Диагноз cin 2: Что такое дисплазия шейки матки как её вылечить?

Содержание

Дисплазия шейки матки 2 степени – лечение за 1 процедуру и БЕЗ ОПЕРАЦИИ!

Дисплазия шейки матки 2 степени лечится сегодня за одну процедуру и без операции

Афанасьев Максим Станиславович. Д.м.н., профессор, онколог, хирург, онкогинеколог, гинеколог-иммунолог, эксперт по лечению дисплазии и рака шейки и тела матки.

Дисплазия шейки матки – грозное и, увы, распространённое женское заболевание. Откройте любой гинекологический форум и вы увидите, что каждый третий вопрос о том, как лечить дисплазию и можно ли надеяться на благоприятный прогноз. Этот материал я написал с целью развеять укоренившиеся заблуждения по поводу дисплазии шейки матки 2 степени – как избыточно оптимистичные, так и необоснованно негативные. В своей статье я постараюсь ответить на все вопросы. Вы узнаете способы лечения дисплазии шейки матки 2 степени и опасность выжидательной тактики применительно к этому диагнозу. При этом я не буду призывать вас делать операцию.

Уже более 15 лет я занимаюсь патологией шейки матки, последние 8 лет практикую лечение предраковых состояний безоперационным методом фотодинамической терапии.

И в своем материале подробно остановлюсь на этой новой нехирургической методике, которая позволяет вылечить дисплазию за один сеанс.

Что такое дисплазия шейки матки 1-2 степени и чем она опасна?

Дисплазия — это процесс на слизистой, при котором эпителий цервикального канала и влагалищной части шейки матки заменяется нетипичными клетками.

Этот процесс в 99 % случаев запускается после инфицирования папилломавирусом так называемого высокого онкогенного риска 16, 18, 31, 33, 35, 45 или 66 серотипов. ДНК вируса встраивается в ДНК клетки эпителия и вызывает в ней многочисленные негативные изменения. Накопление повреждений приводит к прогрессированию заболевания и вызывает со временем перерождение клеток в злокачественные.

Курение, неблагоприятная наследственность, снижение иммунитета, агрессивная городская среда и другие факторы уменьшают сопротивляемость организма, облегчают вирусу его разрушительную работу и ускоряют этот процесс.

Начальные стадии этого процесса классифицируются как легкая дисплазия 1 степени. Самой тяжелой степенью дисплазии в отечественной классификации является третья. Дисплазия цервикального канала 2 степени в онкогинекологии считается средним по тяжести процессом.

По какой-то причине до сих пор эффективной считается консервативное медикаментозное лечение дисплазии второй степени иммуномодуляторами. В литературе для терапевтов-гинекологов поощряется также тактика полного отказа от лечения: в ожидании самопроизвольного выздоровления женщину рекомендуют регулярно наблюдать и держать тем самым развитие процесса под контролем. Считается, что от момента появления первых симптомов дисплазии развитие рака шейки матки занимает 3 – 5 лет. Что дисплазия эпителия 1 2 степени в течение 1 – 2 лет никак не прогрессирует, а в 30% случаев происходит самоизлечение. Согласно данным медицинской литературы, в случае прогрессирования переход между степенями занимает от 1 года до 2.

Переход от дисплазии 3 степени до инвазивного рака занимает 2-3 года.

Ничуть не умаляя достоинств иммуномодуляторов и тактики наблюдения, хочу со всей ответственностью заявить, что ситуация на сегодняшний день кардинально отличается от описываемой в учебниках. В своей практике я всё чаще наблюдаю недостоверность этих данных и значительное укорочение промежутков перехода дисплазии между стадиями. Самое страшное последствие диспластических изменений – это рак. Наблюдение и медикаментозное лечение дисплазии 2 и 3 степени приводят к печальным последствиям. Ко мне приходят пациентки, которые регулярно наблюдаются у гинеколога по поводу дисплазии, когда неопасный на первый взгляд процесс всего за 6 месяцев переходит в инвазивный рак. В последнем случае единственное возможное лечение – полное удаление матки и яичников по жизненным показаниям и лучевая терапия.

У этого явления две причины. С одной стороны сам вирус папилломы становится все более агрессивным. С другой стороны – врачи женских консультаций не всегда адекватно оценивают тяжесть дисплазии и связанные с нею риски. Поэтому при выделении в анализах ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 45, 66 серотипов или подозрении на дисплазию я рекомендую получить консультацию узкого специалиста – онкогинеколога. Диагноз «дисплазия эпителия 2 степени» говорит об активном, выраженном процессе, является истинным предраком, и требует безотлагательного лечения.

О чём говорит диагноз CIN шейки матки 1 2 степени?

В международной классификации применяются иные термины, некоторые из них прижились и у нас.

Таблица соответствия разных классификаций неопластических заболеваний шейки матки
LSIL CIN I дисплазия 1 степени
HSIL CIN II дисплазия 2 степени
CIN III дисплазия 3 степени рак in situ
инвазивный рак рак инвазивный рак

Дисплазия CIN 2 шейки матки расшифровывается как цервикальная интраэпителиальная неоплазия и означает умеренную степень поражения слизистой. CIN 3 — третью, тяжёлую степень поражения и рак ин ситу, то есть без прорастания в окружающие ткани. Между тем в последней международной классификации 2012 года нет разделения на вторую и третью степени дисплазии. Сегодня выделяют только легкую степень LSIL и тяжелую – HSIL. LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion) означает лёгкую дисплазию 1 степени, HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion) соответствует дисплазии 2–3 степени. В данной классификации дисплазия 2 и 3 объединены, так как они обладают высоким потенциалом к перерождению и требуют одинакового подхода к лечению. Введением новой классификации медицинские круги фактически подтверждают серьезную опасность дисплазии второй степени.

Международные протоколы рекомендуют при HSIL применять исключительно хирургическое иссечение и категорически не оставляют места для консервативного лечения иммуномодуляторами и пассивной тактике наблюдения.

Как диагностируется дисплазия

У заболевания отсутствуют видимые симптомы, поэтому для своевременной диагностики необходим осмотр врача-гинеколога один раз в год. Это может быть ваш участковый врач. Но ни гинекологический мазок, ни УЗИ не помогают в выявлении предраковых заболеваний шейки матки. Запомните стандартный международный алгоритм:

  • Цитология – исследование соскоба с шейки матки методом жидкостного цитологического исследования.
  • Кольпоскопия – осмотр шейки матки под микроскопом.
  • Биопсия шейки матки и гистологическое исследование биопата (гистология, или патоморфологическое исследование).
  • Новый метод диагностики патологических изменений на шейке матки – флюоресцентная диагностика.

Если диагноз «дисплазия эпителия 1 2 степени» подтверждается, то с этого самого момента вы должны начать посещать онкогинеколога 1 раз в 6 – 12 месяцев. В своей практике я придерживаюсь максимально щадящего подхода, особенно по отношению к нерожавшим женщинам. Биопсия шейки матки при дисплазии 2 степени представляется мне необоснованно травматичной процедурой.

Поэтому я строюсь избегать ее и для диагностики использую комплекс из трех современных методов. Жидкостное цитологическое исследование с видео кольпоскопией и флюоресцентной диагностикой позволяет мне не проводить биопсию и ставить при этом правильный диагноз.

Особенности течения заболевания сегодня

Для удобства приведу свои наблюдения в виде списка.

  • За всю свою практику я не встречал ни одного случая самоизлечения с диагнозом «дисплазия шейки матки 1-2 степени».
  • Дисплазия и рак встречаются даже у молодых нерожавших девушек и женщин 25-39 лет и протекают бессимптомно.
  • Вирус папилломы человека стал более агрессивным. После постановки диагноза «дисплазия 1» и до диагноза «инвазивный рак шейки матки» может пройти всего год. К сожалению, терапевты-гинекологи не информируют своих пациенток об опасности дисплазии и, соответственно, не направляют за профессиональной консультацией к онкогинекологу.
  • Каждый этап лечения делает вирус все более резистентным.
    Так, 2–3 конизации приводят к феноменальной устойчивости вируса и невосприимчивости его к другим методам лечения. Соответственно, в этом случае здоровье женщины приходится сохранять удалением матки.

Устаревшие методы лечения дисплазии 2 степени

Видео научного доклада с конференции в г. Астрахань

Пограничная дисплазия между 2 и 3 степенью является прямым показанием к конизации шейки матки. Некоторые хирурги рекомендуют даже радикальное удаление шейки матки при дисплазии 2 степени. В своей практике к конизации шейки матки при любой степени дисплазии я прибегаю крайне редко, так как эта хирургическая операция имеет целый ряд недостатков:

  • Она психологически тяжело переносится.
  • Требует длительного восстановления.
  • Чревата осложнениями – от кровотечения до снижения и полной потери репродуктивной функции – впоследствии наблюдаются как серьезные затруднения с зачатием, так и с возможностью вынашивания плода.
  • Самый главный недостаток конизации как метода лечения в том, что он не устраняет причину заболевания – вирус папилломы человека. Даже при высокой конизации пораженный вирусом эпителий сохраняется в верхних отделах цервикального канала шейки матки.
  • Назначенные после конизации методы коррекции иммунитета не оказывают прямого влияния на папилломавирус. Поэтому говорить об окончательном излечении после конизации не приходится.
  • Конизация имеет высокий процент рецидивов. По разным официальным данным в течение года дисплазия «возвращается» у 50-70% пролеченных женщин.
  • Рецидив всегда сопровождается усугублением диагноза: дисплазия второй степени переходит в третью, третья – в рак ин ситу шейки матки.
  • На фоне рецидива требуются повторная конизация.
  • Часто повторная конизация невозможна, тогда выполняется ампутация шейки матки.

Давайте поподробнее остановимся на некоторых моментах. Шейка матки — это защитный барьер между внутренней средой организма и внешней средой. Операция конизации и тем более ампутации приводит к тому, что этот барьер становится несостоятельным. Для сравнения представьте себе окно, выходящее на оживленную улицу. Окно закрыто – в помещении всё нормально: шум, пыль и холод остаются снаружи. Но стоит открыть окно – и всё тут же проникает внутрь. Так же и в случае, если удаляют шейку матки. У оперированных женщин чаще наблюдаются воспалительные заболевания. Снижаются шансы забеременеть и родить самостоятельно. Так как шейка матки после операции становится короче, часто она не выдерживает тяжесть плода и после 16 недели произвольно раскрывается. Так как цервикальный канал после конизации заживает с формированием рубца, шейка в родах раскрывается недостаточно и не может обеспечить прохождение ребёнка по родовым путям.

Конизация не может считаться эффективным методом лечения дисплазии, так как помогает всего в 30% случаев. Часть шейки матки с изменёнными клетками удаляется, но вирус остаётся в цервикальном канале и активно начинает новую экспансию. В 70% случаев он вызывает рецидив всего через год после операции.

Современное лечение дисплазии шейки матки 2 степени не требует операции

Медикаментозные и хирургические методы при дисплазии неэффективны и не приводят к выздоровлению. Что предлагаю я?

Современный терапевтический метод фотодинамической терапии (ФДТ) лишен всех недостатков предыдущих методов, обеспечивает 95% выздоровление уже после первого сеанса и является гарантией против развития рецидивов в дальнейшем.

Я работаю в этом направлении уже более восьми лет – провожу лечение дисплазии и других вирус-ассоциированных заболеваний: лейкоплакии, эктропиона, папиллом. Лечу рак шейки матки до 2 стадии включительно. Конечно же, при онкологическом процессе требуется не один сеанс, но факт остаётся фактом — избавиться от начальной стадии рака можно, не прибегая к операции.

95% положительных результатов и отсутствие рецидива на протяжении 8 лет наблюдения говорят сами за себя.

В чём заключается фотодинамическая терапия

Лечение основано на действии лазерного луча и протекает в несколько этапов.

  • Процедура начинается с внутривенного введения фотосенсибилизатора Фотодитазина или Ревиксана за 2 часа до сеанса ФДТ. Это вещество, которое избирательно накапливается в диспластически изменённых и воспаленных клетках шейки матки.
  • При помощи специальных световодов по особой, разработанной мной методике, я облучаю шейку матки и полость цервикального канала. На каждом этапе я индивидуально подбираю необходимую дозу света для достижения адекватного фотодинамического эффекта.
  • Под действием лазерного луча фотосенсебилизатор вступает в химическую реакцию с кислородом с выделением так называемого активного синглетного кислорода и других токсических продуктов, которые механически разрушают больные клетки. Но на этом его действие не заканчивается. Кислород сам по себе является агрессивной средой для вируса папилломы и других инфекции и уничтожает их.
  • На здоровые клетки свет воздействия не оказывает и никак их не повреждает.
  • Через некоторое время после сеанса запускаются иммунные механизмы — происходит атака атипичных клеток и продуктов их распада.

Избавляясь от вирусной и бактериальной инфекции, я устраняю саму первопричину заболевания и предотвращаю его рецидив. Лечение умеренной дисплазии 2 степени проводится в условиях операционной под общим наркозом. Хотя процедура и считается относительно безболезненной, для достижения максимального эффекта требуется абсолютная неподвижность, которая недостижима, если пациентка испытывает дискомфорт, жжение и покалывание. Кроме того, я стараюсь оградить пациенток от любых неприятных ощущений.

Как происходит заживление

Спустя 6–7 недель после сеанса фотодинамической терапии слизистая заживает без рубцов. Очаговая дисплазия 2 степени устраняется, на ее месте формируется здоровая ткань. В последующем я провожу 3-кратный контрольный осмотр с интервалом в три месяца, на каждом осмотре выполняю кольпоскопию и жидкостную цитологию. После лечения поддерживаю обратную связь со всеми пациентками.

