Чем из организма выводится мочевая кислота: Медицинская клиника в Строгино Студио Смайл

Содержание

Мочевая кислота в сыворотке крови со скидкой до 50%

Интерпретация результатов анализов носит информационный характер, не является диагнозом и не заменяет консультации врача. Референсные значения могут отличаться от указанных в зависимости от используемого оборудования, актуальные значения будут указаны на бланке результатов.

Гиперурикемия (повышение концентрации мочевой кислоты в крови) имеет довольно большое значение для диагностирования подагры. Различают первичную и вторичную подагру При первичной – увеличение концентрации мочевой кислоты в крови не вызвано каким-либо другим заболеванием. И вторичная подагра, которая может быть следствием нарушения работы функции почек; при злокачественных новообразованиях; после облучения рентгеновскими лучами; повышенного образования пуринов при гематологических заболеваниях, когда происходит распад большого кол-ва ядерных клеток; сердечной декомпенсации, разрушении тканей при голодании и др.

случаях. Таким образом, вследствие нарушения экскреции мочевой кислоты или ее избыточной продукции может возникнуть первичная и вторичная подагра.

Первичная подагра – выявляется либо при избыточном синтезе мочевой кислоты ( около 10% случаев), либо является следствием гиперурикемии (90% случаев), развивающейся при замедленном выведении. Кристаллы уратов могут откладываться в почках, суставах и подкожной клетчатке (тофусы).

Можно выделить следующие фазы заболевания: хронический артрит, острый артрит, бессимптомная гиперурикемия, межприступный период.

Особенно большое значение в диагностике бессимптомной гиперурикемии (концентрация мочевой кислоты в крови у мужчин выше 480 мкмоль/л, у женщин выше 380 мкмоль/л) и скрытого развития подагрической почки (у 5% мужчин) имеет определение уровня концентрации в крови мочевой кислоты. Острый подагрический артрит возникает у 5 – 10% больных с бессимптомной гиперурикемией. Гиперурикемия у больных подагрой непостоянна и может носить волнообразный характер.

Концентрация мочевой кислоты может периодически снижаться до нормальных цифр, однако часто наблюдается повышение в 3-4 раза по сравнению с нормой.

Вторичная подагра может наблюдаться при В12-дефицитной анемии, полицитемии, лейкозах, иногда при некоторых острых инфекциях (туберкулез, пневмония, рожистое воспаление, скарлатина), заболеваниях желчных путей и печени, сахарном диабете с ацидозом, псориазе, хронической экземе, заболеваниях почек, крапивнице, ацидозе, острой алкогольной интоксикации (вторичная «подагра алкоголика»).

Уровень мочевой кислоты у здоровых людей может несколько снижаться при низкопуриновой диете и повышаться при высоком содержании пуринов в пище. К продуктам, богатым пуринами, относятся печень, мясо, почки, язык, мозги, бобовые. У мужчин в зрелом возрасте уровень мочевой кислоты в крови выше, чем у женщин. Для детей характерны более низкие значения мочевой кислоты в сыворотке крови, чем для взрослых.

Единица измерения: мкмоль/л

Референсные значения:

Возраст

Мочевая кислота, мкмоль/л

мужчины

женщины

1 – 14 дней

170 – 739

170 – 739

15 дн – 1 год

103 – 374

103 – 374

2 – 12 лет

114 – 290

114 – 290

> 12 лет

162 – 448

160 – 347

беременные

-

 

I триместр

-

119 – 250

II триместр

-

143 – 292

III триместр

-

184 – 375

Повышение:

Первичная гиперурикемия:

  • Идиопатическая или врожденная форма гиперурикемии.
  • Подагра.
  • Синдром Леша-Нигана.
  • Синдром Келли – Сигмиллера.

Вторичная гиперурикемия:

  • Увеличение поступления пуринов с пищей.
  • Почечная недостаточность.
  • Миелопролиферативные заболевания.
  • Гемолитические анемии.
  • Псориаз.
  • Истинная полицитемия.
  • Избыточное потребление алкоголя.
  • Отравление свинцом.
  • Голодание, истощение.
  • Химиотерапия.

Снижение:

Гипоурикемия (при снижении продукции мочевой кислоты):

  • Наследственная ксантинурия.
  • Наследственный дефицита пурин-нуклеозидфосфорилазы.
  • Лечение аллопуринолом.

Гипоурикемия (при уменьшении экскреции мочевой кислоты почками):

  • Злокачественные опухоли.
  • СПИД.
  • Синдром Фанкони.
  • Сахарный диабет.
  • Тяжелые ожоги.

Мочевая кислота в сыворотке: исследования в лаборатории KDLmed

Мочевая кислота – это продукт распада нуклеиновых кислот и пуриновых оснований под влиянием ферментов. Её большая часть выделяется в желудочно-кишечный тракт, а меньшая через почки удаляется с мочой.

Синонимы русские

Пурин-2,6,8-трион, продукт метаболизма пуриновых оснований, тригидроксипурин, 2,6,8-триоксипурин, гетероциклический уреид мочевины.

Синонимы английские

Uric acid, UA, Uric A.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Мочевая кислота – это продукт катаболизма пуриновых оснований, входящих в состав ДНК и РНК всех клеток организма. Пурины появляются в основном после естественной гибели клеток, а меньшая их часть поступает с пищей (с печенью, красным мясом, бобовыми, рыбой) и жидкостями (с пивом, вином). Мочевая кислота транспортируется кровью от печени (там с ней взаимодействует фермент ксантиноксидаза) до почек, где около 70 % её фильтруется и выделяется с мочой, оставшаяся часть попадает в желудочно-кишечный тракт и удаляется со стулом.

Если мочевой кислоты производится слишком много или недостаточно выделяется с мочой, она накапливается в организме, что проявляется её высокой концентрацией в крови (гиперурикемией). Постоянно повышенный уровень мочевой кислоты может быть причиной подагры – воспаления суставов, при котором кристаллы мочевой кислоты откладываются в суставной (синовиальной) жидкости. Кроме того, отложение уратов и формирование камней в мочевыделительной системе – тоже следствие высокого уровня мочевой кислоты в крови.

Повышение уровня мочевой кислоты бывает вызвано возросшей гибелью клеток (из-за противоопухолевой терапии) или реже врождённой склонностью к повышенному производству мочевой кислоты. К недостаточному выведению мочевой кислоты обычно приводит снижение функции почек при их поражении. Во многих случаях точная причина избыточного накопления мочевой кислоты остается неизвестной.

Ускоренные процессы гибели клеток, а также снижение скорости выделения мочевой кислоты почками вызывает гиперурикемию – повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

В результате она откладывается в суставах и мягких тканях, воспаление переходит на внутрисуставные кристаллы уратов. К тому же образуются камни в мочевыделительной системе.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики подагры.
  • Для периодического контроля за состоянием людей, подвергающихся лучевой и химиотерапии, – частая гибель клеток при этих видах лечения может привести к повышенной концентрации мочевой кислоты.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на подагру (главный симптом – боли в суставах, чаще всего в большом пальце стопы).
  • При проведении противоопухолевой терапии.
  • При контроле за результатами лечения подагры.

Что означают результаты?

Референсные значения

Пол

Референсные значения

Мужской

202,3 — 416,5 мкмоль/л

Женский

142,8 — 339,2 мкмоль/л

Причины повышенного уровня мочевой кислоты

Самые распространенные механизмы развития гиперурикемии:

1) частая гибель большого количества клеток и их не менее интенсивное обновление (в таком случае происходит активный обмен генетической информации, а значит, и нуклеиновых кислот, продуктами деградации которых являются азотистые основания, а затем и мочевая кислота, образующаяся в большом количестве),

2) снижение скорости фильтрации и выделения мочевой кислоты почками.

Исходя из этого, основные причины повышения уровня мочевой кислоты:

  • злокачественные новообразования с метастазами, множественная миелома, лейкоз – почти все онкологические заболевания характеризуются бесконтрольным ростом и делением клеток,
  • лучевая и химиотерапия неопластических процессов в организме,
  • хроническая почечная недостаточность.

Другие, менее распространённые, причины повышения уровня мочевой кислоты:

  • острая сердечная недостаточность,
  • гемолитическая и серповидно-клеточная анемия,
  • гипопаратиреоз,
  • гипотиреоз,
  • диабетический кетоацидоз,
  • гиперлипидемия, ожирение,
  • обострение псориаза,
  • отравление свинцом,
  • синдром Дауна,
  • синдром Леша-Нихена.

