Диагноз доа: Деформирующий остеоартроз: степени, симптомы и лечение

Содержание

Деформирующий остеоартроз

Основные данные об остеоартрозе суставов

Остеоартроз – это деформация, связанная с дегенеративным поражением суставной ткани. Болезнь связана с нарушением регенерации костной структуры, что приводит к преждевременному изнашиванию и старению сустава. Болезнь поражает субхондральную кость, которая со временем обнажается, покрывается множественными кистами, а на ней образуются остеокласты.

Как выглядит деформирующий остеоартроз

Первичный деформирующий остеоартроз связан с возникновением нарушений в здоровом хряще на фоне генетической предрасположенности к болезни. Вторичная форма связана с приобретенными дефектами и часто возникает на фоне травмы, воспаления костей или неблагоприятных гормональных изменений. Деформирующий артроз протекает длительно, на фоне развития болезни происходят постепенные дегенеративные изменения, разрушающие сустав.

Симптомы патологического процесса

Главный признак – появление сильной боли, связанной с нагрузками на сочленения.

Какие факторы провоцируют данное явление:

  1. Нарушение целостности костной ткани на фоне гормональных нарушений или травмы.
  2. Появление внутрисуставного повышенного давления.
  3. Венозный застой.
  4. Мышечный спазм, возникающий возле пораженного сустава.
  5. Раздражение рядом расположенных тканей из-за разросшихся остеофитов.
  6. Снижение количества синовиальной жидкости между суставами, что может усиленно деформировать хрящи. Признак – ощущение хруста при движениях.

Характерный признак – наличие болевых ощущений, которые самостоятельно исчезают ночью в состоянии покоя. На фоне физических нагрузок дискомфорт усиливается. При остеоартрозе выделяют два типа болевого синдрома: первичный – связан с движением и отечностью сочленения, вторичный – связан с защемлением или заклиниванием сустава в его пораженной части.

Деформирующий артроз, симптомы

Общие клинические признаки болезни связаны с ощущением похрустывания, снижением подвижности сустава, мышечным спазмом и необратимой постепенной деформацией.

  Данное явление связано с дегенерацией субхондральной костной пластины. Осложняет течение болезни сопутствующее развитие истинного артроза, вовлекающее возникновение дегенеративно-деформационного процесса в крупных тазовых и коленных суставах.

Болезнь поражает преимущественно фаланговые, коленные, позвоночные и тазобедренные суставы. Когда возникает этап мышечного спазма и сокращения, возникают характерные признаки ослабления мускулов. Пример – при гипотонусе ягодицы одна нога может стать укороченной, что негативно отразится на ходьбе.

Со временем передвижение становится трудным, у пациента возникают проблемы со сгибанием и разгибанием коленных суставов. Подобное явление также наблюдается в других отделах. В спокойном состоянии у больных возникает чувство скованности. Если у больного возникает генерализированный тип течения болезни, то это приводит к преимущественному поражению мелких суставов позвоночника. Сопутствующие патологии – периартрит, тендовагинит, поясничный спондилез.

Стадии развития деформирующего артроза суставов

Остеоартроз имеет несколько стадий развития. В зависимости от степени запущенности болезни будет проявляться конкретная клиническая картина:

  1. На начальных этапах развития деформирующего артроза в области сустава возникают признаки незначительной скованности и ухудшение подвижности. Если в этот период посмотреть рентгеновский снимок такого сустава, то обнаружится небольшое сужение суставной щели, а по краям костей нарастают первые остеофиты.
  2. Ii ст. развития деформирующего остеоартрита характеризуется сильным ухудшением подвижности в суставной сумке. На этом этапе уже появляется характерный хруст в больном суставе, расстояние суставной щели еще больше сужается, становясь практически незаметным. Также формируется устойчивый субхондральный остеопороз. Из года в год состояние ухудшается, а вторая степень занимает длительный период развития.
  3. На терминальной стадии развития болезни не наблюдается расстояние межсуставной щели. В результате конечность практически полностью обездвиживается, но боль в суставе ослабевает. Появляются кисты на фоне обширного нарастания остеофитов. Требуется оперативное вмешательство.

Некоторые специалисты выделяют нулевую стадию развития болезни, когда начальные признаки дискомфорта появляются, а на рентгеновском снимке еще не видно изменений. Вылечить заболевание полностью невозможно, но частично утраченные функции мышц и конечностей восстановить реально. Чем раньше начать терапию, тем проще бороться с признаками остеоартроза суставов.

Причины появления деформирующего артроза суставов

Преимущественно возникновение болезни связано с травмой, метаболическим нарушением, старшим возрастом или хронической перегрузкой.

Какие факторы при возникновении болезни следует учитывать:

  1. Травма. При падениях, переломах или вывихах даже после заживления костей и суставов возникают предпосылки к возможным патологическим изменениям. Со временем, при появлении неблагоприятных условий (вредная работа, переохлаждение), могут возникнуть характерные патологические изменения, приводящие к деформирующему остеоартрозу.
  2. Хроническая перегрузка – наиболее частая причина. Если пациент работает в тяжелых физических условиях, поднимает тяжести или занимается профессионально спортом, то на суставно-связочный аппарат влияет повышенная нагрузка. Со временем избыточная перегрузка приводит к проблемам, провоцирующим появление деформирующего остеоартроза. Также к подобным осложнениям приводит запущенная форма плоскостопия.
  3. Среди наследственных причин можно выделить рождение близнецов. Доказано, что у однояйцевых близнецов присутствуют гены, ответственные за нарушения синтеза коллагена в старшем возрасте, что может привести с остеоартрозу.
  4. Не менее важно заниматься лечением имеющихся гормональных нарушений. Некоторые эндокринные проблемы приводят к серьезным нарушениям со стороны опорно-двигательного аппарата. Пример – остеопороз, гипотиреоз и сахарный диабет. Эти болезни часто приводят к негативным изменениям в метаболизме хрящевой ткани, что приводит к потере эластичности, склонности к травмам и невозможности восстановления. Проблема остро связана с угасанием синтеза половых гормонов. Пример – менопауза у женщин и возрастной дефицит тестостерона у мужчин.
  5. Избыточная масса тела и ожирение. Чем больший вес тела носит человек на себе, тем интенсивнее нагружаются его суставы. Сильное ожирение приводит к хроническим травмам, которые способствуют появлению артроза в старшем возрасте. Также проблемы усугубляются при наличии слабого мышечного корсета у пациента.
  6. Наиболее распространенная причина – возрастная дегенерация, что приводит к деформации суставов.

В редких случаях у больных остеоартрозом деформирующего типа встречаются врожденные патологии соединительной и хрящевой ткани, приводящие к болезни в раннем возрасте.

Диагностика деформирующего артроза суставов

Если возникают у пациента характерные симптомы, напоминающие поражение опорно-двигательного аппарата, то необходимо обратиться за консультацией к участковому врачу. Специалист собирает анамнез и направляет больного к ревматологу или травматологу, в зависимости от жалоб.

Деформирующий артроз на рентгеновском снимке

Врач узкого профиля после осмотра должен назначить лабораторные и инструментальные виды исследований. Какие анализы нужно назначить:

  1. Общий анализ крови и мочи. Это базовые виды диагностики, отображающие наличие системных воспалений в организме, признаки метаболических нарушений и хронических поражений иммунной системы. Если имеются поражения, напоминающие воспалительный процесс, то в ОАК будут повышены лейкоциты, лимфоциты, скорость оседания эритроцитов, что позволит предположить ревматоидную природу возникновения болезни.
  2. Для подтверждения или исключения ревматоидного артрита назначают ревмопробы и диагностику уровня С-реактивного белка. На основе полученных анализов делают заключение.
  3. Биохимический анализ крови. Интересующие исследования – уровень сахара в крови натощак и показатели мочевой кислоты. Повышение уровня глюкозы указывает на диабет, а превышение мочевой кислоты на подагру.

Эти виды лабораторных исследований необходимы, чтобы исключить наличие в организме аутоиммунных процессов и метаболических нарушений с целью подтверждения диагноза – деформирующий остеоартро.

Не менее важно провести рентгенографию пораженных суставов. Это один из лучших и быстрых методов диагностики, позволяющий увидеть патологическую картину изнутри. Рентгенологические снимки показывают костные изменения – разрастание остеофитов и сужение межсуставной щели.

Если деформирующий остеоартроз суставов находится на начальном этапе развития, то рентген может не различить патологические изменения в суставах. При подозрении на наличие этой болезни рекомендуется провести компьютерную томографию. Реже назначают МРТ или УЗИ с целью диагностики мягких тканей.

 Лечение деформирующего остеоартроза

Лечить остеоартроз суставов можно с помощью нескольких вариантов – на начальных этапах, если нет полного сращения между поверхностями щели, применяют медикаментозный и консервативный метод терапии. Если же патология развивается активно, а безоперационное лечение не помогает устранить неприятные симптомы, то требуется помощь хирурга.  

Тактику лечения деформирующего артроза или остеоартроза должен определить лечащий врач, исходя из полученной диагностической картины, наличия сопутствующих патологий и жалоб пациента.

Применение препаратов

Медикаменты нужны для купирования болевого синдрома и предупреждения рецидива обострения. Какие средства назначают:

  1. Нестероидные противовоспалительные средства. Эти препараты имеют быстрое действие – способны в течение нескольких часов подавить воспалительную реакцию и снизить ощущение дискомфорта. Рекомендуемые средства – Диклофенак, Мелоксикам, Кетанов. Длительность использования таких медикаментов не должна превышать 2-7 дней без дополнительного назначения гастропротекторных средств. Также нужно с осторожностью назначать НПВС лицам, страдающим почечной недостаточностью и артериальной гипертензией.
  2. Кортикостероиды. Если нестероидные противовоспалительные средства недостаточно купируют приступы боли при деформирующем артрозе, то пациенту могут выписать введение гормональной внутрисуставной блокады. Для усиления эффекта обезболивания ГКС часто комбинируют с анестетиками – Лидокаином или Новокаином. Эти препараты мгновенно убирают дискомфорт, а гормональный компонент борется с воспалительным процессом в тканях. Рекомендуемое средство – Дипроспан. Действующее вещество лекарства обладает пролонгированным действием, что положительно сказывается на длительности терапии. Один укол действует в течение 3-5 недель.
  3. Хондропротекторы. Глюкозамин и хондроитин выписывают в составе комплексного лечения для длительного приема. Эти компоненты питают хрящевую ткань и способствуют замедлению развития дегенеративных изменений в суставах при наличии деформирующего остеоартроза. В период обострения назначают инъекционные формы, а затем переходят на таблетки. Примеры лекарственных средств – Дона, Артра, Хондрогард.
  4. Витаминно-минеральные комплексы. Кальций – основной строительный материал для костей и суставов. При его нехватке в организме кости разрыхляются, возникают деформации и переломы. Чтобы кальций мог полноценно усваиваться, назначают дополнительный прием холекальциферола – витамина Д3. Этот компонент не только положительно влияет на суставную ткань, но и укрепляет иммунитет, улучшает общее самочувствие. Примеры средств – Кальций Д3 Никомед, Кальцемин.

Помимо медикаментозного вмешательства, используют консервативные методы терапии, направленные на улучшение подвижности деформированного участка. Чтобы пациент лучше себя чувствовал и у него реже наблюдались обострения, назначают такие процедуры:

  1. Массаж для улучшения кровотока и подвижности, расслабления зажатых мышц.
  2. Упражнения – с целью разработать затянутые суставы, укрепить мышцы и предупредить возникновение скованности при движениях.
  3. Физиотерапевтические процедуры. С помощью электрофореза или ударно-волновой терапии можно замедлить рост остеокластов, костных наростов, улучшить кровоток и снять напряжение в мышцах.

Если комплекс физиопроцедур и применение медикаментов не помогают устранить болевой синдром, а патология продолжает быстро прогрессировать, то пациенту предлагают провести хирургическое вмешательство – эндопротезирование. Суть метода заключается в замене сустава на имплантат из гипоаллергенного материала, не вызывающего реакцию отторжения у пациента. Радикальный метод терапии позволяет больному начать жить практически полноценной жизнью.

Мнение редакции

Деформирующий остеоартроз является дегенеративной патологией, поражающей и внешне изменяющей поверхность хрящевой ткани сустава, что приводит к чувству скованности и боли. Если начать терапию своевременно, то удается надолго замедлить развитие заболевания.

Дифференциальная диагностика ранних стадий заболеваний коленных суставов по данным узи

Введение. Очень часто патологические изменения в суставах, в т.ч. в коленном, определяемые с помощью стандартного рентгенологического исследования, являются неспецифичными, диагностируются достаточно поздно и могут приводить к постановке ошибочного диагноза, что в свою очередь, может быть причиной неадекватного лечения и в дальнейшем влияет на прогноз и отдаленные результаты. В то же время ультразвуковое исследования суставов позволяет в большей части случаев выявить изменения уже на ранних стадиях заболевания (дорентгенологической), провести дифференциальную диагностику между деформующим остеоартрозом и ревматоидным артритом, и, соответственно, своевременно назначить специфическое лечение. Цель. Повысить качество диагностики ранних стадий ревматологических и дегенеративно-дистрофических заболеваний коленных суставов, путем определения дифференциальных ультразвуковых признаков этих заболеваний. Материалы и методы. обследовано 13 пациентов с лабораторно подтверджденным диагнозом ревматоидного артрита (РА) с преимущественным поражением коленных суставов, 15 пациентов с деформирующим остеоартрозом (ДОА). Длительность заболеваний во всех случаях составила 6,3±0,34 мес. Средний возраст обследуемых пациентов составил 45,4±3,22 года. Соотношение мужчин и женщин составило 1:1. Результаты исследований. На дорентгенологической стадии, при УЗИ больных с диагнозом ДОА определялось увеличение количества жидкости в надколенниковой сумке (5,21±0,76мм) с умеренным утолщением синовиальной оболочки (3,23±0,56 мм). Контуры внутренней поверхнности надколенниковой сумки были ровными, содержимое – гипо-анэхогенным, однородным. В то же время, у пациентов с РА на дорентгенологической стадии определялось сравнительно большее количество жидкости в верхнем завороте (7,44±0,39 мм, р<0,05) в сочетании с выраженным утолщением синовиальной оболочки (6,31±0,87 мм, р<0,05), неровностью внутренней поверхности надколенниковой сумки, и наличием перегородок. Содержимое сумок было гипоэхогенным и неоднороным, с гиперэхогенными округлыми либо линейными включениями, что расценивалось как сгустки фибрина. При УЗИ больных с рентгенологически определенными признаками ДОА 1-ой степени суставные поверхности костей в большинстве случаев (86,6%) были неровными, замыкательные пластинки утолщены, определялась кистозная перестройка субхондрального слоя костей (66,6%). Суставной хрящ у пациентов с РА был неравномерно истончен (53,3%), наряду с истончением, на дорентгенологической стадии определялось утолщение гиалинового хряща (26,6%) и понижение его эхогенности, за счет отека, эхоструктура гиалинового хряща была неоднородной за счет мелких гипер- либо ан- эхогенных включений (86,6%), субхондральные зоны костей – с мелкоочаговой узурацией (46,4%). У больных с ДОА визуализировалось равномерное уменьшение толщины суставного хряща (73,3%), слоистость суставной поверхности, за счет его разволокнения (26,6%). У 73,3% (11 чел.) больных с ДОА определялась функциональная нестабильность переднего рога медиального и латерального менисков (при сгибании и разгибании коленного сустава), повышение их эхогенности (60,0%) и неоднородность их эхоструктуры, за счет гиперэхогенных включений в периферических (66,6%) и центральных участках (40%). Боковые связки при нестабильности менисков были вогнутыми и отстояли от костных стуктур на расстоянии 9,2±1,11 мм. У пациентов с РА функциональная нестабильность менисков была в 15,3% случаев, изменений со стороны боковых связок не было. Замыкательные пластинки были ровными во всех случаях. У 39,9% больных с ДОА и у 38,5% больных с РА диагностировались кисты Бейкера, которые при рентгенологическом исследовании не диагностировались. Размеры кист варьировали от 3 см3 до 30 см3. Достоверных отличий по наличию и по размерам диагностированных кист у пациентов в исследуемых группах не было. Выводы. Таким образом, на ранних стадиях заболеваний коленных суставов у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом имеется достаточное количество дифференциальных ультразвуковых признаков (объем жидкости в синовиальных сумках, толщина синовиальной оболочки, толщина и эхоструктура гиалинового хряща), которые в комплексе с клинико–лабораторными данными позволяют установить правильний диагноз и назначить адекватное этиопатогенетическое лечение.

Дифференциальная диагностика деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита при поражении коленного сустава с использованием УЗИ

УЗИ сканер RS80

Эталон новых стандартов! Беспрецедентная четкость, разрешение, сверхбыстрая обработка данных, а также исчерпывающий набор современных ультразвуковых технологий для решения самых сложных задач диагностики.

Реферат

Коленный сустав – является вторым по величине крупным суставом организма, в функциональном отношение играющим для человека исключительно важную роль, являясь залогом его физической активности. По частоте поражения коленный сустав также занимает второе место [3]. В общей структуре воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава ведущее место принадлежит деформирующему остеоартрозу и ревматоидному артриту [4, 7, 8]. Поражение коленного сустава при данной патологии, даже при незначительных нарушениях функций, приводит к значительному дискомфорту для человека, к стойкому снижению трудоспособности, а при длительном течении процесса – к инвалидизации [5]. В связи с тем, что основной контингент больных приходится на работоспособный возраст, то выявление и раннее установление правильного диагноза являются актуальными.

Для диагностики заболеваний коленного сустава в настоящее время применяются различные методы исследования: рентгенография, артроскопия, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), сцинтиграфия. Несмотря на большое количество диагностических методов основная роль в диагностике заболеваний коленного сустава принадлежит традиционной рентгенографии [6]. Однако традиционная рентгенография не может удовлетворять потребностям ранней диагностики, так как в большинстве случаев изменения, определяемые на рентгенограмме, позволяют определить поражение коленного сустава при вовлечении в патологический процесс костных элементов, и зачастую эти изменения уже необратимы и трудны для лечения.

В последнее время интенсивно развивается методика ультразвукового исследования (УЗИ) костно-суставной системы [1, 2]. Применение УЗИ в артрологии относительно новое направление и довольно перспективное.

Цель нашего исследования – оценить значимость и возможности УЗИ в диагностике и дифференциальной диагностике деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита при поражении коленного сустава. Проведение УЗИ у 159 пациентов позволило определить критерии, необходимые для дифференциального диагноза между этими двумя заболеваниями в зависимости от стадии процесса. Авторы показывают, что УЗИ является высокоинформативным методом диагностики, не уступает рентгенологическому методу исследования, и рекомендуют его применение в широкой клинической практике.