Беременность при дисплазии 2 степени

Очаговая дисплазия 1-2 степени на фоне беременности не требует никаких активных действий и агрессивного лечения. Показано только наблюдение у онкогинеколога. На тактику ведения беременности заболевание не влияет – правда, в определённых случаях рекомендуется выбрать оперативную тактику родорозрешения путём операции Кесарева сечения. Лечится женщина только после рождения ребёнка.

Я должен обратить ваше внимание, что даже успешное лечение CIN 2 шейки матки не является гарантией против повторного заражения вирусом папилломы человека в будущем. Поэтому следует очень внимательно относиться к выбору полового партнёра и обязательно пользоваться презервативами.

Дисплазия плоского эпителия 2 степени – то состояние постоянно висящего над головой дамоклова меча, от которого лучше один раз пролечиться и избавить себя от рисков озлокачествления на всю оставшуюся жизнь. Фотодинамическая терапия – это высокотехнологичный метод нового поколения. Фактически, в нем реализована мечта всех врачей о лечении, которое воздействует только на болезнь и никак не затрагивает здоровые ткани.

Чтобы узнать, показано ли вам безоперабельное лечение шейки матки методом ФДТ, высылайте результаты своих анализов на e-mail: [email protected]  или записывайтесь на прием по телефону 8 (800) 555-77-26 в Москве.

Прием ведет Афанасьев Максим Станиславович, онколог, доктор медицинских наук, профессор и член ученого совета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, хирург, онкогинеколог, гинеколог-иммунолог, эксперт по лечению дисплазии и рака шейки матки.

ПАП-тест. О чем говорят аббревиатуры?

Термином «дисплазия», или «неоплазия», уже не удивишь женщин, даже далеких от медицины. Они понимают, что речь идет о наличии атипичных клеток, которое может быть как при злокачественном, так и доброкачественном процессе.

И все же, когда держишь в руках результат мазка с непонятными аббревиатурами, волнение есть всегда.

Что такое цитологический скрининг и почему его нужно проходить каждой женщине, расскажет онкогинеколог Больницы израильской онкологии LISOD Инна Субботина.

Инна Витальевна, расскажите, что такое ПАП-тест и как часто его необходимо проходить?

— ПАП-тест, который также называют цитологическим скринингом, помогает своевременно выявить предраковые состояния шейки матки средней и тяжелой степени и пролечить их. Регулярное обследование с началом половой жизни значительно снижает риск заболеть раком шейки матки. В большинстве стран мира ПАП-тест рекомендуют проходить раз в три года с 21-летнего возраста, но украинские врачи считают целесообразным начинать его в Украине раньше, с 18 лет, а завершать в 65 лет, как и в большинстве стран мира. Это обусловлено определенными эпидемиологическими особенностями: ранним началом половой жизни, распространенностью различных форм иммунодефицита, чрезвычайно низким уровнем вакцинации от ВПЧ и большим количеством случаев курения среди женщин.

Нужно ли готовиться к сдаче ПАП-теста?

— Лучше проходить обследование в первые сухие дни после менструации. Для женщин, которые принимают противозачаточные таблетки, неважно, в какой день цикла проходить тест, а женщины в менопаузе могут проходить его в любой удобный день. За 48 часов до теста нужно исключить половые отношения, не использовать вагинальные свечи, орошения, гели и кремы.

ПАП-тест — это безболезненная процедура. Некоторые женщины могут испытывать дискомфорт и ноющие боли внизу живота во время забора анализа. Это нормально.

Забор клеточного материала проводится специальной щеточкой, которая помещается в контейнер с фиксирующим транспортным раствором или наносится тонким слоем на предметное стекло. Первые, но уверенные шаги делает в Украине котестинг (одновременное цитологическое исследование и определение вируса папилломы человека (ВПЧ) методом полимеразной цепной реакции).

Какими могут быть результаты этого исследования? Что рекомендуется при каждом из них?

— Для описательного цитологического заключения используется классификация Bethesda, согласно которой проводится интерпретация результатов:

  • ASCUS — воспаление или слабо выраженная дисплазия неясного значения;
  • LSIL — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (по традиционной цитологии CIN І (Cervical Intraepithelial Neoplasia) или «легкая дисплазия»;
  • HSIL — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (по традиционной цитологии CIN ІІІ/ CIN ІІІ) или «средне-тяжелая дисплазия»;
  • NILM — отсутствие внутриклеточных поражений или злокачественности, то есть «норма».

Нередко женщины и особенно — молодые девушки обращаются с непонятным для них результатом цитологического обследования шейки матки и с волнующим вопросом «Что делать дальше?» При получении любого из результатов ПАП-теста есть абсолютно четкие и научно обоснованные методы дообследования и тактики ведения пациенток, которые основываются на международных рекомендациях и данных доказательной медицины.

Если вы получили результат «неудовлетворительная цитология согласно классификации Bethesda», рекомендуется повторить ПАП-тест через 2-4 месяца (независимо от возраста).

Заключение ASCUS (Atipical Squamous Cells of Undetermined Significance, атипичные клетки плоского эпителия неясного значения) — характеризует такие структурные изменения в клетках, которых качественно и количественно недостаточно для постановки диагноза CIN. Это означает, что цитологическая картина не позволяет дифференцировать изменения плоского эпителия между реактивными и диспластическими, то есть предраковыми. У большинства больных с такими результатами в течение наблюдения клеточный состав нормализуется, однако 10-20% прогрессируют в дисплазию. Однако риск развития тяжелой дисплазии CIN ІІІ у женщин с ASCUS и отрицательным результатом на ВПЧ (-) не превышает 1-2%, поэтому такие пациентки наблюдаются без применения инвазивных методик обследования, а тактика наблюдения зависит от возраста и наличия или отсутствия высокоонкогенных типов ВПЧ при исследовании урогенитальных выделений.

Результат скрининга ASC-H (Atypical Squamous Cells Can not Exсlude HSIL, атипичные клетки плоского эпителия, которые не исключают HSIL) — независимо от ВПЧ-статуса рекомендуется расширенная кольпоскопия, а при любых признаках поражения показана биопсия, цервикальный кюретаж. У женщин пери- и менопаузального возраста, если зона перехода плоского и цилиндрического эпителия шейки матки кольпоскопически НЕ визуализируется, а кюретаж не дал достоверной информации, — как диагностическая мера может рассматриваться конизация шейки матки. Такое вмешательство должен выполнять специалист экспертного уровня. Дальнейшая тактика зависит от результатов гистологического исследования.

ПАП-тест с результатом CIN I или LSIL (Low-grade Intraepitelial Lesion, поражение эпителия легкой степени) — цитологические изменения, обусловленные ВПЧ (койлоцитоз) и неспецифические воспалительные изменения. CIN І часто регрессирует самостоятельно, поэтому в этой группе пациенток чаще всего применяется тактика динамического наблюдения. Однако необходимо обязательно выполнить ВПЧ-тест для определения дальнейшей тактики.

Для женщин с результатом CIN I и ВПЧ (-) рекомендуется цитологический контроль через 6 мес., возможен двойной тест «котестинг» через 12 мес. Если через 12-18 мес. по результатам наблюдения получаем NILM — рекомендуется перейти к рутинному скринингу.

Для женщин с CIN І / ВПЧ (+) рекомендована кольпоскопия, и при обнаружении тяжелого поражения эпителия шейки матки — биопсия, а при его отсутствии — повторный цитологический контроль через 6 мес. или двойной тест через 12 мес. У таких пациенток необходимо создать условия для элиминации ВПЧ: рекомендовано прекратить курение, при необходимости — провести лечение хронических инфекций, коррекцию вагинального микробиома — кандидоза, бактериального вагиноза, хронической герпетической инфекции и т. п. Стоит помнить, что у 12-25% ВПЧ (+) женщин с CIN І в течение 4 лет может произойти прогрессия в CIN более тяжелых степеней.

При наличии цитологического заключения CIN IІ и CIN ІІІ или HSIL в 70-80% случаев у пациенток оказывается CIN ІІ / ІІІ в гистологическом материале после биопсии и цервикального кюретажа, а в 1-3% — инвазивный рак. Поэтому независимо от ВПЧ-статуса всегда рекомендуется кольпоскопия, обязательно подготовленным специалистом, биопсия измененных участков — под контролем кольпоскопии, эндоцервикальный кюретаж у небеременных с последующим морфологическим исследованием полученного материала. Рекомендовано также кольпоскопическое обследование влагалища. В случаях с цитологическим результатом CIN ІІ / ІІІ, если при кольпоскопии не обнаружено изменений или выявлено поражение легкой степени, рекомендуется биопсия и эндоцервикальный кюретаж (если он не выполнялся до того) и / или диагностическая коническая биопсия.

Как исключение — девушки моложе 21 года. Риск инвазивного рака у них чрезвычайно низкий, кольпоскопия и цитология должны быть проведены повторно через 3-6 месяцев, при условии, что кольпоскопия адекватная, то есть визуализируется зона трансформации, а эндоцервикальный кюретаж отрицательный.

Перед проведением инвазивных вмешательств всегда рекомендуется проведение тестирования на носительство вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), поскольку именно эти женщины в группе повышенного риска по цервикальным неоплазиям.

Что делать при гистологическом подтверждении легкой или средней и тяжелой дисплазии шейки матки?

— В случае выявления при биопсии поражения низкой степени LSIL (легкой дисплазии, CIN I) и при удовлетворительных результатах кольпоскопии (зону трансформации 1-го типа видно полностью) возможны два подхода: наблюдение — рекомендуется в большинстве случаев или активное лечение, которое может рассматриваться при признаках длительной персистенции CIN І.

Наблюдение — оптимальная тактика ведения, особенно молодых женщин и тех, которые планируют беременность. Заключается она в цитологическом контроле + ВПЧ-тестировании + кольпоскопии каждые 6 мес., пока не будет цитологических и кольпоскопических доказательств регрессии легкой дисплазии. Стоит отметить, что у пациенток с нелеченной CIN І существует 13% риск обнаружения CIN ІІ, CIN ІІІ в течение двух лет наблюдения.

Хирургическое, а именно эксцизионное лечение CIN І может быть предложено пациенткам при длительной персистенции поражения более 18 мес., особенно с положительным ВПЧ-статусом и у женщин старше 30 лет; пациенткам, которые не имеют репродуктивных планов и отказываются проходить регулярный контрольный гинекологический осмотр; женщинам с положительным ВИЧ-статусом.

При гистологическом подтверждении HSIL, то есть CIN ІІ и CIN ІІІ тактика лечения чаще склоняется к хирургическому вмешательству. Однако стоит помнить, что около 40% случаев CIN ІІ могут регрессировать в течение 2 лет, особенно у молодых женщин. Регрессия CIN ІІІ происходит крайне редко.

Рекомендации по лечению при тяжелой дисплазии CIN ІІІ единодушны: обязательное удаление патологически измененного участка шейки матки, то есть эксцизия / конизация у небеременных пациенток. Единственное исключение — HSIL (CIN II) у девушек младше 21 года, при отсутствии положительного ВИЧ-статуса, поскольку у молодых пациенток высокая вероятность регрессии. В этой категории больных желательно также проведение иммуногистохимического исследования индекса пролиферативной активности с использованием моноклональных антител к белку р16 или р16 / Кі67 для уточнения биологического потенциала диспластических изменений эпителия шейки матки. Наблюдение возможно при отсутствии гиперэкспрессии р16 не более 12 мес. При персистенции HSIL (CIN II) и ВПЧ (+) более 12 мес. рекомендовано применение эксцизионных методов лечения. Хирургическое лечение HSIL (CIN II / III) может проводиться подготовленными специалистами экспертного уровня под контролем кольпоскопии.

Поскольку шейка матки покрыта не только плоским, но и цилиндрическим железистым эпителием, который расположен в цервикальном канале, соответственно здесь тоже случаются проблемы онкологического характера.

Цитологическое заключение ПАП-теста — AGC (цервикальное интраэпителиальное поражение железистых клеток) и АIS (аденокарцинома in situ) в каждом случае требует консультации цитолога, онкогинеколога, гинеколога экспертного уровня.

Атипичные железистые клетки в цитологическом мазке могут иметь эндоцервикальное происхождение, то есть из шейки матки, или эндометриальное, то есть из полости матки. Поэтому всем пациенткам этой группы рекомендуется расширенная кольпоскопия и цервикальный кюретаж. Обследование в возрасте старше 35 лет включает обязательный эндометриальный кюретаж или гистероскопию, тем более при наличии сопутствующей экстрагенитальной патологии (ожирение + сахарный диабет + гипертоническая болезнь), патологических маточных кровотечений и обремененного раком семейного анамнеза.

При наличии атипии железистых клеток или AIS в биопсии, но без признаков инвазивного рака, может рассматриваться конизация шейки матки как метод выбора у молодых пациенток с репродуктивными планами на будущее однако женщинам, которые реализовали свою репродуктивную функцию и не планируют в дальнейшем рожать, рекомендована гистерэктомия — удаление матки, особенно с подтвержденной гистологически AIS, с учетом высокой вероятности неполного удаления поражения при конизации (до 26%) или инвазивного рака (1,2%), частых рецидивов заболевания после лечения, мультифокальной природы болезни и малоинформативности цитологических проявлений AIS.

Помните, что при своевременном выявлении рака шейки матки болезнь имеет благоприятный прогноз по лечению и полному выздоровлению, поэтому о собственном здоровье в первую очередь должны позаботиться вы сами!

Пройти обследование у гинеколога, сдать все необходимые анализы, сделать ПАП-тест и при необходимости пройти лечение выявленных предраковых заболеваний можно в Больнице израильской онкологии LISOD. Лучшие онкогинекологи дадут подробную консультацию по результатам анализов и назначат эффективное лечение.

 

Запишитесь на консультацию:

0-800-500-110 — бесплатно по Украине;

+ 38-044-277-8-277.