Причины пониженного уровня мочевой кислоты:

  • заболевания печени (нарушения процесса метаболизма мочевой кислоты из-за недостатка или снижения активности ферментов),
  • синдром Фанкони (снижение канальцевой реабсорбции мочевой кислоты из-за дефекта развития канальцев почек),
  • токсикоз,
  • алкоголизм,
  • болезнь Вильсона-Коновалова,
  • ксантинурия (мочевой кислоты образуется мало из-за недостаточности фермента ксантиноксидазы),
  • синдром патологической секреции антидиуретического гормона.

Что может влиять на результат?

  • К ложноповышенным показателям могут приводить:
    • стресс, сильная физическая нагрузка и пищевой рацион, богатый пуринами,
    • анаболические стероиды, никотиновая кислота, эпинефрин, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, фуросемид (табл.), этакриновая кислота (табл.), кофеин, витамин С, циклоспорин, цисплатин, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспаргиназа, клопидогрел, диклофенак, изониазид, этамбутол, ибупрофен, индометацин, пироксикам.
  • Ложнопониженным показателям способствуют:
    • низкопуриновая диета, кофе и чай,
    • аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, азатиопринэстрогены, варфарин, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, хлорпротиксен, леводопа, метилдопа, контрастные вещества, амлодипин, верапамил, винбластин, метотрексат, спиронолактон.
  • Концентрация мочевой кислоты колеблется в течение суток: утром она выше, чем вечером.

Важные замечания

  • Людям, больным подагрой и/или мочекаменной болезнью, лучше избегать продуктов с высоким содержанием пурина (это мясо, рыба, грибы и др. ). Стоит существенно ограничить и приём алкоголя, потому что он замедляет выведение мочевой кислоты из организма.
  • Результаты теста на мочевую кислоту в крови не могут служить стопроцентным основанием для постановки диагноза «подагра».
  • В норме одна треть всей мочевой кислоты подвергается переработке бактериями биоценоза кишечника.
  • Во время беременности увеличение содержания мочевой кислоты является тревожным знаком возможного развития в ближайшее время преэклампсии и эклампсии.
  • Высокий уровень мочевой кислоты в крови не всегда ведёт к выраженным симптомам, у 10 % взрослых гиперурикемия протекает бессимптомно. Людям с наследственной предрасположенностью к подагре, образованию камней или поражению почек следует проводить профилактику этих заболеваний, несмотря на отсутствие симптомов.
  • Некоторые исследования показывают, что чрезмерное количество мочевой кислоты повышает риск заболеваний сердца. Считается, что это играет роль в течении сахарного диабета, в ухудшении липидного обмена, повышении артериального давления и увеличивает вероятность инсульта и эклампсии. Но непосредственными следствиями гиперурикемии являются 2 состояния: подагра и мочекаменная болезнь.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Терапевт, ревматолог, гинеколог, гепатолог, онколог, нефролог.

Азотистый обмен

В Клинико-диагностической лаборатории производится определение следующих параметров азотистого обмена:

Мочевина

Мочевина – конечный продукт метаболизма белков в организме. При патологии сдвиги в уровне мочевины крови зависят от соотношения процессов мочевинообразования и ее выведения. Пониженная концентрация мочевины не имеет диагностического значения.

Три группы причин, приводящих к увеличению содержания мочевины в крови:

1. Надпочечная азотемия:

  • При потреблении очень большого количества белковой пищи.
  • При различных воспалительных процессах с выраженным усилением катаболизма белков.
  • При обезвоживании в результате рвоты, поноса и др.

2. Почечная азотемия (наиболее частая, при нарушении функции почек):

  • При острых и хронических гломерулонефритах.
  • При хронических пиелонефритах.
  • При нефросклерозах, вызванных отравлениями солями ртути и другими токсическими веществами.
  • При синдроме длительного сдавливания.
  • При гидронефрозе.
  • При острой почечной недостаточности.

3. Подпочечная азотемия:

  • При задержке выделения мочи какими-либо препятствиями в мочевыводящих путях (камень, опухоль).

Креатинин

Креатинин – является конечным продуктом распада креатина, который играет важную роль в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Определение креатинина широко используется в диагностике заболеваний почек.

Креатинин в меньшей степени зависит от уровня катаболизма, не реабсорбируется в почках, поэтому в большей мере отражает степень нарушения выделительной и фильтрационной функции почек.

Автоматический биохимический анализатор высокой мощности AU680
с ISE модулем и станцией пробоподготовки AutoMate 1200
производства Beckman Coulter Inc., США

Креатинин в моче – суточное выделение креатинина с мочой относительно постоянно, эквивалентно суточному образованию и непосредственно зависит от массы мышц и выделительной функции почек.

Параллельное определение концентрации креатинина в крови и моче значительно расширяет диагностические возможности оценки функционального состояния почек.

Проба Реберга

Проба Реберга – позволяет судить о клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции в почках. Проба основана на том, что креатинин фильтруется только клубочками, практически не всасывается и не секретируется канальцами.

Порядок проведения пробы: утром пациент мочится, выпивает 200 мл воды, и затем натощак в состоянии полного покоя собирает мочу за точно определенное непродолжительное время (2 часа). Посередине этого отрезка времени берут кровь из вены. Определяют концентрацию креатинина в крови и в моче, собранной за 2 часа. Затем по формулам вычисляют величину клубочковой фильтрации (КФ) и канальцевой реабсорбции (КР).

КФ – чувствительный показатель функционального состояния почек. Снижение ее наблюдается при острых и хронических гломерулонефритах, нефросклерозах, являясь одним из ранних симптомов нарушения функции почек. Повышению способствует хронический гломерулонефрит с нефротическим синдромом, нефрозы.

КР – может значительно меняться в физиологических условиях, снижаясь до 90% при водной нагрузке. Выраженное снижение реабсорбции происходит при форсированном диурезе, вызванном мочегонными средствами. Наибольшее снижение канальцевой реабсорбции наблюдается у больных несахарным диабетом.

Стойкое снижение происходит при хронических пиелонефритах. Повышение КФ сопутствует нефриту, нефротическому синдрому.

Мочевая кислота

Мочевая кислота – продукт обмена пуриновых оснований, входящих в состав сложных белков – нуклеопротеидов. Образовавшаяся мочевая кислота выделяется почками.

Мочевая кислота во внеклеточной жидкости присутствует в виде солей натрия (ураты) в концентрации, близкой к насыщению, поэтому существует возможность кристаллизации урата натрия, если концентрация мочевой кислоты превысит максимум нормальных значений.

Повышение уровня мочевой кислоты – гиперурикемия – имеет большое значение для диагностики подагры.

Определение мочевой кислоты в моче необходимо проводить совместно с ее определением в крови. Это позволяет во многих случаях установить патологический механизм, лежащий в основе подагры у пациента (избыточная продукция мочевой кислоты в организме или нарушение ее выведения).

Материал для исследования
  • Cыворотка крови;
  • Моча.

Цистатин

Исследования показали, что уровень цистатина С является более точным маркером почечной функции, чем уровень креатинина.

Цистатин C (наряду с инулином) на сегодняшний день рассматривается как “золотой стандарт” определения скорости клубочковой фильтрации как интегрального показателя функции почек.

В отличие от креатинина, на темп синтеза цистатина C не влияют такие факторы, как возраст, пол, мышечная масса, характер питания, наличие воспалительных реакций.

Бета-2- микроглобулин

Уровень бета-2 микроглобулина в крови возрастает при почечной недостаточности (снижении почечного клиренса).

При повреждении клеток проксимальных канальцев вследствие заболевания почек, лекарственной интоксикации, токсического воздействия тяжёлых металлов и т. д. экскреция бета-2 микроглобулина с мочой возрастает.

Поэтому определение бета-2 микроглобулина мочи используют в качестве маркёра поражения проксимальных канальцев почек; этот тест может быть полезен при дифференциальной диагностике инфекции верхних и нижних отделов мочевого тракта.