Введение

Диагностика и дифференциальная диагностика деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита коленного сустава осуществляется с учетом жалоб больного, анамнеза, клинических проявлений, данных лабораторного исследования и диагностических (инструментальных методов), одним из которых является УЗИ. Так как патогенез деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита различен, то и выявляемые при выполнении УЗИ признаки, позволяют провести дифференциальный диагноз.

Деформирущий остеоартроз – дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, характеризующееся первичной дегенерацией суставного хряща, с последующим изменением суставных поверхностей и развитием краевых остеофитов, что приводит к деформации сустава.

Ревматоидный артрит – хроническое системное соединительно-тканное заболевание с прогрессирующим поражением (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

Для проведения дифференциального диагноза оценивались следующие структуры коленного сустава: мягкие ткани (наличие или отсутствие отека), гиалиновый хрящ (толщина, равномерность толщины, структура, поверхность), изменения синовиальной оболочки (утолщение, наличие разрастаний), состояние суставных сумок, заворотов и суставной полости (наличие выпота), суставные поверхности (появление краевых костных остеофитов).

Материал и методы

Проанализированы результаты обследования 159 пациентов с патологией коленного сустава в возрастном диапазоне 18-85 лет, из них 127 (79,9%) женщин и 32 (20,1%) – мужчин. Длительность анамнеза составляла от 3 месяцев до 30 лет. 146 (91,8%) пациентов с диагнозом деформирующий остеоартроз, 13 (8,2%) – с ревматоидным артритом. УЗИ проводились на ультразвуковом аппарате Hawk 2102 XL с использованием линейного датчика с диапазоном частот 6-12 МГц.

Результаты и обсуждение

Проведено УЗИ у 146 (91,8%) пациентов с диагнозом деформирующий остеоартроз. У 72 (49,3%) пациентов установлена I стадии деформирующего остеоартроза, у 69 (47,3%) – II стадия, у 5 (3,4%) пациентов – III стадия. У 13 (5%) пациентов с поражением коленного сустава диагностирован ревматоидный артрит, из них у 7 (53,8%) пациентов – I стадии заболевания, у 5 (38,5%) – II стадии, у 1 (7,7%) – III стадии (табл. 2-4, рис. 1-3).

Таблица 1. Показания нормального состояния структур коленного сустава при УЗИ.

Структура сустава Норма при УЗИ
Мягкие ткани сустава Отсутствие отека
Гиалиновый хрящ Толщина 3-4 мм, равномерен по толщине, однородный по эхоструктуре, с ровной, четкой поверхностью
Синовиальная оболочка Не визуализируется
Суставные сумки и завороты Гипоэхогенное образование с наличием складок и разветвлений, без выпота
Суставная полость Выпот не определяется
Суставные поверхности Контуры четкие, ровные. Деформации нет
Краевые костные остеофиты Отсутствуют

Таблица 2. Сравнительная характеристика деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита при I стадии заболевания.

Признаки Ревматоидный артрит Деформирующий остеоартроз
Мягкие ткани сустава Незначительный отек Чаще отсутствие отека, реже незначительный отек
Гиалиновый хрящ Толщина 3-5 мм (норма или утолщен, вследствие его набухания) Неравномерное уменьшение толщины до 1,5-2 мм
Синовиальная оболочка Локальное утолщение до 5 мм с единичными мелкими узелковыми разрастаниями Очаговое утолщение до 1 мм
Суставные сумки и завороты Однородный выпот в 1-2 синовиальных сумках, объемом до 6-9 мл
Суставная полость Выпот в незначительном количестве
Суставные поверхности Незначительная деформация
Краевые костные остеофиты Единичные остеофиты

Таблица 3. Сравнительная характеристика деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита при II стадии заболевания.

Признаки Ревматоидный артрит Деформирующий остеоартроз
Мягкие ткани сустава Отек выражен Отек умеренный
Гиалиновый хрящ Равномерное истончение до 2 мм, появление на поверхности единичных кист и эрозий Неравномерное истончение до 1,0-1,4 мм, повышение его эхогенности
Синовиальная оболочка Локальное утолщение до 8 мм, или диффузное до 5 мм, появление множественных бахромчатых разрастаний Очаговое утолщение до 2 мм
Суставные сумки и завороты Мелкодисперсный, плохо перемещающийся выпот в 3 и более сумках, объемом до 15 мл Однородный выпот в 1-2 синовиальных сумках, объемом до 6-8 мл
Суставная полость Наличие выпота в умеренном количестве Выпот в незначительном количестве
Суставные поверхности Уплощение суставных поверхностей Значительная деформация
Краевые костные остеофиты Множественные остеофиты

Таблица 4. Сравнительная характеристика деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита при III стадии заболевания.

Признаки Ревматоидный артрит Деформирующий остеоартроз
Мягкие ткани сустава Отек значительно выражен Отек значительно выражен
Гиалиновый хрящ Равномерное истончение до 1 мм и менее, появление на поверхности множественных кист и эрозий Неравномерное истончение до 1 мм и менее, с гиперэхогенными включениями в структуре
Синовиальная оболочка Диффузная пролиферация до 5 мм, с выраженными бахромчатыми разрастаниями Очаговое утолщение до 3 мм
Суставные сумки и завороты Значительное количество крупнодисперсного, с хлопьями, легко перемещающегося между сумками выпота Умеренное количество однородной жидкости в 2 -х и более сумках
Суставная полость Выпот в значительном количестве, неоднородного характера, с появлением гиперэхогенных образований неправильной формы в диаметре 5-10 мм (фибриновые сгустки) Выпот в умеренном количестве, однородного характера
Суставные поверхности Уплощение и значительная деформация Выраженная деформация
Краевые костные остеофиты Грубые, массивные краевые костные остеофиты

Рис. 1. УЗИ коленного сустава. Деформирующий остеоартроз, II стадия (стрелки – выпот).

а) Гиалиновый хрящ неравномерно истончен до 1,2 мм.

б) Однородный выпот в икроножной сумке.

в) Множественные краевые костные остеофиты.

Рис. 2. УЗИ коленного сустава. Деформирующий остеоартроз и ревматоидный артрит (II стадия).

а) Деформирующий остеоартроз. Гиалиновый хрящ неравномерно истончен до 1 мм (1), однородный выпот в верхнем завороте (2).

б) Ревматоидный артрит. Гиалиновый хрящ равномерно истончен до 2 мм (1), неоднородный выпот с гиперэхогенными включениями в верхнем завороте (2).

Рис. 3. УЗИ коленного сустава. Ревматоидный артрит (III стадия).

а) Диффузная пролиферация синовиальной оболочки до 5 мм, с бахромчатыми разрастаниями.

б) Крупнодисперсный с хлопьями выпот в икроножной и полуперепончатой сумках.

в) Значительное количество неоднородного выпота в полости сустава с фибриновыми сгустками.

Выводы

Таким образом, мы считаем, что УЗИ коленного сустава при деформирующем остеоартрозе и ревматоидном артрите обладает рядом несомненных достоинств. Метод высокой достоверности, информативности, неинвазивности (в отличие от артроскопии), доступен и экономичен (в сравнении с КТ и МТР). УЗИ не имеет противопоказаний, дает возможность визуализировать мягкотканые компоненты сустава, проводить многократные повторные исследования. Одним из достоинств УЗИ является возможность определения ранних патологических изменений при данных заболеваниях, что позволяет проводить диагностику в начале патологического процесса, определять стадию заболевания, и самое главное – осуществлять дифференциальную диагностику этих двух заболеваний.

Литература

  1. Еськин Н.А., Атабекова Л.А., Бурков С.Г. Ультрасонография коленных суставов. // SonoAce International – №10, 2002 г, стр. 85-92.
  2. Ермак Е.М. Возможности ультрасонографии в прогнозировании развития деформирующего гонартроза. // SonoAce International – №11, 2003 г, стр. 87-91.
  3. Зубарев А.В. Диагностический ультразвук. Костно-мышечная система. М., СТРОМ, 2002 г., 136 с.
  4. Лагунова И. Г. Рентгеновская cемиотика заболеваний скелета.- М, 1966.-156с.
  5. Максимович М.М. Структура инвалидности при артрозах крупных суставов.// Повреждения и заболевания позвоночника и суставов: Материалы научно-практической конференции травматологов – ортопедов. – Минск, 1998.С. 34-35.
  6. Михайлов А.Н., Алешкевич А.И. Рентгенологическая визуализация коленного сустава в оценке его биотрибологии // Теория и практика медицины: Сб. науч. Тр. Вып. 1// Под редакцией И.Б. Зеленкевича и Г.Г.Иванько.-Минск.-1999.- С.116-118.
  7. Radin E.L. Osteoarthrosis. What is known about prevention. Clin.Orthopaed., 1987, Vol. 222, Sept, p. 60-65.
  8. Yunus M.B. Investigational therapy in rheumatoid arthritis: A critical review. Sem. Arthr. Rheum., 1988, Vol. 176, No.3, p. 163-184.
УЗИ сканер RS80

Эталон новых стандартов! Беспрецедентная четкость, разрешение, сверхбыстрая обработка данных, а также исчерпывающий набор современных ультразвуковых технологий для решения самых сложных задач диагностики.

Деформирующий остеоартроз плечевого сустава, лечение остеоартроз плечевого сустава в клинике ЦЭЛТ.

Остеоартроз плечевого сустава представляет собой прогрессирующую патологию, которая сопровождается дегенеративными изменениями в суставе, его капсуле и связках. Этот процесс приводит к деформации сустава, а потому его ещё называют деформирующим остеоартрозом плечевого сустава.

Своевременное лечение остеоартроза плечевого сустава позволяет существенно замедлить процессы и исключить возможность нарушений двигательной функции в плечевом поясе. Пройти его можно в многопрофильной клинике ЦЭЛТ, специалисты которой имеют большой опыт успешного лечения данной патологии.

Диагноз деформирующего остеоартроза плечевого сустава устанавливается не так часто, как остеоартроз суставов бедра или коленей по причине его меньшей распространённости.

В ЦЭЛТ вы можете получить консультацию специалиста-травматолога-ортопеда.

  • Первичная консультация – 3 000
  • Повторная консультация – 2 000
Записаться на прием

Этиология

Особенности строения плечевого сустава человека таковы, что он подвержен целому ряду травм: вывихов и разрывов – именно они являются одной из наиболее распространённых причин появления заболевания. Остальные включают в себя следующее:

  • повреждения, которые возникают вследствие проведения некоторых типов работ или занятий спортом;
  • артриты разной природы.

Клинические проявления

Клиническими проявлениями остеоартроза плечевого сустава являются:

  • болевые ощущения в области сустава;
  • ощущение онемения плеча;
  • ограниченность движений;
  • изменение конфигурации сустава.

Все вышеперечисленные симптомы усиливаются по мере развития заболевания. Так, 1-ая степень патологии характеризуется болями тупого и ноющего характера в суставе и лопатке, которые ощущаются во время совершения физических действий и полностью исчезают в состоянии покоя. Для 2-ой степени характерно усиление болевых ощущений, которые становятся постоянными и сопровождаются:

  • хрустом во время движения;
  • ограниченностью движений;
  • напряжённостью мышц.

Боли при остеоартрозе 3-ей степени становятся нестерпимыми. Ограниченность движений распространяется не только на плечо, но и на руку. Сустав деформируется, и нередко остеофиты хорошо прощупываются через кожу.

Диагностика

Диагностика остеоартроза плечевого сустава в многопрофильной клинике ЦЭЛТ включает в себя следующее:

Наши врачи

Врач травматолог-ортопед, заведующий службой малоинвазивной травматологии и ортопедии

Стаж 37 лет

Записаться на прием

Врач травматолог-ортопед, доктор медицинских наук, врач высшей категории, профессор

Стаж 45 лет

Записаться на прием

Лечение

Лечение данного заболевания нашими специалистами направлено на следующее:

  • исключение болевых ощущений;
  • расширение объёма движений;
  • улучшения питания хряща сустава;
  • восстановление нормальной конфигурации сустава.

Хорошие результаты при остеоартрозе плечевого сустава даёт ЛФК с индивидуальным подбором упражнений. Помимо этого, применяются:

  • лекарственные препараты;
  • массаж;
  • физиотерапия.

К хирургическому вмешательству наши специалисты прибегают только в крайних случаях: на запущенных стадиях заболевания, когда консервативное лечение не даёт желаемых результатов. Оно предусматривает частичную или полную замену поражённого сустава на протез.

Антиоксидантный статус при параноидной шизофрении и болезни Альцгеймера

Исследования, посвященные роли нарушений оксидантно-антиоксидантного равновесия в патогенезе шизофрении, активно ведутся в мире в течение нескольких десятков лет. Подавляющее число авторов, изучающих уровень маркеров окислительного повреждения, утверждают, что при шизофрении имеет место окислительный стресс — состояние избыточной продукции активных форм кислорода (АФК), причем уже на ранних стадиях [1, 2]. Достаточно большое количество работ касается также антиоксидантной терапии. В одной из них [3] был сделан вывод об отсутствии эффекта. Это противоречит данным о значимом снижении общей антиоксидантной емкости по сравнению со здоровым контролем при первом эпизоде шизофрении [4, 5], у больных без лекарственной терапии [6], с длительно текущим заболеванием [7], о снижении активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы [8], системы глутатиона в крови [9] и ткани мозга [10, 11], снижении уровня основного антиоксиданта плазмы крови, мочевой кислоты [12]. Ряд исследований был посвящен изучению антиоксидантных свойств антипсихотиков и их влияния на антиоксидантный статус. Из изученных препаратов (клозапин, кветиапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, галоперидол) антиоксидантными свойствами обладали оланзапин и в меньшей степени клозапин [13]. Полагают, что назначение антипсихотиков мало влияет на общую антиоксидантную емкость и уровень глутатиона в крови [12, 14].

Неоднозначно мнение исследователей по поводу роли окислительного стресса при болезни Альцгеймера (БА), в частности неясным остается вопрос — является ли он значимым звеном патогенеза, фактором прогрессирования заболевания или его следствием [15]. Ситуация усложняется тем, что этиология этого заболевания до сих пор не выяснена, и встречается оно в основном у пациентов, у которых системный окислительный стресс выражен в силу возрастных изменений. В литературе обсуждается роль окислительной модификации метионина в образовании амилоида [16], влияние металлов-катализаторов реакций АФК — меди, железа, цинка [17], нитрозативного стресса [18], нарушений функции митохондрий и энергетического обмена [19]. Обращают внимание на сниженный уровень глутатиона в ткани мозга при БА [20], дефект генов, кодирующих глутатион-редуктазу [21]. Данных об эффективности антиоксидантной терапии при БА в литературе мало. Из заслуживающих внимания подходов — применение антиоксидантов, улучшающих функцию митохондрий, таких как ацетил-L-карнитин и альфа-липоевая кислота [22], и антиоксидантов, восстанавливающих баланс системы глутатиона [23, 24], но определенных выводов в отношении их эффективнсти пока нет.

Цель настоящего исследования — изучение показателей антиоксидантного профиля плазмы крови пациентов с параноидной шизофренией и БА и оценка антиоксидантных свойств ряда антипсихотиков.

Материал и методы

Изучаемую выборку составили 33 пациента с диагнозом параноидной шизофрении (медиана возраста 34 года, от 18 до 65 лет) и 18 пациентов с БА (медиана возраста 82 года, от 64 до 88 лет). В период обследования все они находились на лечении в связи с обострением заболевания в Психиатрическом стационаре им. В.А. Гиляровского.

Критериями невключения больных в исследование были острый и хронический инфекционный процесс, туберкулез, онкологические заболевания, декомпенсированный сахарный диабет.

В группу с шизофренией были включены пациенты с диагнозом «Параноидная шизофрения» (по МКБ-10 рубрика F20.0), которые были госпитализированы в связи с наличием психотической симптоматики — галлюцинаторно-бредовыми или аффективно-бредовыми расстройствами. Длительность заболевания в изученных случаях клебалась от 1 года до 20 лет. Все пациенты получали терапию антипсихотическими препаратами в полном объеме согласно стандартам оказания помощи.

Через 30 дней лечения среди пациентов были выделены больные, положительно реагирующие на терапию (ШЗ+) и резистентные к лечению (ШЗ–). Ответившими на терапию считали пациентов, у которых диагностически значимые симптомы шизофрении по PANSS составили не более 3 баллов (легкая степень выраженности) и общая оценка PANSS — <70 баллов [25]. Не ответившими на терапию считали пациентов, у которых при адекватной терапии антипсихотиками хотя бы один из диагностических симптомов оценен как умеренный (>4 баллов) и общий балл оценки по PANSS превышал 69. Большая часть пациентов в этой группе имели непрерывную форму течения шизофрении или страдали приступообразной формой параноидной шизофрении с резистентными к терапии затяжными приступами.

Исследуемым биологическим материалом явилась плазма крови, которая бралась в вакутейнеры с литий-гепарином. На преаналитическом этапе пробы хранили при –20 °С.

Были измерены антиоксидантные профили антипсихотических препаратов: хлорпромазина (аминазин, раствор 2 мл, 25 мг/мл), галоперидола (раствор 1 мл, 5 мг/мл), перициазина (неулептил, масляный раствор 4%, 4 г на100 мл), зуклопентиксола (клопиксол-акуфаз, масляный раствор, 50 мг/мл), клозапина (азалептин, таблетки по 25 мг), зипрасидона (зелдокс, раствор, 20 мг/мл), рисперидона (рисполепт, раствор, 1 мг/мл). Таблетки азалептина растирали в ступке, растворяли в дистиллированной воде и отфильтровывали. Хлопромазин, галоперидол, перициазин, зуклопентиксол, зипрасидон и рисперидон разбавляли дистиллированной водой или буферным раствором KH2PO4 (100 мM, pH 7,4).

В настоящем исследовании для оценки состояния антиоксидантной системы плазмы крови были применены методы, основанные на хемилюминометрии и спектрофлуориметрии, заключающиеся в регистрации антиоксидантного профиля и определении уровня окислительной модификации сывороточного альбумина.

