекарственная форма. Мазь.

Основные физико-химические свойства: мазь зеленовато-желтого цвета со слабым специфическим запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные средства для местного применения. Код АТХ М02А А.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Противовоспалительное, анальгетическое, антиагрегационное средство. Блокирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ), который участвует в преобразовании арахидоновой кислоты, в результате чего нарушается синтез простагландинов, которые играют важную роль в развитии воспалительных реакций, лихорадки, боли. Угнетает активность медиаторов воспаления, гиалуронидазы, лизосомальных гидролаз. 
Индометацин имеет антиагрегационные свойства, вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома ревматического и неревматического характера.
Диметилсульфоксид, проникая через биологические мембраны, включая кожу, усиливает проникновение через неповрежденную кожу лекарственных средств, а также проявляет противовоспалительный, анальгетический и антисептический эффект.
Фармакокинетика. При накожном применении индометацин частично всасывается в системный кровоток. Время достижения максимальной концентрации в крови составляет около 2 часов. Индометацин хорошо проникает в ткани. Биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов индометацина и его конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Неизмененный индометацин и неактивные метаболиты выводятся почками и с желчью.

Клинические характеристики.
Показания.
– Дополнительное средство в комплексном лечении острого и хронического ревматоидного артрита, остеоартроза, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, псориатического полиартрита, подагрического артрита;
– Локализованные формы внесуставного ревматизма опорно-двигательного аппарата: тендиниты, синовиты, тендовагиниты, воспаление фасций и суставных связок, бурсит;
– Местное симптоматическое лечение воспаления, боли и отека при посттравматических поражениях опорно-двигательного аппарата – растяжений, вывихов, ушибов.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Гиперчувствительность к аспирину или другим нестероидным противовоспалительным средствам  (НПВС) с клиническим проявлением астматического приступа, крапивницы или аллергического ринита. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, бронхиальная астма, ринит, конъюнктивит или бронхоспазм на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств, гемофилия, гипокоагуляция, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. При накожном применении препарата не установлено его взаимодействие с другими лекарственными средствами. Однако необходимо учитывать, что при одновременном применении Индометацин Плюс увеличивает концентрацию в крови препаратов лития, дигоксина; усиливает риск побочных эффектов минералокортикоидов, глюкокортикостероидов, эстрогенов; повышает риск кровотечений и усиливает действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков; потенцирует гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины; уменьшает эффективность урикозурических средств, b-адреноблокаторов и мочегонных средств группы тиазида и фуросемида. Следует соблюдать осторожность при применении нестероидных противовоспалительных средств, не менее чем за 24 ч до начала применения или после окончания терапии метотрексатом, так как его уровень в крови (и, соответственно, токсичность) может повышаться. Одновременное применение с лекарственными препаратами из группы НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 – повышает риск возникновения нежелательных эффектов. При одновременном применении с антибактериальными средствами может увеличиться риск возникновения судорог, с ципрофлоксацином – риск возникновения кожных реакций.

Особенности применения. Препарат следует наносить только на неповрежденные участки кожи, избегая попадания в глаза и на слизистые оболочки. После аппликации препарата необходимо вымыть руки, если эта область не подвергается лечению.
Ограничения к применению: с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста, а также при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта в анамнезе, при наличии диспепсических симптомов на момент назначения препарата, при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сразу же после серьезных хирургических вмешательств, больным паркинсонизмом, эпилепсией.
При наличии в анамнезе аллергических реакций препарат назначают только в неотложных случаях. В период лечения необходим систематический контроль функции печени и почек, картины периферической крови. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 часов до исследования.

Применение в период беременности или кормления грудью. Не применять в период беременности и кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. С повышенной осторожностью необходимо применять препарат во время управления транспортными средствами и работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы. Взрослые и дети старше 14 лет мазь наносят на поврежденный участок по 2,5 г (столбик мази длинной 7,5 см) 2 раза в сутки тонким слоем, легко втирая в кожу. Для повышения эффективности терапии возможно использование окклюзионных повязок, а также физиотерапевтических методов (высокочастотная ультразвуковая терапия). Средняя суточная доза для взрослых и детей старше 14 лет составляет 5 г мази (250 мг индометацина). Длительность курса терапии определяется индивидуально в зависимости от эффективности терапии и, как правило, составляет от 2 до 4 недель.

Дети. Не применять детям до 14 лет.

Передозировка. Симптомы: диспепсия, эрозивно-геморрагические повреждения желудочно-кишечного тракта, головная боль, головокружение, гепатотоксичность. Необходимо проводить мониторинг лейкоцитарной и тромбоцитарной формулы.
Лечение: отменить применение препарата или уменьшить его дозу. Специального антидота не существует, терапия симптоматическая.
Симптомы при попадании в глаза, на слизистые оболочки или открытые раны: наблюдается местное раздражение – слезотечение, покраснение, жжение, боль.
Лечение: обильное промывание пораженного участка дистиллированной водой или физиологическим раствором до уменьшения и снижения жалоб.
При случайном заглатывании возможно ощущение жжения в ротовой полости, слюноотделение, тошнота,  рвота. В таких случаях необходимо промыть ротовую полость и желудок, при необходимости – провести симптоматическое лечение. Для предупреждения передозировки препарата необходимо строго придерживаться назначенной схемы лечения.

Побочные эффекты.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мелкоточечные и эритематозно-папулезные высыпания, зуд, гиперемия и жжение в месте нанесения, шелушение, сухость кожи, отек.
Со стороы дыхательной системы: одышка.
Со стороы гепатобилиарной системы: повышение уровней печеночных ферментов.
Со стороы иммунной системы: ангионевротический отек, реакции повышенной чувствительности.
При длительном применении препарата или нанесении на большой участок поверхности кожных покровов могут возникать системные побочные реакции: диспепсия, эрозивно-геморрагические повреждения желудочно-кишечного тракта, головная боль, головокружение.
При применении на большой поверхности кожи могут наступить резорбтивные побочные действия, например, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в т. ч. потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль).
В состав препарата входят пропиленгликоль и диметилсульфоксид (димексид), что может вызвать раздражение кожи.

Срок годности. 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С.

Упаковка. По 40 г мази в тубах. По одной тубе в пачке из картона.

Категория отпуска. Без рецепта.

Клиническая эффективность и безопасность препаратов желтого масла 3 и 4 по сравнению с раствором индометацина у пациентов с симптоматическим остеоартритом коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование

Исходная информация . Местные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко назначают для лечения симптоматического остеоартрита (ОА) коленного сустава. Тем не менее, поиск альтернатив, таких как местные лекарственные травы, для лечения боли в коленном суставе при ОА остается клинически важным. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы оценить эффективность и безопасность двух составов желтого масла у пациентов с ОА коленного сустава. Методы . В этом проспективном, рандомизированном, простом слепом, активно-контролируемом исследовании не меньшей эффективности приняли участие 102 пациента с ОА коленного сустава. Пациенты, соответствующие критериям, были случайным образом распределены для применения либо состава желтого масла 3 (YOF3), состава желтого масла 4 (YOF4), либо раствора индометацина (INDO) местно четыре раза в день в течение четырех недель. Результаты оценивались раз в две недели. Первичным показателем эффективности была 100-мм визуальная аналоговая шкала (ВАШ) боли, а вторичными конечными точками были функция коленного сустава, оценка физической работоспособности и параметры безопасности.Были применены модифицированные анализы намерения лечить и анализ по протоколу. Оценка не меньшей эффективности проводилась с заранее установленным полем 10  мм для боли по ВАШ. Результаты . Из 102 включенных пациентов 86 завершили исследование: 29/34 в группе YOF3, 25/34 в группе YOF4 и 32/34 в группе INDO. Абсолютное снижение боли по ВАШ при окончательной оценке составило -25,06 ± 13,91, -18,50 ± 16,06 и -23,38 ± 10,05 мм в группах YOF3, YOF4 и INDO соответственно (1). Было обнаружено, что только YOF3 не уступает INDO.Другие результаты эффективности были значительно улучшены во всех трех группах. Все вмешательства переносились хорошо; кожной сыпи не наблюдалось ни в одной из трех групп. Выводы . Было показано, что YOF3 не уступает INDO в облегчении боли в колене и должен рассматриваться как альтернатива для лечения симптоматического ОА коленного сустава. Необходимы дальнейшие исследования механизма действия YOF3 и его долгосрочной эффективности и безопасности.

1. Введение

Остеоартрит (ОА) — хроническое дегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей утратой суставного хряща [1].ОА может возникать в любом суставе, но чаще всего поражает коленный сустав, вызывая боль и функциональную инвалидность [2]. ОА коленного сустава создает огромную нагрузку на пациентов и систему здравоохранения и является одной из ведущих причин инвалидности во всем мире [3]. В целом женщины чаще страдают ОА коленного сустава, чем мужчины, и заболеваемость ОА коленного сустава продолжает увеличиваться с пожилым возрастом и ожирением [4]. К 85 годам почти у половины людей может развиться симптоматический ОА коленного сустава, требующий фармакологического лечения для адекватного контроля боли [5].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются основными средствами фармакологического контроля боли и воспаления у пациентов с ОА коленного сустава [6]. Местные формы НПВП имеют преимущество перед пероральными препаратами в снижении системных побочных эффектов, обеспечивая при этом адекватное облегчение боли в коленных суставах у людей с локализованной легкой или умеренной болью [7]. Различные линии доказательств подтверждают клиническую эффективность местных НПВП в снижении боли и скованности, а также в улучшении функции суставов при ОА коленного сустава [8–10]. В настоящее время основные международные руководства по клинической практике последовательно рекомендуют использование местных НПВП в качестве начального терапевтического варианта лечения симптоматического ОА коленного сустава, особенно у пациентов пожилого возраста [11–14].

Хотя местные НПВП широко используются для облегчения боли, их относительно высокая стоимость побуждает к поиску альтернатив, таких как местные лекарственные травы, которые исторически использовались в традиционной народной медицине. За последние несколько десятилетий знания коренных народов о традиционной и растительной медицине внесли значительный вклад в создание современных терапевтических препаратов.Например, несколько недавних исследований предоставили научную основу для использования растительных лекарственных средств для купирования боли при симптоматическом ОА коленного сустава [15–19]. В Таиланде есть ряд местных лекарственных трав, обладающих противовоспалительными и обезболивающими свойствами [20]. Желтое масло или горячий масляный экстракт из Zingiber montanum Koenig ( Z. cassumunar Roxb.) является одной из тех трав, которые использовались для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата благодаря своим противовоспалительным и обезболивающим свойствам, основанным на местных знаниях. который передается из поколения в поколение в традиционной народной медицине.В этом исследовании мы стремились оценить эффективность и безопасность двух составов желтого масла — состава желтого масла 4 (YOF4), который является составом, включенным в Тайский национальный список основных лекарственных средств, и его модифицированного состава, то есть желтого масла. препарат 3 (YOF3) у пациентов с ОА коленного сустава посредством рандомизированного контролируемого исследования. Определение эффективных и безопасных терапевтических травяных составов для лечения боли при остеоартрите согласуется с приоритетами политики Таиланда 4.0.Эта политика представляет собой экономическую модель, направленную на продвижение страны к стабильности, процветанию и устойчивости.

2. Методы

Это исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Международного общества исследования остеоартрита (OARSI) по клиническим испытаниям в отношении дизайна, проведения и отчетности по клиническим испытаниям ОА коленного сустава [21]. Она проводилась в соответствии с Хельсинкской декларацией [22]. Протокол исследования и связанные с ним материалы были одобрены Комитетом по этике исследований медицинского факультета Чиангмайского университета (461/2560).Исследование было проспективно зарегистрировано в Реестре клинических испытаний Таиланда (TCTR20171219003). Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до их участия в исследовании.

2.1. Дизайн и условия исследования

Это проспективное, рандомизированное, одинарное слепое, параллельных групп, трех групп, активно контролируемое исследование не меньшей эффективности было проведено на медицинском факультете Чиангмайского университета, Чиангмай, Таиланд. Испытание состояло из вводной фазы в течение одной недели и фазы лечения в течение четырех недель.Зарегистрированных пациентов попросили посещать исследовательский центр для оценки результатов каждые две недели в течение исследования (рис. 1).


2.2. Участники исследования

В исследование были включены пациенты в возрасте ≥45 лет с первичным ОА коленного сустава в течение более трех месяцев. Диагноз ОА коленного сустава был основан на клинических и рентгенологических критериях Американской коллегии ревматологов [23]. Пациенты подходили для включения в исследование, если у них исходная оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составляла 35–75 мм и они могли ходить.Пациенты были исключены, если у них было какое-либо из следующих состояний: другой основной артрит (например, ревматоидный артрит или подагрический артрит), гиперурикемия (уровень мочевой кислоты в сыворотке > 9 мг/дл), состояние, требующее хирургического вмешательства на колене в ближайшие несколько месяцев, использование интраперитонеального – внутрисуставные инъекции кортикостероидов за последние три месяца, использование симптоматических препаратов медленного действия для лечения ОА (SYSADOA) (например, глюкозамина сульфат или хондроитинсульфат) в течение предыдущих четырех месяцев или прекращение приема SYSADOA менее чем за шесть месяцев до включения в исследование, наличие в анамнезе аллергическая реакция на местные НПВП или любые ингредиенты в составах с желтым маслом, клинически значимые поражения кожи на колене, известная беременность или период лактации или клинически значимые отклонения биохимического состава крови или других гематологических параметров.

Всего в исследование планировалось включить 102 пациента. Размер выборки, равный 102, был определен на основе предела не меньшей эффективности, равного 10 [24, 25], при условии, что средняя разница (РС) равна 0, а стандартное отклонение (СО) равно 14 [26]. При уровне точности и достоверности 95%, мощности 80% и частоте отсева 25% потребовалось 34 пациента на группу лечения [27].

2.3. Рандомизация, сокрытие распределения и ослепление

Блокированная рандомизация (размер блока 6) применялась для случайного распределения подходящих пациентов в одну из трех групп (1 : 1:1).Сгенерированный компьютером список рандомизации был заранее подготовлен исследовательским персоналом. Непрозрачные запечатанные конверты, содержащие список, были заранее пронумерованы и последовательно вскрыты исследовательским персоналом после того, как каждый пациент соответствовал критериям приемлемости и подвергался рандомизации. Как оценщики результатов, так и зарегистрированные пациенты не знали о распределении лечения; однако пациенты могли знать о лечении, которое им было назначено, потому что три исследуемых раствора были неодинаковы по цвету.

2.4. Вмешательства в исследование

В исследовании использовались три исследуемых раствора: препарат желтого масла 3 (YOF3), препарат желтого масла 4 (YOF4) и раствор индометацина (INDO). YOF3 и YOF4 были произведены в производственной лаборатории тайской традиционной медицины фармацевтического факультета Чиангмайского университета. Для контроля качества составов желтого масла применяли метод тонкослойной хроматографии. YOF3 состоял из сухих корневищ Z.montanum Koenig ( Z . cassumunar Roxb.), сухие цветки Syzygium аромакум Merr. et Perry, сухая кора Cinnamomum flavorum Nees, ментол, рацемическая камфора, борнеол и кунжутное масло. YOF4 состоял из свежих корневищ Z. montanum Koenig ( Z . cassumunar Roxb.), свежих корневищ Curcuma longa L., сухих цветков S.ularumum Merr. et Perry, кокосовое масло, ментол, рацемическую камфору и метилсалицилат.Компоненты YOF3 и YOF4 перечислены в таблице S1. В качестве активного контроля в этом испытании использовали 1% раствор индометацина (Elmetacin®), приобретенный у OLIC (Thailand) Limited (1A 708/30).