Мочевая кислота выделение из организма

    Мочевая кислота — конечный продукт расщепления нуклеиновых кислот в организмах птиц и рептилий (стр. 361). В организмах других животных она образуется лишь в очень малых количествах, так как у них избыток азота выводится в виде мочевины. Впервые выделенная Шееле из желчных камней еще в 1776 г. мо  [c.355]

    При некоторых других заболеваниях, например нефритах (воспалении почек), лейкемиях (белокровии), концентрация мочевой кислоты в крови значительно больше, чем при подагре, но при этом признаков подагры не наблюдается. Очевидно, одного увеличения содержания мочевой кислоты в крови еще недостаточно для возникновения подагры. По-видимому, в некоторых тканях должны создаваться условия, благоприятствующие отложению уратов. Об этом свидетельствует и тот факт, что отложения уратов при подагре наблюдаются только в определенных местах, а не во всех тканях и органах. Недавно с помощью метода меченых атомов (метод изотопного разведения) было достоверно показано, что при подагре действительно наблюдается заметное повышение концентрации мочевой кислоты в тканях. Так или иначе, механизм возникновения подагры остается неясным, поэтому и меры борьбы с ней только облегчают, но не устраняют заболевание. Рекомендуется беспуриновая диета, весьма ограниченная в жирах, но содержащая много углеводов, и нормальное, но не чрезмерное количество белков. Кроме того, рекомендуется применение щелочных питьевых вод и солей лития, дающих растворимые соли мочевой кислоты, легко удаляемые из организма. Обычно больным полностью запрещается употребление различных видов пищи с высоким содержанием нуклеопротеидов и нуклеотидов (печень, почки, зобная железа и т. п.). Кортизон (стр. 204) и адренокортикотропный гормон (стр. 210) вызывают усиленное выделение мочевой кислоты с мочой, вследствие чего они находят применение в терапии подагры. [c.397]


    Все клетки должны быть способны вырабатывать пиримидиновые и пуриновые основания, используемые в синтезе нуклеиновых кислот и коферментов. Во многих организмах путь, ведущий к образованию пуринов, используется особенно интенсивно, судя по тому, что главным продуктом выделения из организма избыточного азота служит мочевая кислота или родственные соединения. Такова особенность азотистого обмена у птиц н пресмыкающихся, которые экскретируют мочевую кислоту, а не мочевину, и у пауков, экскретирующих гуанин.[c.161]

    Рассматривая круговорот азота в биосфере, следует прежде всего отметить, что растения не могут усваивать азот воздуха непосредственно, как углекислый газ и кислород. Большая часть азота поступает в экосистему благодаря азотфиксирующим бактериям, а также за счет выделений живых организмов (аммиак, мочевина, мочевая кислота). [c.601]

    Мочевая кислота очень плохо растворима в воде одна часть кислоты растворяется в 39 ООО ч. воды при 18° и в 1600 ч. кипящей БОДЫ. При добавлении едкого натра или кали к суспензии мочевой кислоты она легко растворяется, так как образует хорошо растворимые в воде средние мочекислые соли натрия или калия. Особенно хорошо растворимы мочекислые соли лития, поэтому они и употребляются внутрь для облегчения выделения мочевой кислоты из организма. [c.355]

    ВЫДЕЛЕНИЕ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ОРГАНИЗМА [c.438]

    Количественное определение мочевой кислоты в моче, как и в крови, приобретает большое значение при изучении пуринового обмена. В организме непрерывно происходит распад нуклеопротеидов и это приводит к образованию известного количества мочевой кислоты эндогенного происхождения, являющейся у человека конечным продуктом окисления пуриновых оснований. Обильное потребление пищи, содержащей нуклеопротеиды, вызывает в течение некоторого времени увеличенное выделение с мочой мочевой кислоты экзогенного происхождения. [c.462]

    В моче человека содержится около 2% мочевины. Взрослый человек ежедневно выделяет с мочой около 20 г мочевины. При обмене веществ у млекопитающих 80% азота выделяется в виде мочевины и лишь 20% приходится на долю других азотистых веществ. Наоборот, моча птиц, рептилий и выделения беспозвоночных содержат главным образом мочевую кислоту (см. том 11). Небольшие количества мочевины содержатся в крови млекопитающих кровь же акулы содержит почти столько же мочевины, сколько моча человека. Ничтожные количества мочевины содержатся и в растениях. В организмах мочевина образуется из белковых веществ.[c.841]


    Усиливает выделение из организма мочевой кислоты, повышает секрецию желчи а желудочного сока. Применяется при подагре, невралгиях. [c.228]

    Атофан обладает способностью ускорять выделение мочевой кислоты из организма и размягчать подагрические узелки— тофи . Кроме того, атофан является жаропонижающим и аналгетическим препаратом. [c.288]

    Растения накопляют некоторые продукты метаболизма, поскольку у них нет органов выделения. У высших животных состав организма относительно постоянен ненужные вещества удаляются из организма через почки, кишечник, кожу и легкие. К таким веществам относятся мочевина, креатинин, мочевая кислота, двуокись углерода, некоторые соединения серы и фосфора, а также избыток воды, ионов натрия, калия, кальция и хлор-ионов. Все эти вещества переходят из клеток тканей тела в тканевую жидкость и затем через общую систему кровообращения к органам выделения.[c.369]

    Образование мочевой кислоты осуществляется в печени. В сутки образуется и выводится с мочой около 1 г мочевой кислоты. Поскольку пуриновые азотистые основания входят в состав и ДНК и РНК, то по выделению мочевой кислоты с мочой можно судить о скорости распада в организме всех нуклеиновых кислот. [c.65]

    Рассмотрим подагру, которая характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях и повышенным содержанием мочевой кислоты в крови. Бауэр и Клемперер пишут [И] Этиология болезни неизвестна . Другие авторы связывают высокую концентрацию мочевой кислоты в крови с 1) избыточным ее образованием, 2) пониженным выделением и 3) пониженным разложением, а также, конечно, с любой комбинацией этих трех факторов. Рассмотрим двух гипотетических индивидов Л и в возрасте 30 лет, имеющих одинаковое содержание мочевой кислоты в крови (4 мг %) и одинаковое количество крови (8 л). В их крови, следовательно, содержится по 320 мг мочевой кислоты. Предположим, далее, что скорость образования и распада мочевой кислоты у обоих индивидов одинакова и что они потребляют одну и ту же пищу. Один гипотетический индивид. А, выделяет, однако, в среднем в сутки на 0,1 мг мочевой кислоты меньше, чем другой. Это очень мало по сравнению с общей экскрецией мочевой кислоты— 700 мг в сутки. В течение 10 лет, однако, содержание мочевой кислоты в крови у индивида А увеличится более чем вдвое в связи с ее задержкой в организме, и он будет причислен к подагрикам . Это может произойти в связи с очень постепенным повышением почечного порога мочевой кислоты у данного индивида. Независимо от того, обусловливаются ли различия между индивидами пониженным выделением, избыточным образованием или пониженным разрушением, общее накопление мочевой кислоты при гиперурикемии невелико. [c.260]

    Ежесуточно в организме человека распадается около 100 г белка. Как известно, среднее содержание азота в белках составляет 16%, атомный вес азота равен четырнадцати, а молекулярный вес аммиака семнадцати, поэтому легко вычислить, что ежесуточно в организме взрослого человека должно освободиться 19,4 г аммиака. Между тем, установлено, что содержание аммиака в тканях и жидкостях очень невелико. Незначительно также выделение аммиачных солей с мочой. Оно составляет при расчете на аммиак ежесуточно 0,3—0,5 г. Основная масса азотистых веществ выделяется у человека и животных в виде мочевины (исключение составляют птицы и рептилии, у которых выделяется мочевая кислота). [c.410]

    Вопрос о возможности использования свободных пуриновых оснований (пищевых) для синтеза нуклеиновой кислоты разрешался исследованиями с применением метода меченых атомов. Животным вводили в одних случаях гуанин, а в других аденин, меченные в пуриновом ядре а затем из нуклеиновых кислот тканей выделяли производные пурина (аденин и гуанин), в которых изучалось наличие тяжелого изотопа азота. Было установлено, что введенный в организм гуанин в очень небольшой степени используется для синтеза нуклеиновых кислот. Основная масса его выделяется в виде мочевой кислоты. В случае введения гуанина он не обнаруживался в заметных количествах ни в составе гуанина, ни в составе аденина нуклеиновых кислот тканей. Иные результаты получены при введении животным аденина, меченного в пуриновом ядре. В этих опытах оказалось, что тяжелый изотоп азота появляется как в составе аденина, так и в составе гуанина нуклеиновых кислот тканей кроме того, выяснилось, что использование введенного аденина в организме происходит в печени. Аденин и гуанин, выделенные из нуклеиновых кислот печени, содержали большее количество тяжелого изотопа азота, чем аденин и гуанин, изолированные из нуклеиновых кислот других тканей. [c.451]

    Мочевая кислота образуется в организме взрослого человека в качестве побочного продукта ее концентрация в моче составляет около 0,5 г/24 ч. Более высокое содержание мочевой кислоты приводит к мочекаменнойболез-ни — камни в почках и мочевом пузыре богаты мочевой кислотой отл ожение кристаллов мононатриевой соли мочевой кислоты в суставах вызывает болезненные симптомы подагры — очень широко распространенного заболевания человека. Содержание мочевой кислоты в моче человека может представлять интерес с точки зрения эволюционной теории, поскольку большинство животных полностью разлагают мочевую кислоту до ее выделения из организма. Известно, что многие больные подагрой более раздражительны (даже при отсутствии болевых симптомов), чем здоровые люди. Поэтому было высказано предположение, что присутствие мочевой кислоты в организме предоставляет людям некое эволюционное преимущество, обусловливая их повышенную агрессивность. Эта точка зрения еще далеко не доказана, но она может оказаться интересным связующим звеном между биохимическими свойствами и поведением ншвых организмов. [c.399]