Иммуногистохимический скрининг рака шейки матки – исследование двух маркеров для ранней диагностики дисплазии с высокой степенью риска озлокачествления: p16INK4a + Ki-67

Метод определения

Гистологическое исследование биоптатов шейки матки согласно гистологической классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с окрашиванием гематоксилином-эозином. ИГХ-исследование индекса пролиферативной активности с применением моноклональных антител к Ki-67 (MIB-1) и белку p16INK4a (пероксидазный и авидин-биотиновый методы).

Исследуемый материал Биоптат опухоли, фиксированный в забуференном 10% растворе формалина

Комплексное исследование биоптатов шейки матки, включающее морфологическое описание и гистохимическую оценку экспрессии p16

для уточнения биологического потенциала диспластических изменений в эпителии шейки матки.

Рак шейки матки

является превалирующим среди онкологических заболеваний у женщин и остается одной из важных медицинских и социальных проблем в экономически развитых странах. Ежегодная статистика первичной выявляемости рака шейки матки составляет 10-12 случаев на 100 тысяч женщин. От стадии и распространенности опухоли на момент выявления зависят возможности терапии и прогноз выживаемости. 

Своевременное распознавание и корректное лечение предраковых процессов шейки матки имеют существенное значение в связи с локальным характером прединвазивной и микроинвазивной стадий рака шейки матки. Удаление опухоли в таких случаях приводит не только к полному выздоровлению больных в ряде случаев, но и к репродуктивной, психоэмоциональной и социальной реабилитации женщин. Проведение органосохраняющего лечения рака шейки матки является новым направлением в современной онкогинекологии. 

В настоящее время доказано, что основным этиологическим фактором в индуцировании и развитии рака шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ). Однократное выявление ВПЧ в эпителии шейки матки недостаточно информативно. Подавляющее большинство ВПЧ-инфекций являются скоротечными и существенно не влияют на механизмы роста эпителиальных клеток, организм способен избавиться от ВПЧ-инфекции в течение 6-12 месяцев. Однако небольшая доля инфицирования определенными типами ВПЧ может сохраняться и в отсутствие лечения приводить к малигнизации процесса. Патологический процесс протекает бессимптомно. В результате интеграции ВПЧ в геном эпителиальных клеток, в ядрах клеток происходит репликация вирусных онкобелков Е6 и Е7, которые могут вызвать неопластическую трансформацию с нарушением регуляции клеточного цикла. 

Белок p16INK4a представляет собой ингибитор циклин-зависимых киназ и играет важную роль в регуляции клеточного цикла эукариот. Этот белок участвует в опосредованном через белок ретинобластомы (pRB) контроле перехода клетки из фазы G1 в фазу S, он подавляет опухолевый рост; повышенная экспрессия p16INK4a может запускать остановку цикла клеточного деления. Многие виды опухолей характеризуются инактивацией гена p16INK4a, что приводит к нарушению регуляции клеточного цикла и бесконтрольной пролиферации клеток. Но в опухолях, связанных с трансформирующим действием ВПЧ, отмечается увеличение экспрессии данного белка. Экспрессия белка p16INK4a реактивно увеличивается при росте количества вирусных онкобелков ВПЧ Е6 и Е7. При этом повышение экспрессии p16INK4a оказывается неэффективным для регуляции клеточного цикла, поскольку онкобелки ВПЧ действуют на уровне белка ретинобластомы. Повышение экспрессии p16INK4a применительно к этому виду опухолей рассматривают как косвенный признак интеграции ВПЧ высокого риска в геном и трансформации эпителиальных клеток под действием ВПЧ. 

Антиген Кi-67, впервые описанный Gerdes и соав. в 1983 г., состоит из 2 полипептидных цепей с молекулярной массой 345 и 395 кДа. Это основная часть нуклеарного матрикса в интерфазе, ассоциирующаяся с хромосомами фазы митоза. Ki-67 является димерной молекулой, имеющей тесную связь с 10-й хромосомой, но конкретная роль этого протеина в процессе клеточного деления до сих пор неизвестна. Экспрессия Кi-67 позволяет выделить опухолевые клетки, находящиеся в активной фазе клеточного цикла на всем его протяжении (G1-, S-, G2- и M-фазы), кроме G0-периода. 

Пролиферативная активность опухолевых клеток представляет собой «фракцию роста» новообразования и является ведущим фактором как в механизме злокачественной трансформации клеток, так и в биологическом поведении уже возникших опухолей. Пролиферативная активность опухоли − одна из наиболее важных характеристик ее фенотипа, в значительной степени определяющая скорость роста новообразования, способность его к метастазированию, к ответу на лечебные мероприятия и исход онкологического заболевания. Многие факторы, влияющие на течение и исход онкологических заболеваний, свое патогенетическое действие на опухоль опосредуют через изменение пролиферативной активности. 

Гистологическая диагностика интраэпителиальной цервикальной неоплазии (CIN) исторически основывалась только на морфологической оценке метаплазированного эпителия и определении цитопатического воздействия ВПЧ. Рутинные гистологические методы не лишены субъективности оценки и иногда приводят к ложно-положительным или ложно-отрицательным диагнозам, что значительно сказывается на тактике прогноза и ведения пациентов. ИГХ-определение индекса пролиферации при исследовании экспрессии Ki-67 (MIB-1) является необходимым рутинным исследованием при любой онкопатологии. При дисплазиях умеренной и высокой степени (в 80–100% случаев CIN II и практически во всех случаях CIN III) и инвазивном раке шейки матки иммуногистохимически определяется усиленная экспрессия белка p16INK4a. ИГХ-определение экспрессии белка p16INK4a, в сопоставлении с индексом пролиферативной активности (экспрессия Ki-67), является одним из важных критериев для дифференциального диагноза дисплазии умеренной и высокой степени тяжести (CIN II и III) и начальных форм рака шейки матки (Аdenocarcinoma in situ, микроинвазивная аденокарцинома).

Консервативное лечение CIN2 p16-положительных поражений у женщин с множественной ВПЧ-инфекцией | BMC Infectious Diseases

Нами были изучены медицинские карты 130 пациентов, которым с апреля 2015 г. по апрель 2017 г. была проведена лазерная терапия CIN2 в амбулаторной клинике кольпоскопии отделения гинекологии университетской больницы Катании (Университет Катании, г. Италия), и мы отобрали женщин, которые соответствовали следующим критериям включения:

  • Женщины в возрасте от 25 до 45 лет;

  • Пациенты с гистологическим диагнозом CIN2;

  • Белок p16 положительный;

  • Пациенты, прошедшие тест на ВПЧ;

  • Пациенты с видимым чешуйчато-столбчатым переходом;

  • Женщины без патологии шейки матки в анамнезе;

  • Больные без патологии иммунной системы;

  • Пациенты, прошедшие как минимум два года наблюдения;

  • Пациентки, которые не были беременны.

Только 64 пациента соответствовали критериям включения, от которых мы получили следующие клинические данные: возраст пациента, тип патологии, образец ВПЧ, размеры поражения, метод лечения, данные наблюдения, генотип вируса до лечения, ВПЧ после лечения генотип и случаи рецидивов. Каждому пациенту была проведена кольпоскопия, специфическая биопсия и тест на ВПЧ. Пациенты были разделены по ВПЧ-инфекции на: единичные инфекции (34 случая), множественные инфекции (30 случаев). Все пациенты были протестированы на гистологический белок p16, а затем прошли ZTA-лазерную терапию с последующим наблюдением.Последующее наблюдение проводилось каждые шесть месяцев в течение первого года после лечения, затем один раз в год.

При каждом последующем наблюдении у пациенток проводили мазок Папаниколау и кольпоскопию, а также производили забор цитологических экто-эндоцервикальных образцов и помещали их в раствор ThinPrep. Затем образцы отправлялись в лабораторию для выделения тотальной ДНК и РНК, а также для генотипирования вирусной ДНК посредством генетической амплификации с последующей гибридизацией со специфическими зондами для генотипов, способных идентифицировать большинство генотипов ВПЧ генитальной области [28 генотипов ВПЧ высокого риска]. (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82), генотипы низкого риска (6, 11, 40, 43 , 44, 54, 70) и неопределенный риск (69,71,74)]. В качестве коммерческого метода использовалась система MAG NucliSenseasy (bioMerieux SA, Marct l’Etoile, Франция).

Кольпоскопию проводили с помощью кольпоскопа Zeiss OPM1F (Carl Zeiss, Йена, Германия) с применением уксусной кислоты и раствора йода Люголя.

Генотип ВПЧ был классифицирован следующим образом: 1) отрицательный; 2) ВПЧ 16; и 3) час. ВПЧ (ВПЧ 18, 31, 33, 45 и др. ч). Лазерная процедура проводилась в амбулаторном дневном стационаре квалифицированным персоналом. Испарение проводили с использованием лазера Sharplan CO 2 (ESC Sharplan, Йокнеам, Израиль) с максимальной мощностью 30 Вт, используемой непрерывно.Диаметр луча варьировался от 0,5 до 1 мм, направляемый микроманипулятором, до средней глубины вапоризации 6 мм. Мощность варьировалась от 600 до 1200 Вт/см 2 . Лазер СО 2 был подключен к кольпоскопу Zeiss OPMI (Carl Zeiss. Oberkochen, Германия). Дистальные границы поражения очерчены 3% уксусной кислотой. Окончательное состояние после двух лет наблюдения классифицировалось как прогрессирование, если гистологическое исследование показывало CIN3, персистенция, если поражение было CIN2, регрессия, если гистологическое исследование было отрицательным или LSIL/CIN1, вирусная персистенция, если тест на ВПЧ был положительным для того же генотип как после лечения.

Статистический анализ

Статистический анализ данных был выполнен с помощью программного пакета SPSS 15.0 (SPSS Inc.; Чикаго, Иллинойс, США). Анализ данных проводили с помощью критерия χ2 и, при необходимости, использовали точный критерий Фишера для расчета статистической значимости (значение p ) различия между группами. Таблицы непредвиденных обстоятельств были созданы для оценки корреляции между единичными, множественными инфекциями и инфекциями CIN2+. Значения с p  < 0.05 считались статистически значимыми.

ACOG выпускает рекомендации по ведению патологических результатов цитологического и гистологического исследования шейки матки – практические рекомендации

Цитологический скрининг шейки матки связан с резким снижением заболеваемости и смертности от рака шейки матки. Существующие методы скрининга могут привести к ненужным посещениям, процедурам и беспокойству пациентов; однако ценность точных результатов скрининга может быть снижена из-за отсутствия наблюдения или недостаточного лечения значительных поражений, которые могут прогрессировать до инвазивного рака. Для решения этих проблем Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) выпустил основанные на фактических данных рекомендации по лечению аномальных цитологических и гистологических изменений шейки матки. Рекомендации были опубликованы в выпуске журнала «Акушерство и гинекология» за сентябрь 2005 г.

Систему Bethesda следует использовать для точного информирования о риске цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 2 и 3 степени, аденокарциномы in situ (AIS) или рака (в совокупности CIN 2–3+). Если результаты цитологии не определяют этот риск четко из-за использования категорий, не встречающихся в системе Bethesda, врач может запросить интерпретацию, подпадающую под систему Bethesda, у интерпретирующей лаборатории или у цитопатолога.

Естественное течение CIN связано с наличием вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого риска. Носительство ДНК ВПЧ чрезвычайно распространено среди населения в целом; заражение происходит с зарегистрированной скоростью от 1,2 до 1,3 процента в месяц. Экстраполируя эти показатели, совокупный риск на протяжении всей жизни составляет не менее 80 процентов. Большинство женщин элиминируют вирус или подавляют его до уровней, не связанных с CIN 2-3+. Продолжительность ВПЧ-позитивности короче, а вероятность излечения выше у молодых женщин.

Только одна из 10–1 из 30 инфекций ВПЧ связана с аномальными результатами цитологического исследования шейки матки, причем еще меньшая часть связана с CIN 2–3+. Среди женщин с отрицательными результатами цитологического исследования и положительным результатом анализа на ВПЧ только у 15% будут выявлены отклонения от нормы в течение пяти лет. Однако ВПЧ необходим для развития и поддержания CIN 3. Персистирующая ВПЧ-инфекция высокого риска необходима для развития почти всех инвазивных видов рака. И наоборот, риск рака шейки матки у женщин, не инфицированных ВПЧ высокого риска, крайне низок.

С клинической точки зрения важно определить, какие внутриэпителиальные неоплазии будут прогрессировать до инвазивного рака, если их не лечить. Однако доступные в настоящее время диагностические категории имеют лишь скромную прогностическую ценность, и эта ценность снижается по мере того, как поражения становятся менее тяжелыми. Предшественники рака включают CIN 3; АИС; и, в меньшей степени, CIN 2. Вероятность прогрессирования в рак выше, а время до прогрессирования короче по мере увеличения степени дисплазии.

Цитология шейки матки

Цитология шейки матки связана со снижением заболеваемости и смертности от инвазивного плоскоклеточного рака. Сообщается, что обычная цитология чувствительна к дисплазии от 30 до 87 процентов; метаанализ исследований цитологии шейки матки показал чувствительность 58 процентов в одной скрининговой популяции. Лечение, основанное на результатах обычной цитологии, по-видимому, не снижает заболеваемость железистым инвазивным раком, предполагая, что чувствительность к железистым предшественникам меньше, чем к плоскоклеточным поражениям.Поскольку диапазон чувствительности (от 30 до 87 процентов) очень широк, необходимо оценивать все аномальные результаты цитологического исследования, хотя большинство из них не представляют лежащую в основе CIN 2-3+. Когда цитологическое исследование выбрано для последующего наблюдения за предыдущими аномальными результатами, рекомендуется повторять тестирование с интервалом от 6 до 12 месяцев.