YOF3, YOF4 и INDO были разлиты в одинаковые пластиковые флаконы с распылителем. Пациенты были проинструктированы применять три спрея вмешательства (что эквивалентно приблизительному общему объему 0,75 мл) на пораженное колено четыре раза в день. Первый, второй и третий спреи должны были быть нанесены на передне-медиальную, передне-латеральную и заднюю поверхности колена соответственно.

2.5. Процедуры исследования и оценка результатов

В течение однонедельного подготовительного периода подходящим пациентам было рекомендовано прекратить прием всех других обезболивающих препаратов (включая НПВП и анальгетики). В начале недели 0 пациенты были случайным образом распределены для получения YOF3, YOF4 или INDO (1 : 1:1) (рис. 1). Использование любых других анальгетиков, противовоспалительных препаратов (включая другие НПВП), кортикостероидов, опиоидов/опиоидных производных или других методов лечения (например, растительных продуктов, иглоукалывания и массажа) не разрешалось во время исследования.Пациенты были досрочно исключены из исследования, если у них было обострение тяжелой боли в коленном суставе при ОА (балл боли >75 мм), требующее других методов лечения, применялись другие анальгетики или противовоспалительные препараты, были тяжелые аллергические реакции на вмешательство или они были потеряны для следовать за.

Оценка результатов проводилась на исходном уровне (в конце однонедельного вводного периода) и в конце 2-й и 4-й недель (рис. 1). Первичным показателем эффективности была горизонтальная 100-мм ВАШ-оценка боли в колене (ВАШ-боль) в течение предыдущих двух дней (0 = нет боли; 100 = самая сильная вообразимая боль) [28].Вторичные показатели исхода включали (i) горизонтальную 100-миллиметровую оценку ригидности коленного сустава по ВАШ (ВАШ) за предыдущие два дня (0 = отсутствие скованности и возможность свободно двигать коленом; 100 = сильная скованность с очень затрудненным движением) , (ii) 10-шаговый тест подъема по лестнице (SCT) (время, необходимое для подъема на 10 ступеней) [29], (iii) тест на время вверх и вперед (TUG) (время, необходимое для того, чтобы встать со стула, пройти три метра, повернуться, вернуться к стулу и снова сесть) [29], (iv) Шкала исходов травмы колена и остеоартрита (KOOS) (пять доменов: частота и тяжесть боли во время функциональной активности (девять пунктов), другие симптомы (т.g., тяжесть скованности коленного сустава и наличие отека, скрежета и ограничения объема движений) (семь баллов), трудности в повседневной жизни (17 баллов), трудности при занятиях спортом и отдыхом (пять баллов) и качество жизни, связанное с коленным суставом (четыре пункта)) [30, 31], и (v) горизонтальная 100-мм ВАШ-оценка мнения пациента и врача об общем улучшении (0 = нет изменений; 100 = отличное улучшение ). Проводился физикальный осмотр, и при каждом посещении задавались недирективные вопросы для мониторинга безопасности пациента и выявления любых нежелательных явлений.Приверженность к лечению оценивали путем измерения объема неиспользованного раствора, оставшегося во флаконе с распылителем. У пациентов с двусторонним ОА коленного сустава оба колена оценивались на безопасность препарата, тогда как колено с более высоким баллом боли на исходном уровне использовалось для оценки эффективности.

2.6. Статистический анализ

Анализ результатов эффективности проводился с использованием модифицированных подходов «намерение лечить» (MITT) и «согласно протоколу» (PP). В анализе MITT метод переноса последнего наблюдения использовался для анализа данных пациентов, которые досрочно выбыли из исследования, и пациентов с соблюдением режима лечения <70%.Для оценки безопасности были проанализированы все пациенты, получившие хотя бы одну дозу назначенного вмешательства.

Непрерывные переменные представлены как среднее ± SD. Внутригрупповые сравнения были проведены для определения любых различий в средних значениях каждой переменной между исходным уровнем и двумя последовательными посещениями; был применен односторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями (ANOVA) с тестом наименьшей значимой разницы (LSD). Для сравнения между группами средние изменения по сравнению с исходным уровнем сравнивались с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Даннета [32].Пациентов считали респондерами, если их боль по ВАШ уменьшалась не менее чем на 50% от исходного значения [33]. Дихотомические переменные представлены как частоты; критерий хи-квадрат использовался для определения различий в процентах ответивших на лечение среди трех групп.

Для оценки не меньшей эффективности было проведено сравнение между группой YOF3 или YOF4 и группой INDO по ВАШ боли с заданным пределом не меньшей эффективности 10 мм [24, 25]. О не меньшей эффективности объявляли, если верхний предел двустороннего 95% ДИ для MD боли по ВАШ не превышал 10  мм.

Статистический анализ выполнен с использованием SPSS версии 22.0. Значение <0,05 считалось показателем статистической значимости.

3. Результаты

В период с января 2018 г. по сентябрь 2018 г. 104 пациента с ОА коленного сустава были первоначально оценены на соответствие требованиям, из которых 102 были включены и случайным образом распределены либо в группу YOF3 ( n  = 34), либо в группу YOF4 группа ( n  = 34) или группа INDO ( n  = 34) (рис. 2). Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 61 год.8 ± 7,2 лет, 91,2% были женского пола, 76,5% имели ОА обоих коленных суставов. Исходные характеристики пациентов были сопоставимы между тремя группами (таблица 1). После рандомизации шесть пациентов досрочно выбыли из исследования: четыре в группе YOF4 в течение 0–2 недель (из-за усиления боли в колене, простуды, падения с вывихом плеча и потери для наблюдения), один в группе YOF4. группа в течение 2-4 недель (из-за усиления боли в колене), один в группе YOF3 в течение 2-4 недель (из-за опухоли головного мозга, требующей госпитализации), и ни одного в группе INDO.Десять пациентов были исключены из анализа эффективности из-за плохой комплаентности: два, четыре и два в течение 0-2 недель в группах YOF3, YOF4 и INDO соответственно и два в течение 2-4 недель, оба в группе YOF3. Всего исследование завершили 86 пациентов (84,3%): 29 (85,3%) в группе YOF3, 25 (73,5%) в группе YOF4 и 32 (94,1%) в группе INDO (рис. 2).


31: 3
YOF3 ( N = 34) YOF4 ( N = 34) indo ( N = 34)

гендер (женщина: мужчина) 32: 2 30: 2 30: 4 31: 4
Возраст (лет) 1 62.29 ± 7.89 62.18 ± 6.77 60.76 9005 60.76 ± 7.03
BMI (кг / м 2 ) 1 25.56 ± 3.73 25.86 ± 3.91 27.51 ± 4.81
Локализация ОА (правое колено: левое колено: оба колена) 5 : 5: 24 1 : 6: 27 2 : 5: 27
Kellgren and Lawrence 2: степень рентгенографии 4) 20 : 23: 15 22 : 20: 19 29 : 15: 17
ВАШ боль 5 1 9065 ± 8.03 52.71 ± 9.45 49.24 ± 9.61
VAS жесткость 1 9014 4 45.79 ± 14.11 50.53 ± 15.40 47.76 ± 15.02
Koos 1
05
Боль 53.59 ± 13.62 57,62 57.00 ± 13.29 53.68 ± 15.54
Другие симптомы колена
58,91 ± 13.56 63,21 ± 15,57 58,38 ± 14,055
Деятельность повседневной жизни 54.12 ± 13.88 55.26 ± 15.84 55.76 ± 17.05
Функция спорта и отдыха
30.00 ± 16.24 25.59 ± 19.84 27.94 ± 19.70
Качество товаров на коленем 33.29 ± 16.81 32.71 ± 13.66 32.66 32.47 ± 15.80


1 Данные показаны как среднее значение ± SD.

После проведения пробных вмешательств в течение четырех недель у пациентов во всех трех группах наблюдалось статистически значимое снижение боли по ВАШ, жесткости по ВАШ, значения SCT и значения TUG по сравнению с их соответствующими исходными значениями (рис. 3; таблица). С2).Боль по ВАШ в группах YOF3, YOF4 и INDO снизилась на 46,6%, 35,0% и 47,3% соответственно, а жесткость по ВАШ снизилась на 43,2%, 41,5% и 42,0% соответственно. Было 15, 7 и 15 ответивших, что составило 46,9%, 26,9% и 46,9% ответов в группах YOF3, YOF4 и INDO соответственно (). Все подшкалы KOOS были статистически значимо повышены по сравнению с исходными значениями в каждой из трех групп, за исключением качества жизни, связанного с коленным суставом, в группе YOF4 (рис. S1; таблица S3).

Не наблюдалось существенной разницы в средних изменениях боли по ВАШ, жесткости по ВАШ, значения SCT, значения TUG или какой-либо подшкалы KOOS среди трех групп (таблица 2). Среднее абсолютное уменьшение боли по ВАШ при последнем посещении составило -25,06 ± 13,91, -18,50 ± 16,06 и -23,38 ± 10,05 мм в группах YOF3, YOF4 и INDO соответственно (). Что касается боли по ВАШ, было обнаружено, что только YOF3 не уступает INDO как в анализе MITT, так и в анализе PP, а YOF4 – нет. Верхний предел двустороннего 95% ДИ для сравнения между группой YOF3 и группой INDO находился в пределах предварительно заданного предела не меньшей эффективности (рис. 4).

00000 н 00000 00000 н 00000
0 YOF3 -100 -19.59 ± 11.74 5
Среднее изменение боли Koos 13,78 ± 12,56 9.59 ± 12.91 9,54 ± 16.64 11.41 ± 15.72

YOF4 YOF4 1 1

Среднее изменение VAS Pain
MITT Analysicate -25.06 ± 13.91 -18.50105 -18.50 ± 16.06 -23.38 ± 10.05 0.169 0.169
PP Анализ -25,90-140100 -20.08 ± 14.18 -23.38 ± 10.05 0.259

Среднее изменение жесткости VAS
Mitt Analysicate
-21.38 -20.03 -20.03
0.881
PP Анализ -20.45 ± 11.87 -23.76-20.03 -20.03 ± 13.86 0,484


Средняя смена времени, необходимого для подъема 10 шагов
MITT-анализ −1.06 ± 2.45 -1.08 ± 1,74 -1.88 ± 2.34 0.264 0.264
PP Анализ -1.03 ± 2.43 -1.16 ± 1,72 -1.88 ± 2.34 0.284


Среднее изменение времени вверх и Go Test
Mitt Analysicate -1.34 ± 1,83 -1.15 ± 1,95 -1,44 ± 1,72 0.839
PP Анализ 1.28 ± 1.89 -1.32 ± 1.80 -1.44 ± 1,72 0.936
Mitt Analysicate
9,69 ± 14,91 13.81 ± 14.64 0.456
PP Анализ 14.59 ± 12.91 11.28 ± 12.78 13.81 ± 14.64 0.651

Среднее изменение Koos других симптомов
MITT-анализ 10.75 ± 12.02 7.23 ± 14.64 13.13 ± 11.77 13.13 ± 11.77 0.220
PP Анализ
PP 10.14 ± 12.24 8.08 ± 14.27 13.13 ± 11.77 0.324

Среднее изменение деятельности Koos of Daily Living
Mitt Anality 11.53 ± 12.88 9,54 ± 16.64 12,91 ± 14.07 0.678
PP Анализ 11.59 ± 13.53 11.32 ± 14.22 12.91 ± 14.07 12.91 ± 14.07 0.896

Средняя смена функции спорта и отдыха KOOS
Mitt Analysicate
12.69 ± 17.62 13.13 ± 16.35 0.35 0.911
PP Анализ 11.38 ± 16.47 11.38 ± 16.47 13.60 ± 17.35 13.13 ± 16.35 0.872


Среднее изменение колеи качество жизни
MITT-анализ 8.31 ± 13,57 4,81 ± 18,14 9,16 ± 13,21 0,516
Анализ ПП 7,69 ± 13,89 6,24 ± 16,95 9,16 ± 13,21 0,755

Данные представлены как среднее ± SD. 1 Однофакторный дисперсионный анализ.

В конце исследования пациенты оценили свое общее улучшение в 64,59 ± 16,21, 50,77 ± 23.82 и 63,50 ± 22,86 в группах YOF3, YOF4 и INDO соответственно (рис. S2). Между группой YOF4 и группой INDO наблюдалась значительная разница (MD = –12,73, 95% ДИ = –25,24––0,22). Мнение врача об общем улучшении на 4-й неделе составило 57,72 ± 23,44, 49,38 ± 31,68 и 66,97 ± 21,99 в группах YOF3, YOF4 и INDO соответственно (рис. S2). Как и в случае с улучшением, оцененным пациентами, по мнению врача, также наблюдалась значительная разница между группой YOF4 и группой INDO (MD = −17.58, 95% ДИ =  от -32,81 до -2,35, ).

Во время исследования большинство пациентов не сообщали о каких-либо нежелательных явлениях, за исключением трех пациентов: у одного была простуда (группа YOF4), у одного вывих плеча (группа YOF4) и у одного опухоль головного мозга (группа YOF3). ), все из которых считались не связанными с пробным вмешательством. Кожной сыпи в месте нанесения не наблюдалось ни в одной из трех групп.

4. Обсуждение

Оценка результатов в этом рандомизированном контролируемом исследовании включала как сообщаемые пациентами, так и объективные показатели результатов, предложенные OARSI [21].Три основных клинических показателя, т. е. боль, физическая функция и общая оценка пациента, оценивались как симптоматические исходы, о которых сообщали пациенты. Для объективного измерения результатов использовались тесты SCT и TUG для оценки физической функции. Исследование показало, что YOF3 не уступает INDO в уменьшении боли в колене при ОА, в то время как эффективность YOF4 в отношении боли в колене при ОА неубедительна. Результаты подтверждают эффективность YOF3 при лечении симптоматического ОА коленного сустава. Местное применение YOF3 было столь же эффективным, как и INDO, по всем измеряемым переменным результата, а средние изменения по сравнению с исходным уровнем по параметрам результата существенно не отличались между двумя группами в течение четырехнедельного периода исследования.Относительно высокий показатель отсева в группе YOF4 свидетельствует о том, что YOF4 может быть недостаточно эффективным для лечения боли в коленном суставе легкой и умеренной степени тяжести.

Абсолютное уменьшение боли по ВАШ после лечения в течение четырех недель составило -25,06 ± 13,91, -18,50 ± 16,06 и -23,38 ± 10,05 мм в группах YOF3, YOF4 и INDO соответственно, две из которых (YOF3 и INDO ) были ниже минимального клинически значимого уровня улучшения -19,9 мм [34]. Эти данные свидетельствуют о том, что большинство пациентов в группах YOF3 и INDO считали, что у них клинически улучшились боли в коленном суставе при ОА.Это также подтверждается категориальным анализом боли по ВАШ, т. е. около половины пациентов в группах YOF3 и INDO были классифицированы как респондеры с уменьшением боли более чем на 50% после лечения по сравнению только с четвертью пациентов в группах YOF4. группа. Снижение оценки боли на 50% обычно используется для представления клинической значимости облегчения боли с точки зрения пациента [33]. Основываясь на результатах настоящего исследования, YOF3 можно рассматривать как альтернативную терапию для лечения боли у пациентов с ОА коленного сустава с легкой и умеренной интенсивностью боли.