    Установлено, что 2-фенил-5,6-бензохино.яин-4-карбо-новая кислота, так называемый диапурни, и некоторые ее производные по своей физиологической активности напоминают цинхониновую кислоту по ее способности содействовать выделению мочевой кислоты из организма. [c.99]

    Атофану свойственно жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное действие, сходное с действием салицилатов. Он применяется при ревматизме, невралгии, мигрени и, главным образом, при подагре (особенно при острых приступах). Атофан вызывает усиленное выделение (вымывание) мочевой кислоты из организма (до 100 — 300% выше нормы), чем и объясняется действие препарата при подагре. [c.342]

    К числу важных азотистых составных частей мочи относится мочевая кислота содержание мочевой кислоты в суточной моче человека 0,6- 0,7 с . Выделяется мочевая кислота из организма преимущественно в виде люно натриевой соли. Количество мочевой кислоты в моче зависит от содержания производных пури на в пище, однако выделение ее при отсутствии этих веществ в пищевом рационе не прекращается. Объясняется это тем, что в ор ганизме происходит распад нуклеиновых кислот и других веществ, вклю чающих производные пурина. Этот распад при бесиуриповой пин1,е компенсируется синтезом в организме производных пурина из других соединений (стр. 443). [c.498]

    Выделение аммиака в виде мочевины. Аммиак представляет собок чрезвычайно сильный клеточный яд, вследствие чего он долже быть превращен в безвредное соединение н затем выведен из организма. Таким соединением у млекопитающих является мочевина, у птиц — мочевая кислота. На схеме 3 показан процесс превращения [c.380]

    Этамид тормозит реабсорбиию мочевой кислоты в почечных канальцах, способствует выведению ее с мочой и уменьшению содержания в крови, обладает способностью задерживать выделение почками пенициллина и некоторых других веществ, пролонгируя их действие в организме [217]. [c.111]

    Циклический процесс синтеза мочевины в организме животного. Как уже указывалось выше, аммиак, образуюш ийся при дезаминировании и передезаминиро-вании аминокислот пищевых и собственных белков, токсичен для организма. Только некоторые водные животные выделяют аммиак как таковой наземные животные превращают его до выделения в нетоксичные соединения, а именно млекопитающие, некоторые амфибии и рептилии —в мочевину, а птицы —в мочевую кислоту. [c.403]

    В конце XVIII века в изучении органических веществ также были достигнуты заметные успехи. В этот период был выделен из растений и описан ряд важиейщих органических кислот (щавелевая, лимонная, яблочная, галловая, молочная), установлено, что масла и жиры содержат в качестве общей составной части сладкое начало маоел (глицерин) и т. п. Ученые начинают заниматься также исследованием органических веществ животных организмов. Например, из мочи человека были выделены мочевина и мочевая кислота, а из мочи коровы и лошади — гиппуровая кислота. [c.21]

    В тесной связи с циклическими уреидами находится мочевая кислота С5Н4 40з, являющаяся наряду с мочевиной важнейшим продуктом обмена азотистых веществ в животном организме. Веществами, родсгвенными мочевой кислоте, являются нуклеиновые основания, присутствующие в крови и в некоторых выделениях органов животных, а также (в меньших количествах) в растениях. К ним [c.634]

    После выхода на сушу в эволюции различных групп позвоночных происходила дивергенция в отношении способов переработки азотистых шлаков. Хотя стволовые формы рептилий возникли как уреотелические организмы, большинству современных рептилий (и птицам) свойственна урикотелия — выделение мочевой кислоты. Однако и у сумчатых, и у плацентарных млекопитающих сохранилась уреотелия. [c.171]

    Мочевая кислота представляет для определенной группы животных такой же важный продукт выделения, как мочевина или аммиак для других. Но о механизме синтеза мочевой кислоты, а в равной мере и о материале, из которого она образуется, нет достоверных данных, хотя и существует некоторое количество гипотез по этому поводу. Суи ествуют организмы, например пауки, которые выделяют не мочевую кислоту, а гуанин (2-амино-6-оксинурин). [c.371]

    Неодинаковый характер кормления травоядных и плотоядных животных обусловливает и различную реакцию мочи у них. При мясной пище входящий в ее состав фосфор в организме окисляется и выделяется в виде фосфатов. Преобладание, однозамещенных фосфатов—одна из причин кислой реакции мочи. При растительных кормах из углеводов и органических кислот в организме образуется значительное количество угольной кислоты. Связываясь со щелочными элементами, она дает щелочные бикарбонаты. Поэтому моча травоядных более щелочная. Величина pH мочи не отражает абсолютного количества выделенных кислых и щелочных соединений, а знание их необходимо для суждения о характере обмена веществ. В таких случаях приобретает большое значение определение титруемой кислотности или щелочности мочи. Как правило, по мере продвижения ультрафильтрата по мочевым канальцам он подкисляется. В дистальном отрезке мочевых канальцев моча кислее, чем в проксимальном. Возможны два пути подкисления мочи реабсорбция щелочных компонентов ультрафильтрата и переход в содержимое канальцев кислых эквивалентов. [c.176]

    Количественное определение нормально встречающихся в составе мочи соединений дает представленне об интеисивности обмена веществ в организме. Так, например, по количеству выделенной мочевины можно судить об интенсивности распада белков, по количеству мочевой кислоты — об обмене пуринсодержащих веществ и т. д. Определение pH мочи, гютенциальной кислотности и количества аммонийных солей может дать представление [c.500]

    Мочевая кислота постоянно обнаруживается в моче. Выделение ее, главным образом, в виде натриевой соли из организма человека нри диете, не содержащей производных пурина, зависит от объема синтеза и превращений в организме человека производных пурина. ЧeJювeк, а таклналичия производных пурина в нище, причем количество нуклеиновых кислот и других веществ, содерл ащих пуриновые производные в тканях не уменьшается. Количество мочевой кислоты, выде-ляюнхееся у человека, а таклсе человекообразных обезьян, получающих [c.438]

    Наряду с диетическим лечением подагры, прибегают также к приемам лечения, направленным к усилению выделения мочевоГ кислоты у больных и к удаленшо отложенных в организме мочевой кислоты и ее солей. С этой целью рекомендуют вводить в организм соли лития для замещения в уратах натрия на литий. Литиевая соль мочевой кпслоты обладает большей растворимостью, чем натриевая. Введение в организм щелочей (бикарбонатов) также создает благоприятные условия для растворения и выделения уратов с мочой. В медицине, наряду с этим, применяются органические вещества (например, атофан), которые способствуют растворению уратов и выделению их из организма больных. [c.440]

    Мочевая кислота, как уже указывалось, является конечным продуктом, обмена производных пурина у человека и у человекообразных обезьян. При введении человеку мочевой кислоты или ее непосредственных предшественников — соединений, содержащих аденин, гуанин, гипоксантин и ксантин — усиливается выделение мочевой кислоты. Причем основная масса (иногда до 100 Чо) введенной мочевой кислоты, или образовавшейся из ее предшественников, выделяется с мочой в неизмененном виде. Ферментов, катализирующих расщепление мочевой кислоты в тканях организма чeJювeкa и человекоподобных обезьян, не обнаружено. То же самое имеет место у урикотелических животных (птиц, рептилий), у которых основная масса (95% общего азота мочи) мочевой кислоты образуется путем синтеза в виде конечного продукта азотистого обмена и некоторое количество (5%) ее за счет дезаминирования и окисления производных пурина, поступающих извне. [c.440]

    На возможность синтеза производных пурина указывают также данные клинических исследований. Люди люгутобходиться без поступления в организм с пищей производных пурина. Выделение мочевой кислоты нри беспу-риновой пище уменьшается, а затем удерживается на определенно.м уровне (О,,Я—0,4 г в сутки). [c.443]

    У этих организмов сформировалась урикотели-ческая система, позволяющая сохранить воду, ассоциированную с мочевой кислотой, при выделении последней в виде преципитата. Если бы конечным продуктом метаболизма азота у них была мочевина, сохранить гидратационную воду было бы невозможно, поскольку растворимость мочевины в воде достигает 10 моль/л (концентрация значительно выше той, которая может быть достигнута при концентрировании мочевины почками). [c.24]


Анализ крови на биохимию

Биохимический анализ крови – это метод лабораторной диагностики, позволяющий оценить работу многих внутренних органов: почек, печени, поджелудочной железы и других. Кроме того, это исследование показывает весь спектр микроэлементов вашего организма, безошибочно определяя, каких ему в данный момент не хватает.