Тестирование на ВПЧ

Тестирование на типы ВПЧ низкого риска не играет никакой роли в профилактике рака шейки матки. Типы ВПЧ низкого риска связаны с остроконечными кондиломами и низкодифференцированными интраэпителиальными поражениями шейки матки, влагалища и вульвы.

Для женщин в возрасте 30 лет и старше тестирование на ВПЧ может помочь предсказать, будет ли диагностирован CIN 2-3+ в ближайшие несколько лет у тех, кто имеет нормальный результат цитологического исследования. Результаты между методами гибридизации и полимеразной цепной реакции аналогичны, если положительное отсечение и протестированные типы вирусов аналогичны. По мере внедрения новых тестов решения о внедрении в клиническую практику должны основываться на клинической чувствительности (т.д., способность теста выявлять низкие уровни ВПЧ).

Лечение

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ ЦИТОЛОГИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ, ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ ТЕСТА ВПЧ

Женщины с нормальным результатом цитологического исследования шейки матки с положительным результатом теста на ВПЧ при обычном скрининге имеют примерно 4-процентный риск развития CIN 2-3+, что ниже, чем риск для женщин с атипичными плоскоклеточными клетками (ASC). По этой причине кольпоскопия не рекомендуется в качестве дальнейшего исследования после одного положительного на ВПЧ и отрицательного цитологического результата. Текущие рекомендации экспертов рекомендуют повторное цитологическое исследование и тестирование на ВПЧ через 6–12 месяцев, чтобы разрешить транзиторную инфекцию ВПЧ, и кольпоскопию только в том случае, если результаты теста остаются аномальными (т.e., HPV-положительные или ASC или результаты цитологии более высокой степени).

ASC

ASC используется для описания «клеточных аномалий, которые были более выраженными, чем те, которые связаны с реактивными изменениями, но которые не соответствовали окончательному диагнозу «плоского внутриэпителиального поражения». и, как следствие, он предшествует диагнозу CIN 2-3+ чаще, чем любой другой результат цитологии. Однако агрессивного исследования следует избегать, так как диагностика АСХ плохо воспроизводима, риск рака очень низок (0.от 1 до 0,2 процента), а риск CIN 2-3+ для любого отдельного пациента также низок (от 6,4 до 11,9 процента).

Варианты обследования включают немедленную кольпоскопию, сортировку перед кольпоскопией с определением ДНК ВПЧ или повторное цитологическое исследование через шесть и 12 месяцев. Кольпоскопия обеспечивает быструю диагностику с наименьшими потерями для последующего наблюдения, но является дорогостоящей и неприятной для пациентов. Тестирование на типы ВПЧ высокого риска и направление на кольпоскопию для женщин с положительным результатом теста имеют преимущество быстрой диагностики и способности убедить от 44 до 69 процентов пациентов без кольпоскопии в том, что их риск значительного поражения очень низок.Рефлекторное тестирование на ВПЧ, если использовалась жидкостная цитология, или из отдельного образца, взятого во время первоначального цитологического исследования шейки матки, предпочтительнее для удобства пациента и экономической эффективности. Если выбрано тестирование на ВПЧ, женщины с положительными результатами теста на ВПЧ имеют 15–27-процентную вероятность наличия CIN 2–3+ и должны быть направлены на кольпоскопию. Женщин с отрицательным результатом теста на ВПЧ можно заверить, что риск наличия у них CIN 2-3+ составляет менее 2 процентов, и им можно назначить повторное цитологическое исследование через год.

Исключением из этой рекомендации по последующему наблюдению за ВПЧ являются подростки, для которых риск инвазивного рака приближается к нулю, а вероятность элиминации ВПЧ очень высока. В качестве альтернативы немедленной кольпоскопии у подростков с ASC ВПЧ-положительными результатами можно провести цитологическое исследование в возрасте 6 и 12 месяцев или однократное исследование на ВПЧ в 12 месяцев, а также кольпоскопию на предмет любых аномальных результатов цитологического исследования или положительного результата теста на ВПЧ.

LSIL ИЛИ ASC-H

Плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение низкой степени (LSIL) является вторым наиболее частым результатом аномального цитологического исследования и чаще встречается у молодых людей с большим количеством недавних партнеров. Риск CIN 2-3+ при начальной кольпоскопии после результата LSIL составляет от 15 до 30 процентов в большинстве исследований. Этот уровень риска аналогичен результатам начальной кольпоскопии, связанной с положительным результатом цитологического исследования ASC HPV в других исследованиях. Поэтому для оценки LSIL рекомендуется кольпоскопия. Для подростков с результатами LSIL может быть целесообразным последующее наблюдение без немедленной кольпоскопии. LSIL часто встречается у сексуально активных подростков из-за недавнего начала половой жизни в этой группе, но клиренс ВПЧ высок, а заболеваемость раком чрезвычайно низка.Таким образом, рекомендации по последующему наблюдению аналогичны рекомендациям для подростков с положительными результатами ASC HPV.

CIN 2–3+ был обнаружен у 24–94% пациентов с результатами цитологического исследования «ASC — не может исключить внутриэпителиальные поражения высокой степени» (ASC-H). Это говорит о том, что кольпоскопия является подходящим начальным диагностическим вмешательством. ВПЧ был обнаружен у 86 процентов женщин с однослойным цитологическим исследованием ASC-H и у 70 процентов женщин с обычным цитологическим исследованием ASC-H. Хотя тестирование на ВПЧ определяет популяцию с низким риском, оно может быть экономически неэффективным для сортировки молодых женщин.У женщин в возрасте 30 лет и старше с результатами цитологического исследования ASC-H результаты положительного теста на ВПЧ резко снижаются, и можно рассмотреть вопрос о направлении на кольпоскопию с использованием теста на ВПЧ. В противном случае лечение женщин с ASC-H должно быть таким же, как и у женщин с LSIL; последующее наблюдение за результатом кольпоскопии CIN 1 или нормальным должно включать ▴ цитологическое исследование через шесть и 12 месяцев или тест на ДНК ВПЧ через 12 месяцев, а не иссечение.

Диспластические поражения не были выявлены почти у половины женщин, обследованных на ASC-H.Это говорит о том, что для женщин с ASC-H удаление не оправдано у тех, у кого первоначальный отрицательный результат кольпоскопии. Для женщин с положительным результатом цитологического исследования ASC HPV, ASC-H или LSIL и отрицательным исходным кольпоскопическим исследованием или результатом гистологического исследования CIN 1 оптимальным последующим наблюдением является повторный цитологический скрининг шейки матки через шесть и 12 месяцев или тест на ВПЧ в 12 месяцев. Если результатом последующего цитологического исследования является ASC или цитология более высокой степени, или положительный тест на ВПЧ, кольпоскопию следует повторить.

HSIL

CIN 2 или CIN 3 был зарегистрирован как минимум у 70 процентов женщин с результатами цитологического исследования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени (HSIL), и у 1–2 процентов был инвазивный рак.Учитывая уровень риска, рекомендуется кольпоскопия и биопсия видимых поражений. Эндоцервикальную оценку следует проводить у небеременных пациенток, а также осматривать все влагалище, особенно если не обнаружено поражения, соответствующего результату цитологии. У этих пациентов можно использовать альтернативный план ведения «осмотреть и лечить», если наблюдается поражение, соответствующее CIN 2 или CIN 3. У женщин с таким поражением, но не беременных, процедура петлевой электрохирургической эксцизии (LEEP) может быть выполнена во время того же визита, что и кольпоскопия.У этих пациентов биопсию шейки матки не проводят, и можно рассмотреть возможность эндоцервикальной оценки после LEEP.

Поскольку HSIL и ASC-H не несут одинакового риска CIN 2–3+, рекомендации по последующему наблюдению различаются. Иссечение обычно рекомендуется женщинам с результатами цитологического исследования HSIL и отрицательными исходными результатами кольпоскопии.

Интерпретации HSIL и CIN 2 или CIN 3 плохо воспроизводимы. Следовательно, эксперты рекомендовали пересмотреть результаты цитологии и гистологии у пациентов с диагнозами HSIL и расхождениями в результатах кольпоскопии, хотя этот подход не был проверен в клинических исследованиях.Если осмотр не проводится или результаты кольпоскопии неудовлетворительны, рекомендуется иссечение. Этот подход предпочтителен, потому что при однократной кольпоскопии можно пропустить CIN 2 или CIN 3, особенно небольшие поражения, а также потому, что исследователи документировали CIN 2-3+ при исследовании образцов после удаления у 35% женщин с отрицательными или некоррелирующими результатами цитологического исследования HSIL. CIN 1) результаты кольпоскопии. Подростки являются исключением из этой рекомендации, потому что межнаблюдательная вариабельность наиболее выражена у молодых женщин, риск инвазивного рака чрезвычайно низок, а вероятность спонтанного разрешения CIN 1 или CIN 2 высока.Таким образом, последующее наблюдение с ▴ кольпоскопией и цитологическим исследованием может быть проведено через четыре-шесть месяцев, если результаты кольпоскопии адекватны, а кюретаж эндоцервикса отрицателен.

AGC И AIS

Эндоцервикальное выскабливание и кольпоскопия относительно нечувствительны к AIS и аденокарциноме, но у большинства женщин с результатами цитологического исследования атипичных железистых клеток (AGC) не наблюдается значительных поражений. Первоначальная оценка женщин с результатами AGC диктуется риском CIN 2-3+, возможностью того, что источником аномалии может быть эндометрий, и признанием того, что весь эндоцервикс подвержен риску AIS.Таким образом, кольпоскопию и биопсию шейки матки следует включать в первоначальную оценку всех женщин с результатами AGC, за исключением тех, у которых результаты указывают на «атипичные эндометриальные клетки». Женщины с атипичными клетками эндометрия и нормальными образцами эндометрия должны пройти кольпоскопию и забор эндометрия из шейки матки. Забор эндометрия показан женщинам с атипичными клетками эндометрия и всем женщинам с результатами AGC в возрасте 35 лет и старше, а также женщинам моложе 35 лет с аномальным кровотечением, морбидным ожирением, олигоменореей или клиническими данными, предполагающими рак эндометрия.

Лечение женщин с AGC и отрицательными первоначальными оценками определяется риском наличия серьезного заболевания, которое не было обнаружено. Категория «AGC-не указано иное» (AGC-NOS) связана с низким риском пропущенного заболевания; рекомендуется последующее наблюдение с повторным цитологическим исследованием и забором образцов из эндоцервикса четыре раза с интервалом в шесть месяцев.

Как и плоскоклеточный CIN, ВПЧ обнаруживается более чем в 95 % случаев AIS и в 90–100 % инвазивных аденокарцином шейки матки.Самая большая опубликованная серия результатов AGC, единообразно оцененных с помощью гистологии шейки матки и тестирования на ВПЧ, показала, что 40 из 137 женщин (29 процентов) были положительными на ВПЧ, в том числе 11 из 12 женщин с CIN 2 или CIN 3 и все пять женщин с AIS. Подобные отчеты предполагают, что разумно наблюдать за женщинами с результатами цитологического исследования AGC, отрицательным исходным обследованием и отрицательным результатом теста на ВПЧ с повторным цитологическим исследованием и взятием образцов из эндоцервикса в течение одного года, а не требовать четырех посещений с интервалом в шесть месяцев.

Для женщин с результатами «неоплазии в пользу AGC» или AIS и отрицательной первоначальной оценкой или со вторым результатом AGC-NOS и второй отрицательной оценкой риск пропуска значительного поражения достаточен для того, чтобы было оправдано удаление. Конизация холодным ножом является хорошим выбором в этой ситуации из-за прогностической важности в AIS патологической оценки краев, которые могут быть скрыты тепловым артефактом в некоторых образцах LEEP. Редкость этого диагноза и сложность лечения могут потребовать консультации узкого специалиста.

CIN 1

Отсутствие лечения CIN 1 дает 13-процентный риск диагностики CIN 2 или CIN 3 при двухлетнем наблюдении, что соответствует риску получения положительных результатов цитологического исследования ASC HPV или LSIL после отрицательного результата. кольпоскопия. Однако в большинстве случаев CIN 1 со временем регрессирует спонтанно. Решение о лечении или наблюдении должно основываться на предпочтениях пациента и врача. Для большинства женщин, особенно молодых женщин, наблюдение обеспечивает наилучший баланс между риском и пользой, и его следует поощрять.Последующее наблюдение за нелеченым CIN 1 должно включать два цитологических скрининговых теста с интервалом в шесть месяцев, с кольпоскопией для получения результата ASC или более высокой степени, или один тест на ВПЧ через 12 месяцев, с кольпоскопией, если результат теста положительный.

CIN 2 И 3

CIN 2 и CIN 3 признаны потенциальными предшественниками рака, хотя CIN 2 связан со значительной спонтанной регрессией. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что примерно 40 процентов случаев CIN 2 регрессируют в течение двух лет, тогда как регресс CIN 3 слишком редок, чтобы его можно было точно измерить.Как следствие, рекомендуется немедленное лечение ЦИН 2 и ЦИН 3 путем иссечения или абляции у небеременных пациенток. Единственным исключением из этой рекомендации является то, что последующее наблюдение, аналогичное CIN 1, может быть рассмотрено у подростков с CIN 2, у которых вероятность спонтанного излечения значительна, а риск развития рака приближается к нулю. Таким образом, уход за подростком с CIN 2 может быть индивидуальным.

При отсутствии других показаний гистерэктомия не является начальным методом выбора для пациентов с CIN 2 или CIN 3.Гистерэктомия может быть рассмотрена для лечения персистирующей или рецидивирующей CIN 2 или CIN 3 или когда показано повторное иссечение, но это технически невыполнимо. Если показано иссечение, его следует выполнить (по возможности) до гистерэктомии, чтобы исключить инвазивный рак.