Целями лечения ОА коленного сустава являются не только облегчение боли и воспаления в колене, но и улучшение функции сустава, подвижности и качества жизни пациента. В этом испытании оценивались симптомы ОА коленного сустава с использованием нескольких различных показателей, обеспечивающих всестороннюю оценку эффективности экспериментальных вмешательств [35]. Значения двух основанных на производительности оценок, тестов SCT и TUG, были значительно снижены примерно на одну-две секунды во всех трех группах на 4-й неделе, что указывает на улучшение физической работоспособности после лечения в течение четырех недель.Более того, все субшкалы KOOS были значительно повышены во всех трех группах, что свидетельствует об улучшении физической функции пораженного колена [36]. Можно предположить, что эти благоприятные результаты связаны с уменьшением боли и скованности в результате вмешательства.

Хотя точные механизмы действия YOF3 и YOF4 еще не выяснены, разумно предположить, что растительные материалы в составах в основном действуют несколькими путями, включая ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) и/или липоксигеназы (ЛОКС), а также ингибирование высвобождения цитокинов [37].Исследования in vitro и in vivo показали, что Z . montanum Koenig проявляет мощную противовоспалительную активность за счет ингибирования путей ЦОГ и ЛОГ [38, 39], а также проявляет хондропротекторную активность [40]. Предыдущее рандомизированное клиническое исследование продемонстрировало эффективность крема Z. montanum Koenig в уменьшении боли и улучшении функциональной способности у пациентов с легкой и умеренной степенью ОА коленного сустава [41]. Предыдущие эксперименты показали, что экстракт и эфирное масло S.ароматический Мерр. et Perry обладают противовоспалительными свойствами, которые действуют посредством ингибирования экспрессии мРНК ЦОГ-2 и ингибирования продукции цитокинов посредством подавления пути ядерного фактора транскрипции каппа B (NF- κ B) [42, 43]. Другие данные свидетельствуют о том, что эфирное масло из коры C . ароматический Nees обладает антиноцицептивными и противовоспалительными свойствами, которые действуют путем блокирования экспрессии белков индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), ЦОГ-2 и NF- к B [44, 45].Ментол, экстракт из Mentha piperata Linn., также может подавлять выработку медиаторов воспаления (например, лейкотриена B и простагландина E (PGE)) в моноцитах человека [46]. Было продемонстрировано, что рацемическая камфора ( Cinnamonum camphora ) обладает противовоспалительной активностью за счет модуляции продукции цитокинов, оксида азота (NO) и PGE в липополисахаридных (LPS)/интерфероновых (IFN) гамма-активированных макрофагах [47]. в то время как борнеол, как было показано, оказывает противовоспалительное и антиноцицептивное действие в экспериментах на животных [48].Различные данные свидетельствуют о том, что кунжутное масло обладает противовоспалительными, антиноцицептивными и хондропротекторными свойствами, что было последовательно продемонстрировано как в доклинических исследованиях, так и в исследованиях на людях [49, 50]. Широкие механизмы действия растительных материалов на YOF3 могут синергетически способствовать благотворному эффекту местного применения YOF3 у пациентов с симптоматическим ОА коленного сустава.

Настоящее исследование имело некоторые ограничения, связанные с односторонним слепым планом с активным контролем и не меньшей эффективностью.В испытаниях растительных препаратов часто оказывалось непрактичным или неосуществимым предоставлять неотличимые друг от друга препараты тестируемого препарата и его компаратора(ов) [51]. Хотя раствор индометацина был более или менее похож на препараты желтого масла, они не были одинаковыми. Это может поставить под угрозу слепое назначение исследования и внести предвзятость в исследование. Хотя и специалисты по оценке результатов, и пациенты не были проинформированы о назначении лечения, различия в цвете между тремя составами могли дать пациентам понять, какой состав был назначен им и другим пациентам в настоящем исследовании.Хотя ВАШ валидна и надежна для оценки боли, она субъективна и в значительной степени зависит от восприятия боли пациентом [52, 53]. В литературе предполагается, что благоприятные эффекты лечебных вмешательств в исследованиях ОА коленного сустава могут быть частично связаны с контекстуальными эффектами, такими как убеждения и ожидания пациентов, а также с отношениями между пациентом и врачом [54, 55]. Кроме того, отказ от эффективного лечения может считаться неэтичным в условиях, когда местные НПВП доступны и широко назначаются [22].Мы скорее стремились определить, не уступают ли составы желтого масла эталонному лечению (т. е. местным НПВП) более чем на приемлемое количество.

Благоприятные исходы YOF3 не следует экстраполировать за пределы четырехнедельного периода, наблюдаемого в этом испытании. Краткосрочная польза вмешательства действительно согласуется с несколькими предыдущими исследованиями, показывающими эффективность местных препаратов в течение первых двух-четырех недель [24, 56]. Однако текущие данные не поддерживают использование местных средств, включая местные НПВП, для долгосрочного контроля боли у пациентов с ОА коленного сустава [57, 58].Необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальной долгосрочной эффективности и безопасности YOF3 и/или YOF4 у пациентов с ОА коленного сустава, поскольку это хроническое и прогрессирующее заболевание требует длительного фармакологического лечения.

5. Выводы

YOF3, применяемый четыре раза в день, не уступает INDO в облегчении боли в колене при ОА в этом рандомизированном контролируемом исследовании. YOF3 можно считать разумной альтернативой или дополнением к лечению симптоматического ОА коленного сустава.Необходимы дальнейшие исследования механизма действия YOF3, чтобы лучше понять и выяснить его роль в облегчении симптомов ОА коленного сустава. Также необходимо подтвердить его эффективность и безопасность в более крупном и окончательном исследовании с более длительным периодом наблюдения.

Доступность данных

Все данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с публикацией данной статьи.

Благодарности

Авторы выражают благодарность за редакционную помощь доктору Г. Ламару Роберту, консультанту по английскому языку, отделение фармакологии медицинского факультета Чиангмайского университета. Авторы также хотели бы выразить благодарность г-же Суджитре Текатоэй за ее секретарскую помощь. Работа выполнена в рамках проекта Инновационного парка «Северная трава» в 2016 году при поддержке Департамента тайской традиционной и альтернативной медицины Министерства здравоохранения.

Дополнительные материалы

Рисунок S1: KOOS на исходном уровне, на 2-й и 4-й неделе. Рисунок S2: мнение пациента и врача об общем улучшении. Таблица S1 : компоненты YOF3 и YOF4. Таблица S2: боль по ВАШ, жесткость по ВАШ, SCT и TUG на исходном уровне, 2-я и 4-я недели. Таблица S3: KOOS на исходном уровне, 2-я и 4-я недели. 1,3 % 1866 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 1866 116 0000000016 00000 н 0000005271 00000 н 0000005505 00000 н 0000005635 00000 н 0000006001 00000 н 0000006629 00000 н 0000006668 00000 н 0000006717 00000 н 0000006973 00000 н 0000007634 00000 н 0000008687 00000 н 0000009867 00000 н 0000009906 00000 н 0000010131 00000 н 0000010246 00000 н 0000010538 00000 н 0000013189 00000 н 0000053159 00000 н 0000053216 00000 н 0000053473 00000 н 0000074529 00000 н 0000083693 00000 н 0000083768 00000 н 0000083912 00000 н 0000083999 00000 н 0000084054 00000 н 0000084150 00000 н 0000084205 00000 н 0000084341 00000 н 0000084396 00000 н 0000084473 00000 н 0000084641 00000 н 0000084696 00000 н 0000084842 00000 н 0000084977 00000 н 0000085114 00000 н 0000085169 00000 н 0000085328 00000 н 0000085458 00000 н 0000085617 00000 н 0000085672 00000 н 0000085767 00000 н 0000085938 00000 н 0000086044 00000 н 0000086099 00000 н 0000086235 00000 н 0000086290 00000 н 0000086385 00000 н 0000086477 00000 н 0000086577 00000 н 0000086632 00000 н 0000086773 00000 н 0000086827 00000 н 0000086904 00000 н 0000086998 00000 н 0000087046 00000 н 0000087141 00000 н 0000087189 00000 н 0000087243 00000 н 0000087298 00000 н 0000087455 00000 н 0000087510 00000 н 0000087626 00000 н 0000087681 00000 н 0000087788 00000 н 0000087843 00000 н 0000087952 00000 н 0000088007 00000 н 0000088146 00000 н 0000088201 00000 н 0000088344 00000 н 0000088399 00000 н 0000088454 00000 н 0000088509 00000 н 0000088688 00000 н 0000088859 00000 н 0000088914 00000 н 0000088969 00000 н 0000089024 00000 н 0000089079 00000 н 0000089212 00000 н 0000089334 00000 н 0000089389 00000 н 0000089515 00000 н 0000089664 00000 н 0000089719 00000 н 0000089814 00000 н 0000089869 00000 н 0000089924 00000 н 0000089979 00000 н 00000

00000 н 00000

00000 н 00000

00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 0000091595 00000 н 0000091650 00000 н 0000091810 00000 н 0000091865 00000 н 0000091999 00000 н 0000092054 00000 н 0000092109 00000 н 0000092164 00000 н 0000092219 00000 н 0000092274 00000 н 0000005060 00000 н 0000002673 00000 н трейлер ]/Предыдущая 820611/XRefStm 5060>
> startxref 0 %%EOF 1981 0 объект >поток haggedV XS,@[email protected] 1**LY”Adq JiXK]X(TDA-X[[email protected]| 93gɽ

Псевдофакичный кистозный макулярный отек

О псевдофакичном кистозном макулярном отеке , также известном как синдром Ирвина-Гасса, впервые сообщил A.Ray Irvine Jr., MD в 1953 г., а затем выявлено с помощью флуоресцентной ангиографии J. Donald M. Gass, MD, в 1969 г. 1,2 неосложненная и осложненная хирургия катаракты.
Обнаружение КМО может быть проведено посредством клинического обследования, ангиографического исследования или исследования с помощью оптической когерентной томографии. Из трех методов наибольшей чувствительностью обладает оптическая когерентная томография, за ней следует ангиография, а затем клиническое обследование.Таким образом, частота артифакии CME варьируется в зависимости от того, какой метод используется. Частота CME, измеренная с помощью ОКТ и флуоресцентной ангиограммы после операции по удалению катаракты без осложнений, составляет до 41% и 30% соответственно. 4,5 Обнаружение КМО с помощью этих чувствительных инструментов не всегда коррелирует с остротой зрения. В прошлом клинический артифакичный CME определялся как снижение остроты зрения на фоне ангиографического петалоидного CME после экстракции катаракты, и сообщаемая частота составляла от 1 до 2 процентов. 6 В последнее время ОКТ стала менее инвазивным и более чувствительным инструментом обнаружения. Частота артифакичного CME со снижением зрения, измеренного с помощью ОКТ, составляет до 14 процентов. 7

Гистопатология


Гистопатологические образцы CME после операции по удалению катаракты обнаруживают расширение капилляров сетчатки, серозную жидкость во внешнем плексиформном и внешнем ядерном слоях и воспалительные клетки в радужной оболочке, цилиарном теле и вокруг кровеносных сосудов. 8 Внутрицитоплазматический отек клеток Мюллера и смещение ядер фоторецепторов и аксонов рецепторов в тяжелых случаях могут привести к перифовеальным кистам или ламеллярным отверстиям.Также можно увидеть субретинальную жидкость.
Рисунок 1. Гистопатология центральной ямки, гематоксилин и эозин, x10. В наружном плексиформном и наружном ядерном слоях отмечаются большие кистозные полости с транссудатом. Субфовеальный слой фоторецепторов дезорганизован с нарушением пигментного эпителия сетчатки. (Изображение предоставлено Ralph C. Eagle, MD)
Другие находки включают набухшие митохондрии в преламинарных ганглиозных клетках, дегенерацию астроцитов и ламинарную окклюзию ламинарных клеток. 9 На рис. 1 представлена ​​гистопатология центральной ямки с артифакичным кистозным макулярным отеком.


Патофизиология


Патогенез артифакичного CME представляется многофакторным на основании экспериментальных исследований и клинических наблюдений. 5,10 Предполагаемые этиологические факторы включают воспаление, тракцию стекловидного тела и гипотонию. 11,12 Из них основным механизмом, вероятно, является вызванное хирургическим вмешательством воспаление переднего сегмента, которое приводит к высвобождению эндогенных медиаторов воспаления.Простагландины, цитокины и другие факторы вазопроницаемости разрушают перифовеальные капилляры сетчатки, что приводит к скоплению жидкости.


Простагландины являются продуктами каскада арахидоновой кислоты и широко изучались как факторы, способствующие отеку системных тканей, включая глаза. 13 Хирургическая травма радужной оболочки, цилиарного тела и эпителия хрусталика нарушает гемато-водный барьер, что приводит к высвобождению простагландинов, фактора роста эндотелия сосудов, инсулиноподобного фактора роста-1 и других медиаторов воспаления. 14 Эти химические медиаторы диффундируют через стекловидное тело к сетчатке, где они разрушают гемато-ретинальный барьер. Критический порог медиаторов воспаления в водной среде, вероятно, необходим для обнаружения отека.

Факторы риска


На развитие артифакичного CME влияют ранее существовавшие системные и глазные заболевания, а также осложнения во время операции. Важно выявить факторы риска для профилактики и лечения.


Было показано, что сахарный диабет, даже при отсутствии диабетической ретинопатии, почти удваивает частоту случаев артифакии CME. 15 Также сообщалось о более высокой частоте КМО после операции по удалению катаракты в глазах с диабетической ретинопатией. 16 Другой анализ, однако, свидетельствует о недостаточных доказательствах того, что операция факоэмульсификации вызывает прогрессирование макулярного отека. 17 Оптимальное лечение диабетической ретинопатии и макулярного отека рекомендуется перед операцией по удалению катаракты.


В глазах с увеитом частота артифакии CME, выявляемая с помощью ОКТ, выше, чем в глазах без увеита. 18 Перед операцией по удалению катаракты рекомендуется строгий контроль воспаления глаз в течение как минимум трех месяцев. Другие глазные заболевания, связанные с более высокой частотой развития артифакичного CME, включают эпиретинальную мембрану, витреомакулярную тракцию, окклюзию вен сетчатки и местное применение простагландинов. 19,20  


До экстракапсулярной экстракции катаракты частота CME была выше при интракапсулярной экстракции катаракты.Несмотря на достижения в технике факоэмульсификации, хирургические осложнения все еще могут возникать и увеличивать риск КМЭ. Сохранившиеся фрагменты хрусталика имеют зарегистрированную частоту CME до 46 процентов. 21  


Сообщалось, что потеря стекловидного тела, стекловидное тело в ране, ущемление радужной оболочки в ране, разрыв задней капсулы и капсулотомия YAG предрасполагают к CME.5 Выбор интраокулярной линзы также играет роль в развитии CME. ИОЛ с фиксацией на радужной оболочке имеют самую высокую зарегистрированную частоту CME, а интраокулярные линзы передней камеры имеют более высокую частоту, чем интраокулярные линзы задней камеры. 5

Диагностика


Снижение остроты зрения после операции по удалению катаракты является наиболее частым клиническим признаком артифакичного CME. Начало обычно наступает через 4–12 недель после операции, достигая пика заболеваемости через 4–6 недель после операции. Больные могут жаловаться на метаморфопсию, центральную скотому и снижение контрастной чувствительности. Рефракция может показать гиперметропический сдвиг. Клиническое обследование показывает исчезновение фовеальной депрессии и утолщение сетчатки.Могут наблюдаться внутриретинальные парафовеальные кисты, иногда с осколочными кровоизлияниями в сетчатку. Использование контактных линз или узкощелевого луча с биомикроскопией с щелевой лампой может помочь в выявлении интраретинальных кистозных изменений.