Регистрация антиоксидантного профиля методом кинетической хемилюминометрии

Регистрацию хемилюминесценции проводили на хемилюминометре SmartLum 5773 (ООО «ДИСофт») по ранее описанной методике [26]. Использовали реагенты люминол, 2,2’-азо-бис(2-амидинопропан) дигидрохлорид (АБАП), KH2PO4 («Sigma»). Смешивали в кювете АБАП и люминол в конечных концентрациях 2,5 мМ и 10 мкМ соответственно, добавляли необходимое количество буферного раствора KH2PO4 (100 мM, pH 7,4) и регистрировали свечение при 37 °С до достижения плато, далее добавляли 10 мкл плазмы крови, предварительно разбавленной буферным раствором в 10 раз. Проводили регистрацию в течение примерно 30 мин до достижения нового стационарного уровня. Из хемилюминограммы определяли величину двух параметров: площади подавления хемилюминесценции (S), которая характеризует емкость сильного антиоксиданта плазмы крови — мочевой кислоты, и разницы в исходном и конечном стационарных уровнях хемилюминесценции (ΔI), которая характеризует количество неокисленных тиоловых групп альбумина.

Референтный интервал для практически здоровых в возрасте от 18 до 65 лет (n=110) был определен ранее: S [195—405] и ΔI [1,2—2,2]. Состоянию антиоксидантной недостаточности соответствует снижение S и ΔI.

Определение доли окисленного альбумина методом спектрофлуориметрии

После осаждения глобулинов полунасыщенным раствором сульфата аммония, измеряли триптофановую флюоресценцию плазмы крови при 353 нм (λex=260 нм) на спектрофлуориметре RF-5301 («Shimadzu», Япония). Рассчитывали снижение флюоресценции относительно такого же содержания стандартного сывороточного альбумина человека — параметр ДОА (доля окисленного альбумина), отражающий долю окисленно-модифицированного альбумина:

ДОА=(I0I)/I0,

где I0 — расчетная (теоретическая) флюоресценция, определенная по градуировочному графику для известной общей концентрации альбумина, I — флюоресценция плазмы.

Общая концентрация альбумина оценивалась по результатам биохимического анализа.

Верхняя граница референтного интервала ДОА для группы практически здоровых лиц была равна 0,50. Превышение этого значения свидетельствует об окислительной модификации альбумина.

Результаты и обсуждение

Антиоксидантные профили пациентов с шизофренией и БА

Показатели антиоксидантного профиля у пациентов с шизофренией (группы ШЗ+ и ШЗ–) и БА представлены в таблице.

Описательная статистика параметров антиоксидантного профиля в группах обследуемых пациентов, медиана и межквартильный размах

Группа

S (референтный интервал 195—405)

Число пациентов с S ниже нормы

ΔI (референтный интервал 1,2—2,2)

Число пациентов с ΔI ниже нормы

ДОА (референтный интервал 0,05—0,50)

БА, n=18

256 (162) N

4 (22%)

0,67 (0,38)¯

16 (89%)

0,34 (0,15)

ШЗ+, n=16

185 (105)

9 (56%)

0,78 (0,52)¯

10 (63%)

ШЗ–, n=17

252 (107) N

4 (24%)

0,76 (0,35)¯

15 (88%)

ШЗ (объединенная группа), n=33

218 (134)

13 (39%)

0,68 (0,41)¯

15 (76%)

0,37 (0,16)

Антиоксидантная емкость плазмы (S), обеспечиваемая мочевой кислотой, у пациентов с БА в целом не снижена — медиана находится в пределах референтного интервала, число пациентов со сниженной емкостью невелико, и это снижение может быть отнесено к возрастным изменениям. Аналогичную картину наблюдали у пациентов, резистентных к проводимой терапии (ШЗ–). Как будет сказано ниже, отсутствие окислительного стресса у таких пациентов вряд ли можно объяснить вкладом антипсихотиков. У пациентов с положительным ответом на антипсихотическую терапию (ШЗ+) медиана показателя ниже нижней границы референтного интервала, и число пациентов с системным окислительным стрессом — более 1/2 выборки (56%), причем в этой группе 3 пациента принимали мексидол — препарат, увеличивающий антиоксидантную емкость плазмы. За вычетом этих пациентов, процент случаев окислительного стресса в группе ШЗ+ составил 70%.

Показатель ΔI характеризует сохранность тиоловых групп альбумина и косвенно состояние системы глутатиона. Как в группе БА, так и в группе ШЗ выявлено снижение этого параметра — уменьшение уровня меркаптоальбумина вследствие истощения резервов системы глутатиона. В группе пациентов с более тяжелым течением (ШЗ–) эти нарушения были выражены сильнее.

В группах ШЗ и БА показатель ДОА не превышал верхней границы референтного интервала, что свидетельствует об отсутствии окислительного повреждения альбумина.

Антиоксидантные свойства антипсихотиков

В применяемой аналитической модели не обладали антиоксидантными свойствами галоперидол, зуклопентиксол, зипрасидон, рисперидон. Перициазин, клозапин (азалептин) и особенно хлорпромазин (аминазин) характеризовались выраженными антиоксидантными свойствами. В группах пациентов с параноидной шизофренией из изученных нейролептиков с сильным антиоксидантным эффектом использовали азалептин и аминазин. У всех пациентов, принимавших эти препараты, был снижен показатель ΔI, следовательно, эти препараты не оказывали значимого защитного антиоксидантного действия на тиоловый статус. Что касается общей антиоксидантной емкости (S), с большой вероятностью можно говорить, что прием азалептина или аминазина не оказывает на нее влияния — число принимающих эти препараты пациентов с окислительным стрессом и нормальными показателем S было примерно одинаковым.

Таким образом, в настоящем исследовании были получены данные, характеризующие антиоксидантные свойства плазмы крови: а) антиоксидантная емкость S, обусловленная мочевой кислотой и формирующая основной резерв антиоксидантной защиты в плазме крови; б) уровень тиоловых групп альбумина ΔI, основного белкового антиоксиданта плазмы, косвенно отражающий резерв системы глутатиона; в) доля окисленно-модифицированного альбумина ДОА, отражающая степень структурного повреждения альбумина и нарушения его транспортной функции.

Референтный интервал для используемой методики был ранее определен для здоровых от 18 до 65 лет, так как для более пожилых пациентов крайне сложно составить когорту практически здоровых лиц — все имеющиеся у них острые и хронические заболевания в той или иной мере влияют на антиоксидантный профиль плазмы, равно как и прием некоторых лекарственных препаратов. Даже для этого референтного интервала антиоксидантная емкость и доля окисленного альбумина у пациентов с БА была в целом в пределах нормы, что говорит об отсутствии системного окислительного стресса и сохранности структуры альбумина, влияющей на его транспортную функцию. Незначительное уменьшение S у некоторых пациентов связано, возможно, с возрастным фактором. Можно полагать, что для пациентов с БА назначение водорастворимых антиоксидантов-скэвенджеров вряд ли будет оказывать положительный патогенетический эффект.

Альбумин имеет единственную тиоловую группу (SH), обусловливающую его антиоксидантные свойства. Поддержание соотношения неокисленного меркаптоальбумина к окисленному осуществляется при помощи системы глутатиона. Определенное нами снижение параметра ΔI у большинства пациентов с БА свидетельствует о выраженном «тиоловом» окислительном стрессе.

В целом полученные данные согласуются с результатами других исследователей. Было высказано предположение, что при БА прежде всего страдает система глутатиона — показано снижение восстановленного глутатиона в эритроцитах [27], связанное с дефектом, в частности глутатион-трансферазы [28, 29]. В качестве потенциального терапевтического подхода рассматривается восстановление баланса глутатиона при помощи таких антиоксидантов, как N-ацетилцистеин и этиловый эфир гамма-глутанилцистеина [23].

Аналогичную картину наблюдали у пациентов с шизофренией, резистентных к терапии (группа ШЗ–), — нормальные значения параметра S свидетельствуют об отсутствии системного окислительного стресса, при этом маловероятно, что антипсихотики компенсируют его за счет собственных антиоксидантных свойств. Возможно, этим объясняется отсутствие положительного эффекта от лечения такими препаратами, как витамин С, растительные флавоноиды (гинкго билоба). В группе ШЗ– выражен тиоловый окислительный стресс, что делает перспективным терапию антиоксидантами, восстанавливающими глутатионовый баланс.

У больных с шизофренией из группы ШЗ+ тенденция к системному окислительному стрессу выражена больше, а к тиоловому окислительному стрессу — наоборот, слабее. Исходя из полученных данных видно, что чем тяжелее протекает шизофрения, тем ближе к норме показатели антиоксидантного профиля пациента. Эти результаты согласуются с концепцией, согласно которой активность рибосомных генов, т. е. адаптивный ресурс к окислительному стрессу при шизофрении, выше, чем у здоровых лиц [30]. Эти результаты требуют подтверждения.

Показатель ДОА в группе шизофрении был в пределах нормы, что свидетельствует о сохранной пространственной структуре альбумина и, следовательно, его транспортной функции. Можно было полагать, что нарушение транспортной функции альбумина вносит вклад в формирование фармакорезистентности при шизофрении, но эта гипотеза не подтвердилась.

Аминазин и азалептин обладают выраженными антиоксидантными свойствами, однако сопоставление по форме хемилюминограммы антиоксидантного профиля применяемых препаратов и плазмы крови пациентов с параноидной шизофренией позволяет предполагать, что их прием не оказывает влияния на оксидантно-антиоксидантное равновесие в плазме крови.

Таким образом, при изучении антиоксидантного профиля, включающего несколько показателей, характеризующих состояние антиоксидантной защиты плазмы крови при БА, не был выявлен системный окислительный стресс, обусловленный недостаточностью низкомолекулярных антиоксидантов плазмы крови, но выявлен «тиоловый» белковый окислительный стресс, свидетельствующий о недостаточности системы глутатиона. Аналогичные результаты были получены у пациентов с параноидной шизофренией, резистентной к терапии. У пациентов с параноидной шизофренией, положительно ответивших на терапию, был достаточно выражен системный окислительный стресс и менее выражен «тиоловый» окислительный стресс. Полученные данные могут быть полезными при подборе индивидуальной наиболее эффективной лекарственной терапии при параноидной шизофрении и БА.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ №18-00-01511 и гранта РФФИ 17-29-06017 офи_м.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

D.O.A. – Диагностика — Катушка SF

 Бигелоу подсунули Микки Финна в Рыбацком клубе, и на следующее утро он плохо себя чувствует. Он идет к врачу на Ноб Хилл.

Затем…  Он садится на фуникулере из своего отеля St. Francis на Пауэлл-стрит и спрыгивает в Калифорнию. Многоквартирный дом Alta Casa по адресу 897 California находится на углу позади канатной дороги, как и кабина управления канатной дорогой с конической крышей (щелкните изображение, чтобы увеличить).
 

Посмотреть в полном размере

… и теперь,  тот же самый вид сегодня, на восток Калифорнии, теперь имеет современные высотные офисы в Калифорнии в Финансовом районе. Жилой дом Alta Casa справа был снесен, но будка управления все еще там, потому что эта канатная дорога все еще работает, как и университетский клуб с кирпичными стенами слева, существующий с 1908 года.

Посмотреть в полном размере

 

Затем . ..   На этой южной стороне Джонс-стрит из Сакраменто Бигелоу собирается перейти дорогу к кабинету врача, где он находится.

Посмотреть в полном размере Посмотреть в полном размере

 

 

Тогда …   Он добирается до офиса по адресу 1298 Сакраменто, угол Джонс. Вид смотрит на восток вниз по Сакраменто. Собор Грейс справа строится только с одной башней, а отели Fairmont и Mark Hopkins можно увидеть вдалеке на Мейсон-стрит.

Посмотреть в полном размере

. .. и Теперь,  , у достроенного собора две башни. Добавленная Fairmont Tower возвышается за отелем, в остальном вид очень похож.

Посмотреть в полном размере

… и сейчас,   1298 Сакраменто, известный как апартаменты Шамбор (внизу слева), был построен в 1921 году.Его богато украшенный плавный дизайн архитектора Джеймса Фрэнсиса Данна напоминает стиль Шато-де-Шамбор в долине Луары во Франции (внизу справа).

Посмотреть в полном размере

 

  Бигелоу с ужасом узнает от врачей (ниже), что в его организме есть токсичный яд, и ему осталось жить всего несколько дней. Он обвиняет врачей в том, что они сумасшедшие, и выбегает из офиса.

Посмотреть в полном размере

Идентификация и классификация 48 новых вариантов

Abstract

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва является одной из наиболее частых наследственных нейропатий зрительного нерва.Это заболевание генетически гетерогенно, но большинство случаев связано с патогенными вариантами в гене OPA1 : в зависимости от изучаемой популяции 32–90% случаев содержат патогенные варианты в этом гене. Цель этого исследования состояла в том, чтобы предоставить всесторонний обзор всего спектра вероятных патогенных вариантов в гене OPA1 у большой когорты пациентов. В течение 20 лет в нашу лабораторию для молекулярно-генетического исследования было направлено 755 неродственных пробандов с диагнозом двусторонняя атрофия зрительного нерва. Генетическое тестирование гена OPA1 первоначально выполнялось путем комбинированного анализа с использованием либо одноцепочечного конформационного полиморфизма, либо денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии с последующим секвенированием по Сэнгеру для проверки аберрантных полос или профилей плавления. Наличие вариаций числа копий оценивали с помощью мультиплексной амплификации зонда, зависящей от лигирования. С 2012 года генетическое тестирование базируется на платформах секвенирования нового поколения. Генетический скрининг гена OPA1 выявил предположительно патогенные варианты у 278 неродственных пробандов, которые представляют 36.8% от всей группы. Всего было идентифицировано 156 уникальных вариантов, 78% из которых можно считать нулевыми аллелями. Обнаружено, что вариант c.2708_2711del/p.(V903Gfs*3) составляет 14% от всех аллелей, вызывающих заболевание. Особое внимание уделялось проверке вариантов сплайсинга либо путем анализа кДНК, полученной из образцов крови пациентов, либо с помощью гетерологичных анализов сплайсинга с использованием минигенов. Анализ сплайсинга выявил различные аберрантные события сплайсинга, включая пропуск экзонов, активацию экзонических или интронных криптических сайтов сплайсинга и включение псевдоэкзонов.Сорок восемь вариантов, которые мы идентифицировали, были новыми. Девять из них были классифицированы как патогенные, 34 – как вероятно патогенные и пять – как варианты неопределенной значимости. Наше исследование добавляет значительное количество новых вариантов к спектру мутаций гена OPA1 и тем самым облегчит генетическую диагностику пациентов с подозрением на доминантную атрофию зрительного нерва.

Образец цитирования: Weisschuh N, Schimpf-Linzenbold S, Mazzola P, Kieninger S, Xiao T, Kellner U, et al. (2021) Спектр мутаций гена OPA1 в большой группе пациентов с подозрением на доминантную атрофию зрительного нерва: идентификация и классификация 48 новых вариантов.ПЛОС ОДИН 16(7): e0253987. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253987

Редактор: Алессио Бранчини, Университет Феррары: Universita degli Studi di Ferrara, ИТАЛИЯ

Получено: 2 февраля 2021 г . ; Принято: 17 июня 2021 г .; Опубликовано: 9 июля 2021 г.

Авторское право: © 2021 Weisschuh et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в рукописи и файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Это исследование получило поддержку из следующих источников: Издательский фонд открытого доступа Университета Тюбингена; Praxis für Humangenetik, Тюбинген и CeGaT GmbH, в виде заработной платы для SSL; Zentrum für Seltene Netzhauterkrankungen, AugenZentrum Siegburg, MVZ Augenärztliches Diagnostik- und Therapiecentrum Siegburg GmbH в виде заработной платы для Великобритании; и RetinaScience в виде зарплаты для Великобритании. Конкретные роли этих авторов сформулированы в разделе «вклад авторов». Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы ознакомились с политикой журнала, и авторы этого исследования должны заявить о следующих конкурирующих интересах: SSL является оплачиваемым сотрудником Praxis für Humangenetik, Тюбинген, и CeGaT GmbH, Тюбинген. Великобритания является оплачиваемым сотрудником RetinaScience, Бонн, Германия, и Zentrum für Seltene Netzhauterkrankungen, AugenZentrum Siegburg, MVZ Augenärztliches Diagnostik- und Therapiecentrum Siegburg GmbH.Это не меняет нашей приверженности политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами. Нет никаких патентов, продуктов в разработке или продаваемых продуктов, связанных с этим исследованием, которые нужно декларировать.

Введение

Нейропатии зрительного нерва серьезно ухудшают зрение. Они в основном влияют на остроту зрения, центральные поля зрения и цветовое зрение из-за прогрессирующей потери ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов. Оптические невропатии можно разделить на наследственные и приобретенные формы.Последние в основном возникают в результате окклюзии сосудов, внешних или внутренних поражений, неврита зрительного нерва, нейротоксических веществ, дефицита питательных веществ, вирусных инфекций и смешанной этиологии [1]. Двумя наиболее распространенными наследственными нейропатиями зрительного нерва, наблюдаемыми в клинической практике, являются наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера (LHON; MIM#535000) и доминантная атрофия зрительного нерва (DOA; MIM#165500) [2]. Распространенность DOA колеблется от 1 на 12 000 в Дании из-за мутации-основателя до 1 на 50 000 в остальном мире [3–5].

ДОА обычно проявляется медленно прогрессирующим двусторонним нарушением зрения в первом десятилетии жизни, тогда как правильный диагноз часто ставится только во втором десятилетии [6, 7]. Основными клиническими признаками являются снижение остроты зрения, выпадение центрального поля зрения и нарушение цветового зрения преимущественно по тритановой оси [8, 9]. Тяжесть DOA сильно варьирует: острота зрения может варьироваться от 20/20 до светоощущения, при этом у 40% пациентов острота зрения выше 20/60 [10]. С другой стороны, экстраокулярные проявления при ДОА, часто называемые фенотипами ДОА плюс, встречаются в 20% случаев ДОА и включают нейросенсорную тугоухость, прогрессирующую наружную офтальмоплегию, периферическую невропатию и атаксию [11–15].

DOA генетически гетерогенен. Патогенные варианты OPA1 , который был первым геном, который был описан как основная причина DOA [16-23], обнаруживаются в 32-90% случаев DOA, в зависимости от изучаемой популяции, количества анализируемых генов и используемая платформа. Другие гены, связанные с DOA, включают WFS1 [24–27], OPA3 [28–33], AFG3L2 [34, 35], SPG7 [34, 36], DNM1L [35], MFN2 [38], SSBP1 [39–41], NR2F1 [42–45], ACO2 [46]. Примечательно, что, за исключением OPA1 , все гены, ассоциированные с DOA, были впервые идентифицированы в контексте синдромальных нейродегенеративных заболеваний, и только позже было показано, что они также вызывают несиндромальные DOA [47]. Несмотря на достаточно комплексное обследование с использованием технологий секвенирования нового поколения, более трети пациентов остаются без выявления генетической причины их заболевания [48].