Клиническое течение нелеченой цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени под активным наблюдением: систематический обзор и метаанализ если они молоды и вероятность соблюдения последующего наблюдения высока.

Приблизительно половина поражений CIN2 регрессирует через два года, а прогрессирует менее чем у одной пятой. Из 1000 женщин в возрасте до 30 лет с диагнозом CIN2 у 600 будет наблюдаться регресс, у 230 останется без изменений, а у 110 будет прогрессировать в течение двух лет активного наблюдения. Из поражений, которые имеют более поздние стадии заболевания в конце наблюдения, большинство прогрессирует до CIN3, 5 из 1000 имеют цервикальную железистую интраэпителиальную неоплазию (cGIN), а инвазивный рак встречается редко (5 из 1000 у женщин всех возрастов; 0.6 на 1000 женщин, если исключить стадию 1А1). Риск прогрессирования был особенно низким у женщин, отрицательных на вирус папилломы человека высокого риска (HrHPV) или HPV16/18 на исходном уровне, тогда как у тех, у кого был положительный результат, скорость регрессии составила 40% через два года. Приверженность к последующему наблюдению составила около 90% в течение двух лет в проспективных отчетах, которые, скорее всего, сообщают о истинных оценках. Эти оценки полезны для совместного принятия решений при выборе между активным наблюдением и немедленным вмешательством.

Сильные стороны и ограничения этого обзора

Мы провели систематическую оценку опубликованной литературы об онкологических исходах у женщин с нелечеными поражениями CIN2 и степени соблюдения режима наблюдения. Путем метаанализа показателей прогрессирования и регресса это исследование предоставляет клиницистам и женщинам текущие наилучшие оценки различных важных результатов для пациентов, чтобы помочь совместному принятию решений. Сильные стороны нашего исследования включают всесторонний поиск литературы, двойную оценку приемлемости и абстракцию данных, а также оценку риска систематической ошибки.Мы использовали соответствующие статистические методы для получения сводных оценок и исследовали возможные источники неоднородности. Мы использовали только те исследования, которые имели гистологическое подтверждение начальной степени заболевания, тем самым снижая риск ошибочной классификации. Хотя в некоторых исследованиях использовалась цитология, мы посчитали, что они не подходят для включения, поскольку чувствительность цитологии даже ниже, чем у гистологии, а вариабельность между исследователями и между исследованиями высока.64

Наши результаты следует интерпретировать с осторожностью, однако, потому что гетерогенность была существенной (I 2 >75%: 18/24, 75%) для большинства оцениваемых исходов.Несмотря на то, что мы провели серию анализов чувствительности и подгрупп, неоднородность все еще была значительной, возможно, в результате присущей трудности классификации поражений как CIN2. Оценка CIN, основанная на толщине поражения в эпителии, заметно различается между наблюдателями.646566 Неправильная классификация поражений влияет на результаты нашего исследования и является общепризнанной проблемой в клинической практике. Здесь частота прогрессирования через шесть месяцев у женщин в возрасте до 30 лет достигала 18% (три исследования, 37/205 женщин, от 12% до 23%; I 2 = 0%) и, вероятно, была связана с начальным ошибочная классификация поражения CIN3 как CIN2.Несмотря на наблюдаемую неоднородность и даже систематическую ошибку в результате возможной неправильной классификации поражений, скорость регрессии у молодых женщин все еще была высокой даже при самых консервативных оценках.

Критерии включения и исключения сильно различались в первоначальных исследованиях, что, с одной стороны, могло повысить применимость результатов, а с другой стороны, могло повлиять на выбор женщин с поражениями CIN2 для лечения под активным наблюдением. Следовательно, это внесло бы предвзятость.Большинство включенных исследований включали различные гистологические оценки, и только 11 из 36 включали женщин исключительно с поражениями CIN2 с предспецифическими критериями включения и исключения. Большинство ретроспективных исследований (n=13) не имели надежных критериев включения и исключения. Только в пяти исследованиях сообщалось о частоте отказов. Кроме того, описание нескольких других факторов, которые могли повлиять на регресс заболевания, не было хорошо задокументировано. Например, об использовании презервативов и других методов контрацепции сообщалось только в некоторых, но не во всех исследованиях.Только одно когортное исследование предоставило данные о влиянии использования презерватива на какой-либо исход, представляющий интерес для нашего обзора; использование презерватива способствовало регрессу в этом исследовании.51

В некоторых исследованиях были представлены отдельные результаты по показателям результатов для всех временных точек, в то время как в других сообщались только кумулятивные показатели результатов. Хотя это могло привести к тому, что один результат был включен более чем в один метаанализ, это не повлияло бы на интерпретацию наших результатов, поскольку ни тенденция исходов для различных моментов времени наблюдения, ни общие кумулятивные показатели для всех временные точки последующего наблюдения использовались для клинической интерпретации данных. Например, сводные оценки частоты дефолтов следует интерпретировать с осторожностью. Определение несоблюдения и отчетность о частоте невыполнения обязательств сильно различались в разных исследованиях. Лишь немногие сообщили о кумулятивных показателях дефолтов в каждый момент времени. Тем не менее, наша оценка, вероятно, верна, потому что, когда мы включали только проспективные исследования, частота дефолтов по-прежнему постоянно находилась на уровне 10% или ниже и существенно не отличалась от общих показателей.

Кроме того, мы не смогли провести анализ подгрупп в зависимости от того, как клинические признаки влияют на риск прогрессирования или регресса (например, размер поражения), поскольку эта информация не была доступна во включенных исследованиях.Кроме того, ни одно рандомизированное исследование не включало группу сравнения, получавшую традиционное лечение с длительным наблюдением.

Интерпретация в свете других доказательств

Наши объединенные показатели составили 46% для регресса и 14% для прогрессирования через 12 месяцев. В хорошо цитируемом описательном обзоре, опубликованном четверть века назад, CIN2 оценивается как более склонный к прогрессированию: частота регрессии составляет 43%, а прогрессирования — 22%.8 Однако более ранний обзор не включал ни взвешенного метаанализа, ни стратификации. по возрасту и продолжительности наблюдения, но оценены объединенные общие доли из широкого круга исследований, проведенных еще в 1960-х годах, с неоднородными исходными и конечными критериями.Более того, цитология часто использовалась для определения степени без тщательного патологоанатомического анализа и неизбежно включала неправильно классифицированную болезнь более высокой или более низкой степени.8 Наконец, после предыдущего обзора было опубликовано целых 30 новых исследований, и наша комплексная стратегия поиска также выявила четыре дополнительных исследования, о которых сообщалось до публикации более раннего обзора.8 Все эти ограничения снижают достоверность этих более ранних оценок.

В нескольких модельных исследованиях применялись сложные математические модели для изучения клинического течения CIN. 6768 Ни одна из этих моделей не предоставила данные о CIN2 как отдельном гистологическом объекте, что исключает включение в наш метаанализ. Винк и его коллеги обнаружили, что 10-летняя заболеваемость раком шейки матки составляет 1,6% у женщин с диагнозом CIN2/3 и дополнительно стратифицирована в соответствии с наличием ВПЧ16.67 Их вывод согласуется с наблюдаемой заболеваемостью раком в нашем обзоре. Van Oortmarssen и Habbema задокументировали скорость регрессии для любой CIN до 84% (95% доверительный интервал от 76% до 92%) у женщин в возрасте до 34 лет, тогда как у женщин старше 34 лет этот показатель составлял лишь около 40%68; эти результаты также согласуются с нашими выводами.

Безопасность мониторинга заболевания CIN2 была поставлена ​​под сомнение, поскольку более ранние отчеты, датированные четверть века назад, задокументировали риск инвазивного прогрессирования до 5%.8 В нашем анализе из 3160 женщин только 13 (0,4%) имели стадия 1А1 и два (0,06%) более запущенных заболевания, и большинство из них были диагностированы у женщин в возрасте старше 30 лет, хотя возраст не был указан в трех из четырех исследований. 23363739 Пожилой возраст и наблюдение более двух лет были обычным явлением в исследованиях, документирующих инвазивные заболевания.Действительно, по крайней мере семь (47%) из этих 15 случаев были у женщин в возрасте старше 40 лет. ретроспективное когортное исследование сообщило об одном случае после медианы наблюдения в течение пяти лет (диапазон от 1 до 17 лет).23 Ни в одном из этих исследований не указывалось время постановки диагноза или возраст женщин с раком. Один случай распространенного инвазивного заболевания произошел в группе плацебо рандомизированного контролируемого исследования, оценивающего эффективность перорального β-каротина при лечении CIN2/3 в течение двух лет, и неясно, была ли исходная гистология CIN2 или CIN3 в случае инвазии. .39 Наибольшее количество инвазивных раковых заболеваний, 11 случаев, было зарегистрировано в японском проспективном исследовании, в которое были включены женщины с цитологическим исследованием плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени (HSIL), с гистологическим подтверждением CIN2 или без него и медианой наблюдения 26 месяцев (диапазон 1-108 месяцев)36. Последующее наблюдение основывалось на цитологических образцах, полученных каждые три месяца, а кольпоскопия и биопсия проводились только при подозрении на CIN3 или хуже, без описания, когда это было в случаях цитологии HSIL.Эти проблемы, однако, снижают достоверность оценок этого японского исследования. В отличие от общих показателей прогрессирования, регрессии и персистенции, авторы не сообщали обо всех случаях рака отдельно на основании гистологического подтверждения диагноза. Десять из 11 раковых заболеваний (91%) относились к стадии 1А1, а один (9%) — к стадии 1В1 (<2 см). Восемь (73%) были диагностированы после гистологически подтвержденных поражений CIN2, семь из них у женщин старше 40 лет, одна у женщин в возрасте 30-40 лет и ни одна у женщин в возрасте до 30 лет.Неясно, когда был поставлен диагноз во время последующего наблюдения.

В нашем мета-анализе 15 (0,5%) случаев cGIN произошли среди 3160 женщин с CIN2. Из этих 15 случаев 14 были у женщин в возрасте до 25 лет.425354 В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Австралии с участием 924 женщин в возрасте 18–24 лет с CIN2, получавших выжидательное наблюдение, в восьми случаях (0,9%) развился cGIN в течение 24 месяцев. 53 В другом ретроспективном исследовании Когортное исследование из Канады с участием 319 женщин в возрасте до 25 лет на момент постановки диагноза CIN2, получавших либо активное наблюдение, либо немедленное лечение, всего шесть случаев cGIN (1.9%) наблюдались в среднем в течение 15 месяцев наблюдения.42 Авторы не указали, произошли ли случаи в группе немедленного лечения или в группе наблюдения. В проспективном когортном исследовании был зарегистрирован один случай cGIN со средним возрастом 37,1 (SD 6,4) года.54 Общая частота cGIN была все еще очень низкой.

Преимущества активного наблюдения по сравнению с лечением должны перевешивать риски, когда рассматривается консервативное лечение. Хотя риск пропуска железистой или инвазивной болезни и риск ее прогрессирования относительно низок, активное наблюдение следует предлагать только тем женщинам, которым оно может принести пользу.Возраст женщины, ценности и предпочтения, желание будущих беременностей, вероятность высокой комплаентности, а также клинические данные (такие как наличие видимой зоны трансформации) должны быть приняты во внимание при рассмотрении консервативного лечения. Преимущества спонтанной регрессии и минимального воздействия на репродуктивную функцию в будущем должны быть сбалансированы с риском несоблюдения режима наблюдения, риском инвазии и затратами на повторные визиты в индивидуальном порядке. Известно, что на гистологическую классификацию поражений CIN2 влияет заметная вариабельность между исследователями, и многие поражения CIN2 часто неправильно классифицируются (гипердиагностируются или недодиагностируются).Чтобы свести к минимуму риск неправильной классификации (более серьезных аномалий), рекомендуется регулярно обсуждать эти случаи на междисциплинарных патологоанатомических собраниях.