Рис. 2. Флуоресцентная ангиограмма правого глаза с артифакичным кистозным макулярным отеком. Ранний кадр показывает утечку перифовеальных капилляров (вверху слева), которая увеличивается в размере и интенсивности до «лепесткового» вида на более позднем кадре (вверху справа).Спектральная оптическая когерентная томография глаза показана на флуоресцентной ангиограмме (внизу). В наружной части сетчатки наблюдаются кистозные пространства с небольшим количеством фовеолярной субретинальной жидкости. (Изображение предоставлено Джеффри С. Хейером, доктор медицины)
Результаты флуоресцентной ангиографии включают перифовеальную капиллярную утечку, начинающуюся на ранних и средних кадрах, которая увеличивается в размере и интенсивности до «лепесткообразного» вида на более поздних кадрах (см. рис. 2) (см. рис. 2) Позднее окрашивание диска зрительного нерва является распространенным явлением, которое помогает отличить CME, вызванный операцией по удалению катаракты, от других причин. Другие ангиографические данные включают расширение капилляров и телеангиэктазии сетчатки. В среднем около 20% пациентов, перенесших неосложненную факоэмульсификацию, разовьют ангиографический КМЭ. 22
Спектральная ОКТ стала чувствительным инструментом для обнаружения и мониторинга артифакичного CME. ОКТ — это объективный, неинвазивный и воспроизводимый инструмент, показывающий кистозные пространства во внешнем ядерном и наружном плексиформном слоях (см. рис. 2 ).Иногда на ОКТ обнаруживается интраретинальное утолщение, при котором отсутствует отчетливая интраретинальная кистозная картина. Также может наблюдаться отслоение нейросенсорной сетчатки с субретинальной жидкостью.

Естественным течением артифакичного CME является спонтанное разрешение отека с улучшением зрения в течение 3–12 месяцев у 80 процентов пациентов (см. рис. 3) . 23 Только небольшая часть пациентов будет страдать хроническими заболеваниями органов зрения.

Профилактика и лечение


В настоящее время не существует стандартизированного протокола для профилактики и лечения артифакичного CME из-за отсутствия проспективных рандомизированных клинических исследований.Терапевтические вмешательства основаны на предполагаемом патогенезе отека, в основном воспалении и тракции стекловидного тела.

В попытке снизить риск послеоперационного CME все ранее существовавшие заболевания глаз должны контролироваться до операции по удалению катаракты. Глаза с диабетической ретинопатией нуждаются в соответствующем обследовании и лечении. Глаза с увеитом должны иметь адекватный контроль воспаления в течение как минимум трех месяцев до начала операции по удалению катаракты.


Рис. 3.SD-OCT левого глаза показывает CME через шесть недель после экстракции катаракты (вверху), который разрешился без терапевтического вмешательства через шесть недель (внизу). (Изображение предоставлено Джеффри С. Хейером, доктор медицины)
Местные нестероидные противовоспалительные препараты часто используются не по прямому назначению для профилактики и лечения артифакичного CME. В настоящее время НПВП одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов только для лечения послеоперационного воспаления.НПВП являются мощными ингибиторами простагландинов, жизненно важным медиатором в развитии CME. НПВП конкурентно ингибируют изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Из двух изоформ ЦОГ-2 является преобладающей изоформой в пигментном эпителии сетчатки. 24 Циклооксигеназа катализирует превращение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран в простагландины. В многочисленных исследованиях сообщалось об эффективности НПВП в профилактике артифакичного CME. Метаанализ, проведенный Лукой Розетти, доктором медицинских наук, и его коллегами в 1998 году показал, что местное введение НПВП было полезным для снижения частоты ангиографически и клинически диагностированного артифакичного CME. 25 В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании изучалось местное применение индометацина для профилактики и лечения артифакии CME. 26 Исследование 189 глаз показало, что частота артифакии CME составляет 0 процентов для глаз, получавших предоперационный и послеоперационный индометацин, 15 процентов для глаз, получавших только послеоперационный индометацин, и 33 процента для контрольной группы. В другом крупном многоцентровом РКИ сообщалось об улучшении остроты зрения при лечении хронической афакии и артифакии CME с использованием 0.5% кеторолак (Акулар, Аллерган). 27 Имеются ограниченные данные о долгосрочных эффектах (> одного года) НПВП на артифакичный CME.


Новые НПВП, представленные на рынке, включают непафенак и бромфенак, которые, согласно исследованиям на животных, заявляют об усилении проникновения в задний сегмент. 28,29 Обнаружено ли аналогичное проникновение и улучшенный терапевтический эффект в глазах человека, остается неизвестным. Ретроспективный обзор 450 глаз не сообщил об отсутствии клинической артифакии CME после операции факоэмульсификации без осложнений в глазах, получавших профилактически непафенак, по сравнению с пятью глазами в контрольной группе.30 Этот результат был статистически значимым.


НПВП для местного применения имеют побочные эффекты, которые требуют рассмотрения, особенно при использовании НПВП по показаниям, не одобренным FDA, таким как артифакичный CME. Общие побочные эффекты включают покалывание, жжение, гиперемию конъюнктивы и аллергию. НПВП могут быть токсичными для роговицы, начиная от точечных эпителиальных эрозий и заканчивая инфильтратами или даже расплавлением роговицы. Также сообщалось о замедленном заживлении эпителия роговицы.


В дополнение к НПВП для профилактики и лечения обычно используются местные кортикостероиды.Исследования, сообщающие об эффективности кортикостероидов при артифакичном КМЭ, часто смешиваются с одновременным местным применением НПВП. Похоже, что комбинированная терапия местными НПВП и кортикостероидами может быть лучше любой индивидуальной терапии. В небольшом рандомизированном контрольном исследовании, проведенном в 2000 году, местный кеторолак сравнивали с местным преднизолоном и комбинированной терапией для лечения артифакичного CME. 31 Среднее улучшение остроты зрения по Снеллену за три месяца составило 1.6 строк в группе кеторолака, 1,1 строки в группе преднизолона и 3,8 строки в группе комбинации. Возможно, при комбинированной терапии наблюдается синергетический эффект, хотя необходимы дополнительные исследования.


При артифакичном CME, рефрактерном к местной терапии, периокулярные кортикостероиды, вводимые субтеноново или субконъюнктивально, обеспечивают более продолжительное высвобождение препарата. Интравитреальный триамцинолона ацетонид, имплантат дексаметазона (Ozurdex, Allergan) и имплантат флуоцинолона ацетонида (Retisert, Bausch + Lomb) также использовались в рефрактерных случаях.В литературе сообщается об их эффективности при макулярном отеке, в основном, при диабете или окклюзии вен сетчатки. Их эффективность при артифакичном CME неизвестна. Побочные эффекты периокулярных и интравитреальных кортикостероидов включают эндофтальмит и повышение внутриглазного давления.


Фактор роста эндотелия сосудов вызывает нарушение гематоретинального барьера и повышение проницаемости сосудов, способствуя развитию макулярного отека. Анти-VEGF с интравитреальным бевацизумабом (Авастин, Genetech) продемонстрировал эффективность при рефрактерном артифакичном CME.Многоцентровое ретроспективное исследование показало, что в 72 процентах глаз с рефрактерным артифакичным CME, получавшим по крайней мере одну интравитреальную инъекцию бевацизумаба, наблюдалось улучшение остроты зрения с уменьшением средней толщины макулы в центре через 12 месяцев. 32 Сорока трем процентам глаз потребовалось более одной инъекции для достижения наилучшей остроты зрения.


Ингибиторы карбоангидразы, такие как пероральный ацетазоламид, влияют на прокачку жидкости через субретинальное пространство клетками пигментного эпителия сетчатки.Сообщается, что они эффективны при лечении макулярного отека вследствие пигментного ретинита и афакии, но их эффективность при артифакичном CME неизвестна.


Когда медикаментозная терапия неэффективна в разрешении артифакичного CME, следующим шагом часто является хирургическое вмешательство. Удаление неправильно расположенной интраокулярной линзы может быть эффективным в некоторых рефрактерных случаях. 33 Nd:YAG-лазер и витрэктомия pars plana могут использоваться для лизиса аномальных спаек стекловидного тела с интраокулярной линзой, раной роговицы или радужной оболочкой.Считается, что снятие витреомакулярной тракции способствует разрешению макулярного отека. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании 1985 г. изучались глаза с хроническим афакичным CME, связанным с прилипанием стекловидного тела к ране. 34 В глазах, перенесших витрэктомию из плоской части тела, острота зрения улучшилась по сравнению с контрольной группой.


Другие методы лечения, описанные в небольших пилотных сериях как эффективные при рефрактерном артифакичном КМЭ, включают интравитреальный инфликсимаб (Remicade, Centocor Ortho Biotech), 35 интравитреальный диклофенак 500 мкм/0.1 мл36 и интерферон альфа подкожно (Имгенекс). 37  


За последнее десятилетие обнаружение и мониторинг артифакичного CME улучшились благодаря развитию спектральной ОКТ с высоким разрешением. Тем не менее, профилактика и лечение заболевания остались относительно неизменными. Местные НПВП и кортикостероиды остаются основой терапии. Доказательства использования НПВП более убедительны, чем для использования кортикостероидов, и комбинированная терапия может быть лучше монотерапии, хотя необходимы дальнейшие исследования. РАССМОТРЕНИЕ

Д-р Лалли является хирургом-ветреоретинальным научным сотрудником первого года обучения в Ophthalmic Consultants of Boston/Tufts Medical Center, а также прошел резидентуру по офтальмологии в Институте глаза Уиллса в Филадельфии. Доктор Шах — витреоретинальный хирург в Ophthalmic Consultants of Boston и доцент Медицинской школы Университета Тафтса. Свяжитесь с доктором Шахом в Ophthalmic Consultants of Boston, 50 Staniford St., Ste. 600, Бостон, Массачусетс, 02114. Телефон: (617) 314-2693.Эл. адрес: [email protected]

1. Ирвин СР. Недавно выявленный синдром стекловидного тела после операции по удалению катаракты. Am J Ophthalmol 1953;36:599-619.
2. Гасс Д.Д., Нортон Э.В. Последующее исследование кистозного макулярного отека после экстракции катаракты. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1969;73:665-682.
3. Левенштейн А., Зур Д. Послеоперационный кистозный макулярный отек. Дев Офтальмол 2010;47:148-159.
4. Лобо С.Л., Фариа П.М., Соарес М.А., Бернардес Р.С., Кунья-Ваз Дж.Г.Макулярные изменения после операции по удалению катаракты с небольшим разрезом. J Cataract Refract Surg 2004;30:752-760.
5. Флач А.Дж. Заболеваемость, патогенез и лечение кистозного макулярного отека после операции по удалению катаракты. Trans Am Ophthalmol Soc 1998;96:557-634.
6. Wright PL, Wilkinson CP, Balyeat HD, et al. Ангиографический кистозный макулярный отек после имплантации заднекамерной линзы. Arch Ophthalmol 1988; 106:740-744.
7. Kim SJ, Belair ML, Bressler NM, et al. Метод сообщения о макулярном отеке после операции по удалению катаракты с помощью оптической когерентной томографии.Сетчатка 2008; 28:870-876.
8
. Михельс Р.Г., Грин В.Р., Момени А.Е. Кистозный макулярный отек после экстракции катаракты (синдром Ирвина-Гасса): случай, изученный клинически и гистопатологически. Офтальмологический хирург 1971; 2:217-221.
9. McDonnell PJ, de la Cruz ZC, Green WR. Ущемление стекловидного тела, осложняющее операцию по удалению катаракты: световое и электронно-микроскопическое исследование. Офтальмология 1986;93:247-253.
10. Джампол Л.М. Афакичный кистозный макулярный отек: гипотеза.Arch Ophthalmol 1985; 103:1134-1135.
11. Риз А.Б., Джонс И.С., Купер В.К. Изменения макулы вторичны по отношению к тракции стекловидного тела. Trans Am Ophthalmol Soc 1966; 64:123-134.
12. Уолтер Дж.Р. Гистопатология кистозного макулярного отека. Arch Klin Exp Ophthalmol Альбрехта фон Грефе 1981; 216: 85-101.
13. Мияке К., Ибараки Н. Простагландины и кистозный макулярный отек. Surv Ophthalmol 2002;47:S203-S218.
14. Мурата Т., Накагава К., Халил А. и др. Взаимосвязь между экспрессией фактора роста эндотелия сосудов и нарушением гематоретинального барьера в сетчатке диабетических крыс.Лаборатория Инвест 1996;74:819-825.
15. Schmier JK, Halpern MT, Covert DW, et al. Оценка затрат на лечение кистозного макулярного отека у пациентов после операции по удалению катаракты. Сетчатка 2007; 27:621-628.
16. Hayashi K, Igarashi C, Hirata A, Hayashi H. Изменения диабетического макулярного отека после операции факоэмульсификации. Глаз (Лондон) 2009; 23:389-396.

17. Шах А.С., Чен Ш. Хирургия катаракты и сахарный диабет. Curr Opin Ophthalmol 2010; 21:4-9.
18. Belair ML, Kim SJ, Thorne JE, et al.Частота возникновения кистозного макулярного отека после операции по удалению катаракты у пациентов с увеитом и без него с использованием оптической когерентной томографии. Ам Дж. Офтальмол 2009; 148:128-135.
19. Хендерсон Б.А., Ким Дж.Ю., Амент К.С. Клинический псевдофакичный кистозный макулярный отек: факторы риска развития и продолжительность после лечения. J Cataract Refract Surg 2007;33:1550-1558.
20. Warwar RE, Bullock JD, Ballal D. Кистозный макулярный отек и передний увеит, связанные с применением латанопроста: опыт и заболеваемость в ретроспективном обзоре 94 пациентов.Офтальмология 1998;105:263-268.
21. Cohen SM, Davis A, Cukrowski C. Кистозный макулярный отек после витрэктомии плоской части хрусталика по поводу оставшихся фрагментов хрусталика. J Cataract Refract Surg 2006;32:1521-1526.
22. Урселл П.Г., Спэлтон Д.Дж., Уиткап С.М., Нуссенблатт Р.Б. Кистозный макулярный отек после факоэмульсификации: связь с повреждением гемато-водного барьера и остротой зрения. J Cataract Refract Surg 1999;25:1492-1497.
23. Брэдфорд Д.Д., Уилкинсон С.П. Брэдфорд Р.Х. Кистозный макулярный отек после экстракапсулярной экстракции катаракты и имплантации заднекамерной интраокулярной линзы.Сетчатка 1988; 8:161-164.