Татьяна Веселова, врач-терапевт, к. м. н.

Стандартный биохимический анализ крови включает в себя определение большого числа показателей. Какие параметры будут исследоваться в этом анализе, зависит от заболевания и определяются лечащим врачом. Попробуем расшифровать некоторые из них. Приводя нормы (референсные значения) для отдельных показателей, напомним, что в различных лабораториях они могут несколько отличаться.

Общий белок

Определение общего белка в сыворотке крови используется для диагностики заболеваний печени, почек, онкологических заболеваний, нарушений питания.

Норма содержания общего белка крови – 64–83 г/л.

Повышенное содержание белка бывает при острых и хронических инфекционных заболеваниях, онкологической патологии, болезнях крови, обезвоживании. Снижение уровня белка чаще всего вызывают заболевания печени, почек, кишечника, голодание и некоторые другие.

Альбумины и глобулины

Изменение соотношения отдельных белковых фракций (альбумины и глобулины) в крови зачастую дают врачу более значимую информацию, нежели просто знание уровня общего белка.

Нормы:

альбумин

40–60%

глобулины, общее количество

40–60%

γ-глобулины

15–20%

α-1 глобулины

1–8%

α-2 глобулины

1–8%

β-глобулины

10–12%

По соотношению отдельных фракций можно судить о множестве состояний и нарушений. Например, падение уровня альбумина может говорить о болезнях печени, почек или кишечника. Обычно этот показатель снижен при сахарном диабете, тяжелой аллергии, ожогах, воспалительных процессах. В норме он понижен у кормящих матерей и курильщиков. Повышенный показатель альбумина – сигнал о нарушениях иммунной системы или обмена веществ. Точную оценку, почему произошел сдвиг в соотношении белков, может дать только врач, назначивший анализ.

СРБ

C-реактивный белок (СРБ) – показатель, который быстрее других реагирует на – повреждение тканей.

Норма СРБ: – менее 0,5 мг/л.

При воспалительных процессах инфекционной природы (бронхит, ангина и т. д.) и системном воспалении (системная красная волчанка, ревматизм), а также при опухолях его содержание увеличивается. С помощью этого показателя можно определить тяжесть болезни и эффективность лечения.

РФ

Ревматоидный фактор (РФ) – показатель ревматоидного артрита (обнаруживается у 75 –80%больных). Показаниями для назначения этого анализа являются ревматоидный артрит, острые воспалительные процессы, системные заболевания, гепатит, саркоидоз.

РФ определяют двумя способами, для качественного анализа норма – «отрицательно», для количественного анализа – менее 14МЕ/мл.

Трансферрин, ферритин,ЖСС

Эти показатели исследуются для углубленной диагностики анемии, определения связи анемии с нарушенным поступлением или обменом железа в организме. Трансферрин – белок в плазме крови, основной переносчик железа. Ферритин – основной показатель запасов железа в организме. Железосвязывающая способность сыворотки крови (ЖСС) – показатель, характеризующий способность сыворотки крови к связыванию железа.

Нормы:

трансферрин

2,0–4,0 г/л

ферритин для мужчин

20–250 мкг/л

ферритин для женщин

10–120 мкг/л

ЖСС

30–85 мкмоль/л

На основании величины и соотношения этих показателей врач делает заключение о природе заболевания и методах лечения.

Гликозилированный гемоглобин

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) это самый эффективный и необходимый показатель в диагностике сахарного диабета. Больным сахарным диабетом рекомендуется сдавать биохимический анализ крови на гликозилированный гемоглобин не реже 1 раза в квартал.

Норма гликозилированного гемоглобина

для мужчин –135–160 г/л,

для женщин 120–140 г/л.

Глюкоза

Это основной показатель углеводного обмена.

Норма глюкозы в крови – 3,8–5,83 ммоль/л,

с 60 лет уровень глюкозы в норме возрастает до 6,38 ммоль/л.

Увеличение содержания глюкозы наблюдается при сахарном диабете. Повышение этого показателя может быть в первые часы инсульта, инфаркта, при травмах, инфекциях, панкреатите, а также на фоне сильного стресса и курения. Понижение уровня глюкозы крови сопровождает некоторые эндокринные заболевания, нарушение функции печени.

Билирубин

Билирубин – продукт распада гемоглобина. Он входит в состав желчи. Анализ билирубина назначается, чтобы оценить работу печени и желчного пузыря. Билирубин существует в двух формах – прямой и непрямой. Вместе эти формы образуют общий билирубин.

Нормы:

общий билирубин

3,4–17,1 мкмоль/л

прямой билирубин

0–3,4 мкмоль/л

Если происходит повышение билирубина в крови, то это зачастую сопровождается пожелтением кожи и белков глаз (желтуха), что является признаком неблагополучия в организме. Чаще всего к повышению уровня билирубина приводит дефицит витамина В12, заболевания печени и желчного пузыря.

Мочевина и креатинин

Это продукты расщепления белков. Они образуются в печени и выводятся из организма почками.

Нормы:

мочевина

2,5–6,4 ммоль/л

креатинин для женщин

53–97 мкмоль/л

креатинин для мужчин

62–115 мкмоль/л

Повышение уровня мочевины обнаруживается при заболевании почек и мочевыводящих путей, сердечной недостаточности, шоковых состояниях, а также после большой физической нагрузки и на фоне приема гормональных препаратов. Подъем уровня креатинина наблюдается не только при патологии почек, но и при поражении мышц.

Наиболее частыми причинами снижения мочевины и креатинина в анализе крови являются: голодание, вегетарианская диета, снижение мышечной массы, первая половина беременности, прием кортикостероидов.

Мочевая кислота

Мочевая кислота отвечает за выведение из организма избытка азота. Она синтезируется в печени и выводится почками. Если работа почек нарушена, то она накапливается в организме и приводит к повреждению различных органов.

Норма мочевой кислоты

для женщин

145–400 мкмоль/л

для мужчин

210–450 мкмоль/л

Повышение уровня мочевой кислоты происходит в первую очередь при подагре, а также при острых инфекциях, почечнокаменной болезни, сахарном диабете.

АЛТ и АСТ

Аланинаминотрансфераза (АЛТ или АлАТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ или АсАТ) – это ферменты печени, участвующие в белковом обмене. Они содержатся в большом количестве в печени, почках, в сердечной мышце и скелетной мускулатуре.

Нормы:

АЛТ

до 30 ед./л

АСТ

до 41 ед./л

Степень повышения этих показателей в совокупности с другими отклонениями дает врачу информацию о целом ряде возможных проблем в организме.

Альфа-амилаза (диастаза)

Она вырабатывается в слюнных железах и поджелудочной железе, а панкреатическая амилаза – только в поджелудочной железе. Обе они участвуют в переваривании углеводов.

Нормы:

альфа-амилаза

28–100 ед/л

амилаза панкреатическая

0–50 ед./л

Эти показатели, как правило, повышаются при заболеваниях поджелудочной железы, сахарном диабете, почечной недостаточности. Снижение уровня амилазы в крови может свидетельствовать о гепатите и эндокринных нарушениях.

Минеральный обмен

Также биохимический анализ крови позволяет исследовать состояние минерального обмена. Наиболее часто исследуются железо, калий, натрий, кальций, магний, хлор, витамин В12.

Нормы:

железо

9–30 мкмоль/л

калий

3,5–5,5 ммоль/л

натрий

136–145 ммоль/л

кальций

2,15–2,50 ммоль/л

магний

0,65–1,05 ммоль/л

хлор

98–107 ммоль/л

витамин В12

180–900 пг/мл

Изменение уровня этих веществ является вспомогательным показателем для оценки множества патологических состояний.

Результаты анализа

Получив результат биохимического анализа крови, легко сравнить показатели своего анализа с нормой. Отклонение от нормы – это сигнал о том, что произошли нарушения в деятельности организма.

Правильно оценить результаты анализа и поставить диагноз может только опытный врач.