Могут возникнуть опасения по поводу частоты рецидивов поражений CIN, которые лечатся активным наблюдением. Ретроспективное исследование, проведенное Уилкинсоном и его коллегами, показало последующее наблюдение после спонтанной регрессии исходной CIN2 у женщин в возрасте до 25 лет. При медиане наблюдения почти четыре года после спонтанной регрессии у 17% развилось новое поражение высокой степени. (с диагнозом CIN3, CIN2, цитологическим HSIL или ASC-H) по сравнению с 4% у женщин, у которых CIN2 лечили в основном традиционными методами.Однако риск рецидива высокой степени аномалии после спонтанной регрессии CIN2 был сравним с 12% после консервативного лечения CIN1,69 что указывает на то, что спонтанно регрессировавшие поражения CIN2 ведут себя как поражения CIN1. Авторы пришли к выводу, что тщательное наблюдение CIN2 является подходящим лечением для молодых женщин, но предположили, что более длительное наблюдение в проспективных условиях было бы полезно для оценки истинного риска рецидива, учитывая также риск развития рака шейки матки, увеличивающийся даже после лечения. CIN2.10

Результаты нашего метаанализа поднимают вопросы о целесообразности обновленной классификации Всемирной организации здравоохранения 2014 года. Решение упростить предыдущую трехуровневую классификационную систему до двухуровневой группировки, соответствующей цитологическим определениям плоскоклеточного внутриэпителиального поражения низкой степени (LSIL) и HSIL, возникло из понимания двусмысленного гистопатологического диагноза CIN2, на который влияет заметная вариабельность между исследователями. , что меньше при поражениях CIN3.646566 Сообщается, что прогрессивный потенциал CIN3 в целом значительно выше — 12%8 и 17% через пять лет.70 Таким образом, лечение гистологии HSIL как единого объекта может помешать более персонализированному уходу за молодыми людьми с поражениями. которые, вероятно, регрессируют со значительными неблагоприятными репродуктивными последствиями.71. Иммуноокрашивание p16 было предложено группой LAST (нижняя аногенитальная плоскоклеточная терминология) в качестве теста, который мог бы помочь патологической классификации этих поражений на низкую или высокую степень. для упрощения клинического ведения. Исследование, изучающее значение p16, иммуноокрашивания белка Ki67 и капсидного белка L1 ВПЧ для повышения диагностической точности при биопсии шейки матки, показало, что p16 более чувствителен и менее специфичен в диагностике CIN2 или хуже, чем рутинная патологическая оценка.Ki67 больше не повышал точность, а HPV L1 не представлял никакой ценности.73

На сегодняшний день никакие тесты и биомаркеры не позволяют прогнозировать поражения CIN2 с истинным прогрессирующим потенциалом. Результаты двух исследований, изучающих роль p16 в дифференциации регрессивной и прогрессирующей CIN2, были противоречивыми.3156 В первом не сообщалось о прогностической ценности, в то время как во втором сообщалось о значении только для сильно положительных на p16. Новые биомолекулярные маркеры могут позволить обнаруживать поражения CIN2 с истинным проканцерогенным потенциалом.Среди многих, метилирование ВПЧ и микробиологические маркеры, как было показано в перекрестных исследованиях, коррелируют с тяжестью заболевания, и данные о серийных продольных образцах все еще ожидаются. и воспроизводимость диагноза

Реферат

Цель: сравнить две стратегии лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 2 и оценить воспроизводимость диагноза.Пациенты и методы. Девяносто (90) женщин с подтвержденной биопсией CIN2, диагностированной службой здравоохранения Бразилии, были случайным образом разделены на две группы: 45 для проспективного наблюдения без лечения и 45 для процедуры радикальной петлевой электрохирургической эксцизии (LLETZ). Как и в реальной ситуации, гистологические анализы и генотипы ВПЧ не были доступны. Результаты: Иссечение поражения оказалось более эффективным, чем проспективное наблюдение, в достижении разрешения CIN2 (отношение рисков = 3.66; 95% доверительный интервал 2,02-6,64). Однако 44,1% поражений регрессировали без лечения в течение 12 месяцев наблюдения. Заключение: поражения CIN2 регрессируют без лечения в течение одного года, хотя абляционная процедура более эффективна. Однако удаление CIN2 может привести к дополнительным осложнениям и затратам, а индивидуальный подход к лечению может привести к лучшему результату. Неправильная классификация CIN2 не является незначительной проблемой.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) 2 степени считается предшественником рака шейки матки, несмотря на то, что литература, охватывающая исследования, опубликованные между 1950 и 1992 годами, показала, что 43% таких поражений регрессируют спонтанно, 35% сохраняются, 22% прогрессируют до CIN3 и только 5% – инвазивный рак (1). Фактически, CIN2 имеет биологическое поведение, промежуточное между CIN1 и CIN3, но естественная история CIN2 ближе к таковой CIN1 (2). Однако различие между различными степенями CIN является субъективным и лишь умеренно воспроизводимым среди патологоанатомов. Для CIN1 и CIN3 диагнозы кажутся согласованными, но биологическое значение CIN2 гораздо более неоднозначно, поскольку эти поражения могут представлять собой смесь инфекций, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), 90–185, т.е. 90–186, промежуточный этап в переходе от ВПЧ-инфекции к раку шейки матки или просто результат неправильной классификации патологоанатомом (3).

Несмотря на эти проблемы в диагностике CIN2, гистологическая диагностика CIN2 и CIN3 имеет одинаковое клиническое значение во многих странах; оба диагноза обычно требуют хирургического или абляционного лечения (4). Рекомендация об удалении всех поражений CIN2 может вызвать ненужную заболеваемость, и из-за этого диагноз CIN2 и решения о лечении проблематичны для патологоанатомов и гинекологов соответственно.

В оптимальном случае контроль качества (, т.е. диагноз, проверенный патологией), генотипирование ВПЧ и использование биомаркеров (таких как p16) помогут гинекологам в принятии решений о лечении.Однако во многих развивающихся странах и в нормальных условиях эти вспомогательные средства недоступны в службах общественного здравоохранения. В настоящем исследовании мы смоделировали распорядок дня в службах общественного здравоохранения Бразилии и оценили два варианта лечения CIN2, подтвержденного биопсией: i) иссечение и ii) консервативное наблюдение. Мы отслеживали эволюцию поражений в течение одного года наблюдения и учитывали воспроизводимость диагнозов.

Пациенты и методы

Настоящее рандомизированное сравнительное исследование было проведено в родильном доме Leonor Mendes de Barros, Государственный секретариат здравоохранения, Сан-Паулу, Бразилия.Протокол исследования был одобрен Институциональным наблюдательным советом. Женщины были отобраны из числа пациенток, направленных на кольпоскопию из-за аномального мазка Папаниколау, у которых ранее не выполнялось иссечение очага поражения шейки матки. Критериями включения в исследование были: i) полная видимость аномальных кольпоскопических признаков; и ii) диагноз CIN2 в биопсии. В нормальных условиях тест на ВПЧ и анализ на маркеры не используются в бразильских службах здравоохранения.

Женщины были случайным образом распределены на две группы: i) проспективное последующее наблюдение (FU) без лечения или ii) процедура быстрой радикальной петлевой электрохирургической эксцизии (LLETZ) поражения.Из 90 женщин, включенных в этот анализ, 45 были распределены в группу FU и 45 в группу LLETZ.

Образцы, полученные при биопсии под контролем кольпоскопии или во время операции, фиксировали в формалине, заливали в парафин и разрезали на окрашенные гематоксилин-эозином (HE) срезы толщиной 4 мкм в соответствии с обычными процедурами. Гистологический диагноз CIN2 был подтвержден во всех случаях. Как и при обычных обстоятельствах в системе общественного здравоохранения Бразилии, выбор патологоанатома был слепым, т.е. гинекологи не знают патологоанатомов. Диагноз CIN2 каждой пациентки был проанализирован только одним патологоанатомом, а диагноз всех 90 женщин был проанализирован одним и тем же числом разных патологоанатомов. Первоначальная классификация CIN была принята без пересмотра.

Этим женщинам были назначены контрольные визиты через 3, 6, 9 и 12 месяцев после биопсии или абляционной процедуры. Две женщины из группы FU и одна из группы LLETZ отозвали свое согласие на участие. Цитологическое исследование и кольпоскопию выполняли при каждом последующем посещении, а биопсию шейки матки брали, когда кольпоскопия указывала на прогрессирование поражения или когда цитология предполагала CIN3 или хуже.В конце 12-месячного наблюдения все женщины с любыми отклонениями от нормы при кольпоскопии подвергались LLETZ.

Полная регрессия определялась как i) отсутствие в мазке Папаниколау кольпоскопической патологии или ii) отрицательный результат биопсии. Случай был определен как частичная регрессия, когда i) был обнаружен цитологический диагноз атипичных плоскоклеточных клеток неопределенного значения (ASCUS) или низкое плоскоклеточное интраэпителиальное поражение (LSIL), или ii) биопсия выявила CIN1. Персистенция определялась как постоянное присутствие CIN2, в то время как прогрессирование до CIN3 или карциномы всегда основывалось на результатах биопсии.

Регрессия пропорциональных рисков Кокса использовалась для расчета отношения рисков (HR) с соответствующими 95% доверительными интервалами (95% ДИ). Значения p <0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

В двух группах средний возраст составлял 30 (диапазон 18-61) и 31 (диапазон 18-67) лет, а возраст первого полового акта был 16 (12-47) лет и 17 (12-24) лет. соответственно в группах FU и LLETZ. 26 женщин (57,7%) были белого цвета и 19 (42.2%) небелых в группе FU и 26 (57,7) и 18 (40,0) соответственно в группе LLETZ. Процент курильщиков был одинаковым в двух группах: курильщики 31,1% и некурящие 68,8%.

Исход заболевания показан в Таблице I. Три пациента выбыли из наблюдения, двое в группе ФУ и один в группе LLETZ. Среди 43 женщин в группе ЯУ у 44,1 % наблюдалась спонтанная регрессия, у 20,9 % — частичная регрессия до CIN1 или ASCUS, у 23,2 % — прогрессирование до CIN3 и у 11,6 % — персистенция CIN2. Среди 44 женщин, у которых опухоль была удалена, частота регрессии составила 90,9%, в то время как у 4 (9%) наблюдалось прогрессирование до CIN3.

Иссечение поражения оказалось в 3,36 раза (HR) более эффективным в отношении регрессии CIN2, с 95% ДИ 1,89–6,00 (90–185 p 90–186 <0,01) по сравнению с проспективной ФУ. С поправкой на потенциальные искажающие факторы HR=3,66 (95% ДИ=2,02-6,64) ( p <0,01) (Таблица II).

Таблица I.

Исход цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени в двух группах.

Таблица 2.

Необработанное и скорректированное отношение рисков (HR) для регрессии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени в двух группах.

При анализе только женщин, отнесенных к группе ЯУ, полная регрессия наблюдалась у 44,1% пациенток при 12-месячном посещении ЯУ (таблица III) со средним интервалом 8,3 месяца, в то время как частичная регрессия до CIN1 имела место у 20,9. % случаев. Прогрессирование до CIN3 произошло в 23,3% случаев, тогда как CIN2 сохранялось в 11,6% случаев. Регресс CIN2 увеличился с 27.3% при 3-месячном посещении до 44,2% при 12-месячном. Большинство случаев частичной регрессии (54,5%) зарегистрировано в течение первых 3 мес, а самый высокий процент прогрессирования до CIN3 (11,5%) приходится на 9 мес. Все прогрессирующие поражения были идентифицированы с помощью кольпоскопии, а еще один случай был выявлен с помощью цитологии.

Обсуждение

Это исследование подтвердило, что иссечение очага CIN2 в три раза эффективнее для достижения регрессии заболевания, чем только проспективная ФУ.Однако, несмотря на этот впечатляющий HR, мы должны учитывать, что значительная часть поражения CIN2, подтвержденные биопсией, регрессируют без лечения в течение относительно короткого (12 месяцев) периода наблюдения. Это важно иметь в виду, потому что жесткая рекомендация об удалении всех поражений CIN2 неизбежно приведет к значительной ненужной заболеваемости и увеличению (предотвратимых) затрат на медицинские услуги.

Таблица III.

Исход цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени у женщин, распределенных в группу наблюдения.

Таблица 4.

Избранные когортные исследования естественного течения цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени (CIN2).

Сообщения в литературе подтверждают, что регресс CIN2 встречается чаще, чем прогрессирование. Большинство этих крупных когортных исследований было проведено у пациентов с цитологией, предполагающей умеренную дисплазию, с последующим повторным периодическим цитологическим исследованием и биопсией всякий раз, когда обнаруживалось цитологическое прогрессирование (таблица IV; 5-13). Эти данные подразумевают, что поведение CIN2 гораздо ближе к поведению CIN1, чем CIN3.Результаты настоящего исследования полностью согласуются с большинством этих исследований, хотя и основаны только на 12-месячном проспективном наблюдении за пациентами.

Другим важным моментом является частая неправильная классификация поражений CIN. Возможно, что некоторые из поражений CIN1, 2 или 3, о которых сообщалось на исходном уровне и в качестве конечных точек, измеряющих регрессию или прогрессирование, могут быть неправильно классифицированы патологоанатомами. В медицинском сообществе гистопатологические интерпретации обычно считаются золотым стандартом, на котором основано лечение заболеваний шейки матки.На самом деле гистопатология биоптатов шейки матки не более воспроизводима, чем монослойная цитология, и, учитывая степень невоспроизводимости, которая существует среди хорошо обученных патологоанатомов, при использовании интерпретаций следует руководствоваться реалистичными ожиданиями результатов (14).

Обычно не возникает проблем с воспроизводимостью при проведении различия между CIN1 и CIN3, но больше трудностей возникает при дифференциации CIN1 и самых легких форм CIN2, с одной стороны, и наиболее тяжелых форм CIN2 от CIN3.Однако, поскольку эти проблемы, присущие классификации CIN, не решаются должным образом ни одной из недавних попыток классифицировать эти предвестники поражения только на две категории (высокой степени и низкой степени), как в системе Bethesda (TBS). Что наиболее важно, установление границы между низкой и высокой степенью заболевания, причем последняя включает поражения CIN2 и CIN3, приводит к неизбежной невозможности корреляции степени поражения с его биологическим поведением в лонгитюдных условиях (3).

В настоящем исследовании мы не можем исключить возможность того, что пограничные случаи CIN2/CIN3 могли быть включены в группу наблюдения без лечения.Тот факт, что только несколько случаев CIN3 были обнаружены во время последующего наблюдения, позволяет предположить, что эти пограничные случаи CIN2/CIN3 могут иметь скорость регрессии, подобную скорости классической CIN2, и, следовательно, не имеют худших цитологических или кольпоскопических признаков. В настоящем исследовании несколько случаев CIN3, обнаруженных во время последующего наблюдения за женщинами, которые не проходили какое-либо лечение, должны представлять истинное прогрессирование, поскольку их кольпоскопическая картина в каждом случае свидетельствовала о прогрессировании заболевания.

Некоторые поражения, классифицированные как CIN2, вероятно, могут быть переклассифицированы как CIN1 или CIN3, потому что первоначальный гистологический диагноз CIN2 не был пересмотрен проводившими обзор патологоанатомами. Однако при нормальных обстоятельствах второе или третье мнение недоступно в службах общественного здравоохранения в нашей стране. Из-за этого диагностика CIN2 и принятие решений о лечении проблематичны для патологоанатомов и гинекологов.