24. Чин М.С., Нагинени К.Н., Хупер Л.С., Детрик Б., Хукс Дж.Дж. Экспрессия и регуляция гена циклооксигеназы-2 в клетках пигментного эпителия сетчатки человека. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:2338-2346.
25. Rosetti L, Chaudwi H, Dickersin K. Медикаментозная профилактика и лечение кистозного макулярного отека после операции по удалению катаракты: результаты метаанализа. Офтальмология 1998;105:397-405.
26. Yavas GF, Ozturk F, Kusbeci T. Предоперационное местное применение индометацина для предотвращения псевдофакичного кистозного макулярного отека.J Cataract Refract Surg 2007;33:804-807.
27. Flach AJ, Jampol LM, Weinberg D, et al. Улучшение остроты зрения при хроническом афакичном и артифакичном кистозном макулярном отеке после лечения местным 0,5% кеторолака трометамином. Am J Ophthalmol 1991;112:514-519.
28. Gamache DA, Graff G, Brady MT, et al. Непафенак, уникальный нестероидный пролекарство с потенциальным применением при лечении воспаления глаз, вызванного травмой. I: Оценка противовоспалительной эффективности. Воспаление 2000; 24:357-370.
29. Баклаян Г.А., Паттерсон Х.М., Сонг К.К. и соавт. 24-часовая оценка глазного распределения (14) C-меченого бромфенака после местного закапывания в глаза новозеландских белых кроликов. J Ocul Pharmacol Ther 2008; 24:392-398.
30. Вольф Э.Дж., Браунштейн А., Ших С., Браунштейн Р.Е. Частота визуально значимого артифакичного макулярного отека после факоэмульсификации без осложнений у пациентов, получавших непафенак. J Cataract Refract Surg 2007;33:1546-1549.
31. Heier JS, Topping TM, Baumann W, Dirks MS, Chern S.Кеторолак, преднизолон и комбинированная терапия при лечении острого артифакичного кистозного макулярного отека. Офтальмология 2000;107:2034-2039.
32. Arevalo JF, Maia M, Garcia-Amaris RA, et al; Панамериканская совместная группа по изучению сетчатки (PACORES). Интравитреальный бевацизумаб при рефрактерном артифакичном кистозном макулярном отеке: результаты Панамериканской совместной исследовательской группы по сетчатке. Офтальмология 2009;116:1481-1487.
33. Шепард Д.Д. Судьба глаз, из которых были удалены интраокулярные линзы.Офтальмологический хирург 1979; 10:58-60.
34. Фунг В.Е., Исследовательская группа по витрэктомии-ACME. Витрэктомия при хроническом афакичном кистозном макулярном отеке. Результаты национального совместного проспективного рандомизированного исследования. Офтальмология 1985;92:1102-1111.
35. Ву Л., Аревало Дж. Ф., Эрнандес-Богантес Э., Рока Дж. А. Интравитреальный инфликсимаб при рефрактерном артифакичном кистозном макулярном отеке: результаты панамериканской совместной исследовательской группы по сетчатке. Int Ophthalmol 2012;32:235-243.
36.Сохейлиан М., Карими С., Рамезани А., Пейман Г.А. Пилотное исследование интравитального введения диклофенака для лечения макулярного отека различной этиологии. Сетчатка 2010;30:509-515.
37. Deuter CM, Gelisken F, Stubiger N, et al. Успешное лечение хронического псевдофакичного макулярного отека (синдром Ирвина-Гасса) альфа-интерфероном: отчет о трех случаях. Ocul Immunol Inflamm 2011;19:216-218.

ОБЗОР ГЛИНО-ЛЕКАРСТВЕННЫХ ГИБРИДНЫХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ ПРИМЕНЕНИЙ: ПУТИ ВВЕДЕНИЯ | Глины и глинистые минералы

Большое внимание уделялось глинистым минералам с первых дней существования человечества для различных целей, поскольку они широко распространены в природе и недороги, а также потому, что они обладают уникальными структурными свойствами (Carretero, 2002; Choy et al ., 2007). Глинистые минералы, как правило, представляют собой гидратированные алюмосиликаты, содержащие щелочные и щелочноземельные металлы. Среди слоистых глинистых минералов (филлосиликатов) только некоторые из них, в том числе каолин, тальк ( sensulato ), смектиты и волокнистые глины, могут использоваться в качестве наполнителей в составе различных лекарственных форм, таких как твердые, жидкие или полутвердые. . Применение каждого глинистого минерала определяется индивидуальными внутренними свойствами, определяемыми типом структуры (тип слоя 1:1 или 2:1) и химическим составом.

Минералы каолиновой группы, включая каолинит (Kln) и галлуазит, имеют слоистую структуру 1:1, в которой слой состоит из тетраэдрического листа кремнезема и октаэдрического листа оксида алюминия, объединенных в блок, а слои уложены вдоль оси c за счет взаимодействия водородных связей. Хотя Kln также имеет относительно небольшую удельную поверхность (SSA) по сравнению с другими типами глинистых минералов, в некоторых отчетах говорится о его высокой скорости обменной реакции и хороших адсорбционных свойствах на поверхности для небольших молекул, таких как белки, бактерии и вирусы. (Баррал и др. ., 2008; Руткай и Кристоф, 2008 г.). Тальк (Tlc) представляет собой филлосиликат 2:1, состоящий из октаэдрического листа MgO 4 (OH) 2 , соединенного по краям, расположенного между двумя соединенными углами тетраэдрическими листами кремнезема за счет общих атомов кислорода. Тальк является отличным адсорбентом благодаря своей большой адсорбционной способности для гидрофильных и гидрофобных веществ (López-Galindo et al. ., 2007; Rotenberg et al. ., 2011; Jadhav et al. ., 2013). Смектит (Sme) представляет собой расширяемый филлосиликат 2: 1 с зарядом слоя -0.2 до -0,6 на формульную единицу. Каждый отдельный слой состоит из листа октаэдрически координированных атомов алюминия, магния или железа с кислородными лигандами и гидроксильными группами, который зажат между двумя листами тетраэдрического кремния, координированного с атомами кислорода. Смектит подразделяется на диоктаэдрический и триоктаэдрический Sme в зависимости от количества и природы октаэдрических катионов. Когда октаэдрически и/или тетраэдрически координированные элементы замещены катионами более низкой валентности, такими как Mg 2+ и/или Al 3+ соответственно, катионообменная емкость (CEC) развивается за счет образования отрицательного слоя заряд и его распределение при замещении.Не только из-за большой ЦИК, площади поверхности и способности к набуханию, но и из-за его биосовместимости Sme часто рекомендуют для биомедицинских применений, особенно в фармацевтике (Gamiz et al. ., 1992; Aguzzi et al. ., 2007). ; Park и др. ., 2008). Палыгорскит и сепиолит представляют собой филлосиликаты 2:1 и, в отличие от других глинистых минералов, имеют волокнистую морфологию. Они содержат непрерывный двумерный тетраэдрический лист, но отличаются от других слоистых силикатов отсутствием непрерывных октаэдрических листов, которые можно рассматривать как ленты филлосиликатной структуры 2:1.Каждая лента связана со следующей лентой инверсией тетраэдров SiO 4 по набору связей Si–O. Такие игольчатые волокнистые глины микронного размера нашли широкое применение в качестве адсорбента, так как в их структуре присутствуют микропоры и они имеют большую SSA (40–180 м 2 /г) по сравнению с каолинитом (5–40 м 2 /г). Палыгорскит и сепиолит также поддаются сборке с полимерной матрицей за счет водородных связей, что делает их пригодными для фармацевтических составов (Viseras and López-Galindo, 1999; Lopéz-Galindo and Viseras, 2004).Свойства этих различных типов глинистых минералов делают их пригодными для биомедицинских применений, поскольку они широко распространены и имеют большое поверхностное пространство, которое вступает в реакцию со многими биологическими, органическими и неорганическими веществами.

Минералы глины уже давно используются в качестве народных средств для различных целей, таких как облегчение диареи, свертываемость крови, заживление ран, и т. д. . (Чанг и др. ., 2007; Williams и др. ., 2008; Li и др. ., 2012; Алави и др. ., 2014). Например, пелоид, грязь, используемая в терапевтических целях, вводится локально для облегчения боли в суставах и восстановления костно-мышечного повреждения путем медленного повышения местной температуры подлежащих тканей, не вызывая повреждения (Ferrand and Yvon, 1991; Cara et al. ., 2000а, 2000б). Лекарственные глины также использовались для лечения язв, предотвращения инфекций и даже лечения некоторых видов аллергии в организме (Poensin et al ., 2003; Veniale и др. ., 2004). Кроме того, глинистые минералы были скорректированы для улучшения фармацевтических свойств в зависимости от необходимого медицинского применения. Гидрофильную поверхность можно сделать гидрофобной с помощью различных обработок, включая ионный обмен с четвертичными аммониевыми соединениями; полученные органоглины совместимы с полимерами и могут быть использованы для получения органоглин-полимерных композитов. Такие органоглины, по отдельности или в сочетании с полимерами, широко используются в рецептурах биомедицинских приложений (Ghadiri et al ., 2015).

В настоящее время разрабатываются новые органо-неорганические гибридные материалы для биомедицинских применений, начиная с глинистых минералов в сочетании с лекарствами, предназначенными для целенаправленных целей (Choy et al. ., 1999, 2000; Yang et al. ., 2003; Choy et al. al ., 2006; Oh et al. ., 2006; Kim et al. ., 2008; Lim et al. ., 2011; Wang et al. ., 2013). Поскольку глинистые минералы являются эффективными и безопасными переносчиками, они могут обеспечить новую парадигму в области систем доставки лекарств (DDS) по сравнению с другими неорганическими материалами (Aguzzi et al. ., 2007; Suresh et al. ., 2010; Viseras). и др. ., 2010; de Sousa Rodrigues и др. ., 2013). Системы доставки лекарств имеют много преимуществ, например, . снижение побочных эффектов от препарата благодаря пролонгированному высвобождению и лучшему соблюдению пациентом режима лечения за счет снижения частоты дозирования.Для многих типов составов с контролируемым высвобождением сразу после помещения в высвобождающую среду большой начальный болюс лекарственного средства высвобождается неконтролируемо, прежде чем он сможет достичь стабильной скорости высвобождения (, т.е. . «начальный выброс» или «взрывное высвобождение»), что может привести к интоксикации. Лекарственные формы для контроля скорости высвобождения лекарственного средства (, т.е. . с отсроченным высвобождением, пролонгированным высвобождением или замедленным высвобождением) могут достигать двойной цели снижения токсичности и лучшего соблюдения режима лечения наряду с повышенной эффективностью лекарственного средства.

Включение молекул лекарств в глинистые минералы привлекло большое внимание в биомедицинских целях, потому что гибриды глины и лекарства отличаются от простых физических смесей каждого компонента. Различные полярные или катионные соединения могут быть объединены с глинистыми минералами путем физической адсорбции или интеркаляции с образованием гибридных материалов глина-лекарство, которые имеют большую SSA или CEC глинистых минералов.

Молекулы органических лекарственных средств, стабилизированные в межслоевом пространстве глинистых минералов, могут быть ориентированы монослоем, бислоем или псевдотройным слоем либо парафиноподобным монослоем или бислоем (Bergaya and Lagaly, 2013), в зависимости не только от CEC глинистых минералов, но и от количества загруженного лекарственного средства, что приводит к свойствам контролируемого и замедленного высвобождения (Abdel-Mohsen et al ., 2001; Takahashi и др. ., 2005; Юнг и др. ., 2008а; Львов и др. ., 2008; Джоши и др. ., 2009). Кроме того, глинистые минералы использовались в качестве добавок к препаратам для повышения растворимости плохо растворимых лекарств (Jung et al. ., 2008b; Dornelas et al. ., 2011; Lim et al. ., 2011). улучшить фото/дисперсионную/термическую стабильность хрупких биоактивных молекул (El-Nahhal et al. ., 1999; Cypes et al. ., 2003; Takahashi и др. ., 2005; Pongjanyakul et al. ., 2009), а также для придания мукоадгезивных свойств для увеличения времени пребывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и на преокулярной поверхности (Dobrozsi, 2003; Hua et al. ., 2010; Salcedo et al. ). , 2012). Увлекательные свойства гибридных материалов глина-лекарство позволяют разрабатывать эффективные DDS.

В настоящем обзоре DDS с гибридными материалами глина-лекарство классифицируются на основе способов введения, а также обобщаются их преимущества и терапевтические эффекты.Проблемы и будущие перспективы гибридов глины и лекарств описаны с точки зрения биомедицинских приложений.

Глинистые минералы широко используются в качестве ингредиентов для фармацевтических составов, как указано в «Базе данных неактивных ингредиентов» Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) (таблица 1). Например, Na-формы Sme эффективны в слабительных средствах, стимулируя дефекацию посредством осмоса, а их Ca-формы могут использоваться в качестве противодиарейных средств при пероральном введении благодаря сильным адсорбирующим свойствам (Alestig et al ., 1979; Ипполити, 1998 г.; Карретеро, 2002). Кроме того, глинистые минералы хорошо известны как эмульгаторы, гелеобразователи и загустители в фармацевтических препаратах для перорального применения (Bolger, 1995; Viseras и López-Galindo, 1999; Abend and Lagaly, 2000), поскольку эти глинистые минералы могут поглощать воду или масла и модулировать вязкость составов. При использовании в качестве ингредиентов для улучшения органолептических свойств в фармакологических препаратах глинистые минералы могут маскировать неприятный вкус или запах лекарств и предотвращать нежелательные изменения их внутренней окраски и физико-химических свойств за счет стабилизирующих эффектов неорганической матрицы и модуляции свойств высвобождения лекарств (Lee и др. ., 2012; О и др. ., 2013; Ambrogi и др. ., 2014).

Минералы глины уже много лет используются в дерматологии для защиты кожи от внешних физических и химических веществ, для облегчения воспалений суставов и лечения кожных заболеваний (Ferrand and Yvon, 1991; Cara et al. ., 2000a, 2000b). ). Глинистые минералы также использовались в качестве антибактериальных средств для заживления ран (Clark et al ., 1998; Meng и др. ., 2009; Уильямс и Хейдель, 2010 г.; Wei и др. ., 2011; Hsu et al. ., 2012), а также в качестве наполнителей при изготовлении трансдермальных пластырей (Tan and Pfister, 1999). Эта стратегия была усовершенствована для обеспечения хорошей адгезии к коже без боли или повреждения наружного слоя кожи, рогового слоя, при отделении или удалении пластырей из-за гидрофильных свойств глинистых минералов.

В случае местного введения глинистых минералов для биомедицинских применений, связанных с костями, Wang сообщил о новом типе композита костного цемента, состоящего из органомодифицированного монтмориллонита (O-Mnt) с полиметилметакрилатом (ПММА). и др. .(2006). Для получения О-Мнт ионы октадециламмония интеркалировали в межслоевое пространство Мнт методом ионообменной реакции таким образом, чтобы установить гидрофобность Мнт и расширить межпластинчатое пространство Мнт. Интервал d значительно увеличился с 1,28 до 3,1 нм после ионообменной реакции, указывая на то, что ионы октадециламмония проникли и расширили межслоевое пространство глины (рис. 1а). Наблюдались хорошо упорядоченные пики второго (5,68°) и третьего (8,58°) порядка, соответствующие отражениям (002) и (003) соответственно.

Водная суспензия, содержащая от 1 до 9 мас.% O-Mnt, была смешана с биосовместимым ПММА в процессе смешивания в расплаве (Исаев и Палсуле, 2011) при 200°C при 60 об/мин в смесителе (Brabender, Plasticorder PL -2100-5) в течение 10 мин.