Экскреция мочевой кислоты с мочой отрицательно связана с альбуминурией у пациентов с хроническим заболеванием почек: перекрестное исследование | BMC Nephrology

  • Бобулеску И.А., Мо О.В. Почечный транспорт мочевой кислоты: новые концепции и неопределенности. Adv Хроническая почка Dis. 2012;19(6):358–71.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джалал Д.И. Гиперурикемия, почки и спектр сопутствующих заболеваний: описательный обзор.Curr Med Res Opin. 2016;32(11):1863–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Липковиц М.С. Регуляция экскреции мочевой кислоты почками. Curr Rheumatol Rep. 2012;14(2):179–88.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Nugent CA, Tyler FH. Почечная экскреция мочевой кислоты у больных подагрой и у пациентов без подагры. Джей Клин Инвест.1959; 38: 1890–8.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Перес-Руис Ф., Калабозо М., Эрускин Г.Г., Руибал А., Эрреро-Бейтес А.М. Почечная недостаточность мочевой кислоты наблюдается у пациентов с явно высоким выделением мочевой кислоты с мочой. Ревмирующий артрит. 2002;47(6):610–3.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Каннангара Д.Р., Рамасами С.Н., Индраратна П.Л., Стокер С.Л., Грэм Г.Г., Джонс Г., Портек И., Уильямс К.М., Дэй Р.О.Фракционный клиренс уратов: валидация измерения образцов мочи у здоровых людей и пациентов с подагрой. Артрит Res Ther. 2012;14(4):R189.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bellomo G. Связь между мочевой кислотой, аллопуринолом, сердечно-сосудистыми событиями и прогрессированием заболевания почек: шаг вперед. Am J почек Dis. 2015;65(4):525–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Yan D, Tu Y, Jiang F, Wang J, Zhang R, Sun X, Wang T, Wang S, Bao Y, Hu C и другие.Мочевая кислота независимо связана с диабетической болезнью почек: поперечное исследование китайской популяции. ПЛОС Один. 2015;10(6):e129797.

    Google ученый

  • Johnson RJ, Nakagawa T, Jalal D, Sanchez-Lozada LG, Kang DH, Ritz E. Мочевая кислота и хроническая болезнь почек: кто кого преследует? Трансплантация нефролового циферблата. 2013;28(9):2221–8.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Steele TH, Rieselbach RE.Вклад остаточных нефронов в хронически больных почках в гомеостаз уратов у человека. Am J Med. 1967; 43 (6): 876–86.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гарифаллос А., Магула И., Цапас Г. Оценка почечных механизмов гомеостаза уратов у пациентов с уремией с помощью пробенецида и пиразинамидного теста. Нефрон. 1987;46(3):273–80.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Соренсен Л.Ф.Подагра, вторичная по отношению к хронической болезни почек: исследования метаболизма уратов. Энн Реум Дис. 1980;39(5):424–30.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Cao X, Zhou J, Yuan H, Wu L, Chen Z. Хроническая болезнь почек при избыточном весе и ожирении с метаболическим синдромом и без него в когорте городского населения Китая. БМК Нефрол. 2015;16:85.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эркан Э.Протеинурия и прогрессирование гломерулярных заболеваний. Педиатр Нефрол. 2013;28(7):1049–58.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Fan XH, Cai JF, Gao BX, Mou LJ, Li JH, Liu XJ, Wu JX, Meng QY, Wang HY, Liu LL и др. Взаимосвязь между экскрецией альбумина с мочой и мочевой кислотой в сыворотке крови в общей популяции. Чжунхуа Нэй Кэ За Чжи. 2011;50(7):550–4.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kim ES, Kwon HS, Ahn CW, Lim DJ, Shin JA, Lee SH, Cho JH, Yoon KH, Kang MI, Cha BY и др.Уровень мочевой кислоты в сыворотке связан с метаболическим синдромом и микроальбуминурией у корейских пациентов с сахарным диабетом 2 типа. J Осложненный диабет. 2011;25(5):309–313.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Lee JE, Kim YG, Choi YH, Huh W, Kim DJ, Oh HY. Мочевая кислота в сыворотке связана с микроальбуминурией при предгипертензии. Гипертония. 2006;47(5):962–7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Форман Дж.П., Шевен Л., де Йонг П.Е., Баккер С.Дж., Курхан Г.К., Гансеворт РТ.Связь между потреблением натрия и изменением уровня мочевой кислоты, экскрецией альбумина с мочой и риском развития артериальной гипертензии. Тираж. 2012;125(25):3108–16.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bellomo G, Berardi P, Saronio P, Verdura C, Esposito A, Laureti A, Venanzi S, Timio F, Timio M. Микроальбуминурия и мочевая кислота у здоровых людей. J Нефрол. 2006;19(4):458–64.

    КАС пабмед Google ученый

  • Накадзима Х., Такенака М., Каймори Дж.Ю., Нагасава Й., Косуги А., Кавамото С., Имаи Э., Хори М., Окубо К.Профиль экспрессии генов в проксимальных канальцах почек, регулируемый протеинурией. почки инт. 2002;61(5):1577–87.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Tramonti G, Romiti N, Chieli E. Альбумин влияет на экспрессию и функцию мембранного переносчика P-гликопротеина в HK-2 клетках проксимальных канальцев человека. J Нефрол. 2009;22(2):263–72.

    КАС пабмед Google ученый

  • Рудницки М., Эдер С., Перко П., Энрих Дж., Шайбер К., Коппельштаттер С., Шратцбергер Г., Майер Б., Обербауэр Р., Мейер Т.В. и другие.Профили экспрессии генов эпителиальных клеток проксимальных канальцев человека при протеинурических нефропатиях. почки инт. 2007;71(4):325–35.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Тудпор К., Лайнез С., Квакернаак А.Дж., Ковалевская Н.В., Веркарт С., ван Дженесен С., ван дер Кемп А., Навис Г., Бинделс Р.Дж., Хендероп Дж.Г. Мочевой плазмин ингибирует TRPV5 при протеинурии нефротического диапазона. J Am Soc Нефрол. 2012;23(11):1824–34.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Stevens PE, Levin A.Оценка и лечение хронического заболевания почек: краткий обзор заболевания почек: улучшение глобальных результатов, руководство по клинической практике 2012 г. Энн Интерн Мед. 2013;158(11):825–30.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ma L, Wei L, Chen H, Zhang Z, Yu Q, Ji Z, Jiang L. Влияние уратснижающей терапии на почечную обработку мочевой кислоты. Клин Ревматол. 2016;35(1):133–41.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Лю Х., Чжан Х.М., Ван Ю.Л., Лю Б.К.Распространенность гиперурикемии среди взрослых китайцев: национальное перекрестное исследование с использованием многоэтапной стратифицированной выборки. J Нефрол. 2014;27(6):653–8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wu J, Qiu L, Cheng XQ, Xu T, Wu W, Zeng XJ, Ye YC, Guo XZ, Cheng Q, Liu Q и др. Гиперурикемия и кластеризация сердечно-сосудистых факторов риска у взрослого населения Китая. Научный доклад 2017; 7 (1): 5456.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Николлс А., Снейт М.Л., Скотт Дж.Т.Влияние терапии эстрогенами на уровень мочевой кислоты в плазме и моче. Br Med J. 1973;1(5851):449–51.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фейг Д.И. Гиперурикемия и артериальная гипертензия. Adv Хроническая почка Dis. 2012;19(6):377–85.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Mallat SG, Al KS, Tanios BY, Jurjus A. Гиперурикемия, гипертония и хроническое заболевание почек: новая ассоциация.Curr Hypertens Rep. 2016;18(10):74.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Кришнан Э. Взаимодействие воспаления, гиперурикемии и распространенности гипертонии среди взрослых без метаболического синдрома: NHANES 2009-2010. Ассоциация J Am Heart. 2014;3(2):e157.

    Артикул Google ученый

  • Петраццуоло О., Трепиччоне Ф., Заккиа М., Капассо Г. Гипертензия и почечный транспорт кальция.J Нефрол. 2010; 23 (Приложение 16): S112–7.

    ПабМед Google ученый

  • Belge H, Gailly P, Schwaller B, Loffing J, Debaix H, Riveira-Munoz E, Beauwens R, Devogelaer JP, Hoenderop JG, Bindels RJ, et al. Почечная экспрессия парвальбумина имеет решающее значение для обработки NaCl и реакции на диуретики. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(37):14849–54.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Заккиа М., Капассо Г.Парвальбумин: ключевой белок ранней реабсорбции NaCl в дистальных канальцах. Трансплантация нефролового циферблата. 2008;23(4):1109–11.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бьорнстад П., Ланаспа М.А., Ишимото Т., Косуги Т., Куме С., Джалал Д., Маахс Д.М., Снелл-Бергеон Дж.К., Джонсон Р.Дж., Накагава Т. Фруктоза и мочевая кислота при диабетической нефропатии. Диабетология. 2015;58(9):1993–2002.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джалал Д.И., Ривард С.Дж., Джонсон Р.Дж., Маас Д.М., Макфанн К., Реверс М., Снелл-Берджон Дж.К.Уровни мочевой кислоты в сыворотке предсказывают развитие альбуминурии в течение 6 лет у пациентов с диабетом 1 типа: результаты кальцификации коронарных артерий в исследовании диабета 1 типа. Трансплантация нефролового циферблата. 2010; 25(6):1865–9.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вуоринен-Маркола Х., Юки-Ярвинен Х. Гиперурикемия и резистентность к инсулину. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(1):25–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Muscelli E, Natali A, Bianchi S, Bigazzi R, Galvan AQ, Sironi AM, Frascerra S, Ciociaro D, Ferrannini E.Влияние инсулина на почечный обмен натрия и мочевой кислоты при эссенциальной гипертензии. Ам Дж Гипертенс. 1996;9(8):746–52.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ситири М., Ивамото Х., Марумо Ф. Диабетическая гипоурикемия как показатель клинической нефропатии. Am J Нефрол. 1990;10(2):115–22.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Голик А., Вайсгартен Дж., Котариу Д., Коэн Н., Зайденштейн Р., Рамот Ю., Авербух З., Модай Д.Обработка почечной мочевой кислоты у пациентов с инсулиннезависимым диабетом с повышенной скоростью клубочковой фильтрации. Clin Sci (Лондон). 1993;85(6):713–6.