Диагноз CIN3 кажется более воспроизводимым и должен подтверждаться чаще с помощью тестов на ВПЧ и цитологических интерпретаций, чем CIN2, из-за его более высокой воспроизводимости между наблюдателями.Принимая во внимание, что тестирование на ВПЧ обладает высокой чувствительностью, но справедливой специфичностью и положительной прогностической ценностью, что делает роль кольпоскопии в точной идентификации пациентов, нуждающихся в лечении, еще более важной, неточности кольпоскопически направленных биопсий должны быть тщательно рассмотрены, поскольку они ответственны за низкая чувствительность при обнаружении CIN3 (15). В другом исследовании были получены данные о том, что примерно 40% недиагностированных CIN2 регрессируют в течение 2 лет, но CIN2, вызванная ВПЧ16, может регрессировать с меньшей вероятностью, чем CIN2, вызванная другими генотипами ВПЧ высокого риска (13).В среднем ДНК ВПЧ сохраняется дольше, чем связанные с ней цитологические аномалии. Похоже, что естественное течение ВПЧ включает периоды до и после цитологических аномалий, во время которых тест на ВПЧ является наиболее чувствительным индикатором заболевания (16).

Однако, когда предикторы (цитологическая интерпретация, обзор патологии, результаты ВПЧ и кольпоскопические слепки) предраковых поражений были изучены среди женщин с диагнозом CIN2 в исследовании ASCUS LSIL Triage Study (ALTS), были обнаружены четкие доказательства того, что обнаружение ВПЧ16 помогло выяснить, является ли образец биопсии с диагнозом CIN2 указывает на ВПЧ-инфекцию или истинный предрак шейки матки, хотя эта взаимосвязь не была достаточно надежной, чтобы быть клинически полезной для снижения чрезмерного лечения женщин с ВПЧ-инфекцией (17).Сравнение цитологии, кольпоскопии, типирования ВПЧ и анализа биомаркеров при неоплазии шейки матки показало, что наиболее эффективной комбинацией, повышающей чувствительность и отрицательной прогностической ценностью, было генотипирование ВПЧ, связанное с кольпоскопией (18). Удовлетворительное последующее наблюдение является основным требованием для консервативного лечения, а типирование ВПЧ важно для выявления персистирующих типов и выявления женщин с риском развития аномалий шейки матки (19).

С учетом вышеизложенных оговорок, наши результаты показывают, что очаги CIN2 регрессируют без лечения в течение короткого (12 месяцев) периода наблюдения, хотя абляционная процедура более эффективна для устранения заболевания.Однако тщательное последующее наблюдение без лечения можно считать достаточно безопасным вариантом. Рекомендация всегда лечить CIN2 может привести к ненужной заболеваемости и увеличению затрат, которых можно было бы избежать, адаптируя управленческие решения на индивидуальной основе.

Кроме того, во всех исследованиях, использующих CIN2 в качестве конечной точки, следует учитывать проблемы, присущие воспроизводимости диагноза CIN2. В таких случаях генотипирование ВПЧ и контроль качества гистопатологических диагнозов могут быть важными дополнительными мерами.Однако в службах здравоохранения развивающихся стран, где эти меры недоступны, может быть лучше отказаться от этой промежуточной категории (CIN 2) и классифицировать все поражения CIN как низкую (CIN1) или высокую степень (CIN3).

Благодарности

Это исследование финансировалось Государственным фондом поддержки исследований Сан-Паулу, Бразилия (FAPESP, 03/08180-6).

  • Получено 2 декабря 2009 г.
  • Пересмотр получено 1 апреля 2010 г.
  • Принято 13 апреля 2010 г.
  • Copyright © 2010 Международный институт противораковых исследований (д-р Джон Г. Делинассиос), Все права защищены

CIN2 Показатели регрессии занижены | МедПейдж сегодня

Больше нелеченных поражений цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени (CIN2), чем считалось ранее, спонтанно регрессирует, что делает «крайне важным» лечение только тех пациентов со значительным риском прогрессирования заболевания, по мнению исследователей.

В метаанализе 36 исследований с участием 3160 женщин с CIN2, которые находились под активным наблюдением в течение не менее 3 месяцев, 50% поражений регрессировали спонтанно, 32% сохранялись, и чуть менее одной из пяти (18%) прогрессировали до CIN3 или ухудшение в течение 2 лет.

  • Согласно метаанализу, большинство поражений цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени (CIN2), особенно у женщин моложе 30 лет, регрессируют спонтанно, что позволяет исследователям предположить, что активное наблюдение, а не немедленное вмешательство, оправдано у отдельных женщин. .
  • Признайте, что даже несмотря на то, что эти данные предоставляют наилучшую информацию на сегодняшний день, вероятность регрессии в 50-60% по-прежнему означает риск, что наблюдение просто отсрочит лечение, и даже небольшой риск рака может быть неприемлемым для некоторых.

Скорость регрессии была еще выше (60%) в подгруппе из 1069 женщин моложе 30 лет, сообщила Мария Киргиу, доктор медицинских наук, Имперский колледж Лондона, и ее коллеги в Интернете в BMJ.

Кроме того, частота персистенции и прогрессирования была ниже у молодых женщин, чем у женщин старше 30 лет (23% и 11% соответственно по сравнению с 44% и 23%).

«Результаты нашего анализа показывают более высокую скорость регрессии и более низкую скорость прогрессирования гистологически подтвержденных поражений CIN2, чем сообщалось ранее, особенно у женщин в возрасте до 30 лет», — пишут авторы исследования. «Консервативное лечение с активным наблюдением вместо немедленного локального иссечения оправдано у отдельных женщин, особенно если предполагается дальнейшая беременность и соблюдение режима наблюдения, вероятно, будет высоким».

У женщин с заболеванием, которое сохраняется более 2 лет, «лечение, скорее всего, будет оправданным», говорят исследователи.

В их метаанализ были включены исследования, опубликованные в период с 1 января 1973 г. (когда впервые была введена система классификации CIN) по 20 августа 2016 г. Группа изучала показатели регрессии, персистентности или прогрессирования CIN2 и соблюдения режима последующего наблюдения в 3, 6, 12, 24, 36 и 60 мес у женщин с гистологически подтвержденным CIN2; все управлялись с активным наблюдением.

Было только 13 инвазивных случаев стадии 1А1 (0,4%) и два более поздних (0,06%) инвазивных случая, и большинство из них было у женщин старше 30 лет.Через 24 месяца наблюдения частота несоблюдения режима лечения в проспективных исследованиях составила около 10%.

«CIN2 при кольпоскопической биопсии шейки матки считается клиническим порогом для начала лечения», отметили Kyrgiou et al., добавив, что местное иссечение шейки матки доказало свою эффективность при лечении CIN2 и CIN3. Лечение также увеличивает риск осложнений беременности, преждевременных родов и невынашивания беременности в середине триместра у женщин, которые забеременели после лечения.

Другие исследования зафиксировали высокие показатели спонтанной регрессии CIN2, особенно у молодых женщин, но это первый системный обзор, в котором изучается «клиническое течение гистологически подтвержденных поражений CIN2, контролируемых консервативно», — сказали исследователи.

В сопроводительной редакционной статье Мэгги Круикшенк, доктор медицинских наук из Абердинского университета в Шотландии, признала, что эти результаты «предоставляют наилучшую информацию на сегодняшний день о вероятности регрессии или прогрессирования после постановки диагноза CIN».

Как и авторы исследования, она посоветовала интерпретировать результаты с осторожностью, отметив, однако, неоднородность рассмотренных исследований, повышенную вероятность неправильной классификации и высокий риск систематической ошибки.

«Знание того, что вероятность регрессии составляет 50–60%, по-прежнему означает риск, что наблюдение просто отсрочит лечение», — пишет Крукшенк.«Даже небольшой риск развития рака (0,5% в этом исследовании) может быть для некоторых неприемлемым».

Данные по «активному наблюдению» также были ограничены, продолжила она. «У нас еще нет четкого определения активного наблюдения в контексте CIN2». Также необходимо уточнить, какие вмешательства следует использовать и как часто, «для подтверждения регрессии, выявления персистенции или рекомендации лечения при прогрессировании».

В некоторых случаях возможность пациента получить доступ к наблюдениям и последующим приемам может склонить чашу весов в принятии клинических решений.«Там, где женщины не могут позволить себе выбор, 50-процентный показатель персистенции или прогрессирования может оправдать немедленное лечение CIN2 у женщин в возрасте старше 30 лет».

Лучшее понимание скорости прогрессирования CIN2 вряд ли поможет справиться с опасениями пациентов, предупредил Круикшенк, добавив, что клиницисты должны будут представлять информацию как о наблюдении, так и о лечении в ясной и краткой форме, чтобы помочь пациентам сделать полностью осознанный выбор. .

На вопрос о ее точке зрения Ноэль Джиллетт Кловен, доктор медицинских наук из Техасской онкологии в Форт-Уэрте, которая не участвовала в исследовании, сказала MedPage Today по электронной почте: «Следует избегать чрезмерного лечения молодых женщин, так как риски осложнений беременности после эксцизионных вмешательств.Женщинам, выбравшим активное наблюдение, рекомендуется проходить повторную кольпоскопию и мазок Папаниколау каждые 6 месяцев в течение первых 2 лет».

Также жизненно важно, чтобы пациенты понимали важность последующего наблюдения и избегали рискованного поведения, особенно курения, добавил Кловен .

Женщинам с необъяснимыми симптомами, такими как нерегулярные кровотечения, требуется лечение, как и тем, кто входит в группу высокого риска, например, из-за того, что они ВИЧ-позитивны. «Если дисплазия сохраняется, показано лечение, и можно рассмотреть возможность тестирования на высокие подтипы ВПЧ 16 и 18.Если они отрицательные, скорость регрессии может быть выше».

Kyrgiou и соавторы отметили, что оценочная частота CIN2/3, диагностируемая ежегодно в развитых странах, составляет 1,5 на 1000 женщин, а в возрасте от 25 до 29 лет она возрастает до 8,1 на 1000 женщин.

  • Кристин Дженкинс является постоянным автором MedPage Today и обозревателем Reading Room с 2015 года.

Раскрытие информации

Исследование финансировалось Фондом Сигрид Юселиус, Британским обществом кольпоскопии патологии шейки матки, Благотворительной организацией Imperial College Healthcare, Исследовательским фондом Genesis, Национальным институтом медицинских исследований Imperial Healthcare NHS Trust, Центром биомедицинских исследований, Академией Финляндии, Хельсинки и Больничный округ Уусимаа, а также Фонд Джейн и Аатоса Эркко.

Kyrgiou и соавторы, а также Cruickshank сообщили об отсутствии конфликта интересов.

Включите JavaScript, чтобы просматривать комментарии с помощью Disqus.

Влияние возраста на гистологический исход цервикальной интраэпителиальной неоплазии при наблюдательном лечении: результаты большой когорты, систематический обзор, метаанализ

  • Insinga, R.П., Гласс, А. Г. и Раш, Б. Б. Диагностика и результаты скрининга рака шейки матки: популяционное исследование. Американский журнал акушерства и гинекологии 191 , 105–113, https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.01.043 (2004).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Паркин, Д. М., Брей, Ф., Ферлей, Дж. и Пизани, П. Глобальная статистика рака, 2002. CA: журнал рака для клиницистов 55 , 74–108 (2005).

    Google ученый

  • Бьорге Т., Скаре Г. Б., Бьорге Л., Тропе А. и Лоннберг С. Неблагоприятные исходы беременности после лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки. Акушерство и гинекология 128 , 1265–1273, https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001777 (2016).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Москицки А.Б. и др. . Естественная история папилломавирусной инфекции, измеренная повторным тестированием ДНК у подростков и молодых женщин. Журнал педиатрии 132 , 277–284 (1998).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Международное сотрудничество эпидемиологических исследований шейки матки, C. и др. . Рак шейки матки и курение табака: совместный повторный анализ индивидуальных данных 13 541 женщины с раком шейки матки и 23 017 женщин без рака шейки матки из 23 эпидемиологических исследований. Международный журнал рака 118 , 1481–1495, https://doi.org/10.1002/ijc.21493 (2006).

  • Международное сотрудничество эпидемиологических исследований шейки матки, C. Рак шейки матки и репродуктивные факторы: совместный повторный анализ индивидуальных данных о 16 563 женщинах с раком шейки матки и 33 542 женщинах без рака шейки матки из 25 эпидемиологических исследований. Международный журнал рака 119 , 1108-1124, doi:10.1002/ijc.21953 (2006).