Ген OPA1 (MIM #605290) расположен на хромосоме 3q29 и кодирует повсеместно экспрессируемую динамин-родственную ГТФазу, которая импортируется в митохондрии с помощью N-концевой последовательности импорта и локализуется на внутренней мембране, обращенной к межмембранному пространству. 49, 50].Вместе с mitofusin 1 OPA1 играет решающую роль в слиянии митохондрий и поэтому жизненно важен для поддержания митохондриальной сети и морфологии [51, 52]. Кроме того, OPA1 участвует в высвобождении цитохрома с, а снижение экспрессии OPA1 связано со значительным нарушением окислительного фосфорилирования [53, 54]. Ген OPA1 состоит из 30 кодирующих экзонов, распределенных по более чем 90 т.п.о. геномной ДНК. Альтернативный сплайсинг экзонов 4, 4b и 5b дает восемь различных изоформ с открытыми рамками считывания для полипептидов от 960 до 1015 аминокислотных остатков [55].

По состоянию на апрель 2021 года в Базе данных мутаций генов человека (HGMD) [56] перечислены более 400 болезнетворных вариантов в OPA1 , а в базе данных Leiden Open Variation Database — OPA1 (https://www.lovd.nl). /OPA1) [57], записи которого частично, но не полностью перекрываются с HGMD, перечисляет 593 уникальных общедоступных варианта. Гаплонедостаточность была предложена в качестве преобладающего патомеханизма для вариантов OPA1 [18, 57]. Соответственно, предсказывается, что большинство болезнетворных вариантов будут давать укороченные полипептиды OPA1 либо из-за нонсенс-вариантов, вариантов со сдвигом рамки считывания или сплайсинга, причем последние включают варианты глубоких интронов, вызывающие включение псевдоэкзонов в транскрипт [58, 59]. Кроме того, структурные варианты, такие как варианты числа копий (CNV) и инверсии, являются частью спектра мутаций OPA1 [60–62]. Варианты, вызывающие заболевание, распространены по всей кодирующей последовательности, однако для альтернативно сплайсированных экзонов было сообщено об очень небольшом количестве [63].

Примечательно, что пациенты, являющиеся компаундными гетерозиготами по двум патогенным аллелям OPA1 , встречаются очень редко. На самом деле никогда не сообщалось о пациентах с биаллельными нулевыми аллелями, вероятно, потому, что такой генотип, скорее всего, является летальным для эмбрионов, как предполагают модели на животных [64-66].Большинство пациентов (~80%) с биаллельными вариантами OPA1 имеют укороченный вариант на одном аллеле и (гипоморфный) миссенс-вариант на противоположном аллеле. У этих пациентов наблюдается синдром Бера (MIM#210000) или синдром Бера, отчетливое тяжелое неврологическое синдромальное заболевание, характеризующееся ранней атрофией зрительного нерва, спастичностью, спиноцеребеллярной атаксией, периферической невропатией, нарушением подвижности желудочно-кишечного тракта и иногда умственной отсталостью [15, 58, 67]. –70]. Что касается корреляции фенотип-генотип, миссенс-варианты с большей вероятностью вызывают более тяжелый фенотип, чем нулевых аллелей [71, 72], потенциально из-за доминантно-негативного эффекта, вызванного частично неактивными гомополимерами OPA1 [73].В целом, корреляциям генотип-фенотип в OPA1 -ассоциированных заболеваниях препятствует высокая изменчивость клинических проявлений, наблюдаемая как между семьями, так и внутри семей, имеющих один и тот же вариант [20]. На самом деле пенетрантность может значительно варьироваться от 43 до 88% [19, 74, 75], что указывает на наличие еще не определенных модифицирующих факторов, которые могут модулировать фенотипическую экспрессию DOA.

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы предоставить всесторонний обзор всего спектра вероятных патогенных вариантов в гене OPA1 в большой когорте пациентов с диагнозом DOA, которые были подвергнуты генетическому анализу в течение 20 лет с момента первоначального исследования. идентификация гена OPA1 в 2000 г. [16, 17].Следовательно, многие варианты уже описаны и опубликованы нами. В этом исследовании мы представляем и классифицируем 48 еще неопубликованных вариантов OPA1 , что добавляет значительное количество новых вариантов к спектру мутаций OPA1 , тем самым облегчая генетическую диагностику у будущих пациентов.

Методы

Редакционная политика и этические соображения

Это было ретроспективное когортное исследование пациентов с клиническим диагнозом DOA, которые были набраны в период с июля 1992 г. по декабрь 2020 г. в нескольких офтальмологических центрах, главным образом в Германии, и отправлены в Институт офтальмологических исследований в Тюбингене (Германия) для генетического исследования.Другие направляющие центры расположены в Италии, Франции, Бельгии, Нидерландах, Великобритании, Испании и Израиле. Образцы от всех пациентов и членов их семей были отобраны в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты предоставили информированное письменное согласие на использование их медицинских карт и образцов в исследовательских целях. Для пробандов, которые на момент набора были несовершеннолетними, было получено информированное письменное согласие от родителей или опекунов пробандов. В частности, это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Комитета по этике университетской больницы Тюбингена под номерами исследований 112/2001, 598/2011BO1 и 637/2017BO1.Данные не были обезличены до анализа.

Субъекты и клинический диагноз

Демографические данные, оцененные в этом исследовании, включали возраст, пол и место жительства (см. Таблицу 1). Критериями включения были постепенная двусторонняя потеря зрения в анамнезе, связанная с наличием центральной или слепо-центральной скотомы при оценке поля зрения и симметричной височной или диффузной бледностью диска зрительного нерва. Результаты глазной когерентной томографии (ОКТ), такие как истончение волокон ганглиозных клеток сетчатки и уменьшение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки, не были обязательным условием для включения пациентов в это исследование.

Выделение ДНК и РНК

Геномную ДНК экстрагировали из образцов венозной крови с использованием стандартной процедуры высаливания или с использованием системы chemagic™ MSM1 и набора chemagic™ DNA Blood 7k Kit (Chemagen, Baesweiler, Германия). Для выделения РНК цельную кровь собирали в пробирки для РНК крови PAXgene и выделяли РНК с использованием набора РНК крови PAXgene (Qiagen, Hilden, Germany). В качестве альтернативы лейкоциты выделяли из венозной крови с помощью центрифугирования в плотности Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Фрайбург, Германия) и тотальную РНК экстрагировали реагентом Trizol (Life Technologies, Eggenstein, Germany).

Скрининг мутаций

гена OPA1

Генетический анализ изменился за эти годы после внедрения новых методов анализа. В период с 2000 по 2012 год кодирующую область анализировали с помощью комбинированного подхода с использованием либо одноцепочечного конформационного полиморфизма (SSCP), либо денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии (DHPLC) с последующим секвенированием по Сэнгеру для проверки аберрантных полос или профилей плавления [18]. В отдельных случаях проводили секвенирование по Сэнгеру всех кодирующих экзонов.Для анализа кДНК РНК, полученную из образцов крови, подвергали обратной транскрипции с использованием системы синтеза первой цепи SuperScript для ОТ-ПЦР (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США) [76]. Скрининг крупномасштабных перестроек проводили с использованием мультиплексной амплификации зонда, зависимой от лигирования (MLPA) [60]. С 2012 г. ДНК пациентов подвергали секвенированию нового поколения (NGS) с использованием либо панельного подхода, либо полногеномного секвенирования [62, 77].

Номенклатура вариантов

Геномные координаты

, указанные в этой рукописи, основаны на сборке генома GRCh47.Номенклатура мутаций основана на регистрационном номере GenBank NM_015560.2, где первый нуклеотид является первым нуклеотидом кодона инициации трансляции ATG. В этой изоформе отсутствуют альтернативные экзоны 4b и 5b. Номенклатура мутаций была подтверждена с помощью инструмента проверки имен Mutalyzer (https://mutalyzer. nl/name-checker). Все варианты были перепроверены с помощью поиска литературы, проведенного 1 февраля 2021 года, HGMD [56] и базы данных Leiden Open Variation Database для OPA1 (https://www.lovd.nl/OPA1) [57]. Только варианты, не перечисленные в HGMD, LOVD или опубликованные в научном журнале с возможностью поиска в Pubmed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), назывались «новыми». Все новые варианты были отправлены в «Глобальный общий LOVD Variome» (databases.lovd.nl/shared/references/DOI: 10.1371/journal.pone.0253987).

Анализ in silico

Новые варианты, выявленные в этом исследовании, были оценены с помощью различных веб-баз данных и инструментов. Частоты аллелей были получены из базы данных агрегации геномов (gnomAD v2.1.1) [78]. Патогенность миссенс-вариантов оценивали с помощью MutationTaster, который объединяет информацию из различных биомедицинских баз данных и использует общепринятые инструменты анализа, включая эволюционную консервацию, изменения сайта сплайсинга, потерю свойств белка и изменения, которые могут повлиять на количество мРНК [79]. Кроме того, для предсказать влияние вариантов миссенс.Выравнивание белковой последовательности OPA1 Homo sapiens с его ортологами из двенадцати других видов проводили с помощью Clustal Omega [80]. Неканонические варианты сайта сплайсинга оценивали с помощью Alamut Visual v.2.14.0 (Interactive Biosoftware, Руан, Франция, www.interactive-biosoftware.com/alamut-visual/), что позволяет проводить одновременный анализ с программами NNSPLICE [81]. , MaxEntScan [82], SpliceSiteFinder-подобный [83] и GeneSplicer [84]. Все инструменты использовались в соответствии с рекомендациями по использованию инструментов прогнозирования [85].

Вариант классификации

Классификация новых вариантов, выявленных в этом исследовании, соответствовала рекомендациям, опубликованным Американским колледжем медицинской генетики и геномики и Ассоциацией молекулярной патологии (ACMG/AMP) [86].

Анализы сплайсинга Minigene

Сплайс-анализ

Minigene проводили, как описано ранее [76, 87]. Вкратце, геномные сегменты, охватывающие интересующий вариант вместе с фланкирующими последовательностями, амплифицировали из геномной ДНК пациента с помощью корректирующей полимеразы и клонировали в плазмидный вектор минигена pSPL3 [88, 89].В частности, клонированные геномные сегменты составляли 1092 п.н. для анализа варианта c.2014-10A>G (GrCh47/hg19 3: 193 374 384–193 375 475; соответствующие экзону 21 и фланкирующим интронным последовательностям) и 1634 п.н. для анализа варианта c. 2356-8T>G (GrCh47/hg19 3: 193 379 822–193 381 455; соответствует экзону 24 и фланкирующим интронным последовательностям). После клонирования полученные конструкции дикого типа и мутантной версии использовали для трансфекции клеток HEK293T/17 (ATCC® CRL-11268™), которые затем анализировали в отношении сплайсинга транскриптов, полученных из минигена, с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT -ПЦР) с использованием вектор-специфических праймеров (F: 5′-TGGACAACCTCAAAGGCACC-3′ и R: 5′-AGTGAATTGGTCGAATGGATC-3′).

Количественное определение продуктов ОТ-ПЦР

Четыреста нг тотальной РНК, выделенной из образцов крови, использовали для синтеза кДНК с использованием случайных гексамеров и обратной транскриптазы Maxima H Minus в соответствии с протоколом производителя (Thermo Fisher Scientific, Карлсбад, США). Для анализа вариантов c.1065+6T>C и c.1212+4del проводили полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с использованием 2 мкл кДНК, прямого праймера, расположенного в экзоне 7 (5´-TGGAACGATTAGAAAAGGAGAACAAAG-3 ´), меченный 5′ FAM (6-карбоксифлуоресцеин) обратный праймер, расположенный в экзоне 14 (5′-CCATGAGGGTCCATTTGACT-3′), и стандартные условия ПЦР (35 циклов).Для анализа варианта c.1516+3A>G использовали прямой праймер, расположенный в экзоне 11 (5′-GAACTTCGAATGAGGAAAAATGTGA-3′), и 5′-меченный FAM (6-карбоксифлуоресцеин) обратный праймер, расположенный в экзоне 17 (5′- TGTTGTTCAACAGACTCTCGTACCAT-3’).

Продукты ОТ-ПЦР, меченные FAM

, смешивали с 0,5 мкл стандартного размера GeneScan ROX500 (Life Technologies, Дармштадт, Германия) и 8,5 мкл Hi-Di Formamide (Life Technologies) в общем объеме 10 мкл. Смеси разделяли методом капиллярного электрофореза на приборе ABI 3130XL Genetic Analyzer (Life Technologies).Площадь под кривой (AUC) рассчитывали с помощью программного обеспечения GeneMapper 5 (Life Technologies). Отношения продуктов ОТ-ПЦР определяли как AUC для отдельных пиков, деленную на сумму AUC всех пиков.

Results

Наша когорта пациентов с клинически диагностированной DOA включает 755 индексных пациентов. Демографические данные представлены в таблице 1. Генетический скрининг гена OPA1 выявил предположительно патогенные варианты у 278 неродственных людей. Известные и новые варианты представлены в таблицах 2 и 3 соответственно, а распределение вариантов вдоль гена показано на рис. 1.

Рис. 1. Распределение вариантов OPA1 .

Показана изоформа, в которой отсутствуют альтернативные экзоны 4b и 5b (NM_015560.2). Экзоны представлены серыми вертикальными прямоугольниками. Обратите внимание, что экзоны и промежуточная интронная последовательность (обозначенная черной горизонтальной линией) не соответствуют масштабу. Каждый отдельный вариант, наблюдаемый в нашей когорте, представлен одной отдельной точкой с цветовой кодировкой над соответствующим экзоном или под соответствующим интроном. Структурные варианты обозначены горизонтальными линиями над экзонами.Ниже показана структура гена белка с его наиболее важными доменами, включая домен ГТФазы, средний домен, участвующий в олигомеризации, домен гомологии плекстрина (PH) и эффекторный домен ГТФазы (GED). Пептид, кодируемый экзонами 17–18 (показаны желтым цветом), образует длинную спираль, соединяющую домен ГТФазы и средний домен. Экзоны 1 и 2 кодируют митохондриальную целевую последовательность (MTS), которая расщепляется митохондриальной процессинговой пептидазой (MPP). N-концевая область, кодируемая экзонами 3–8 (показаны оранжевым цветом), не включает специфические домены, но содержит сайты митохондриального протеолитического расщепления для митохондриальных процессинговых пептидаз OMA1 и YME1L.Структура белка была адаптирована из Li et al., 2019 [109].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253987.g001

156 уникальных вариантов, идентифицированных в нашей когорте, распространяются по всему гену и включают 98 вариантов, расположенных в экзонах, и 44 варианта, расположенных в интронах. Один вариант, делеция 38 п.н., затрагивает как экзонную, так и интронную последовательность. Кроме того, мы идентифицировали 13 структурных вариантов: 12 являются вариантами количества копий (CNV), включающими один или несколько экзонов, и один представляет собой инверсию, включающую экзон 1.Экзонные вариации включают 55 однонуклеотидных замен (25 из них образуют стоп-кодон, три из них, возможно, влияют на сплайсинг, а 27 из них вызывают аминокислотную замену) и 27 делеций от одного до нескольких нуклеотидов (одна из них образует стоп-кодон). , 22 вызывают сдвиг кадра, а четыре вызывают удаление внутри кадра). Кроме того, экзонные варианты включают одиннадцать дупликаций или вставок одного или нескольких нуклеотидов (один из них образует стоп-кодон, а десять вызывают сдвиг рамки считывания) и пять вариантов вставки/делеции (две вызывают сдвиг рамки считывания, две вызывают вставку/делецию внутри рамки считывания, и один, вызывающий замену одной аминокислоты). Из 44 интронных вариаций 37 представляют собой замены одиночных нуклеотидов. Двадцать три из них воздействуют на высококонсервативные динуклеотиды акцептора сплайсинга GT и AG и динуклеотиды донора сплайсинга. Далее эти варианты называются вариантами канонического сайта сплайсинга (CSS). Двенадцать вариантов расположены поблизости, но вне высококонсервативных акцепторных и донорных сайтов сплайсинга. В дальнейшем эти варианты называются вариантами неканонического сайта сплайсинга (NCSS). Два варианта расположены глубоко в интроне.Пять интронных вариантов представляют собой делеции от одного до нескольких нуклеотидов (три затрагивают CSS и два NCSS), а два представляют собой дупликации или вставки одного нуклеотида (оба влияют на CSS).

При группировании всех 156 уникальных вариантов в соответствии с их предполагаемым влиянием на функцию белка прогнозируется, что 34 варианта изменяют отдельные аминокислотные остатки (27 миссенс-вариантов и 7 каркасных вариантов, показанных розовыми и зелеными точками на рис. 1 соответственно), 74 варианта прогнозируется, что они приведут к укороченному белку (25 бессмысленных, 36 сдвигов рамки и 13 структурных вариантов, показанных синими и черными точками и горизонтальными линиями на рис. 1 соответственно), и 48 вариантов (предположительно) влияют на сплайсинг (показаны серыми точками на рис. 1).Двадцать семь вариантов сплайсинга были проверены нами либо путем анализа кДНК, полученной из образцов крови пациентов, либо с помощью гетерологичных анализов сплайсинга с использованием минигенов [58, 76, 90] (результаты для еще неопубликованных вариантов NCSS показаны на рисунках S1 и S2). ). Два варианта глубоких интронов действуют путем вставки псевдоэкзонов, что приводит к сдвигу рамки считывания и кодону преждевременной терминации (PTC) в аберрантных транскриптах. Было показано, что пятнадцать вариантов сплайсинга приводят к пропуску соответствующего экзона, причем четыре из них приводят к сдвигу рамки считывания и PTC, а одиннадцать сохраняют рамку считывания. Было показано, что десять вариантов активируют экзонные или интронные криптические сайты сплайсинга, тем самым приводя к PTC в восьми случаях и вызывая делецию внутри рамки в двух случаях. Предполагаемый эффект этих экспериментально подтвержденных вариантов сплайсинга на уровень белка показан в таблицах 2 и 3.

Предполагая, что все варианты сплайсинга и структурные варианты дают начало транскриптам, которые либо содержат PTC, либо лишены важных белковых доменов, 78% вариантов в нашей когорте можно считать нулевыми аллелями.Большинство из 27 миссенс-вариантов кластеризуются с доменом ГТФазы, кодируемым экзонами 9–16 (см. рис. 1), что необходимо для функции белка. Было продемонстрировано, что несколько миссенс-вариантов в этой области вызывают серьезную потерю активности слияния митохондрий [91, 92].

Несколько вариантов повторялись. В таблице 4 перечислены десять наиболее частых аллелей, обнаруженных в нашей когорте. Наиболее частый вариант c.2708_2711del/p.(V903Gfs*3) обнаружен в 39 из 278 семей, что составляет 14% болезнетворных аллелей.