    КАС Статья Google ученый

  • Hayashino Y, Okamura S, Tsujii S, Ishii H. Связь уровня мочевой кислоты в сыворотке с риском развития или прогрессирования альбуминурии среди японских пациентов с диабетом 2 типа: проспективное когортное исследование Тенри (DDCRT 10)].Акта Диабетол. 2016;53(4):599–607.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Zou H, Xiang M, Ye X, Xiong Y, Xie B, Shao J. Снижение экскреции мочевой кислоты с мочой у пациентов с протеинурией. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2015;1006:59–64.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Scheven L, Joosten MM, de Jong PE, Bakker SJ, Gansevoort RT: Связь альбуминурии с канальцевой реабсорбцией мочевой кислоты: результаты когорты населения в целом.J Am Heart Assoc 2014, 3 (2): e613.

  • Бхатнагар В., Ричард Э.Л., Ву В., Нивергельт К.М., Липковиц М.С., Джефф Дж., Майхофер А.С., Нигам С.К. Анализ ABCG2 и других переносчиков уратов в гомеостазе мочевой кислоты при хроническом заболевании почек: потенциальная роль дистанционного зондирования и передачи сигналов. Клин Кидни Дж. 2016;9(3):444–53.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нигам SK. Чем на самом деле занимаются наркоторговцы? Nat Rev Drug Discov.2015;14(1):29–44.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Карни ЭФ. Скорость клубочковой фильтрации. Факторы риска ХБП связаны с повышенной СКФ одного нефрона. Нат Рев Нефрол. 2017;13(8):443.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Прерывистое повышение уровня уратов в сыворотке крови и 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой | Ревматология

    Аннотация

    Цели .Концентрация уратов в сыворотке колеблется в течение дня и может меняться со временем. Однако месячные колебания экскреции мочевой кислоты с мочой не исследовались. Это побудило нас исследовать сывороточные ураты и 24-часовую экскрецию мочевой кислоты с мочой у здоровых мужчин.

    Методы . Уровень уратов и креатинина в сыворотке крови, а также содержание мочевой кислоты и креатинина в моче в течение 24 часов измеряли ежемесячно в течение 12-месячного периода у 12 здоровых мужчин (в возрасте 23–61 год) с июля 2002 г. по июнь 2003 г.

    Результаты . Средний возраст 12 здоровых мужчин составлял 35,3 ± 10,5 лет (медиана 33 года, диапазон 23–61 год), средняя концентрация уратов в сыворотке крови 7,1 ± 1,1 мг/дл (диапазон 4,6–10,4), средний уровень креатинина в сыворотке 1,0 ± 0,1 мг. /дл (диапазон 0,8–1,3) и среднее 24-часовое выделение мочевой кислоты с мочой 651 ± 189 мг/день/1,73 м 2 (медиана 623, диапазон 389–1565). Приблизительно в 20,1 и 20,7% случаев уровень уратов в сыворотке крови был выше нормы, а суточная экскреция мочевой кислоты с мочой превышала 800 мг соответственно.

    Выводы . Представленные здесь данные демонстрируют индивидуальные вариации уровней уратов в сыворотке и 24-часовой экскреции мочевой кислоты с мочой у здоровых мужчин при серийных измерениях. Транзиторная гиперурикемия и гиперурикозурия встречаются чаще, чем ожидалось, и как транзиторные, так и ежемесячные колебания являются важными факторами, которые следует учитывать при оценке влияния других факторов на уровни уратов в сыворотке и экскрецию мочевой кислоты с мочой. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих результатов с использованием более крупных популяций.

    Подагра – это нарушение пуринового обмена или почечной экскреции мочевой кислоты. Считается, что он имеет четыре фазы, характеризующиеся бессимптомной гиперурикемией, рецидивирующими приступами острого артрита, интеркритической подагрой и хронической тофациозной подагрой. Традиционно гиперурикемию и подагру классифицируют как первичную или вторичную. Более физиологичная классификация основана на 24-часовой экскреции мочевой кислоты с мочой [1, 2]. Суточная экскреция мочевой кислоты более 600 мг, что представляет экскрецию мочевой кислоты более чем на два стандартных отклонения выше среднего значения для нормальной мужской популяции, после 5-7 дней диетического ограничения пуринов считается перепроизводством [3].Однако нецелесообразно переводить пациентов на безпуриновую диету в течение 5–7 дней до сбора суточной мочи, и в любом случае беспуриновая диета вряд ли будет отражать типичный образ жизни пациента. Таким образом, его заменяет самостоятельно подобранная диета, при которой рекомендуемое референтное значение сверхпродуцента колеблется в пределах 700–1000 мг/сут [1, 2, 4–12]. Суточная экскреция мочевой кислоты с мочой важна для выбора средств, снижающих уровень уратов, и для дифференциации причины гиперурикемии при начальной оценке подагры и гиперурикемии.Анализ мочи на мочевую кислоту не является точным индикатором гиперпродукции мочевой кислоты и в большей степени подвержен колебаниям циркадных ритмов [11, 13–15]. Кроме того, состав рациона мог измениться за последние 40 лет и повлиять на уровень уратов в сыворотке крови и суточную экскрецию мочевой кислоты с мочой. Вышеуказанные факторы побудили это предварительное исследование ежемесячных уровней уратов в сыворотке крови и экскреции мочевой кислоты с мочой у здоровых мужчин.

    Материалы и методы

    Ураты сыворотки и мочевая кислота в моче измерялись с месячными интервалами в течение 12-месячного периода у 12 здоровых мужчин (в возрасте 23–61 год) с июля 2002 г. по июнь 2003 г.Все испытуемые дали информированное согласие. Мочу собирали за 24 часа, пока испытуемые находились на самостоятельно выбранной диете. Рацион питания не регламентировался, за исключением полного воздержания от алкогольных напитков за 1 неделю до сбора мочи. Ни один из испытуемых не принимал лекарства или другие вещества, которые, как известно, влияют на метаболизм мочевой кислоты. Более того, ни у одного субъекта не было известного анамнеза воздействия свинца, и ни у кого не было семейного анамнеза подагры. Образцы венозной крови брали после ночного голодания утром после завершения сбора мочи.Одновременно в день забора крови измеряли суточные уровни мочевой кислоты и креатинина. Затем рассчитывали содержание креатинина в моче за 24 часа. У мужчин, если 24-часовой креатинин мочи был ниже 20 мг/кг массы тела, сбор считался неполным и исключался из дальнейшего анализа. Три последовательных ежемесячных 24-часовых образца мочи измеряли азот для оценки ежедневного потребления белка [16]. Потребление белка рассчитывали по формуле 6,25 × (N u + 2), где N u — 24-часовой выход азота с мочой в граммах.

    Концентрации мочевой кислоты и креатинина как в сыворотке, так и в суточной моче измеряли с помощью автоанализатора Hitachi 7470 (Hitachi, Токио, Япония) с использованием дифференциального спектрофотометрического метода уриказы для мочевой кислоты [17] и метода Яффе для креатинина [18]. . Референтный диапазон уратов в сыворотке составляет 2,7–8,0 мг/дл, а референтный диапазон креатинина сыворотки составляет 0,4–1,4 мг/дл в этой больнице. Внешний контроль качества обеспечивался участием в двух программах: Национальной программе контроля качества, проводимой правительством, и международной программе, проводимой Колледжем американских патологоанатомов.Процедуры внутреннего и внешнего контроля качества неизменно давали удовлетворительные результаты. Регистрировали индекс массы тела (ИМТ, ​​масса тела в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах). 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой была скорректирована на площадь поверхности тела (мг/день/1,73 м 2 ). Все данные были выражены как среднее ± стандартное отклонение. соответственно рассчитывали коэффициент вариации уровня уратов в сыворотке и 24-часовую экскрецию мочевой кислоты с мочой. Статистический анализ проводился с использованием Статистического пакета для социальных наук (SPSS 10.0 для Windows, 1997 г.; SPSS, Чикаго, Иллинойс, США).