  • Bosch, X. & Harper, D. Стратегии профилактики рака шейки матки в эпоху вакцинации против ВПЧ. Gynecol Oncol 103 , 21–24, https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2006.07.019 (2006).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Хо Г.Ю., Бирман Р., Бердсли Л., Чанг С.Дж. и Берк Р.Д. Естественная история цервиковагинальной папилломавирусной инфекции у молодых женщин. N Engl J Med 338 , 423–428, https://doi.org/10.1056/NEJM199802123380703 (1998).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кокс, Дж. Т., Шиффман, М., Соломон, Д. и группа, А.-Л. Т. С. Проспективное наблюдение предполагает аналогичный риск последующей цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 или 3 степени среди женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1 степени или отрицательными результатами кольпоскопии и направленной биопсии. Американский журнал акушерства и гинекологии 188 , 1406–1412 (2003).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Moscicki, A. B. и др. . Частота и риск регрессии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 у подростков и молодых женщин. Акушерство и гинекология 116 , 1373–1380, https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181fe777f (2010).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вс, С. и др. . Роль фрагментов тРНК в развитии рака человека. Cancer Lett 414 , 16–25, https://doi.org/10.1016/j.canlet.2017.10.031 (2017).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед Google ученый

  • Massad, L. S. и др. . В 2012 г. обновлены согласованные рекомендации по ведению патологических скрининговых тестов на рак шейки матки и предшественников рака. Акушерство и гинекология 121 , 829–846, https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3182883a34 (2013 г.).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед Google ученый

  • Мохер, Д. и др. . Заявление о предпочтительных элементах отчетности для протоколов систематического обзора и метаанализа (PRISMA-P) 2015 г. Syst Rev 4 , 1, https://doi.org/10.1186/2046-4053-4-1 (2015).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чан, Дж.К. и др. . Инфицирование ВПЧ и количество половых партнеров в течение жизни являются надежными предикторами «естественной» регрессии CIN 2 и 3. (2003).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фукс К., Вейцен С., Ву Л., Фиппс М. Г. и Бордман Л. А. Лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 у подростков и молодых женщин. J Pediatr Adolesc Gynecol 20 , 269–274, https://doi.org/10.1016/j.jpag.2007.04.012 (2007).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хо, Г.Ю. и др. . Факторы риска персистирующей цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени: выжидательная тактика. J Low Genit Tract Dis 15 , 268–275, https://doi.org/10.1097/LGT.0b013e3182216fef (2011).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hogewoning, CJ et al . Использование презерватива способствует регрессу цервикальной интраэпителиальной неоплазии и элиминации вируса папилломы человека: рандомизированное клиническое исследование. Международный журнал рака 107 , 811–816, https://doi.org/10.1002/ijc.11474 (2003).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Макаллум, Б. и др. . Всегда ли необходимо лечение CIN 2 у женщин до 25 лет? Am J Obstet Gynecol 205 , 478 e471–477, https://doi.org/10.1016/j.ajog.2011.06.069 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Мур, К. и др. . Подростковая дисплазия шейки матки: гистологическая оценка, лечение и исходы. Американский журнал акушерства и гинекологии 197 , 141 e141–146, https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.03.029 (2007 г.).

    Google ученый

  • Мохер, Д., Либерати, А., Тецлафф, Дж., Альтман, Д. Г. и Групп, П. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. PLoS Med 6 , e1000097, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000097 (2009).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Киргиу, М. и др. . Фертильность и ранние исходы беременности после консервативного лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Cochrane Database Syst Rev , CD008478, https://doi.org/10.1002/14651858.CD008478.pub2 (2015).

  • Киргиу М. и др. . Акушерские исходы после консервативного лечения интраэпителиальных поражений шейки матки и раннего инвазивного заболевания. Cochrane Database Syst Rev 11 , CD012847, https://doi.org/10.1002/14651858.CD012847 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Бруинсма Ф.Дж. и Куинн М.А. Риск преждевременных родов после лечения предраковых изменений шейки матки: систематический обзор и метаанализ. BJOG 118 , 1031–1041, https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2011.02944.x (2011).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Якобссон, М., Gissler, M., Paavonen, J. & Tapper, A.M. Процедура электрохирургического иссечения петли и риск преждевременных родов. Акушерство и гинекология 114 , 504–510, https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181b052de (2009).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Садлер Л. и др. . Лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии и риска преждевременных родов. Джама 291 , 21:00–21:06, https://doi.org/10.1001/jama.291.17.2100 (2004 г.).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шао Ю. и др. . tRF-Leu-CAG способствует пролиферации клеток и клеточному циклу при немелкоклеточном раке легкого. Chem Biol Drug Des 90 , 730–738, https://doi.org/10.1111/cbdd.12994 (2017).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Американский колледж, О.и гинекологов. Практический бюллетень ACOG № 66, сентябрь 2005 г. Лечение отклонений в цитологии и гистологии шейки матки. Obstet Gynecol 106 , 645-664 (2005).

  • Gustafsson, L. & Adami, H. O. Естественная история неоплазии шейки матки: последовательные результаты, полученные методом идентификации. Br J Рак 60 , 132–141 (1989).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • МакКреди, М.R. и др. . Естественная история неоплазии шейки матки и риск инвазивного рака у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 3: ретроспективное когортное исследование. Lancet Oncol 9 , 425–434, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70103-7 (2008).

    Артикул пабмед Google ученый

  • McIndoe, W.A., McLean, M.R., Jones, R.W. & Mullins, P.R. Инвазивный потенциал карциномы in situ шейки матки. Obstet Gynecol 64 , 451–458 (1984).

    КАС пабмед Google ученый

  • Пето, Дж., Гилхэм, К., Флетчер, О. и Мэтьюз, Ф. Э. Эпидемия рака шейки матки, которую предотвратил скрининг в Великобритании. Lancet 364 , 249–256, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16674-9 (2004).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Мартин-Хирш, П.П., Параскеваидис Э., Брайант А. и Дикинсон Х. О. Хирургия цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Cochrane Database Syst Rev , CD001318, https://doi.org/10.1002/14651858.CD001318.pub3 (2013).

  • Кьяер, С. К. и др. . Типоспецифическая персистенция вируса папилломы человека высокого риска (ВПЧ) как индикатор плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки высокой степени у молодых женщин: проспективное последующее исследование, основанное на популяции. БМЖ 325 , 572 (2002).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Schlecht, N. F. и др. . Персистирующая папилломавирусная инфекция человека как предиктор цервикальной интраэпителиальной неоплазии. JAMA 286 , 3106–3114 (2001).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Родригес А.С. и др. . Быстрая элиминация вируса папилломы человека и последствия для клинической направленности на персистирующие инфекции. J Natl Cancer Inst 100 , 513–517, https://doi.org/10.1093/jnci/djn044 (2008).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Комитет по практике, Б.-Г. Практический бюллетень ACOG № 131: Скрининг рака шейки матки. Obstet Gynecol 120 , 1222–1238, 10.1097/AOG.0b013e318277c92a (2012).

  • Саслоу Д. и др. . Руководящие принципы скрининга Американского онкологического общества, Американского общества кольпоскопии и патологии шейки матки и Американского общества клинической патологии для профилактики и раннего выявления рака шейки матки. CA Cancer J Clin 62 , 147–172, https://doi.org/10.3322/caac.21139 (2012).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лечение HSIL | Совет по раку

    Справочная информация

    Ранее считалось, что

    CIN2 является промежуточным состоянием между инфекцией ВПЧ и предраком. Однако после LAST CIN2 теперь считается морфологическим объектом без биологического коррелята.[20] LAST подчеркивает, что ВПЧ вызывает два биологических состояния; это LSIL (продуктивная вирусная инфекция) и HSIL (трансформирующая или неопластическая ВПЧ-инфекция). Сообщается, что поражения CIN2 гистологически гетерогенны, причем некоторые случаи сопоставимы с CIN3, а другие – с CIN1. Воспроизводимость диагнозов CIN2 исторически была плохой, и сообщалось о низком согласии между наблюдателями. Это является основанием для ПОСЛЕДНЕЙ рекомендации использовать положительную реакцию на p16 в поражениях, которые будут называться CIN2 при гистопатологии H&E, чтобы подтвердить наличие активной онкогенной ДНК ВПЧ в этих поражениях.Две статьи, опубликованные до отчета 2012 года по проекту LAST, демонстрируют, что на риск персистенции поражений CIN2 влияет онкогенный тип ВПЧ и персистенция ВПЧ-инфекции, при этом поражения, вызванные ВПЧ 16-го типа, регрессируют с меньшей вероятностью, чем поражения. вызванные другими онкогенными типами ВПЧ или неонкогенными типами.[14][3]

    Ряд молекулярных маркеров, из которых наиболее широко изучен p16INK4a (p16), исследовали в качестве дополнения к цитологическим и гистопатологическим исследованиям, чтобы помочь поставить диагноз неоднозначных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений.[20] Проект LAST включал всесторонний обзор данных о биомаркерах, и это легло в основу рекомендаций LAST.[20]

    Экспрессия p16, белка, регулирующего клеточный цикл, сильно повышена в тканях, которые сверхэкспрессируют онкобелок Е7 ВПЧ, что отражает трансформированную онкогенную ВПЧ-инфекцию с сопутствующими предопухолевыми изменениями эпителия. Иммуноокрашивание на p16 изучалось в цитологии шейки матки (например, при выявлении женщин с незначительными поражениями шейки матки, которым требуется дальнейшее обследование после мазка Папаниколау).[24] Его использование установлено в гистопатологии, поскольку сверхэкспрессия p16 была зарегистрирована в большом проценте плоскоклеточных поражений высокой степени злокачественности и инвазивных раков.[25][26][27] Использование иммуногистохимии p16 в гистопатологии в соответствии с рекомендациями LAST поможет уточнить диагноз случаев CIN 2 и улучшить вариабельность между наблюдателями.[28]

    Наверх

    Доказательства

    Данные систематического обзора

    Был проведен систематический обзор для выявления исследований, оценивающих безопасность и эффективность использования иммуногистохимии p16 для стратификации ведения женщин с гистологически подтвержденной CIN2 (немедленное лечение или наблюдение) по сравнению с лечением всех CIN2 с удалением TZ.Не было обнаружено рандомизированных или псевдорандомизированных исследований, в которых p16 использовался для стратификации тактики ведения при гистологически подтвержденном CIN2. Подробная информация о ПОСЛЕДНЕМ проекте и рекомендации приведены в разделе «Обзор литературы» ниже.

    Доказательства обзора литературы

    В отсутствие каких-либо прямых доказательств из систематического обзора был проведен общий обзор литературы, чтобы установить эффективность иммуногистохимии p16 в уточнении диагноза CIN2. Систематический обзор и метаанализ пяти исследований [29, 30, 31, 32, 33] сообщили о значительно более высокой согласованности между диагнозом CIN2+ патологоанатомов из образцов биопсии шейки матки на основе морфологии гематоксилина и эозина (H&E) и Комбинированная иммуногистохимия р16 (k=0.73; 95% ДИ: 0,67–0,79) по сравнению только с морфологией H&E (k = 0,41; 95% ДИ: 0,17–0,65) [34]. Также сообщалось о сильной связи между диффузным, интенсивным окрашиванием образцов шейки матки p16 и положительным результатом на онкогенные ВПЧ-инфекции, особенно ВПЧ 16/18 [35][36].

    До недавнего времени CIN2 считался промежуточным биологическим состоянием между CIN1 и CIN3. Благодаря лучшему пониманию биологии и естественного течения ВПЧ-инфекции в аногенитальных участках мы теперь знаем, что существует только 2 биологических состояния, вызванных ВПЧ: LSIL (продуктивная вирусная инфекция) и HSIL (трансформирующая ВПЧ-инфекция).CIN2 является аморфологическим объектом без биологического коррелята. Биологически это была смесь LSIL и HSIL. Проект нижней аногенитальной плоскоклеточной терминологии (LAST) в 2011–2012 гг. (см. Также раздел «Терминология» ранее) всесторонне рассмотрел эту область диагностических трудностей и дал рекомендации, основанные на фактических данных. для –IN 2 (по старой терминологии, которая представляет собой биологически двусмысленное поражение, находящееся между морфологическими изменениями ВПЧ-инфекции (поражение низкой степени тяжести) и предраком), для прояснения ситуации рекомендуется p16 IHC.Положительные результаты на p16 с сильным и диффузным блоком подтверждают классификацию предрака. Отрицательное или неблочное положительное окрашивание убедительно свидетельствует в пользу интерпретации слабовыраженного заболевания или патологии, не связанной с ВПЧ».

    Проект стандартизации нижней аногенитальной плоскоклеточной терминологии (LAST) был предпринят с целью разработки научно обоснованных рекомендаций по унификации и стандартизации терминологии, используемой для классификации поражений аногенитального тракта, связанных с ВПЧ. ПОСЛЕДНИЕ рекомендации были сделаны с использованием строгого процесса, который включал проведение систематических обзоров и процесс консенсуса, который возглавлял руководящий комитет и участвовал пять рабочих групп, состоящих из экспертов в этой области.Одна рабочая группа отвечала за разработку исторической терминологии, применяемой к ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным поражениям нижних отделов аногенитального тракта, и влияние терминологии на клиническое ведение. Три рабочие группы выполнили систематические обзоры литературы и разработали проект рекомендаций. Пятая рабочая группа будет руководить текущей реализацией ПОСЛЕДНИХ рекомендаций.

    Проект рекомендаций был вынесен на общественное обсуждение и доработан в 2012 году на ПОСЛЕДНЕЙ консенсусной конференции.В рамках проекта были разработаны рекомендации, помогающие решить проблемы изменчивости и воспроизводимости, которые часто встречаются при сообщении о неоплазии, связанной с ВПЧ. Окончательные рекомендации определяют биологически применимую гистопатологическую терминологию для ассоциированных с ВПЧ плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и поверхностно-инвазивных плоскоклеточных карцином на всех участках нижнего аногенитального тракта [20]. В нем также указывается использование биомаркеров для разрешения гистопатологических интерпретаций и повышения точности диагностики.

    В отличие от использования иммуноокрашивания p16 в гистологических образцах, которое имеет прочную доказательную базу и одобрено ВОЗ, использование иммуноокрашивания цервикальных цитологических образцов остается экспериментальным. В настоящее время нет руководств, одобряющих его использование в цитологических препаратах.

    Наверх

    Рекомендации

    Рекомендация, основанная на консенсусе*
    REC10.2:   Лечение HSIL (CIN2)
    Женщины с гистологическим диагнозом HSIL (CIN2) должны получать лечение для снижения риска развития инвазивного рак шейки матки.
    Point Point
    2 Rec10.3: P16 следует использовать для уточнения диагностики HSIL (CIN2)
    Использование иммуногистохимии P16, рекомендуется распределять управление HSIL (Cin2 ) в немедленное лечение или период наблюдения.
    Point Point
    5

    REC10.4: HSIL (CIN2) и наблюдение
    В некоторых обстоятельствах могут быть приемлемыми, чтобы предложить период наблюдения (вообще 6-12 месяцев ) женщинам с гистологическим диагнозом HSIL (CIN2), и это обычно проводится под наблюдением опытного кольпоскописта или в специализированном центре.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.