Пять индексных пациентов имели по два варианта в гене OPA1 . В трех из них было показано, что два соответствующих варианта представляют собой в конфигурации транс- с помощью анализа семейной сегрегации. Двое из этих пациентов несли вариант сплайсинга на одном аллеле и миссенс-вариант p.(I382M) на противоположном аллеле. Последний считается гипоморфным аллелем, который вызывает тяжелый фенотип DOAplus, когда встречается в транс- с нулевым аллелем [58, 67].Действительно, у обоих пациентов был диагностирован фенотип, подобный синдрому Бера [58, 69]. Другой пациент оказался компаунд-гетерозиготным по двум миссенс-вариантам p.(E270K) и p.(R290W). У этой пациентки был гораздо более тяжелый фенотип, чем у ее одиноких гетерозиготных родителей и братьев и сестер, что указывает на то, что эти два аллеля OPA1 ведут себя полудоминантно [18]. Зиготность (т.е. цис или транс конфигурация двух вариантов в гетерозиготном состоянии) не удалось установить еще у двух пациентов с двумя вариантами: у одного из них был новый нонсенс p. (E520*) и новый вариант миссенс p.(M394V), в то время как другой нес известный вариант вставки/удаления кадра p.(I313E) и известный вариант миссенс p.(T376A).

Из 156 уникальных вариантов, идентифицированных нами, 48 не были ни перечислены в базе данных HGMD и LOVD для OPA1 (по состоянию на апрель 2021 г.), ни они не были опубликованы в журнале, доступном для поиска на Pubmed (по состоянию на апрель 2021 г.). Мы следовали рекомендациям ACMG/AMP для классификации этих новых вариантов. Назначение индивидуальных критериев и итоговая классификация приведены в таблице 3.Поскольку гаплонедостаточность была предложена в качестве преобладающего механизма заболевания для вариантов OPA1 [18, 57], критерий PVS1 был использован для нонсенс-вариантов, вариантов со сдвигом рамки и CSS, а также для структурных вариантов. Вариантам, расположенным в ГТФазном домене белка OPA1, был присвоен критерий PM1. Все новые варианты, кроме двух, соответствовали критерию PM2, поскольку в gnomAD не сообщалось о частоте аллелей. Критерий PS3 использовали для вариантов, которые были проанализированы на уровне кДНК.Для новых миссенс-вариантов аминокислотного остатка, в которых в предыдущих исследованиях сообщалось о другом миссенс-изменении, которое было определено как патогенное, использовался критерий PM5. Критерий PP3 использовали для миссенс-вариантов, которые были классифицированы MutationTaster как «болезнетворные», которые предсказывают патогенность по комбинации критериев, включая консервативность на уровне нуклеотидов и аминокислот, потенциальную потерю функциональных белковых доменов и влияние на сплайсинг. 79]. Вариантам, у которых была обнаружена сегрегация внутри семей, был присвоен критерий PP1.В соответствии с рекомендациями ACMG/AMP девять вариантов были классифицированы как патогенные, 34 — как вероятно патогенные и пять — как варианты с неопределенной значимостью (VUS). Среди вариантов, классифицированных как VUS, есть четыре варианта миссенс и один вариант со вставкой/удалением кадра. Чтобы предоставить дополнительную информацию для этих вариантов, мы выполнили выравнивание аминокислот белка OPA1 у разных видов (рис. 2А). Соответствующие аминокислотные остатки полностью консервативны для вариантов p.(V292F), p.(M394V), p.(E575K) и p.(L700_K701delinsN), тогда как треониновый остаток варианта p.(T191M) консервативен только у млекопитающих и птиц. Соответственно, четыре различных биоинформационных инструмента in silico предсказали варианты как патогенные с высокой степенью согласия (рис. 2B).

Рис. 2. Новые варианты замены аминокислот в OPA1 , классифицированные как VUS.

A) Множественное выравнивание последовательностей Homo sapiens OPA1 с его ортологами из двенадцати других видов было выполнено с использованием Clustal Omega (https://www.ebi.ac.uk/Инструменты/msa/clustalo/). Мутированные аминокислотные остатки 191, 292, 394, 575 и 700–701 выделены желтым цветом. Эталонные последовательности были взяты из NCBI и являются следующими: H . сапиенс (NP_570849.2), P . троглодитов (XP_003310225.1), M . мулатка (XP_001087037. 2), C . волчанка (XP_005634679.1), B . Телец (NP_001179890.1), М . мышцы (NP_001186106.1), Р . norvegicus (NP_598269.3), G . галл (NP_001034398.1), D . рерио (NP_001007299.1), X . тропический (NP_001120510.1), D . меланогастр (NP_725369.1), А . gambiae (XP_309360.3) и C . Элеганс (NP_495986.3). Позвоночные отмечены черным цветом; нехордовые отмечены синим цветом. B) In silico предсказаний различных инструментов расчета патогенности.Н/Д, не применимо.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253987.g002

Обсуждение

Распространенность предположительно патогенных вариантов OPA1 в нашей когорте составляет 36,8% (278/755). Это значение находится на нижней границе диапазона 32–90%, наблюдаемого в других исследованиях [18, 23]. Есть два возможных объяснения. Прежде всего, наша когорта неоднородна по клиническому фенотипу. Пациенты в нашем исследовании были диагностированы и набраны в различных центрах по всей Германии и Европе.Диагноз DOA был основан на истории постепенной двусторонней потери зрения, связанной с наличием центральной или цекоцентральной скотомы и симметричной височной или диффузной бледностью диска зрительного нерва. Однако не для всех пациентов были доступны истории болезни. Кроме того, учитывая известную сниженную пенетрантность и наличие бессимптомных носителей при ДОА [6, 19, 74, 75], в когорту включены случаи, в которых аутосомно-доминантный тип наследования не мог быть однозначно установлен. В конце концов, не все пациенты в нашей когорте могут быть случаями DOA, особенно если учесть перекрывающиеся фенотипы, наблюдаемые в группе оптических невропатий [2].Следует отметить, что в нашей когорте 429 случаев — мужчины, а 311 — женщины (см. Таблицу 1). Гендерная предвзятость (т. е. более высокая заболеваемость у мужчин) характерна не для ДОА, а для LHON [93]. Заманчиво предположить, что наблюдаемая гендерная предвзятость в нашей когорте вызвана большой долей случаев LHON, которые были ошибочно диагностированы как DOA. Однако, поскольку систематическая ошибка все еще присутствует при рассмотрении только тех случаев, которые содержат патогенные варианты в OPA1 (151 субъект мужского пола, 115 женских субъектов), большая часть случаев мужского пола должна быть вызвана другими факторами, о которых мы могли только строить предположения на момент исследования. момент.

DOA, а также рецессивно наследуемые нейропатии зрительного нерва являются генетически гетерогенными. Соответственно, у некоторых пациентов мы обнаружили болезнетворные варианты в OPA3 [31], SSBP1 [41], ACO2 [46] и TMEM126A [94]. Кроме того, в отдельных случаях были обнаружены патогенные варианты в WFS1 , MFN2 и DNAJC30 (неопубликованные данные), а также в митохондриальной ДНК [95]. Диагноз у последних пациентов был изменен с ДОА на ЛХОН. Диагноз у пациентов с патогенными вариантами в генах, исключительно связанных с рецессивно наследуемой нейропатией зрительного нерва, был соответствующим образом изменен. В общей сложности 5,5% случаев в нашей когорте могли быть решены патогенными вариантами в генах, отличных от OPA1 . Обратите внимание, что мы не можем указать фактическую распространенность, поскольку вышеупомянутые гены не были проанализированы во всей когорте. Вторая возможная причина относительно низкой распространенности пациентов с вариантами OPA1 в нашей когорте может быть связана с тем, что наше генетическое тестирование в начале 2000-х годов было основано на менее чувствительных методах, таких как SSCP и DHPLC.Всесторонний повторный анализ всех нерешенных пациентов в нашей когорте не проводился. Кроме того, даже с платформами NGS, которые используются для генетического диагностического тестирования вновь набранных пациентов с 2012 года, структурные варианты, а также варианты в некодирующих областях по-прежнему сложно идентифицировать и интерпретировать.

Информация о семейном анамнезе была доступна примерно для двух третей пациентов в нашей когорте с вариантами OPA1 . В то время как 38 пациентов (13,6%) сообщили об отрицательном семейном анамнезе, 139 (49.8%) сообщили об одном или нескольких пораженных членах семьи. Генотипирование доступных членов семьи подтвердило наличие нескольких больных в 100 семьях. Напротив, только 25,3% нерешенных пациентов в нашей когорте сообщили о пораженных членах семьи, в то время как 24,1% сообщили об отрицательном семейном анамнезе. Более высокий уровень простых случаев среди нераскрытых случаев согласуется с наблюдением, что семьи с несколькими поколениями с большей вероятностью содержат болезнетворные варианты в гене OPA1 [18].

Ограничением нашего исследования является отсутствие подробных клинических данных у значительного числа пациентов, что затрудняет оценку корреляций фенотип-генотип. Несколько исследований показали, что варианты миссенс в OPA1 , как правило, связаны с более тяжелыми фенотипами [12, 13, 15, 96]. Мы не можем ни подтвердить, ни опровергнуть такую ​​корреляцию из-за отсутствия исчерпывающих клинических данных в нашем исследовании. Однако, как и в других исследованиях, мы наблюдали более тяжелые фенотипы у нескольких пациентов с биаллелями OPA1 [18, 58].

При 39 индексных случаях вариант c.2708_2711del/p.(V903Gfs*3) является наиболее частым аллелем OPA1 , ассоциированным с заболеванием, в нашей когорте. Поскольку наша когорта в основном состоит из пациентов немецкого происхождения, мы обнаружили вариант p.(V903Gfs*3) преимущественно у немецких пациентов (n = 27), а также у пациентов из Франции (n = 4), Италии (n = 4). , Бельгия (n = 2) и Ближний Восток (n = 2). Вариант c.2708_2711del/p.(V903Gfs*3) неоднократно описывался в литературе, в том числе в исследованиях, проведенных в Италии, Франции, Дании, Великобритании, Китае и США [17, 68, 71, 97–104].Это говорит о горячей точке мутации, а не об эффекте основателя. Еще одной горячей точкой мутации, по-видимому, является донорный сайт сплайсинга экзона 12, который, как мы обнаружили, был изменен в 13 основных случаях.

Следует отметить, что из 46 вариантов интронов, расположенных в канонических сайтах сплайсинга или поблизости от них, 14 затрагивают акцепторный сайт, а 32 — донорский сайт, что соответствует соотношению мутаций донорного и акцепторного сайтов сплайсинга 2:1. . Причина этого дисбаланса неизвестна, но аналогичное значение было сообщено в исследовании, в котором изучалось 478 сплайс-мутаций в 38 различных генах человека [105].

Среди 156 уникальных вариантов, выявленных в этом исследовании, 48 (30,8%) ранее не сообщались. Это свидетельствует о том, что хотя идентификация гена OPA1 как основной причины DOA насчитывает 20 лет [16, 17], спектр мутаций этого гена все еще далек от насыщения. Мы применили рекомендации ACMG/AMP для классификации всех новых вариантов, выявленных в нашем исследовании. После подтверждения того, что пять еще неопубликованных вариантов NCSS имеют дефект сплайсинга (см. рис. S1 и S2), 43 из 48 новых вариантов могут быть классифицированы либо как патогенные, либо как вероятно патогенные.Пять новых вариантов замены аминокислот должны были быть классифицированы как VUS. Новые миссенс-варианты всегда будут классифицироваться как VUS без данных о семейной сегрегации или функционального анализа, подтверждающих их патогенность. Естественно, эта «категория серой зоны» одинаково неудовлетворительна и для генетиков, и для врачей, и для пациентов. Ограничением нашего исследования является то, что мы не смогли оценить патогенность пяти новых вариантов замены аминокислот. Одним из подходов к оценке влияния варианта на функцию белка OPA1 является измерение скорости потребления кислорода клетками мочи [106].Другие исследования успешно применяли таргетную метаболомику для изучения различных сигнатур вариантов OPA1 , экспрессируемых в эмбриональных фибробластах мышей с делецией Opa1 [107, 108]. Исследования подобного рода выходили за рамки настоящего исследования. Вместо этого мы провели анализ in silico с использованием различных биоинформационных инструментов (рис. 2B). Согласованные результаты были получены для миссенс-вариантов V292F, M394V и E575K, болезнетворность которых была предсказана четырьмя алгоритмами.Патогенность варианта T191M была предсказана тремя алгоритмами. Вариант L700_K701delinsN можно было оценить только с помощью одного алгоритма, и было предсказано, что он является патогенным. Следует отметить, что два из новых миссенс-вариантов воздействуют на полностью консервативные аминокислотные остатки в домене GTPase, где к настоящему времени сообщалось о многочисленных патогенных миссенс-вариантах (см. рис. 1 и 2). Вероятно, никто не усомнится в патогенном действии этих вариантов. Однако, согласно руководствам ACMG/AMP, классификация этих вариантов должна быть VUS до тех пор, пока не появятся дополнительные доказательства, подтверждающие их патогенность.

Не только варианты миссенс, но и новые варианты NCSS должны быть классифицированы как VUS без дополнительных подтверждающих доказательств. Среди 48 идентифицированных нами вариантов сплайсинга 21 находится за пределами высококонсервативных динуклеотидов акцептора сплайсинга GT и AG и донора сплайсинга. Для 13 из них мы провели дальнейшие анализы на уровне кДНК (либо с помощью прямого анализа мРНК, либо с помощью минигенных анализов, если РНК от пациентов не было доступно) и смогли подтвердить, что они вызывают дефект сплайсинга [58, 76, 90] (детали сплайсинга анализ еще неопубликованных вариантов показан на рис. S1 и S2).В соответствии с рекомендациями ACMG/AMP мы смогли повысить классификацию этих вариантов с VUS до вероятно патогенных. Это показывает, что варианты, классифицированные как VUS, действительно могут быть болезнетворными и всегда должны включаться в диагностические отчеты. С другой стороны, функциональный анализ отдельных вариантов вряд ли можно внедрить в рутинные рабочие процессы диагностических лабораторий. Следовательно, проверка вариантов VUS во многом зависит от усилий, основанных на исследованиях.

Дополнительная информация

S1 Рис. Прямой анализ кДНК из образцов крови пациентов.

После обратной транскрипции интересующий участок амплифицировали из кДНК. Обратите внимание, что продукты ОТ-ПЦР секвенировали без предварительного субклонирования. Электрофореграммы последовательностей вариантов c.1065+6T>C (A), c.1212+4del (B) и c.1516+3A>G (C) показывают наложение последовательностей дикого типа (черные буквы) и мутантных последовательностей (серые буквы). буквы), начиная с соответствующего экзон-экзонного соединения и указывающего на пропуск экзона.В то время как пропуск экзона 10 и экзона 12, по прогнозам, не изменит рамку считывания, прогнозируется, что пропуск экзона 15 приведет к сдвигу рамки и PTC. (D-F) Количественный анализ продуктов ОТ-ПЦР с флуоресцентной меткой. Шкала размеров фрагментов дана по оси x, а интенсивность флуоресценции (в условных единицах) дана по оси y. Относительные количества каждого фрагмента даны для соответствующего пика, определенного с помощью Gene Mapper. На каждом графике больший продукт соответствует правильно сплайсированному транскрипту, а меньший продукт — аберрантному транскрипту с пропуском экзона.Было обнаружено, что аллель дикого типа и мутантный аллель экспрессируются примерно в равных количествах у двух пациентов, гетерозиготных либо по варианту c.1065+6T>C, либо по варианту c.1212+4del. Напротив, мутантный транскрипт явно менее распространен у пациента, гетерозиготного по варианту c.1516+3A>G, скорее всего, из-за NMD.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253987.s001

(TIF)

S2 Рис.

Анализы сплайсинга in vitro вариантов c.2014-10A>G (A+C) и c.2356-8T>G (B+D).

(A+B) Электрофорез продуктов ОТ-ПЦР в агарозном геле. Загрузка геля осуществляется следующим образом: стандарт размера (низкомолекулярная ДНК-лестница, NEB) загружается в крайнюю левую дорожку. Продукт ОТ-ПЦР, полученный из клеток HEK293T, трансфицированных минигенной конструкцией дикого типа, показан на дорожке 2, тогда как продукт ОТ-ПЦР, полученный при трансфекции мутантной минигенной конструкцией, показан на дорожке 3. ОТ-ПЦР от трансфекции пустым вектором pSPL3 (дорожка 4) и нетрансфицированные клетки HEK293T (дорожка 5) служили в качестве контролей.НЗТ (дорожка 6), без контроля обратной транскриптазы; NTC (дорожка 7), без шаблонного контроля. Схемы амплифицированных продуктов представлены рядом с изображением агарозного геля (не в масштабе). Синие прямоугольники представляют резидентные экзоны tat1 и tat2 pSPL3, а розовые прямоугольники — экзонов OPA1 и экзонов соответственно. Пунктирная окантовка представляет собой сохраненную интронную последовательность. Зеленые стрелки указывают расположение праймеров для ОТ-ПЦР. (C+D) Анализ последовательности продуктов ОТ-ПЦР. Показаны только соответствующие соединения. Анализ сплайсинга минигена, выполненный для варианта c.2014-10A>G (C) показали, что последние девять нуклеотидов интрона 20 (указанные строчными буквами) сплайсированы между резидентным экзоном pSPL3 tat1 и экзоном 21 гена OPA1 . Аберрантный транскрипт при переводе привел бы к генерации PTC (стр. (V672*)). Анализ сплайсинга минигена, выполненный для варианта c.2356-8T>G (D), показал, что последние семь нуклеотидов интрона 24 (указанные строчными буквами) сплайсированы между резидентным экзоном pSPL3 tat1 и экзоном 24 гена OPA1 .Аберрантный транскрипт, если он будет транслирован, приведет к вставке шести измененных аминокислотных остатков, за которыми следует PTC (p.(C786Ffs*7)).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253987.s002

(TIF)

Благодарности

Мы благодарим всех направляющих офтальмологов и генетиков, особенно Drs. Беате Лео-Коттлер, Клаус Рютер, Бернхард Юрклис и Валерио Карелли.