Перечень образцов композитов O-Mnt/PMMA, соответствующих содержанию глины и времени смешивания, представлен на рис. 1b.Для небольших долей O-Mnt (1 или 3 мас.%) пики рентгеновской дифракции (XRD) не наблюдались в диапазоне сканирования 0,5–10°2θ, поскольку содержание глины в этих композитах было слишком малым для получения достаточного дифракционного эффекта. интенсивность (рис. 1c). С другой стороны, все дифракционные пики для других композитов, содержащих 5, 7 и 9 мас.% O-Mnt, были расположены при 2,3°2θ, что соответствует значению d , равному 3,8 нм. Запутанная полимерная цепь ПММА была введена в межслойное пространство O-Mnt, что привело к увеличению расстояния между и более чем на 25% по сравнению с неизмененным O-Mnt.По мере увеличения времени смешивания с 10 до 20 минут постепенно происходило выраженное отшелушивание O-Mnt с довольно плоскими и очень маленькими бугорками в том же месте (рис. 1d). По мере установления наномасштабного смешения степень взаимодействия между органическим и неорганическим веществом увеличивалась в результате обширных межфазных контактов. Полученные композиты O-Mnt/ПММА продемонстрировали не только значительное повышение термостабильности без деградации ПММА, но и значительное улучшение механических свойств, таких как ударная вязкость, которые, как правило, очень желательны в типичных рецептурах для костей. цементы.В частности, температура термического разложения и ударная вязкость композитов O-Mnt/ПММА увеличились в 1,13 и 1,66 раза соответственно по сравнению с чистым ПММА. Кроме того, композиты O-Mnt/PMMA продемонстрировали улучшенный рост клеток на поверхности костного цемента, что подтверждается колориметрическим анализом для оценки метаболической активности клеток. Таким образом, эти недавно разработанные костно-цементные композиты соответствовали всем требованиям, предъявляемым к ортопедическим применениям.

Биоразлагаемые полимеры и их глинистые композиты используются в антикоррозионных покрытиях на поверхностях биокоррозионных имплантатов, в частности стентов (Wittchow, 2014).В целом, имплантация стентов является одним из наиболее эффективных методов лечения сосудистых заболеваний, поскольку дает возможность поддерживать полые или поврежденные органы. Стенты, изготовленные из корродируемого магния или его сплавов, имеют ограниченное биомедицинское применение из-за быстрой деградации в физиологических условиях. Биоразлагаемые композиты полимер-глина перспективны с точки зрения пассивных слоев покрытия биокорродируемых стентов. С помощью глинистых минералов скорость пропускания воды, которая является ключевым фактором с точки зрения пассивного слоя покрытия, была значительно снижена ниже значения скорости пропускания стандартизированного водяного пара: 50 г/м 2 в сутки.Устройство имплантата может быть защищено от деградации в биологических условиях благодаря композитному покрытию из полимерной глины.

Было предпринято много усилий для разработки гибридов глины и лекарственного средства путем интеркалирования или абсорбции молекул лекарственного средства глинистыми минералами для перорального введения DDS. Репрезентативные лекарственные формы для перорального введения включают порошок, суспензию, капсулу, таблетку, жевательную резинку и гранулу.Влияние на биодоступность перорально вводимого клиндамицина с каолин-пектиновой противодиарейной суспензией с помощью фармакокинетических методов с точки зрения количества, времени запаздывания и периода полурассасывания лекарственного средства оценивали Albert et al. . (1978). Хотя суспензия каолин-пектин не влияла на общее количество абсорбции лекарственного средства, время полурассасывания лекарственного средства увеличивалось примерно в 20 раз из-за того, что молекулы лекарственного средства, адсорбированные на каолин-пектиновом растворе, могли высвобождаться в устойчивым образом.

В аналогичном исследовании галлуазит, встречающийся в природе алюмосиликат с микротрубочками, мог инкапсулировать хорошо растворимое в воде лекарство (дилтиазем HCl), чтобы вызвать устойчивое высвобождение лекарства. Высвобождение дилтиазема HCl исследовали путем испытания на растворение в буферной среде с рН 6,8, моделирующей условия в тонком кишечнике. Высвобождение лекарственного средства галлуазитом замедлялось лишь незначительно с очевидным эффектом «большого взрыва» по сравнению с неизмененным дилтиаземом HCl.Высокая водорастворимость препарата и простое улавливание в галлуазите означали, что глина не обладала адекватным свойством замедленного высвобождения. В попытке продлить высвобождение дилтазема HCl из галлуазита была проведена полимеризация in situ с различными алкилцианоакрилатными мономерами и гибридами галлуазита, содержащими лекарственное средство, в неводном растворителе в течение 8 часов. Было обнаружено, что среди трех различных составов гибрид дилтиазема HCl-галлуазит, покрытый полиизобутилцианоакрилатом, является наиболее эффективным, демонстрируя уменьшенный эффект «начального выброса» и достигая замедленного высвобождения, где кинетика высвобождения лучше всего соответствует «квадратной зависимости». -корень временной зависимости.Полиизобутилцианоакрилат добавляли в качестве покрытия на поверхность галлуазита, инкапсулированного лекарством, путем полимеризации in situ , и это значительно замедляло высвобождение лекарственного средства.

Другой подход к продлению высвобождения лекарственного средства заключался в использовании гранул каолинита или галлуазита путем экструзии-сферонизации или криогранулирования, а затем молекулы лекарственного средства загружались методом вакуумной пропитки (Byrne and Deasy, 2005; Forsgren et al ., 2010). Молекулы лекарственного средства, загруженные в гранулы, демонстрировали профиль пролонгированного высвобождения после «первоначального выброса» высвобождения из-за захвата в пористой архитектуре гранул. Гранулированные пористые глины в лекарственной форме для перорального применения могут привести к пролонгированному высвобождению лекарственного средства, которое зависит не только от pH высвобождающей среды, но и от конструкции пористой структуры, включая пористость и размер пор. В случае гранул галлуазита высвобождение лекарственного средства дополнительно продлевалось из-за захвата молекул лекарственного средства внутри микротрубочек галлуазита.

Также было предпринято несколько попыток разработать перорально вводимые гибриды глины и лекарственного средства для химиотерапии. Как правило, интактная форма химиотерапевтического агента часто вызывает неблагоприятные побочные эффекты из-за неспецифической адсорбции в организме. Чтобы уменьшить воспринимаемую токсичность 5-фторурацила (5-ФУ) и добиться контролируемого высвобождения для лечения колоректального рака, гибрид 5-ФУ/Mnt был получен путем интеркалирования 1.185 мас.% 5-ФУ в исходной концентрации при рН 11,6 при 80°С в течение 2 ч в Mnt (Lin et al. ., 2002; Kevadiya et al. ., 2012; Jin et al. ). ., 2014). Суммарная загрузка 5-ФУ в Мнт составила ~87,5 мг/г Мнт, что подтверждено термогравиметрическим анализом. Ожидалось, что гибрид 5-FU/Mnt обеспечит высвобождение in situ для терапии колоректального рака.

Что касается биодоступности перорально принимаемых противоопухолевых препаратов, были предприняты попытки (Dong and Feng, 2005) разработать биоадгезивные поли(D,L-лактид-со-гликолид)/монтмориллонитовые наночастицы (PLGA/Mnt NPs) на основе эмульсии Метод испарения растворителя.Когда наночастицы были составлены с Mnt в качестве материала добавки к матрице, Mnt мог не только играть роль соэмульгатора в синтезе наночастиц, но также влиять на морфологию частиц и эффективность инкапсуляции. Прежде всего, мукоадгезивность Mnt позволила заметно повысить эффективность клеточного поглощения чистых PLGA NP в двух клеточных линиях, полученных из толстой кишки человека, на 57–177% для клеток Caco-2 и на 11–55% для HT-29. клеток, в зависимости от количества Mnt в флуоресцентно-нагруженных PLGA/Mnt NPs.Основываясь на этих результатах, можно ожидать увеличения времени пребывания нагруженных лекарственными средствами PLGA/Mnt NP в слизи/эпителиальной поверхности желудочно-кишечного тракта и, таким образом, способствовать биодоступности перорально вводимых противоопухолевых препаратов.

Работа над PLGA/Mnt NPs Sun et al . (2008) позволили усовершенствованную целевую доставку лекарственного средства путем украшения поверхности антителом к ​​рецептору эпидермального фактора роста-2 (HER2) человека, трастузумабом, для химиотерапии рака молочной железы.Эта многофункциональная композиция уменьшала неблагоприятные побочные эффекты используемого модельного противоракового препарата, паклитаксела (Pac), и способствовала синергическим терапевтическим эффектам за счет достижения направленной доставки. Наночастицы паклитаксел-PLGA/Mnt, декорированные HER2 (наночастицы Pac-PLGA/Mnt-HER2), анализировали с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии и анализа электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия для оценки присутствия и стабильности трастузумаба на PLGA/Mnt- НЧ HER2 соответственно. Интернализация in vitro двух различных флуоресцентно-нагруженных PLGA/Mnt NP, с антителом или без него, продемонстрировала, что поверхностно-модифицированные NP проявляли гораздо большую эффективность клеточного поглощения на клетках рака молочной железы SK-BR-3, о чем свидетельствует сила флуоресценции.Декорирование трастузумабом усиливало клеточное поглощение клетками рака молочной железы SK-BR-3, которые, как известно, являются HER2-положительными. Для сравнения терапевтических эффектов коммерчески доступного агента паклитаксела (Taxol ® ), Pac-PLGA/Mnt NP и Pac-PLGA/Mnt-HER NPs, анализ цитотоксичности in vitro был проведен на одной и той же клеточной линии. Наночастицы, декорированные антителами, показали терапевтические эффекты, которые были в 12,74 и 13,11 раз выше, чем у наночастиц Pac-PLGA/Mnt и Taxol ® соответственно, что оценивалось по уровню половины максимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ), концентрация препарата, необходимая для 50% ингибирования in vitro после 24 ч инкубации.

После этих исследований PLGA/Mnt NP Feng et al . (2009) ввели d-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), водорастворимое производное природного витамина Е, образованное путем этерификации сукцината витамина Е полиэтиленгликолем (ПЭГ), в наночастицы поли(-лактида)/монтмориллонита ( PLA/Mnt NPs). Недавно разработанные TPGS-PLA/Mnt NP продемонстрировали значительный эффект эмульгирования, что привело к большей эффективности инкапсуляции лекарственного средства и свойствам клеточной адгезии.Было обнаружено, что без направленных эффектов значения IC 50 составных TPGS-PLA/Mnt NP примерно в три раза более эффективны с точки зрения терапевтического воздействия на клетки аденокарциномы молочной железы человека (MCF-7), чем у Taxotere ®. , который используется в клинике. Кроме того, фармакокинетические исследования in vivo на нормальных крысах Sprague-Dawley показали, что период полувыведения TPGS-PLA/Mnt NP при пероральном введении был в 26,4 раза больше, а биодоступность улучшалась примерно в 25 раз по сравнению с Taxotere ® . вводят внутривенно.Интересно, что однократная доза NP, приготовленная в виде перорального препарата, сохраняла химиотерапевтическую эффективность в течение примерно 3 недель по сравнению с 22 часами для внутривенно вводимого Taxotere ® .

В фармацевтике появилась новая концепция, связанная с органолептическим развитием глинистых минералов. В частности, интенсивно изучались составы, маскирующие вкус, с глинистыми минералами для блокирования неприятного вкуса лекарств, поскольку такие лекарства часто сталкиваются с ограничениями с точки зрения дизайна состава и плохо соблюдаются пациентами.Силденафил (SDN) и арипипразол (APZ) были интеркалированы в Mnt с помощью реакции катионного обмена для получения гибридов глины и лекарственного средства, а затем покрыты катионным полимером, поливинилацеталь диэтиламиноацетатом (AEA), в процессе распылительной сушки для дальнейшего улучшения вкуса. -эффективность блокирования, а также контроль кинетики высвобождения лекарственного средства (Lee et al. ., 2012; Oh et al. ., 2013). Гибриды SDN-Mnt и APZ-Mnt, покрытые AEA, в значительной степени подавляли скорость высвобождения лекарственного средства (4.70 ± 0,53% для SDN и <1% для APZ) при нейтральном pH через 2 мин, что позволяет предположить, что они могут маскировать горький или неприятный вкус лекарств в ротовой полости. В условиях, имитирующих желудочный сок (pH 1,2), профили высвобождения SDN из SDN-Mnt и SDN-Mnt, покрытых AEA, исследовали и сравнивали с профилями интактного SDN и клинически используемого препарата Viagra ® (рис. 3a). ). Как и ожидалось, интактный SDN и Viagra ® демонстрировали значительное начальное взрывное высвобождение 90% SDN в течение 10 минут, а их кумулятивное количество высвобождения достигало 99% за 2 часа из-за высокой растворимости SDN в кислой среде.С другой стороны, SDN не мог эффективно высвобождаться из SDN-Mnt (<3%) из-за сильного ионного взаимодействия между интеркалированным SDN и Mnt в кислых условиях. Примечательно, что около 75% SDN было выведено из SDN-Mnt, покрытого AEA, в течение 10 минут и достигло 90% через 2 часа, поскольку растворенный катионный AEA при низком pH заменялся SDN в межслоевом пространстве Mnt и увеличивал межслоевое расстояние, чтобы облегчить диффузия препарата к среде высвобождения. Что касается APZ, скорость высвобождения лекарственного средства для APZ-Mnt, покрытого AEA, значительно увеличилась с помощью AEA по сравнению с APZ-Mnt (рис. 3b).Модели высвобождения лекарств показали, что оба гибрида лекарство-Mnt, покрытые AEA, считались хорошими составами для предотвращения неприятного вкуса лекарств и имели аналогичную лекарственную эффективность альтернативам, используемым в клинических условиях. Кроме того, эти фармацевтические составы оказались полезными для улучшения фармакокинетики и биодоступности in vivo , что подтверждается сравнением с лекарствами, которые в настоящее время используются в клинической практике (рис. 3c–e). Для гибрида SDN-Mnt, покрытого AEA, максимальная концентрация ( C max ) и площадь под кривой от 0 ч до бесконечности (AUC 0-∞ ) составляли 1.16 и в 1,26 больше, чем у Виагры ® ( AUC 0-∞ = 69,2±3,19 мкг ч/мл; C max = 10,5 ± 0,64 мкг/мл). В случае гибрида APZ-Mnt, покрытого AEA, было продемонстрировано увеличение биодоступности in vivo на ~20% по сравнению с Abilify ® . Таким образом, гибрид глины и лекарственного средства, покрытый катионной макромолекулой, продемонстрировал способность блокировать неприятный вкус лекарственного средства, а также повышать биодоступность лекарственного средства.

Таким образом, глинистые минералы с указанными преимуществами широко применяются в пероральных DDS. Глинистые минералы, как средства доставки лекарств, играют важную роль с точки зрения повышения биодоступности молекул лекарств, и эти роли зависят от характеристик гибридов глины и лекарств: (1) повышенная растворимость; (2) существенные эффекты эмульгирования; (3) значительная эффективность инкапсуляции; (4) профиль контролируемого высвобождения в виде пролонгированного или пролонгированного высвобождения; (5) клеточная адгезия и эффективность клеточного поглощения; (6) мукоадгезивность; и (7) блокирование неприятного вкуса лекарств.Таким образом, глинистые минералы являются многообещающими в качестве неорганических биоматериалов и могут открыть новые перспективы для разработки пероральной доставки лекарств.

Глинистые минералы использовались в качестве фармацевтических ингредиентов или носителей лекарственных средств для трансдермальных систем доставки лекарственных средств (TDDS) (Wokovich et al. ., 2006; Kim et al. ., 2013), а также для высвобождения лекарственного средства в контролируемых количествах. скорость в системный кровоток путем пассивной диффузии через кожу.TDDS позволяет пользователю поддерживать концентрацию лекарственного средства в плазме, которая находится в пределах терапевтически эффективных уровней в течение длительного периода времени, избегая при этом метаболизма при первом прохождении через печень и желудочно-кишечный тракт. Простое введение этой неинвазивной дозы может привести к улучшению соблюдения пациентом режима лечения и может быть легко прекращено в любой момент путем удаления пластыря или типа лекарственной формы. Наконец, этот тип DDS позволяет заниматься самолечением.