Каталожные номера

  1. 1. Пильц Ю.Л., Басс С.Дж., Шерман Дж.Обзор митохондриальных оптических невропатий: от наследственных до приобретенных форм. Дж Оптим. 2017; 10: 205–214. пмид:28040497
  2. 2. Ю-Вай-Ман П., Гриффитс П.Г., Чиннери П.Ф. Митохондриальные оптические невропатии — механизмы заболевания и терапевтические стратегии. Прога Retin Eye Res. 2011 г.; 30:81–114. пмид:21112411
  3. 3. Kivlin JD, Lovrien EW, Bishop DT, Maumenee I. Анализ сцепления при доминантной атрофии зрительного нерва. Am J Hum Genet. 1983 год; 35:1190–1195. пмид:6580816
  4. 4.Кьер Б., Эйберг Х., Кьер П., Розенберг Т. Доминантная атрофия зрительного нерва, сопоставленная с областью II хромосомы 3q. Клинико-эпидемиологические аспекты. Acta Ophthalmol Scand. 1996 год; 74:3–7. пмид:8689476
  5. 5. Лайл ВМ. Генетические риски. 1990 г.; Университет Ватерлоо Пресс Ватерлоо, Онтарио, Канада.
  6. 6. Вотруба М., Мур А.Т., Бхаттачарья С.С. Клинические особенности, молекулярная генетика и патофизиология доминантной атрофии зрительного нерва. J Med Genet. 1998 год; 35: 793–800. пмид:9783700
  7. 7.Ленарс Г., Амель С., Делеттр С., Амати-Бонно П., Прокаччо В., Бонно Д. и др. Доминантная атрофия зрительного нерва. Orphanet J Rare Dis. 2012 г.; 7:46. пмид:22776096
  8. 8. Jaeger W. Наследственная атрофия зрительного нерва с доминирующей передачей; с особой ссылкой на связанное с этим расстройство восприятия цвета. Архив офтальмологии Альбрехта фон Грефе. 1954 год; 155: 457–484. пмид:13217987
  9. 9. Кьер П. Наследственная детская атрофия зрительного нерва с доминантной передачей.Acta генетика и статистика медика. 1957 год; 7: 290–291. пмид:13469166
  10. 10. Пинелес С.Л., Бальцер Л.Дж. 5 — Потеря зрения: нейропатии зрительного нерва, в «Нейроофтальмологии Лю, Вольпе и Галетты» (третье издание), Elsevier, 2019, страницы 101–196, https://doi.org/10.1016/B978-0-323-34044- 1.00005–5
  11. 11. Амати-Бонно П., Оден С., Дерриен С., Паскье Л., Мальтьери Ю., Ренье П. и др. Ассоциация аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва и умеренной глухоты может быть связана с мутацией R445H в гене OPA1.Am J Офтальмол. 2003 г.; 136:1170–1. пмид:14644237
  12. 12. Amati-Bonneau P, Valentino ML, Reynier P, Gallardo ME, Bornstein B, Boissière A, et al. Мутации OPA1 вызывают нестабильность митохондриальной ДНК и атрофию зрительного нерва плюс фенотипы. Мозг. 2008 г.; 131: 338–51. пмид:18158317
  13. 13. Хадсон Г., Амати-Бонно П., Блейкли Э.Л., Стюарт Д.Д., Хе Л., Шефер А.М. и др. Мутация OPA1 вызывает доминантную атрофию зрительного нерва с наружной офтальмоплегией, атаксией, глухотой и множественными делециями митохондриальной ДНК: новое нарушение поддержания мтДНК.Мозг. 2008 г.; 131:329–37. пмид:18065439
  14. 14. Пейн М., Ян З., Кац Б.Дж., Уорнер Дж.Е., Вес СиДж., Чжао И. и др. Доминантная атрофия зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость, птоз и офтальмоплегия: синдром, вызванный миссенс-мутацией OPA1. Am J Офтальмол. 2004 г.; 138: 749–55. пмид:15531309
  15. 15. Ю-Вай-Ман П., Гриффитс П.Г., Горман Г.С., Лоуренко К.М., Райт А.Ф., Ауэр-Грумбах М. и др. Мультисистемное неврологическое заболевание часто встречается у пациентов с мутациями OPA1.Мозг. 2010 г.; 133: 771–86. пмид:20157015
  16. 16. Александр С., Вотруба М., Пеш У.Е., Тиселтон Д.Л., Майер С., Мур А. и соавт. OPA1, кодирующий динамин-связанную GTPase, мутирует при аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва, связанной с хромосомой 3q28. Нат Жене. 2000 г.; 26:211–5. пмид:11017080
  17. 17. Делеттре С., Ленарс Г., Гриффойн Дж. М., Жигарел Н., Лоренцо С., Беленгер П. и др. Ядерный ген OPA1, кодирующий митохондриальный белок, родственный динамину, мутирует при доминантной атрофии зрительного нерва.Нат Жене. 2000 г.; 26: 207–10. пмид:11017079
  18. 18. Пеш У.Э., Лео-Коттлер Б., Майер С., Юрклис Б., Келлнер У., Апфельштедт-Силла Э. и др. Мутации OPA1 у пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва и признаки полудоминантного наследования. Хум Мол Жене. 2001 г.; 10:1359–68. пмид:11440988
  19. 19. Toomes C, Marchbank NJ, Mackey DA, Craig JE, Newbury-Ecob RA, Bennett CP, et al. Спектр, частота и пенетрантность мутаций OPA1 при доминантной атрофии зрительного нерва.Хум Мол Жене. 2001 г.; 10:1369–78. пмид:11440989
  20. 20. Thiselton DL, Alexander C, Taanman JW, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, et al. Комплексное исследование мутаций в гене OPA1 у больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 г.; 43:1715–24. пмид:12036970
  21. 21. Baris O, Delettre C, Amati-Bonneau P, Surget MO, Charlin JF, Catier A, et al. Четырнадцать новых мутаций OPA1 при аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва, включая две мутации de novo при спорадической атрофии зрительного нерва.Хум Мутат. 2003 г.; 21:656. пмид:14961560
  22. 22. Ферре М., Бонно Д., Милеа Д., Шевролье А., Верни С., Дольфус Х. и др. Молекулярный скрининг 980 случаев подозрения на наследственную оптическую нейропатию с сообщением о 77 новых мутациях OPA1. Хум Мутат. 2009; 30: E692–705. пмид:19319978
  23. 23. Алминд Г.Дж., Эк Дж., Розенберг Т., Эйберг Х., Ларсен М., Лукамп Л. и соавт. Доминантная атрофия зрительного нерва в Дании – сообщение о 15 новых мутациях в OPA1 с использованием стратегии с уровнем обнаружения 90%.БМС Мед Жене. 2012 г.; 13:65. пмид:22857269
  24. 24. Chaussenot A, Rouzier C, Quere M, Plutino M, Ait-El-Mkadem S, Bannwarth S, et al. Обновление мутации и необычные фенотипы во французской когорте из 96 пациентов с расстройствами, связанными с WFS1. Клин Жене. 2015 г.; 87:430–9. пмид:248

  25. 25. Гренье Дж., Менье И., Дайен В., Бодуан С., Халлой Ф., Боке Б. и др. WFS1 при нейропатиях зрительного нерва: обнаружение мутаций при несиндромальной атрофии зрительного нерва и оценка клинической тяжести.Офтальмология. 2016; 123:1989–98. пмид:27395765
  26. 26. Hogewind BF, Pennings RJ, Hol FA, Kunst HP, Hoefsloot EH, Cruysberg JR, et al. Аутосомно-доминантная оптическая нейропатия и сенсорная потеря слуха, связанные с новой мутацией WFS1. Мол Вис. 2010 г.; 16:26–35. пмид:20069065
  27. 27. Рендторф Н.Д., Лодаль М., Булабель Х., Йохансен И.Р., Пандья А., Уэлч К.О. и соавт. Выявление миссенс-мутации p.A684V в гене WFS1 как частой причины аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва и нарушений слуха.Am J Med Genet A. 2011; 155А: 1298–313. пмид:21538838
  28. 28. Reynier P, Amati-Bonneau P, Verny C, Olichon A, Simard G, Guichet A, et al. Мутации гена OPA3 ответственны за аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва и катаракту. J Med Genet. 2004 г.; 41:e110. пмид:15342707
  29. 29. Айриньяк Х., Ляузун С., Ленарс Г., Ренар Д., Амати-Бонно П., де Сез Ж. и др. Связанная с OPA3 аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва и катаракта с атаксией и арефлексией. Евр Нейрол. 2012 г.; 68:108–10.пмид:22797356
  30. 30. Борн С.К., Таунсенд К.Н., Шир С., Мэтьюз А., Лир С.А., Аттаривала Р. и др. Атрофия зрительного нерва, катаракта, липодистрофия/липоатрофия и периферическая невропатия, вызванная мутацией OPA3 de novo. Колд-Спринг-Харб Мол Кейс Стад. 2017; 3:а001156. пмид:28050599
  31. 31. Grau T, Burbulla LF, Engl G, Delettre C, Delprat B, Oexle K, et al. Новая гетерозиготная мутация OPA3, локализованная в митохондриальной последовательности-мишени, приводит к измененным стационарным уровням и фрагментированной митохондриальной сети.J Med Genet. 2013; 50:848–58. пмид:24136862
  32. 32. Li Y, Li J, Jia X, Xiao X, Li S, Guo X. Генетический и клинический анализ DOA и LHON у 304 китайских пациентов с подозрением на наследственную невропатию зрительного нерва в детстве. ПЛОС Один. 2017; 12:e0170090. пмид:28081242
  33. 33. Хорга А., Буджардини Э., Маноле А., Бремнер Ф., Яунмуктане З., Данква Л. и др. Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва и фенотип катаракты «плюс», включая аксональную невропатию. Нейрол Жене.2019; 5:e322. пмид:31119193
  34. 34. Шариф М., Шевролье А., Геген Н., Брис С., Гуденеж Д., Дескире-Дюма В. и др. Мутации в m-AAA протеазах AFG3L2 и SPG7 вызывают изолированную доминантную атрофию зрительного нерва. Нейрол Жене. 2020; 6:e428. пмид:32548275
  35. 35. Капорали Л., Магри С., Легати А., Дель Дотто В., Тальявини Ф., Балистрери Ф. и др. Мутации АТФазного домена AFG3L2 изменяют процессинг OPA1 и вызывают невропатию зрительного нерва. Энн Нейрол. 2020; 88:18–32. пмид:32219868
  36. 36.Клебе С., Депьен С., Гербер С., Шалле Г., Анхейм М., Чарльз П. и др. Ген спастической параплегии 7 у пациентов со спастичностью и/или нейропатией зрительного нерва. Мозг. 2012 г.; 135:2980–93. пмид:23065789
  37. 37. Гербер С., Чариф М., Шевролье А., Шометт Т., Анжебо С., Кейн М.С. и др. Мутации в DNM1L, как и в OPA1, приводят к доминантной атрофии зрительного нерва, несмотря на противоположные эффекты на слияние и деление митохондрий. Мозг. 2017; 140: 2586–2596. пмид:28969390
  38. 38. Бомбелли Ф., Стойкович Т., Дюбур О., Эчаниз-Лагуна А., Тардье С., Ларше К. и др.Болезнь Шарко-Мари-Тута 2А типа: от типичных до редких фенотипических и генотипических признаков. ДЖАМА Нейрол. 2014; 71:1036–42. пмид: 24957169
  39. 39. Юркуте Н., Леу С., Погода Х.М., Арно Г., Робсон А.Г., Нюрнберг Г. и др. Мутации SSBP1 при доминантной атрофии зрительного нерва с вариабельной дегенерацией сетчатки. Энн Нейрол. 2019; 86:368–383. пмид:31298765
  40. 40. Дель Дотто В., Улла Ф., Ди Мео И., Магини П., Гусич М., Мареска А. и др. Мутации SSBP1 вызывают истощение мтДНК, лежащее в основе сложной атрофии зрительного нерва.Джей Клин Инвест. 2020; 130:108–125. пмид:31550240
  41. 41. Пиро-Меги С., Сарзи Э., Таррес-Соле А., Пекиньо М., Хенсен Ф., Килес М. и др. Доминантные мутации в поддерживающем гене мтДНК SSBP1 вызывают атрофию зрительного нерва и фовеопатию. Джей Клин Инвест. 2020; 130:143–156. пмид:31550237
  42. 42. Bosch DG, Boonstra FN, Gonzaga-Jauregui C, Xu M, de Ligt J, Jhangiani S, et al. Мутации NR2F1 вызывают атрофию зрительного нерва с умственной отсталостью. Am J Hum Genet. 2014; 94:303–9. пмид:24462372
  43. 43.Чен К.А., Бош Д.Г., Чо М.Т., Розенфельд Дж.А., Шинави М., Льюис Р.А. и соавт. Расширяющийся клинический фенотип синдрома атрофии зрительного нерва Боша-Бунстра-Шаафа: 20 новых случаев и возможные корреляции генотип-фенотип. Генет Мед. 2016; 18:1143–1150. пмид:26986877
  44. 44. Kaiwar C, Zimmermann MT, Ferber MJ, Niu Z, Urrutia RA, Klee EW, et al. Новые варианты NR2F1, вероятно, нарушают связывание ДНК: молекулярное моделирование в двух случаях, обзор опубликованных случаев, корреляция генотип-фенотип и фенотипическое распространение синдрома атрофии зрительного нерва Bosch-Boonstra-Schaaf.Колд-Спринг-Харб Мол Кейс Стад. 2017; 3:а002162. пмид: 28963436
  45. 45. Реч М.Э., Маккарти Дж.М., Чен К.А., Эдмонд Дж.К., Шах В.С., Bosch DGM и др. Фенотипическое распространение синдрома атрофии зрительного нерва Боша-Бунстра-Шаафа и дополнительные доказательства корреляции генотип-фенотип. Am J Med Genet A. 2020; 182: 1426–1437. пмид:32275123
  46. 46. Нейманн М.А., Гроссманн Д., Шимпф-Линценболд С., Даян Д., Стингл К., Бен-Менахем Р. и соавт. Гаплонедостаточность из-за новой делеции ACO2 вызывает митохондриальную дисфункцию в фибробластах пациента с доминантной атрофией зрительного нерва.Научный представитель 2020; 10:16736. пмид:33028849
  47. 47. Виссинджер Б. Генетические причины и генетическое диагностическое тестирование наследственных атрофий зрительного нерва. Клин Monbl Augenheilkd. 2018; 235:1235–1241. пмид:30458563
  48. 48. Ленарс Г., Нойцнер А., Ле Дантек Ю., Юшке С., Сяо Т., Децембрини С. и др. Доминантная атрофия зрительного нерва: митохондрии виновника в зрительном нерве. Прога Retin Eye Res. 2020:100935. пмид:33340656
  49. 49. Olichon A, Emorine LJ, Descoins E, Pelloquin L, Brichese L, Gas N и др.Родственный динамину белок OPA1 человека прикрепляется к внутренней мембране митохондрий, обращенной к межмембранному пространству. ФЭБС лат. 2002 г.; 523:171–6. пмид:12123827
  50. 50. Bette S, Schlaszus H, Wissinger B, Meyermann R, Mittelbronn M. OPA1, связанный с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, широко экспрессируется в человеческом мозгу. Акта Нейропатол. 2005 г.; 109: 393–9. пмид:15700187
  51. 51. Cipolat S, Martins de Brito O, Dal Zilio B, Scorrano L. OPA1 требуется митофузин 1 для обеспечения слияния митохондрий.Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:15927–32. пмид:15509649
  52. 52. Cipolat S, Rudka T, Hartmann D, Costa V, Serneels L, Craessaerts K, et al. Митохондриальный ромбовидный PARL регулирует высвобождение цитохрома с во время апоптоза посредством OPA1-зависимого ремоделирования крист. Клетка. 2006 г.; 126:163–75. пмид:16839884
  53. 53. Оличон А., Барико Л., Гас Н., Гийу Э., Валетт А., Беленгер П. и др. Потеря OPA1 нарушает структуру и целостность внутренней мембраны митохондрий, что приводит к высвобождению цитохрома с и апоптозу.Дж. Биол. Хим. 2003 г.; 278:7743–6. пмид:12509422
  54. 54. Zanna C, Ghelli A, Porcelli AM, Karbowski M, Youle RJ, Schimpf S, et al. Мутации OPA1, связанные с доминантной атрофией зрительного нерва, нарушают окислительное фосфорилирование и слияние митохондрий. Мозг. 2008; 131:352–67. пмид:18222991
  55. 55. Делеттре С., Гриффон Дж. М., Каплан Дж., Дольфус Х., Лоренц Б., Фавр Л. и др. Спектр мутаций и варианты сплайсинга в гене OPA1. Хам Жене. 2001 г.; 109: 584–91. пмид:11810270
  56. 56.Стенсон П.Д., Морт М., Болл Э.В., Эванс К., Хейден М., Хейвуд С. и др. База данных мутаций генов человека: к всеобъемлющему хранилищу данных об унаследованных мутациях для медицинских исследований, генетической диагностики и исследований секвенирования следующего поколения. Хам Жене. 2017; 136: 665–677. пмид:28349240
  57. 57. Ле Ру Б., Ленарс Г., Занлонги Х., Амати-Бонно П., Чабрун Ф., Фулонно Т. и др. OPA1: 516 уникальных вариантов и 831 пациент, зарегистрированный в обновленной централизованной базе данных Variome.Orphanet J Rare Dis. 2019; 14:214. пмид:31500643
  58. 58. Bonifert T, Karle KN, Tonagel F, Batra M, Wilhelm C, Theurer Y, et al. Чистая и синдромальная атрофия зрительного нерва объясняется глубокими интронными мутациями OPA1 и модификатором внутри локуса. Мозг. 2014; 137: 2164–77. пмид: 24970096
  59. 59. Bonifert T, Gonzalez Menendez I, Battke F, Theurer Y, Synofzik M, Schöls L, et al. Опосредованная антисмысловыми олигонуклеотидами коррекция сплайсинга глубокой интронной мутации в OPA1. Молекулярные нуклеиновые кислоты.2016; 5:е390. пмид: 27874857
  60. 60. Фурманн Н., Алави М.В., Битун П., Вернле С., Аубургер Г., Лео-Коттлер Б. и др. Геномные перестройки OPA1 часто встречаются у пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва. J Med Genet. 2009 г.; 46:136–44. пмид:19181907
  61. 61. Almind GJ, Grønskov K, Milea D, Larsen M, Brøndum-Nielsen K, Ek J. Геномные делеции в OPA1 у датских пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва. БМС Мед Жене. 2011 г.; 12:49. пмид:21457585
  62. 62.Weisschuh N, Mazzola P, Heinrich T, Haack T, Wissinger B, Tonagel F, et al. Первая субмикроскопическая инверсия гена OPA1, выявленная при доминантной атрофии зрительного нерва — клинический случай. БМС Мед Жене. 2020; 21:236. пмид:33243194
  63. 63. Корниль К., Милеа Д., Амати-Бонно П., Прокаччо В., Зазун Л., Гийе В. и др. Обратимая нейропатия зрительного нерва с мутацией экзона 5b OPA1. Энн Нейрол. 2008 г.; 63:667–71. пмид:18360822
  64. 64. Алави М.В., Бетт С., Шимпф С., Шюттауф Ф., Шраермейер У., Верл Х.Ф. и другие.Мутация сайта сплайсинга в мышином гене Opa1 характеризуется патологией аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва. Мозг. 2007 г.; 130:1029–42. пмид:17314202
  65. 65. Davies VJ, Hollins AJ, Piechota MJ, Yip W, Davies JR, White KE, et al. Дефицит Opa1 в мышиной модели аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва нарушает митохондриальную морфологию, структуру зрительного нерва и зрительную функцию. Хум Мол Жене. 2007 г.; 16:1307–18. пмид:17428816
  66. 66. Yarosh W, Monserrate J, Tong JJ, Tse S, Le PK, Nguyen K, et al.Молекулярные механизмы опосредованной OPA1 атрофии зрительного нерва на модели дрозофилы и перспективы антиоксидантной терапии. Генетика PLoS. 2008 г.; 4:e6. пмид:18193945
  67. 67. Шааф С.П., Блазо М., Льюис Р.А., Тонини Р.Э., Такей Х., Ван Дж. и др. Тяжелый нервно-мышечный фенотип с ранним началом, связанный с компаундной гетерозиготностью по мутациям OPA1. Мол Жене Метаб. 2011 г.; 103:383–7. пмид:21636302
  68. 68. Бонно Д., Колин Э., Ока Ф., Ферре М., Шевролье А., Геген Н. и др.Синдром Бера с ранним началом из-за сложных гетерозиготных мутаций OPA1. Мозг. 2014; 137:e301. пмид:25012220
  69. 69. Карелли В., Сабателли М., Карроццо Р., Рицца Т., Шимпф С., Виссингер Б. и др. «Синдром Бера» с составными гетерозиготными мутациями OPA1. Мозг. 2015 г.; 138:e321. пмид:25146916
  70. 70. Наска А., Рицца Т., Доймо М., Легати А., Чолфи А., Диодато Д. и др. Не только доминантная, не только атрофия зрительного нерва: расширение клинического спектра, связанного с мутациями OPA1.Orphanet J Rare Dis. 2017; 12:89. пмид:28494813
  71. 71. Ю-Вай-Ман П., Тренелл М.И., Холлингсворт К.Г., Гриффитс П.Г., Чиннери П.Ф. Мутации OPA1 нарушают функцию митохондрий как при чистой, так и при осложненной доминантной атрофии зрительного нерва. Мозг. 2011 г.; 134:e164. пмид:20952381
  72. 72. Хэм М., Хан Дж., Осанн К., Смит М., Кимонис В. Метаанализ генотип-фенотипического анализа мутаций OPA1 при аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва. Митохондрия. 2019; 46:262–269. пмид:30165240
  73. 73.Olichon A, Guillou E, Delettre C, Landes T, Arnauné-Pelloquin L, Emorine LJ, et al. Митохондриальная динамика и заболевание, OPA1. Биохим Биофиз Акта. 2006 г.; 1763: 500–9. пмид:16737747
  74. 74. Кон А.С., Тумс С., Поттер С., Таунс К.В., Хьюитт А.В., Инглхерн С.Ф. и др. Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва: пенетрантность и экспрессивность у пациентов с мутациями OPA1. Am J Офтальмол. 2007 г.; 143: 656–62. пмид:17306754
  75. 75. Фурманн Н., Шимпф С., Камениш Ю., Лео-Коттлер Б., Александр С., Аубургер Г. и др.Разгадка 50-летней тайны пропавшей мутации OPA1: больше информации от первой семьи с диагнозом аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва. Мол Нейродегенер. 2010 г.; 5:25. пмид:20546606
  76. 76. Schimpf S, Schaich S, Wissinger B. Активация криптических сайтов сплайсинга – это частый механизм дефекта сплайсинга, вызванный мутациями в последовательностях экзона и интрона гена OPA1. Хам Жене. 2006 г.; 118: 767–71. пмид:16323009
  77. 77. Weisschuh N, Obermaier CD, Battke F, Bernd A, Kuehlewein L, Nasser F, et al.Генетическая архитектура наследственной дегенерации сетчатки в Германии: крупное когортное исследование из одного диагностического центра за 9-летний период. Хум Мутат. 2020; 41:1514–1527. пмид:32531858
  78. 78. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, Cummings BB, Alföldi J, Wang Q, et al. Спектр мутационных ограничений количественно определен по вариациям у 141 456 человек. Природа. 2020; 581: 434–443. пмид:32461654
  79. 79. Schwarz JM, Cooper DN, Schuelke M, Seelow D. MutationTaster2: предсказание мутаций для возраста глубокого секвенирования.Нат Методы. 2014; 11: 361–362. пмид: 24681721
  80. 80. Сиверс Ф., Вилм А., Динин Д., Гибсон Т.Дж., Карплюс К., Ли В. и др. Быстрое, масштабируемое создание высококачественных множественных выравниваний белков с использованием Clustal Omega. Мол Сист Биол. 2011 г.; 7:539. пмид: 21988835
  81. 81. Риз М.Г., Экман Ф.Х., Кулп Д., Хаусслер Д. Улучшенное определение места сплайсинга в Genie. J Компьютерная биология. 1997 год; 4:311–23. пмид:9278062
  82. 82. Йео Джи, Бердж CB. Моделирование максимальной энтропии мотивов коротких последовательностей с приложениями к сигналам сплайсинга РНК.J Компьютерная биология. 2004 г.; 11: 377–94. пмид:15285897
  83. 83. Шапиро М.Б., Сенапати П. Соединения сплайсинга РНК различных классов эукариот: статистика последовательности и функциональные последствия в экспрессии генов. Нуклеиновые Кислоты Res. 1987 год; 15:7155–74. пмид:3658675
  84. 84. Пертеа М., Лин Х, Зальцберг С.Л. GeneSplicer: новый вычислительный метод для прогнозирования сайта сплайсинга. Нуклеиновые Кислоты Res. 2001 г.; 29:1185–90. пмид:11222768
  85. 85. Вихинен М. Руководство по отчетности и использованию инструментов прогнозирования для анализа генетической изменчивости.Хум Мутат. 2013; 34: 275–82. пмид:23169447
  86. 86. Ричардс С., Азиз Н., Бэйл С., Бик Д., Дас С., Гастье-Фостер Дж. и др. Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная согласованная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии. Генет Мед. 2015 г.; 17: 405–24. пмид: 25741868
  87. 87. Weisschuh N, Wissinger B, Gramer E. Мутация сайта сплайсинга в гене PAX6, которая вызывает пропуск экзона, вызывает аутосомно-доминантную наследственную аниридию.Мол Вис. 2012 г.; 18: 751–7. пмид:22509105
  88. 88. Черч Д.М., Стотлер С.Дж., Раттер Дж.Л., Мюррелл Дж.Р., Трофатер Дж.А., Баклер А.Дж. Выделение генов из сложных источников геномной ДНК млекопитающих с помощью амплификации экзонов. Нат Жене. 1994 год; 6: 98–105. пмид:8136842
  89. 89. Ниссон П.Э., Элли А., Уоткинс П.С. Протоколы захвата внутренних и 3’-концевых экзонов. Прил. методы ПЦР. 1994 год; 4: С24–39. пмид:

    25

  90. 90. Шимпф С., Фурманн Н., Шайх С., Виссингер Б.Всестороннее исследование кДНК и количественный анализ транскриптов мутантных транскриптов OPA1, содержащих кодоны преждевременной терминации. Хум Мутат. 2008 г.; 29:106–12. пмид:17722006
  91. 91. Бан Т., Хейманн Дж. А., Сонг З., Хиншоу Дж. Э., Чан Д. С. Аллели болезни OPA1, вызывающие доминантную атрофию зрительного нерва, имеют дефекты в кардиолипин-стимулированном гидролизе GTP и мембранных канальцах. Хум Мол Жене. 2010 г.; 19:2113–22. пмид:20185555
  92. 92. Zhang J, Liu X, Liang X, Lu Y, Zhu L, Fu R и др.Новая мутация OPA1, связанная с ADOA, изменяет функцию митохондрий, мембранный потенциал, продукцию АФК и апоптоз. Научный представитель 2017; 7:5704. пмид:28720802
  93. 93. Ю-Вай-Ман П., Гриффитс П.Г., Хауэлл Н., Тернбулл Д.М., Чиннери П.Ф. Эпидемиология наследственной оптической нейропатии Лебера на северо-востоке Англии. Am J Hum Genet. 2016; 98:1271. пмид: 27259056
  94. 94. Клот К., Синофзик М., Кернсток С., Шимпф-Линценбольд С., Шюттауф Ф., Ной А. и др. Новые вероятные патогенные варианты TMEM126A, идентифицированные при несиндромальной аутосомно-рецессивной атрофии зрительного нерва: два клинических случая.БМС Мед Жене. 2019;20:62. пмид:30961538
  95. 95. Лео-Коттлер Б., Ягле Х., Купкер Т., Шимпф С. Как отличить аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва от наследственной оптической нейропатии Лебера. Офтальмолог. 2007; 104:1060–5. пмид:17899121
  96. 96. Барбони П., Савини Г., Каскавилла М.Л., Капорали Л., Милези Дж., Боррелли Э. и др. Ранняя потеря клеток макулярного ганглия сетчатки при доминантной атрофии зрительного нерва: корреляция генотип-фенотип. Am J Офтальмол. 2014; 158: 628–36.е3. пмид: 24

    2

  97. 97. Лоди Р., Тонон С., Валентино М.Л., Иотти С., Клементи В., Малучелли Э. и др. Дефицит продукции митохондриальной АТФ in vivo при доминантной атрофии зрительного нерва, связанной с OPA1. Энн Нейрол. 2004 г.; 56:719–23. пмид:15505825
  98. 98. Pretegiani E, Rufa A, Gallus GN, Cardaioli E, Malandrini A, Federico A. Спастическая параплегия при фенотипе «доминантная атрофия зрительного нерва плюс» из-за мутации OPA1. Мозг. 2011 г.; 134:e195. пмид: 21646330
  99. 99. Dames S, Chou LS, Xiao Y, Wayman T, Stocks J, Singleton M, et al.Разработка анализов секвенирования следующего поколения для митохондриального генома и 108 ядерных генов, связанных с митохондриальными нарушениями. J Мол Диагн. 2013; 15: 526–34. пмид: 23665194
  100. 100. Реннбек С., Ниссен С., Алминд Г.Дж., Гронсков К., Милеа Д., Ларсен М. Генотип-фенотипическая гетерогенность ганглиозных клеток и дефицит внутреннего плексиформного слоя при аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва. Акта Офтальмол. 2015 г.; 93:762–6. пмид: 26385429
  101. 101. Сантарелли Р., Росси Р., Шимеми П., Кама Э., Валентино М.Л., Ла Морджиа С. и др.Слуховая нейропатия, связанная с OPA1: место поражения и результат кохлеарной имплантации. Мозг. 2015 г.; 138: 563–76. пмид: 25564500
  102. 102. Sarzi E, Seveno M, Angebault C, Milea D, Rönnbäck C, Quilès M, et al. Повышенный стероидогенез способствует ранней и тяжелой потере зрения у женщин с атрофией зрительного нерва с преобладанием OPA1. Хум Мол Жене. 2016; 25:2539–2551. пмид: 27260406
  103. 103. Gaier ED, Boudreault K, Nakata I, Jannessian M, Skidd P, DelBono E, et al. Диагностическое генетическое тестирование пациентов с двусторонней невропатией зрительного нерва и сравнение клинических признаков в соответствии со статусом мутации OPA1.Мол Вис. 2017; 23: 548–560. пмид: 28848318
  104. 104. Wang Y, Xu M, Liu X, Huang Y, Zhou Y, Liu Q и др. Целевое секвенирование следующего поколения расширяет мутационный спектр мутаций OPA1 в китайских семьях с атрофией зрительного нерва. Мол Вис. 2019; 25:912–920. пмид:32025183
  105. 105. Кравчак М., Томас Н.С., Хундризер Б., Морт М., Виттиг М., Хампе Дж. и др. Замены одиночных пар оснований в экзон-интронных соединениях генов человека: природа, распространение и последствия для сплайсинга мРНК.Хум Мутат. 2007 г.; 28:150–8. пмид:17001642
  106. 106. Xu X, Wang P, Jia X, Sun W, Li S, Xiao X и др. Оценка патогенности и генотип-фенотипический анализ вариантов OPA1. Мол Генет Геномикс. 2021 21 апр. pmid:33884488
  107. 107. Дель Дотто В., Фогацца М., Мусиани Ф., Мареска А., Алео С.Дж., Капорали Л. и др. Расшифровка патогенности мутаций OPA1 путем комбинированного анализа моделей клеток человека, мыши и дрожжей. Биохим Биофиз Акта Мол Базис Дис. 2018; 1864: 3496–3514.пмид:30293569
  108. 108. Чао де ла Барка Дж. М., Фогацца М., Руголо М., Чупин С., Дель Дотто В., Гелли А. М. и др. Метаболомические признаки вариантов OPA1 коррелируют с их фенотипом in vitro и предсказывают клиническую тяжесть. Хум Мол Жене. 2020;29:1319–1329. пмид:32202296
  109. 109. Li D, Wang J, Jin Z, Zhang Z. Структурные и эволюционные характеристики динамин-родственной GTPase OPA1. Пир Дж. 2019; 7:e7285. пмид:31328044

%PDF-1.4 % 1573 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 1573 197 0000000016 00000 н 0000004296 00000 н 0000004577 00000 н 0000004643 00000 н 0000004685 00000 н 0000004734 00000 н 0000004782 00000 н 0000008881 00000 н 0000009231 00000 н 0000009318 00000 н 0000009408 00000 н 0000009501 00000 н 0000009611 00000 н 0000009674 00000 н 0000009783 00000 н 0000009846 00000 н 0000009998 00000 н 0000010061 00000 н 0000010172 00000 н 0000010294 00000 н 0000010357 00000 н 0000010587 00000 н 0000010709 00000 н 0000010826 00000 н 0000010889 00000 н 0000011059 00000 н 0000011204 00000 н 0000011302 00000 н 0000011365 00000 н 0000011536 00000 н 0000011664 00000 н 0000011767 00000 н 0000011830 00000 н 0000012020 00000 н 0000012149 00000 н 0000012212 00000 н 0000012348 00000 н 0000012446 00000 н 0000012509 00000 н 0000012641 00000 н 0000012704 00000 н 0000012909 00000 н 0000012972 00000 н 0000013165 00000 н 0000013266 00000 н 0000013370 00000 н 0000013433 00000 н 0000013496 00000 н 0000013559 00000 н 0000013657 00000 н 0000013758 00000 н 0000013821 00000 н 0000013884 00000 н 0000013947 00000 н 0000014010 00000 н 0000014147 00000 н 0000014210 00000 н 0000014394 00000 н 0000014495 00000 н 0000014597 00000 н 0000014660 00000 н 0000014791 00000 н 0000014854 00000 н 0000014990 00000 н 0000015053 00000 н 0000015176 00000 н 0000015239 00000 н 0000015408 00000 н 0000015471 00000 н 0000015644 00000 н 0000015707 00000 н 0000015860 00000 н 0000015977 00000 н 0000016139 00000 н 0000016248 00000 н 0000016375 00000 н 0000016438 00000 н 0000016549 00000 н 0000016612 00000 н 0000016736 00000 н 0000016799 00000 н 0000016912 00000 н 0000016975 00000 н 0000017137 00000 н 0000017200 00000 н 0000017263 00000 н 0000017326 00000 н 0000017389 00000 н 0000017452 00000 н 0000017607 00000 н 0000017669 00000 н 0000017759 00000 н 0000017868 00000 н 0000017975 00000 н 0000018089 00000 н 0000018151 00000 н 0000018213 00000 н 0000018275 00000 н 0000018406 00000 н 0000018539 00000 н 0000018601 00000 н 0000018732 00000 н 0000018794 00000 н 0000018856 00000 н 0000018918 00000 н 0000019036 00000 н 0000019099 00000 н 0000019217 00000 н 0000019280 00000 н 0000019398 00000 н 0000019461 00000 н 0000019578 00000 н 0000019641 00000 н 0000019758 00000 н 0000019821 00000 н 0000019938 00000 н 0000020001 00000 н 0000020118 00000 н 0000020181 00000 н 0000020298 00000 н 0000020361 00000 н 0000020478 00000 н 0000020541 00000 н 0000020658 00000 н 0000020721 00000 н 0000020838 00000 н 0000020901 00000 н 0000020964 00000 н 0000021027 00000 н 0000021090 00000 н 0000021153 00000 н 0000021322 00000 н 0000021385 00000 н 0000021520 00000 н 0000021583 00000 н 0000021745 00000 н 0000021808 00000 н 0000021932 00000 н 0000021995 00000 н 0000022108 00000 н 0000022171 00000 н 0000022312 00000 н 0000022375 00000 н 0000022506 00000 н 0000022569 00000 н 0000022725 00000 н 0000022788 00000 н 0000022948 00000 н 0000023011 00000 н 0000023149 00000 н 0000023212 00000 н 0000023275 00000 н 0000023338 00000 н 0000023465 00000 н 0000023528 00000 н 0000023715 00000 н 0000023778 00000 н 0000023892 00000 н 0000023955 00000 н 0000024141 00000 н 0000024204 00000 н 0000024317 00000 н 0000024380 00000 н 0000024443 00000 н 0000024506 00000 н 0000024619 00000 н 0000024682 00000 н 0000024858 00000 н 0000024921 00000 н 0000024984 00000 н 0000025047 00000 н 0000025108 00000 н 0000025183 00000 н 0000025226 00000 н 0000025301 00000 н 0000025325 00000 н 0000030928 00000 н 0000030952 00000 н 0000037618 00000 н 0000037642 00000 н 0000044658 00000 н 0000044682 00000 н 0000050895 00000 н 0000050919 00000 н 0000057361 00000 н 0000057385 00000 н 0000063654 00000 н 0000063678 00000 н 0000070179 00000 н 0000070203 00000 н 0000070411 00000 н 0000073090 00000 н 0000073916 00000 н 0000074812 00000 н 0000074891 00000 н 0000005021 00000 н 0000008857 00000 н трейлер ] >> startxref 0 %%EOF 1574 0 объект > >> эндообъект 1575 0 объект > эндообъект 1576 0 объект [ 1577 0 Р 1578 0 Р ] эндообъект 1577 0 объект > эндообъект 1578 0 объект > эндообъект 1579 0 объект > эндообъект 1768 0 объект > поток H|V}TSO4jb15D0=KT “NsH:dD4\7AjDQ ;vXxtremeBd!”A(! s콸֞So>”.xN=ntcbRvzJvCK”q(Wb 8xmv

Помогают ли добавки при непереносимости гистамина?

Диаминоксидаза (DAO) является важным пищеварительным ферментом в организме. Некоторые люди принимают добавки диаминоксидазы, чтобы помочь при непереносимости гистамина, что может вызвать мигрень и головные боли

Вот что вам нужно знать о DAO и о том, могут ли добавки помочь при непереносимости гистамина

Что такое диаминоксидаза (DAO)

Диаминоксидаза (DAO) — это фермент, который ваше тело заставляет расщеплять гистамин из продуктов.Если ваше тело не производит достаточно DAO, у вас может быть дефицит диаминоксидазы. ‌

Без достаточного количества этого фермента может возникнуть непереносимость гистамина, также называемая пищевым гистаминозом или энтеральным гистаминозом. Это может вызвать у вас тошноту, когда вы едите продукты, содержащие гистамин.

Некоторые высокостастаминные продукты питания включают в себя:

  • Wine
  • Avocado
  • Avocado
  • орехи
  • 0
  • грибы
  • 9042
  • грибы
  • шоколад
  • Ellfish
  • яйца
  • жирная рыба
  • Clainberryies
  • Ананас

Непереносимость гистамина отличается от аллергии тем, что она не связана с какой-то конкретной пищей и не вызывает реакций иммунных клеток.При этой непереносимости иногда бывает трудно точно определить, какая пища вызывает у вас симптомы. ‌

Ваше тело также вырабатывает гистамин. Если у вас слишком много гистамина в кишечнике и он высвобождается из ваших клеток, вы можете получить слишком много гистамина, накапливающегося в крови. Это вызывает симптомы, в том числе:

  • мигрени
  • Blauiting
  • Чувство больных
  • GAS
  • GAS
  • ГАЗ
  • Rathing
  • Запор
  • Fullness
  • Мускулистые боли
  • Боль
  • Thutsy Nose
  • Asthma
  • Головокружение
  • Псориаз 

Преимущества добавок диаминоксидазы

Добавки диаминоксидазы (ДАО) — это безрецептурные препараты, которые восстанавливают фермент диаминоксидазы в организме.Они помогают расщеплять продукты, богатые гистамином, и могут уменьшить симптомы непереносимости гистамина.

Исследования показывают, что эти добавки могут облегчить головную боль, проблемы с пищеварением и кожные реакции. Хотя эти исследования показывают положительные результаты, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как работают добавки DAO и могут ли они помочь уменьшить симптомы непереносимости гистамина у большинства людей.

Мигрень и головные боли. В одном исследовании люди с нерегулярной мигренью принимали ДАО в течение более одного месяца.Добавка значительно сократила продолжительность приступов мигрени почти на 90 минут.

Пищеварительные симптомы. У людей с непереносимостью гистамина, которые принимали добавки DAO, наблюдалось улучшение как минимум одного пищеварительного симптома. Это исследование было небольшим, поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы понять эти эффекты.

В другом исследовании пациенты с непереносимостью гистамина, которые принимали добавки DAO в течение четырех недель, испытывали меньше и менее интенсивные симптомы пищеварения. Исследователи предположили, что слизистая оболочка кишечника могла зажить во время приема добавки.‌

Кожные заболевания . Добавки DAO также могут помочь облегчить симптомы крапивницы. В одном контролируемом исследовании люди с низким уровнем DAO и хронической крапивницей, принимавшие DAO, смогли снизить дозу антигистаминных препаратов.

Риски, связанные с добавками диаминоксидазы

Одна из проблем непереносимости гистамина заключается в том, что не существует тестов, которые могли бы ее диагностировать. Таким образом, хотя добавки DAO могут помочь при некоторых симптомах, их может быть небезопасно принимать, если у вас на самом деле нет этого заболевания.‌

Кроме того, не существует каких-либо стандартов для изготовления добавок, поэтому вы можете найти продукты с другими рекомендациями и дозировками и нечеткими этикетками. Это может быть небезопасно для употребления.

Некоторые добавки изготавливаются из экстрактов почек животных, особенно почек свинины. Это может быть важно, если вы соблюдаете религиозные или другие диетические ограничения на продукты животного происхождения. ‌

Однако, как правило, еще недостаточно качественных исследований, чтобы точно знать, как работают добавки DAO и каковы их безопасность.Необходимы более масштабные исследования с участием большего числа людей, получающих лечение в течение более длительного периода времени.

Альтернативы добавкам диаминоксидазы

Непереносимость гистамина может быть вызвана многими факторами, но один из способов справиться с симптомами без добавок — соблюдать диету с низким содержанием гистамина. Это может предотвратить накопление слишком большого количества гистамина в организме, что может улучшить симптомы.

Клинические исследования показывают, что диета с низким содержанием гистамина может уменьшить непереносимость гистамина. Результаты показывают, что более 50% людей сообщили об уменьшении симптомов.Однако некоторые исследования показали, что диета с низким содержанием гистамина не изменила активность ферментов в организме.

Конкретных рекомендаций по диете с низким содержанием гистамина нет, поскольку гистамин содержится во множестве различных продуктов (см. список выше). Вы можете попытаться исключить продукты, которые вызывают у вас больше всего симптомов.

Соображения относительно диаминоксидазы и непереносимости гистамина

DAO — это важный фермент, который помогает расщеплять пищу. Недостаток DAO может вызывать симптомы, похожие на аллергию, но таковыми не являющиеся.‌

Вместо того, чтобы принимать добавки DAO, лучшим подходом может быть отказ от продуктов с высоким содержанием гистамина, которые вас беспокоят. Если у вас есть симптомы и вы планируете принимать добавки DAO, сначала поговорите со своим врачом.

HLA-DOA, 26-217aa, Человек, Его метка, E.coli, IBATGP2186 | Белки/пептиды

Каталожный номер:
IBATGP2186

концентрация:
1 мг/мл (определено методом Брэдфорда)

формулировка:
Жидкость.В 20 мМ трис-HCl-буфере (pH 8,0), содержащем 0,4 М UREA, 10 % глицерина

молекулярный_вес:
24,1 кДа (215 аминокислот)

примечаний:
Только для исследовательских целей, не для использования в диагностических процедурах.
Спецификация этого продукта (см. выше) предназначена только для примера. Пожалуйста, обратитесь к таблице данных, прилагаемой к белку, для получения точной информации.

Другие названия:
Антиген гистосовместимости HLA класса II, альфа-цепь DO, HLA-ДНК, HLA-DZA, HLADZ

чистота:
> 90% по данным SDS – СТР.

размер:
100 мкг

хранилище:
Кратковременно (1-2 недели) можно хранить при температуре +4C.Для длительного хранения разделите на аликвоты и храните при температуре -20°C или -70°C. Избегайте повторяющихся циклов замораживания и оттаивания.

HP Business Outlet | HP

Наша политика возврата составляет 10 дней с момента доставки. Если срок возврата вашего заказа истек, обратитесь в службу технической поддержки HP за поддержкой продукта.

Продукты должны быть в оригинальной упаковке и должны включать все руководства, шнуры питания, установленное программное обеспечение и опции HP, чтобы иметь право на возврат.Для всех возвратов вы должны сначала получить Разрешение на возврат товара (RMA), связавшись с отделом продаж HP Business по телефону 1-888-385-5408 или по электронной почте[email protected]

Чтобы узнать статус вашего возврата, отправьте электронное письмо по адресу[email protected], указав свой номер RMA.

Обратите внимание, что компания HP не принимает возврат следующих продуктов (за исключением дефектных):

  • Открытая память
  • Открытое программное обеспечение и расходные материалы, т.е.е. картриджи для принтеров, бумага и т. д.
  • Загрузка программного обеспечения в электронном виде
  • Запасные части, поставляемые службой технической поддержки, и
  • Продукт, который нельзя связать с номером заказа HP Business Outlet
  • Продукт, который был модифицирован путем установки дополнительного программного обеспечения или опций или с которого были удалены серийные номера

Компания HP не принимает возвраты наложенным платежом.

Компания HP оставляет за собой право отказать в возврате в случае повторных возвратов.

Компания HP оставляет за собой право отказать или ограничить количество любому лицу, которое, по нашему мнению, может приобретать товары для перепродажи. Продажи любому, кого руководство считает торговым посредником или оптовым покупателем, являются окончательными, и обмен или возврат не предоставляются.

Расходы по обратной доставке несет клиент; если HP специально не согласилась на иное.По запросу метка вызова может быть предложена клиенту по разумной цене.

Ваш возврат будет инициирован, как только мы получим ваш возврат. После того, как HP получит ваш возврат, он будет проверен и сравнен с RMA. Все детали и оборудование, включенные в первоначальный заказ, должны быть включены (включая, помимо прочего, клавиатуру, мышь, программное обеспечение, динамики, аксессуары, дисководы, память, микропроцессоры и процессорные платы). После завершения подтверждения возврат обрабатывается на складе, и кредит выдается с использованием той же формы оплаты, которая использовалась для покупки.В зависимости от вашего финансового учреждения, обычный процесс обычно занимает 7-14 рабочих дней. За неполные возвраты кредиты не выдаются.

Когда вы возвращаете товары из группы приобретенных товаров, на оставшуюся потраченную сумму больше не может распространяться какая-либо скидка, которую вы могли получить (например, на подарки при покупке, бесплатные подарки, покупка в количестве). В этом случае скидка вычитается из цены, которую вы заплатили за возвращенный товар.Чтобы получить полный возврат средств, необходимо вернуть все предметы из первоначальной покупки.

Если возвращенная посылка не соответствует RMA, возврат будет отложен или в нем будет отказано.

Возврат исправных изделий

RMA должны быть запрошены в течение 10 дней после даты доставки.

Компания HP по своему собственному усмотрению может принять возврат, запрошенный более чем через 10 дней после даты доставки, при условии уплаты комиссии за пополнение запасов в размере 25%.Плата за пополнение вычитается из выданной суммы возврата.

Дефектный продукт и неработоспособный по прибытии (DOA)

Для диагностики продукта, который может быть дефектным или неисправным, следует обратиться в службу технической поддержки HP по телефону 1-800-HP-Invent (800-474-6836) для диагностики и ремонта. Служба технической поддержки HP проведет диагностику проблемы и при необходимости разрешит ремонт или замену продукта. В зависимости от условий вашей гарантии может быть направлен технический специалист для диагностики или ремонта неисправного продукта.Если продукт выйдет из строя в течение срока действия ограниченной гарантии, клиент может получить поддержку, посетив службу поддержки HP по адресу http://support.hp.com, чтобы пообщаться с виртуальным агентом, найти авторизованных поставщиков услуг поддержки, загрузить программное обеспечение или обратиться к специалистам службы технической поддержки HP.

Неисправный блок

Чтобы сообщить о дефекте продукта по прибытии (DOA), покупатель должен обратиться в Центр поддержки клиентов HP по телефону 1-800-HP-Invent (800-474-6836) для проведения диагностики и ремонта или разрешения на замену или возврат продукта. .

Если продукт выходит из строя в течение срока действия ограниченной гарантии, а предложения, содержащиеся в документации по продукту, не решают проблему, клиент может получить поддержку, посетив раздел «Поддержка и драйверы» на веб-сайте www.hp.com, чтобы найти авторизованных поставщиков услуг поддержки, отправить вопросы в HP. Специалисты службы технической поддержки или загрузите программное обеспечение.

Потеря или повреждение, связанные с транспортировкой

Вы должны отметить повреждения или недостачу в документе, подтверждающем доставку, во время доставки, и вы должны сообщить о повреждениях или недостаче в течение 10 дней, связавшись с отделом продаж HP по телефону 1-888-385-5408 или по электронной почте[email protected]ком. Пожалуйста, сообщите номер вашего заказа.

Вы должны сообщить о скрытом повреждении, т.е. когда коробка в хорошем состоянии, но товар отсутствует или поврежден, в течение пяти рабочих дней после доставки. Отметьте повреждения и сделайте фотографии. Перевозчики оставляют за собой право проводить осмотр на месте в пункте назначения доставки. Если перевозчику не разрешено осматривать товар, претензия не может быть подана, и товар на замену не предоставляется. Когда претензия перевозчика подтверждена или перевозчик отказывается от проверки, HP предоставит RMA для возврата поврежденного продукта, обработает кредит на повреждение или недостачу и введет заказ на замену продукта.

  • Клиенты должны получить квитанцию ​​и расписаться о доставке поврежденного продукта
  • Клиент должен указать несоответствие в доставке перевозчику (например, недостача или повреждение коробки) в «Подтверждении доставки»
  • Клиент подписывает «Доказательство доставки» и сохраняет копию.
  • Заказчик отправляет копию «Подтверждения доставки» в HP в течение пяти (5) рабочих дней.
  • Клиент документирует повреждения цифровыми фотографиями, если таковые имеются
  • Клиент возвращает товар в HP с использованием RMA, оригинальных упаковочных материалов и оригинальной транспортной коробки, если таковые имеются.
Подготовка изделия к возврату
  • Позвоните представителю HP Business Outlet по телефону 1-800-658-1131, чтобы получить номера разрешений на возврат товаров (RGA).
  • Упакуйте продукт, включая «Упаковочный лист», который включает исходный номер заказа, номер(а) детали, количество и применимый(е) серийный номер(а) для возвращаемого продукта(ов).
  • Для возврата товара необходимо использовать оригинальную коробку и упаковочный материал.
  • Удалите все почтовые этикетки снаружи коробки, на которых указан адрес клиента.Подготовьте и прикрепите новый почтовый ярлык с номерами RMA и адресом центра возврата. Не пишите на упаковке .
  • Если в одной и той же коробке возвращается продукт для более чем одного RMA, убедитесь, что все номера RMA указаны как на почтовой этикетке, так и в упаковочном листе. Если продукты получены в Центре возврата без действительных номеров RMA на почтовой этикетке, возврат средств будет отложен или товар может быть отклонен и возвращен покупателю.

Примечание. Перед отправкой возврата в HP обязательно сделайте резервную копию всех данных на жестком диске (дисках) и любом другом устройстве хранения продукта. Удалите всю конфиденциальную, проприетарную и личную информацию, а также съемные носители, такие как флэш-накопители, компакт-диски и PC-карты. HP не несет ответственности за любую конфиденциальную, проприетарную или личную информацию; потерянные или поврежденные данные; или поврежденные или утерянные съемные носители, которые могут быть включены в ваш возврат.

Тег вызова может быть выдан по запросу на возврат продукта. Любые сборы за позывной тег могут быть вычтены из кредита, причитающегося клиенту.

Подтверждение доставки для возврата

Покупателям, которые возвращают товар без выданного HP бирки вызова, рекомендуется выбрать перевозчика, который предоставляет номера для отслеживания и страховку, например USPS, UPS или FedEx.Клиент несет ответственность за надлежащую упаковку возвращаемого товара во избежание повреждения или потери продукта по пути в Центр возврата HP. Когда клиент приобретает страховое покрытие у перевозчика, ответственность за взыскание претензий, связанных с убытком или ущербом перевозчика, возлагается на клиента.

Подписи, подтверждающие подтверждение доставки, можно использовать для определения того, была ли коробка получена в центре возврата HP. Если товары объединены в одну коробку, POD нельзя использовать для подтверждения получения определенных товаров или количеств.Если вы возвращаете продукт вне этого процесса, ваш кредит или замена могут быть отложены до подтверждения доставки на наш склад. Клиент берет на себя риск потери и оплаты обратной перевозки.

Что такое АДОА | Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва

Часто задаваемые вопросы.

ССЫЛКИ

1. Кьер П. (1959). «Детская атрофия зрительного нерва с доминантным типом наследования: клиническое и генетическое исследование 19 датских семей». Акта офтальмологическая.Дополнение 164 (Дополнение 54): 1–147. PMID 13660776.

 

2. Ю-Вай-Ман, П.; Гриффитс, П.Г.; Горман, Г.С.; Лоуренко, см; Райт, А. Ф.; Ауэр-Грумбах, М.; Тоскано, А; Мусумечи, О; Валентино, мл.; Капорали, Л; Ламперти, К; Таллаксен, КМ; Даффи, П.; Миллер, Дж.; Уиттакер, Р.Г.; Бейкер, MR; Джексон, М.Дж.; Кларк, член парламента; Диллон, Б; Чермин, Б; Стюарт, JD; Хадсон, Г.; Ренье, П; Бонно, Д.; Маркес В., младший; Ленарс, Г.; Макфарланд, Р.; Тейлор, RW; Тернбулл, DM; Вотруба, М; Зевиани, М; Карелли, В.; Биндофф, Луизиана; Хорват, Р.; Амати-Бонно, П.; Чиннери, ПФ (март 2010 г.).«Мультисистемное неврологическое заболевание часто встречается у пациентов с мутациями OPA1». Мозг: журнал неврологии 133 (Pt 3): 771–86. дои: 10.1093/мозг/awq007. PMC 2842512. PMID 20157015.

 

3. Делеттр, К.; Ленарс, Г.; Гриффойн, Дж. М.; Гигарел, Н; Лоренцо, К; Беленгер, П; Пеллоквин, Л; Гросджордж, Дж.; Турк-Карел, К; Перре, Э; Астари-Декекер, К; Ласкеллек, Л; Арно, Б; Дюкомман, Б; Каплан, Дж.; Хамель, Ч.П. (октябрь 2000 г.). «Ядерный ген OPA1, кодирующий митохондриальный белок, родственный динамину, мутирует при доминантной атрофии зрительного нерва».Генетика природы 26 (2): 207–10. дои: 10.1038/79936. PMID 11017079. Cite использует устаревший параметр |coauthors= (справка)

.

 

4. OMIM: Атрофия зрительного нерва 1 OMIM 165500

 

5. Votruba, 1998. (Вотруба; Мур, А.Т.; Бхаттачарья, С.С. (1998). «Клинические особенности, молекулярная генетика и патофизиология доминантной атрофии зрительного нерва». Журнал медицинской генетики 35 (10): 793–800. doi :10.1136/jmg.35.10.793. PMC 1051452. PMID 9783700.

 

6.Главная страница генетики Reference.com

 

7. Гай Ленарс и соавт. Доминантная атрофия зрительного нерва. Orphanet Journal of Rare Diseases.