Многие родственные исследования TDDS показали, что основными факторами, связанными с проницаемостью кожи для молекул лекарств, такими как градиент концентрации, коэффициент распределения и коэффициент диффузии, можно управлять, просто комбинируя их с глинистыми минералами.В частности, глинистые минералы в качестве средств доставки лекарств могут повышать растворимость плохо растворимых лекарств с интеркалированным и затем деинтеркалированным лекарственным средством из межслоевого пространства глины на молекулярном уровне (Jung et al. ., 2008b; Park et al. al ., 2008; Ha and Xanthos, 2011). Глинистые минералы могут быть приготовлены во многих лекарственных формах, таких как порошок, гель, крем, мазь, пленка, повязка и пластырь для чрескожного введения.

О комплексе индометацин-монтмориллонит (IDM-Mnt) сообщили Ito et al. .(2001), чтобы быть эффективным в повышении проницаемости препарата через кожу, что было оценено методом диффузии клеток in vitro Franz. Такие результаты неудивительны, поскольку ИДМ в комплексе ИДМ-Мнт стал почти в три раза более растворимым, чем интактная форма, за счет стабилизации ИДМ на поверхности Мнт водородными связями. Молекулярное расположение малорастворимого ИДМ в комплексе ИДМ-Мнт предотвращает перекристаллизацию самого ИДМ, а гидрофильная поверхность комплекса также приводит к повышению диспергируемости комплекса в водном растворе.Таким образом, растворимость IDM, стабилизированного Mnt в аморфной форме, была значительно улучшена, а трансдермальная эффективность IDM возросла.

Один из примеров трансдермального лекарственного средства, салициловая кислота (SA), была включена в природный бентонит для постепенного высвобождения лекарственного средства чрескожным путем (Bonina et al. , 2007). Обратите внимание, что глинистые минералы использовались для стабилизации фотонестабильного лекарственного средства под действием ультрафиолетового излучения, увеличения растворимости лекарственного средства и замедления скорости высвобождения.Используя метод диффузионной ячейки Франца, было подтверждено, что водная суспензия модельного гибрида глины и лекарственного средства значительно подавляет «начальный выброс» высвобождения SA и демонстрирует устойчивую кинетику высвобождения лекарственного средства. Хотя только 1,4% СК, адсорбированного бентонитом, проникло через кожу через 23 часа, характеристики пролонгированного высвобождения модельных гибридных систем могут быть подходящими для реального чрескожного применения.

В заявке на патент США Джо и др. .(2006) была раскрыта новая трансдермальная композиция. Глинисто-лекарственный гибрид пироксикам (ПР), интеркалированный на молекулярном уровне в межслоевое пространство глинистого минерала, смешивали с адгезивным полимером и усилителем адсорбции. В этой системе трансдермальных пластырей растворимость и физико-химическая стабильность, а также диспергируемость PR были значительно улучшены за счет объединения с алюмосиликатом магния (MAS), что, следовательно, предотвратило перекристаллизацию лекарственного средства. Для теста на стабильность пластыри, содержащие гибрид MAS-PR, хранили в ускоряющих условиях при 40°C и относительной влажности 75% в защищенном от света состоянии.Проницаемость ПР в пластырях сохранялась стабильно без перекристаллизации даже через 6 мес хранения. Кроме того, проницаемость PR в пластырях была увеличена в два или более раза по сравнению с проницаемостью коммерчески доступных пластырей Trast™, даже несмотря на то, что гибридный пластырь глина-лекарство содержал только половину количества PR. Ожидается, что гибридные материалы глина-лекарство будут более заметными с точки зрения TDDS, потому что они могут не только преодолеть различные недостатки, присущие интактным лекарствам, но также могут обеспечить превосходную проницаемость кожи для молекул лекарства.

Для контроля химической стабильности и поведения при высвобождении молекул лекарственного средства применяли аналогичный подход путем изменения pH синтетической среды (Pongjanyakul et al. ., 2009). В зависимости от значения pH некоторые лекарства могут находиться в катионной, анионной или нейтральной форме. В случае протонированного катионного препарата ионный обмен может происходить с отрицательно заряженными глинистыми минералами. Например, никотин (NCT), летучая и щелочная жидкость, широко используемая в терапии отказа от курения и обладающая двумя значениями pk a (pk a1 = 3.04 и pk a2 = 7,84), приводит к разным зарядам НЗТ при разных условиях рН. Когда протонированный NCT был включен в MAS, смесь Mnt и сапонита (Sap), в кислых (pH 4) и нейтральных (pH 7) условиях, NCT, заключенный в гибрид NCT-MAS, стал термодинамически более стабильным, чем интактная форма NCT. , что приводит к уменьшению испарения. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) показала, что широкий эндотермический пик испарения НЗТ сместился со 147°С до 215°С после интеркаляции НЗТ в МАС.Кроме того, в гибриде МАС-НЗТ наблюдался широкий экзотермический пик при ~300°С, обусловленный разложением интеркалированного НЗТ, который не наблюдался на термограмме ДСК интактных НЗТ. Кроме того, молекулы NCT, стабилизированные в MAS, высвобождались двухфазно, при которых происходило «начальное взрывное» высвобождение, за которым следовало медленное высвобождение; профиль высвобождения хорошо согласовывался как с моделью, контролируемой диффузией частиц, так и с моделью Хигучи (Singhvi and Singh, 2011). В частности, в то время как 54% NCT быстро высвобождались из физической смеси NCT и MAS в течение 2 минут, высвобождение NCT из гибрида MAS-NCT значительно снижалось до 36%. T 60% (время достижения 60% высвобождения NCT) значение высвобождения NCT из гибрида MAS-NCT было в восемь раз больше, чем у физической смеси. Гибрид MAS-NCT может быть хорошей моделью для трансдермальной доставки лекарств из-за его повышенной термостабильности и поведения с замедленным высвобождением.

Новый TDDS от Шейха и др. . (2007) предложили включать гибриды органомодифицированной глины (ОС) в полидиметилсилоксан (ПДМС) для получения композиций клея, чувствительного к давлению (PSA) на основе ОС (ОС-ПДМС).Свойство гидрофобности поверхности органомодифицированных глинистых минералов может способствовать формированию глино-полимерных композитов и, в конечном счете, улучшить механические свойства, такие как прочность полимерных композитов на сдвиг. Более того, гидрофильные свойства поверхности клеев ПДМС, оканчивающихся группами –ОН, могут приводить к прочным водородным связям с пластинками глины, что приводит к усилению дисперсии в водной матрице. Основываясь на описанной выше стратегии, Shaikh et al. нашел оптимизированный уровень добавок OC к полимерной матрице для чрескожного состава PSA.(2007) для реализации контролируемой кинетики высвобождения лекарственного средства, улучшенных адгезивных свойств и повышенной прочности на сдвиг. При добавлении 2% и 5% ОС «начальный всплеск» высвобождения лекарственного средства подавлялся достаточно хорошо, и, как следствие, общее высвобождение лекарственного средства уменьшалось примерно на 50 и 75% через 10 дней соответственно. Это, несомненно, было связано с тем, что глиняные пластинки были хорошо диспергированы в композитах PSA, что приводило к контролируемому высвобождению молекул лекарства. Кроме того, измерение температуры разрушения адгезии при сдвиге (SAFT) и прочности на сдвиг показало значительное улучшение адгезионных свойств композитов OC-PDMS.Было определено, что SAFT (21%) и прочность на сдвиг (265%) улучшаются для композита PSA с 1% OC из-за усиливающего эффекта однородно диспергированных глинистых минералов. Такие составы OC-PSA могли бы быть применимы для TDDS, поскольку они могли бы не только обеспечить устойчивое и продолжительное проникновение лекарственного средства в кровь, что привело бы к минимизации неблагоприятных побочных эффектов, таких как токсичность, но также улучшить адгезионные свойства и механическую прочность.

Подводя итог, можно сказать, что глинистые минералы играют важную роль не только в качестве фармацевтических ингредиентов для улучшения адгезии и механических свойств составов TDDS, но и в качестве носителей трансдермальной доставки лекарств для повышения растворимости, физико-химической стабильности и диспергируемости молекул лекарств.Благодаря сочетанию молекул лекарств с глинистыми минералами гибриды глины и лекарств обеспечивают устойчивое и продолжительное проникновение молекул лекарств через кожу благодаря своим свойствам контролируемого высвобождения, что приводит к повышению эффективности лекарств и минимизации побочных эффектов лекарств. Таким образом, гибриды глины и лекарственного средства могут быть предложены в качестве многообещающих TDDS для улучшения биодоступности лекарственного средства.

В последние десятилетия было предпринято много попыток (Hubbell, 1996; Khang et al ., 2003; Krisanapiboon и др. ., 2006; Noel и др. ., 2008; Bhattarai et al ., 2010) для разработки локальных систем доставки лекарств (LDDS). Эта концепция рассматривалась главным образом для того, чтобы доставлять терапевтические агенты непосредственно к нужным органам и/или клеткам-мишеням, уменьшать сопутствующие вторичные системные осложнения и одновременно повышать эффективность препарата по сравнению с использованием других путей ДДС (Tsourvakas, 2012). Гибриды глины-лекарства были предложены в качестве многообещающих кандидатов для LDDS не только по причинам, упомянутым выше, но также из-за характерных преимуществ, таких как поддержание эффективных концентраций лекарств для заживления и минимизация системных побочных эффектов.Все положительные моменты гибридных составов глины и лекарств были связаны со свойством замедленного высвобождения лекарственного средства, поскольку они могли снизить частоту введения лекарственного средства для соблюдения пациентом режима лечения. Лекарственные формы с глинистыми минералами для местного введения включают пленку и таблетку для буккальной доставки лекарств, местную инъекцию для пародонтологического лечения, костный цемент, пленку или имплантаты для глазной доставки лекарств, вагинальное кольцо и стент.

Лидокаин (LDC) широко используется в качестве местного анестетика из-за его низкой токсичности и относительно высокой активности, но лечебный эффект LDC длится не более 30 минут (Görner et al ., 1999; Padula и др. ., 2003). Для пролонгирования лечебного действия LDC его интеркалировали в межслоевое пространство Mnt посредством ионообменной реакции в условиях кислого pH (5–6) (Abdel-Mohsen et al. ., 2001). Значение pH было важным фактором, влияющим на интеркалирующие реакции ионного обмена между LDC и Mnt, поскольку количество ионных частиц LDC изменялось при различных значениях pH. Оптимизированный гибрид LDC-Mnt обеспечивал длительную местную анестезирующую активность LDC с кинетикой замедленного высвобождения.

Пленка на основе альгината натрия-магния-алюмосиликата (SA-MAS), абсорбированная NCT, была предложена Pongjanyakul and Suksri (2009) как обладающая значительным потенциалом для использования в качестве трансбуккальной системы доставки. Пленки SA-MAS были подготовлены для загрузки большого количества НЗТ и достижения постоянной скорости проникновения по сравнению с нативной пленкой SA. При кислом и нейтральном рН протонированные молекулы НЗТ могут прочно связываться с отрицательно заряженной пленкой за счет электростатического взаимодействия.Введение МАС, смеси Mnt и Sap, в пленки СК при рН 10 увеличило содержание НЗТ в пленке с 4,5 до 6,9% (мас./мас.) и уменьшило скорость проникновения НЗТ с 5,61 ± 1,17 до 1,64 ± 0,33. % см -2 мин -0,5 по сравнению с пленкой SA. Нагруженные NCT пленки SA-MAS, изготовленные при pH 5 и pH 7, показали большую загрузку NCT (10,5% и 8,4% соответственно) и меньшую скорость проникновения (1,23 и 1,45% см -2 мин -0,5 соответственно). ), чем у пленки SA-MAS, загруженной NCT, полученной при pH 10.С другой стороны, сила отрыва всех пленок SA-MAS, нагруженных NCT, была значительно снижена независимо от рН препарата по сравнению с пленкой SA. Взаимодействие между МАС и гидроксильными и/или карбоксильными группами СК приводит к низкому поглощению воды и набуханию композитных пленок, а также к снижению подвижности и гибкости молекул СК, что в конечном итоге уменьшает физическое запутывание СК и слизи. Хотя пленка SA-MAS, содержащая NCT, проявляла более слабые биоадгезивные свойства, чем пленка SA, содержащая NCT, пленка, содержащая глинистые минералы, все же обладала достаточной биоадгезией для адгезии на слизистой оболочке.Учитывая эти результаты, можно ожидать, что препарат для буккальной доставки лекарственного средства с глинистыми минералами будет подавлять внутреннюю летучесть NCT и повышать биодоступность NCT при нанесении на слизистые оболочки.

Одним из наиболее интересных биомедицинских применений гибридов глины и лекарств, вероятно, будет использование материала для имплантатов с функцией доставки лекарств. Такой материал имплантата может доставлять активные ингредиенты к определенным органам, таким как зубы, кости, подкожный жир, глаза, влагалище и кровеносные сосуды.Kelly et al предложили лекарственную форму для местной доставки. (2004) для пародонтоза с использованием двух компонентов. Полученный гибрид хитозан-тетрациклин-галлуазит был приготовлен с термочувствительным полимером (полоксамер 407), тканевыми адгезивами (полиэтиленгликоль (ПЭГ) и октилцианоакрилат (ОСА)) и водой для дальнейшего улучшения ретенции в десневом и пародонтальном кармане. определяется как наличие аномальной глубины десневой борозды, на которой ткань десны контактирует с зубом.Оптимизированный состав (Полоксамер 407 20% (вес/вес), ПЭГ 20000 0,5% (вес/вес), ОСА 1% (вес/вес) и гибрид хитозан-тетрациклин-галлуазит 200 мг/мл) был определен после тщательной денатурализации. тесты пригодности шприца для облегчения введения в пародонтальный карман, а также термостабильности для поддержания высокого модуля накопления при достижении температуры тела. Этот состав был очень стабилен in vitro в течение как минимум 9 месяцев при комнатной температуре (20°C) без каких-либо изменений в пригодности для шприцевания (45.53 Н) или температура гелеобразования (24,9°С). Предварительные испытания in vivo с использованием модели образования раневых карманов у собак были проведены для оценки количества высвобождаемого лекарственного средства и удерживающей способности состава. Было обнаружено, что лекарство легко доставляется в место-мишень на локально эффективном уровне (средняя концентрация лекарства = 21,24 мг/100 мкг) и удерживается в кармане до 6 недель.

Для лечения хронических воспалительных заболеваний были разработаны имплантаты из полиуретана (ПУ) на основе гибрида глины и лекарств (Da Silva et al ., 2009; Пинто и др. ., 2011). Биоразлагаемый полиуретан был тщательно исследован благодаря его отличной биосовместимости, химической универсальности и превосходным механическим свойствам. Да Силва и др. . (2009) включили 5 мас.% Mnt в водные полиуретановые дисперсии (PUD), чтобы контролировать биоразлагаемость PUD и скорость высвобождения включенного лекарственного средства. Имплантируемые устройства дискового типа толщиной 1 мм и диаметром 4,5 мм были успешно изготовлены путем отливки композитов PUD, содержащих ацетат дексаметазона (ACT) и Mnt, а затем имплантированы в подкожный жир на спине мышей для исследования in vivo лекарственного средства. скорость высвобождения и биосовместимость.До проведения оценок in vivo , in vitro деградации PUD и композита PUD-Mnt и in vitro профилей высвобождения ACT из ACT-нагруженных PUD и композита PUD-Mnt. Увеличенная потеря массы композита ПУД-Мнт была связана с его большей гидрофильностью, чем ПУД, из-за включения глинистого минерала. Гидрофильный Mnt эффективно обеспечивает проникновение и диффузию воды в полимерные цепи, что увеличивает скорость гидролиза сложноэфирных связей в сегментах PCL в композите PUD. Тесты на высвобождение лекарственного средства in vitro показали, что около 18% и 29% ACT высвобождаются в течение первых 10 недель из ПУД и композита ПУД-Mnt, соответственно, в процессе диффузии через уже существующие каналы и поры. Затем скорость их высвобождения была значительно увеличена за счет гидролитического разложения композитов ПУД и ПУД-Mnt между 10 и 20 неделями испытания на растворение. На заключительном этапе высвобождения наблюдалось более медленное высвобождение ACT как для композитов PUD, так и для композитов PUD-Mnt вследствие снижения концентрации препарата в имплантируемых дисках.Учитывая эти положительные результаты, включение глинистого минерала представляется выгодным с точки зрения достижения контролируемой долговременной доставки лекарств с помощью имплантируемых устройств. Более того, любая легкая воспалительная реакция, наблюдаемая в тканях, прилегающих к имплантатам в исходном состоянии, полностью разрешилась в течение 2-недельного периода. Степень накопления нейтрофилов, оцениваемая по активности миелопероксидазы (МПО), существенно снижалась в течение первой недели периода имплантации, что указывало на быстрое разрешение воспалительной реакции.Таким образом, полиуретановые имплантаты, изготовленные из гибрида глины и лекарственного средства, казались пригодными в качестве устройств для локальной доставки лекарств для лечения хронических воспалительных заболеваний.

В качестве расширения современных композитов глина-лекарство-полимер для имплантатов, Da Silva et al . (2011) исследовали глазные имплантаты при заболеваниях заднего сегмента глаза, таких как увеит, воспаление сосудистой оболочки глаза. Этот вид заболевания не может быть легко вылечен с помощью местных глазных капель или пероральных лекарств, потому что введение таких лекарств не позволяет эффективному проникновению лекарств через естественные барьеры организма.Была предпринята попытка иммобилизовать ацетат дексаметазона, тип кортикоида, используемый для лечения увеита, в биоразлагаемых полиуретановых композитах, содержащих глинистые минералы, которые были получены путем расслаивания Mnt в водной дисперсии ПУ. Mnt использовали для корректировки механических свойств полиуретана в соответствии с мягкими тканями глаза. Модуль упругости неповрежденного ПУ был улучшен примерно в 10 раз за счет добавления Mnt, чего нельзя было легко достичь простым изменением соотношения между мягкими и твердыми сегментами ПУ.Кроме того, хорошо распределенный Mnt в полиуретановых композитах играет важную роль в качестве резервуара и переносчика терапевтического ингредиента в нужном месте, что может в значительной степени способствовать преодолению низкой проницаемости лекарственного средства. Таким образом, лекарство постоянно высвобождалось из ПУ-содержащих Mnt в течение 371 дня путем диффузии вместе с механизмом деградации ПУ. Наконец, для оценки in vitro цитотоксичности композитов клетки пигментного эпителия сетчатки человека культивировали непосредственно с имплантатами PU и PU-Mnt в течение 7 дней.Затем проводили анализ МТТ (3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия бромид) тетразолия для оценки метаболической активности клеток. Клеточные ферменты оксидоредуктазы жизнеспособных клеток способны восстанавливать или превращать МТТ в формазан пурпурного цвета, который является маркером только жизнеспособных клеток. Подтверждено, что жизнеспособность клеток при культивировании с ПУ и ПУ-Мнт составляет 95,23 ± 6,41% и 96,24 ± 5,09 соответственно по сравнению с отрицательным контролем. Все экспериментальные результаты показали, что биосовместимый композит PU-Mnt, наполненный ацетатом дексаметазона, может быть применим в качестве подходящей подложки для глазных имплантатов.

Шарифзаде (2013) предпринял попытку синтеза и характеристики гидрогеля, содержащего нанокомпозит полиакриламид/карбоксиметилцеллюлоза натрия/Mnt, для изготовления вагинального кольца для LDDS. При добавлении карбоксиметилцеллюлозы натрия к гидрогелю набухание постепенно улучшалось, но механическая прочность уменьшалась. Чтобы устранить этот дефект, в гидрогель был добавлен Mnt из-за его жесткой структуры с оптимальным свойством набухания.С помощью Mnt было достигнуто пролонгированное высвобождение лекарственного средства в течение ~ 15 дней в моделируемых местных условиях за счет уменьшения «начального выброса» лекарственного средства. Этот композит, содержащий глинистые минералы, может быть возможным кандидатом на вагинальный DDS.

Вкратце, гибрид глины и лекарственного средства может быть составлен в виде многих различных типов лекарственных форм для LDDS с указанными свойствами. В нужные места лекарство можно доставлять напрямую, достигая эффективной концентрации лекарственного средства в течение длительного времени и сводя к минимуму системные побочные эффекты лекарственного средства, которые сопровождались свойством замедленного высвобождения гибрида глины и лекарственного средства.Местно вводимый гибрид глины и лекарственного средства позволяет пользователю снизить частоту введения лекарств и повысить приверженность пациента в этом отношении.

Глинистые минералы в качестве добавок к рецептурам и носителей лекарственных средств применялись различными путями, включая пероральное, чрескожное и местное введение (таблица 2). В зависимости от путей введения глинистых минералов для биомедицинских применений глинистые минералы могут быть выбраны для контроля ключевых параметров, включая размер, набухаемость, CEC, SSA, мукоадгезивность, диспергируемость и скорость высвобождения лекарственного средства.Кроме того, реакция гибридизации лекарственного средства с глинистыми минералами, независимо от физической адсорбции или интеркаляции, приводит не только к повышенной растворимости и физико-химической стабильности молекул лекарственного средства, но также обеспечивает контролируемую и устойчивую скорость высвобождения лекарственного средства и, в конечном итоге, обеспечивает улучшенную биодоступность. благодаря эффективной доставке лекарств. Передовые разработки гибридных систем глина-лекарство с помощью различных путей введения позволят направлять лекарство в определенные части тела (органы или клетки).Несмотря на то, что за последнее десятилетие в области гибридных систем глина-лекарство произошел значительный рост, остается много проблем. С точки зрения общих перспектив, гибридные системы глина-лекарство казались очень эффективными и хорошо работали in vitro , но некоторые из них терпели неудачу in vivo из-за осложнений, возникающих в реальных биологических условиях. Кроме того, необходимы токсикологические исследования, чтобы определить, можно ли применять гибрид глины-лекарства или композиты полимер-глина-лекарство в клинических условиях. Доставка генов и запрограммированная DDS, i.е . целеустремленность и/или чувствительность к воздействиям окружающей среды с глинистыми минералами являются дополнительными проблемами. Инновационный дизайн с точки зрения составов с гибридами глины и лекарств способствует клиническому применению и, следовательно, открывает новые рынки доставки лекарств. Наконец, исследования глинистых минералов расширят их применение в биомедицинских областях, таких как регенеративная тканевая инженерия, теранозис, персонализированная медицина, фармацевтика, имплантаты, и т. д. .

Местное применение индометацина перспективно при остром увеитном макулярном отеке

23 июня 2014 г.

Андреа Д.Бирнбаум, доктор медицины, доктор философии

увеит


Это проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование поддерживает использование местного индометацина для лечения кистозного макулярного отека (КМО), вторичного по отношению к увеиту.

В частности, у молодых пациентов с факией или у пациентов с риском повышения внутриглазного давления при использовании стероидов местное применение индометацина может быть приемлемым вариантом.

Лечение воспаления глаз кортикостероидами часто приводит к разрешению КМО и последующему улучшению зрения, но его применение может быть связано с образованием катаракты и повышением ВГД.В ретроспективных анализах было показано, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) эффективны в снижении CME, связанного с воспалением глаз от увеита.

Авторы рандомизировали 43 пациента (68 глаз) с острым макулярным отеком, получавших 0,5% индометациновые глазные капли или плацебо четыре раза в день в течение шести месяцев.

Местное лечение мидриатическими или стероидными глазными каплями при остром переднем увеите было разрешено на срок до двух недель дважды в течение шестимесячного исследования. Пациенты продолжали текущее системное лечение без изменений.К 90 дню у пациентов, получавших индометацин, наблюдалось значительное уменьшение толщины центральной ямки (P < 0,001) и улучшение остроты зрения (P < 0,001) по сравнению с группой плацебо, которое сохранялось до конца исследования. Улучшение зрения коррелировало с толщиной центральной ямки (P <0,001) через шесть месяцев.

Авторы пришли к выводу, что важно лечить кистозный воспалительный макулярный отек на очень ранней стадии, прежде чем он станет невосприимчивым к какому-либо лечению.

Следующим шагом является сравнение этой формы индометацина 0,5% с интравитреальной инъекцией НПВП и более низкой концентрацией индометацина 0,1%, которая использовалась в предыдущих исследованиях CME различной этиологии.

Посмотреть реферат Invest Ophthalmol Vis Sci , март 2014 г.

Обзор избранных ингредиентов для безопасности, эффективности и использования | The National Academys Press

Фридман, Д.I., JS Schwarz и M. Weisspapir. 1995. Субмикронный эмульсионный носитель для усиленной трансдермальной доставки стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов. Журнал фармацевтических наук 84(3):324–329.

Друг, Д. Р. 1992. Методы проникновения через кожу in vitro. Журнал контролируемого выпуска 18(3):235–248.

Грин, П. Г. и Дж. Хэдграфт. 1987. Облегченный перенос катионных препаратов через липоидную мембрану с помощью олеиновой и лауриновой кислот. Международный фармацевтический журнал 37(3):251–255.

Хак Т. и М.М.У. Талукдер. 2018. Химический усилитель: упрощенный способ модулировать барьерную функцию рогового слоя. Advanced Pharmaceutical Bulletin 8(2):169–179.

Хатанака Т., Т. Камон, К. Уодзуми, С. Моригаки, Т. Айба, К. Катаяма и Т. Коидзуми. 1996. Влияние рН на проникновение аминокислот через кожу. Журнал фармации и фармакологии 48(7):675–679.

Higuchi, T. 1961. Скорость высвобождения лекарственных средств из мазевых основ, содержащих лекарственные средства в суспензии. Журнал фармацевтических наук 50(10):874–875.

Higuchi, W. I. 1962. Анализ данных о высвобождении лекарства из мазей. Журнал фармацевтических наук 51(8):802–804.

Искьердо П., Дж. Вичерс, Э. Эскрибано, М. Гарсия-Сельма, Т. Ф. Тадрос, Дж. Эскена, Дж. К. Дедерен и К. Соланс. 2007. Исследование влияния размера капель эмульсии на проникновение тетракаина через кожу. Фармакология и физиология кожи 20(5):263–270.

Джейн А. и Р. Панчагнула. 2003. Трансдермальная доставка трициклических антидепрессантов: влияние жирных кислот. Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии 25(6):413–422.

Кастинг, Г. Б. и М. А. Миллер. 2006. Кинетика поглощения конечной дозы через кожу 2: Летучие соединения. Журнал фармацевтических наук 95(2):268–280.

Кеппел Хесселинк, Дж.и Д. Копский. 2017. Местное комбинированное обезболивающее лечение нейропатической боли: 8-летний опыт. Журнал обезболивания и медицины 3(2):128.

Ки, Х.-М., и Чой, Х.-К. 2007. Влияние образования солей мелоксикама/этаноламина на чрескожное всасывание мелоксикама. Архив фармацевтических исследований 30(2):215–221.

Ктистис Г. и И. Ниопас. 1998. Исследование чрескожной абсорбции пропранолола in vitro из дисперсных систем. Журнал фармации и фармакологии 50(4):413–418.

Лауэр А.С., К. Рамачандран, Л.М. Либ, С. Нимиец и Н.Д. Вайнер. 1996. Направленная доставка в сально-волосяную единицу с помощью липосом. Advanced Drug Delivery Reviews 18(3):311–324.

Lehman, P.A., and S.G.Raney. 2012. Чрескожное всасывание кетопрофена и тестостерона in vitro: сравнение органогеля плюронового лецитина и крема пентравана. International Journal of Pharmaceutical Compounding 16(3):248–252.

Левин, Дж. и Х. Майбах. 2008. Буферная способность кожи человека: обзор. Исследования и технологии кожи 14(2):121–126.

Мартин, С. Дж. и А. Аксельрод. 1957. Протеолитическая ферментная система кожи I. Экстракция и активация. Журнал биологической химии 224(1):309–321.

Мейдан, В. М., М. К. Боннер и Б. Б. Михняк. 2005. Трансфолликулярная доставка лекарств — реальность? Международный фармацевтический журнал 306(1–2):1–14.

Мохаммади-Самани, С., Г. Юсефи, Ф. Мохаммади и Ф. Ахмади. 2014. Трансдермальная доставка мелоксикама: влияние точки эвтектики на скорость и степень проникновения через кожу. Иранский журнал фундаментальных медицинских наук 17(2):112–118.

Мозер, К., К. Кривет, Ю. Н. Калия и Р. Х. Гай. 2001а. Повышенное проникновение через кожу липофильного препарата при использовании перенасыщенных составов. Журнал контролируемого выпуска 73 (2–3): 245–253.

Количественный систематический обзор нестероидных противовоспалительных препаратов для местного применения

Было найдено сорок плацебо-контролируемых исследований местных НПВП.Дихотомические исходы боли были доступны у 1747 пациентов, получавших активное лечение, и у 1492 пациентов, получавших плацебо. В дополнительных 24 испытаниях (4171 пациент) сравнивали различные местные НПВП, составы или способы введения лекарств. Местные и пероральные НПВП сравнивали в 3 исследованиях, одно из которых также имело плацебо-контроль.

Острые состояния (травмы мягких тканей, деформации и вывихи).

Суммарная относительная польза для всех 37 плацебо-контролируемых сравнений составила 1,7 (95% ДИ: 1,5, 1.9), а число нуждающихся в лечении (NNT) составило 3,9 (95% ДИ: 3,4, 4,4). Те же результаты были получены при объединении данных только тех испытаний, у которых показатель качества был не менее 3. Анализ чувствительности, основанный на размере группы лечения, показал, что испытания с менее чем 40 пациентами, получавшими лечение, давали значительно более низкий (лучший) ЧБНЛ (2,6, 95% ДИ: 2,3, 3,1), чем в более крупных испытаниях или во всех испытаниях. Более крупные испытания с участием 40–80 пациентов, получавших лечение, дали более высокие (худшие) оценки ЧБНЛ (5,0, 95% ДИ: 3.7, 7,4), чем все испытания вместе взятые, в то время как самые крупные испытания (более 80 пролеченных пациентов) дали промежуточное NNT (4,6, 95% ДИ: 3,7, 5,9). Для анализа чувствительности на основе препарата (не менее 3 испытаний) кетопрофен, фелбинак, ибупрофен и пироксикам показали значительную эффективность; значения NNT составили 2,6, 3,0, 3,5 и 4,2 соответственно. Бензидамин и индометацин не отличались от плацебо.

Хронические состояния (артроз, тендинит).

Суммарная относительная польза для всех 12 сравнений равнялась 2.0 (95% ДИ: 1,5, 2,7), а ЧБНЛ составило 3,1 (95% ДИ: 2,7, 3,8). Анализ чувствительности, основанный на показателе качества или размере лечебной группы, не дал значительных изменений в этих оценках; только в одном испытании размер группы лечения составлял более 80 пациентов, и ЧБНЛ для этого испытания было сходно с объединенной оценкой для всех испытаний, включавших более 40 пациентов, получавших лечение.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.