    Для этого исследования не требовалось этического одобрения.

    Результаты

    Из 144 образцов четыре образца мочи были исключены из дальнейшего анализа из-за неполного сбора, продемонстрированного низкой экскрецией креатинина с мочой (<20 мг/кг массы тела). Остальные 140 (97,2%) образцов использовались для анализа данных мочи. 12 здоровых мужчин имели средний возраст 35,3 ± 10,5 лет (медиана 33 года, диапазон 23–61 год), ИМТ 23,4 ± 2,3 (диапазон 20,5 лет).0–29,0), уровень уратов в сыворотке 7,1±1,1 мг/дл (диапазон 4,6–10,4), уровень креатинина сыворотки 1,0±0,1 мг/дл (диапазон 0,8–1,3), объем мочи за 24 часа 1664±578 мл (диапазон 700–10,4). 3150), мочевая кислота 45,4±17,8 мг/дл (диапазон 16-100), креатинин мочи 123,5±53,3мг/дл (диапазон 50-265), клиренс мочевой кислоты 6,8±2,1мл/мин (диапазон 3,6-16,9), клиренс креатинина 124,2±40,5 мл/мин (диапазон 78,1–349,0), 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой 687±231 мг/сут (медиана 643, диапазон 390–1900), 24-часовая экскреция креатинина с мочой 1821±563 мг/сут. день (диапазон 1180–5025) и потребление белка 83.5±14,6 г/сут (диапазон 50,8–125,0) (табл. 1). 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой, скорректированная на площадь поверхности тела, составила 651 ± 189 мг/день/1,73 м 2 (медиана 623, диапазон 389–1565). Выявлена ​​статистически значимая корреляция между суточной экскрецией мочевой кислоты с мочой и суточным потреблением белка (коэффициент корреляции Спирмена, r s = 0,807, P <0,001). Корреляция между 24-часовой экскрецией мочевой кислоты с мочой и уратами в сыворотке была слабой ( r s = 0.189, P = 0,025).

    Таблица 1.

    Демографические и лабораторные данные 12 здоровых мужчин

    1180-5025 98.1-349 9036
    . Среднее ± стандартное отклонение . Диапазон .
    Age (Yr) 35,3 ± 10.5 23-61 23-61
    BMI (KG / M 2 ) 23.4 ± 2.2 20.0-29.0
    Serumum  
    Ураты (мг/дл) 7.1 ± 1.1 4 4.6-104
    Креатинин (мг / дл) 1.0 ± 0,1 0,8-1.30348
    24-H мочи
    Объем (мл) 1664 ± 578 700-3150 700-3150 900-3150
    Ученая кислота (мг / дл) 45.4 ± 17,8 16-100 16-100 9-100
    Creatininine (MG / DL) 123,5 ± 53,3 50-265
    экскреции мочевой кислоты (мг) 687 ± 231 390-1900
    Креатинин экскреции (мг) ± 563 тысяча восемьсот двадцать-одна
    Зазор
    Урат (мл/мин) 6.8 ± 2.1 3.6-16.9 3.6-16.9
    Creatinine Createance (мл / мин) 124,2 ± 40,5 78.1-3490 78.1-3490 98.1-3490 Соотношение мочи UA / CR 0,4 ± 0,1 0,2-0,6
    CUA / CCR (%) 5.7 ± 1,5 5.7 ± 1,5 2.7-12.0
    Допуск белка * (г / день) 83,5 ± 14,6 50.8-125,0
    900-3150 900-3150 390-1900
    . Среднее ± с.д. . Диапазон .
    Age (Yr) 35,3 ± 10.5 23-61 23-61
    BMI (KG / M 2 ) 23.4 ± 2.2 20.0-29.0
    Serumum
    Urate (MG / DL) 7.1 ± 1,1 4.6-104
    Creatininine (MG / DL) 1.0 ± 0,1 0.8-1.3
    24-H Моча
    Объем (ML) 1664 ± 578 1664 ± 578 700-3150
    Удобная кислота (мг / дл) 45.4 ± 17.8 16-100
    Creatininine (MG / DL) 123,5 ± 53.3 50-265
    Экскреция мочевой кислоты (MG) 687 ± 231 0
    Исследование креатинина (Mg) 1821 ± 563 1180-5025
    6.8 ± 2.1 3.6-16.9
    Клиренс креатинина (мл/мин) 124.2 ± 40.5 70348 78.1-349.0
    Соотношение мочи UA / CR 0,4 ± 0,1 0,2-0348 0,2-036
    CUA / CCR (%) 5.7 ± 1,5 2,7-12,0
    Потребление белка* (г/сут) 83,5±14,6 50,8–125,0
    . Среднее ± стандартное отклонение . Диапазон . Age (Yr) 35,3 ± 10.5 23-61 23-61 BMI (KG / M 2 ) 23.4 ± 2.2 20.0-29.0 Serumum Urate (MG / DL) 7.1 ± 1,1 4.6-104 Creatininine (MG / DL) 1.0 ± 0,1 0.8-1.3 24-H Моча Объем (ML) 1664 ± 578 1664 ± 578 700-3150 900-3150 900-3150 Удобная кислота (мг / дл) 45.4 ± 17.8 16-100 Creatininine (MG / DL) 123,5 ± 53.3 50-265 Экскреция мочевой кислоты (MG) 687 ± 231 0 390-1900 Исследование креатинина (Mg) 1821 ± 563 1180-5025 6.8 ± 2.1 3.6-16.9 Клиренс креатинина (мл/мин) 124.2 ± 40.5 70348 78.1-349.0 Соотношение мочи UA / CR 0,4 ± 0,1 0,2-0348 0,2-036 CUA / CCR (%) 5.7 ± 1,5 2,7-12,0 Потребление белка* (г/день) 83,5±14,6 50,8–125,0 390-1900
    . Среднее ± стандартное отклонение . Диапазон .
    Возраст (лет) 35.3 ± 10.5 23-61
    BMI (кг / м 2 ) 23.4 ± 2.2 20.0-29.0
    Устранение (MG / DL) 7.1 ± 1.1 9.1 ± 1.1 4.6-1048
    Creatinine (MG / DL) 1.0 ± 0,1 0.8-1.3 9036
    24-H мочи
    Объем (мл) 1664±578 700–3150
    Мочевая кислота (мг/дл) 45.4 ± 17.8 16-100
    Creatininine (MG / DL) 123,5 ± 53.3 50-265
    Экскреция мочевой кислоты (MG) 687 ± 231 0
    Исследование креатинина (Mg) 1821 ± 563 1180-5025
    6.8 ± 2.1 3.6-16.9
    Клиренс креатинина (мл/мин) 124.2 ± 40.5 70348 78.1-349.0
    Соотношение мочи UA / CR 0,4 ± 0,1 0,2-0348 0,2-036
    CUA / CCR (%) 5.7 ± 1,5 2,7-12,0
    Потребление белка* (г/день) 83,5±14,6 50,8–125,0

    В таблице 2 приведены средние значения, стандартное отклонение и коэффициент вариации уровня уратов в сыворотке и 24-часовой экскреции мочевой кислоты с мочой для каждого субъекта. Средний уровень уратов в сыворотке был 7.1±1,1 мг/дл. Коэффициент вариации уратов среди исследуемой популяции колебался от 5 до 12% при среднем значении 9%. Напротив, коэффициент вариации повторных определений уратов в сыворотке известных образцов в течение года в нашей лаборатории составлял 1,8% и менее. Средняя 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой составила 687 ± 231 мг. Коэффициент вариации суточной экскреции мочевой кислоты с мочой в исследуемой популяции колебался от 13 до 35% при среднем значении 23%.

    Таблица 2.

    Ежемесячные уровни уратов в сыворотке и 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой для 12 субъектов старше 1 года

    0,30 0,24 0,21 К 0,20
    Субъект . Ураты сыворотки (мг/дл)* . Диапазон (мг/дл) . Резюме . Мочевая кислота в моче за 24 часа (мг/день/1,73 м 2 )* . Диапазон (мг/день/1,73 м 2 ) . Резюме .
    А  8.05 ± 0,91 6.6-10.4 0,11 603 ± 181 389-1087
    В 7,64 ± 0,78 5.9-8.6 0.10 567 ± 122 420 -812 0,22
    С 7,50 ± 0,57 6,7-8,3 0,08 707 ± 171 463-952
    D 7,06 ± 0,47 6.4- 7.9 0,07 535 ± 112 396-782
    Е 5,54 ± 0,30 4.8-5.9 0.05 639 ± 144 488-912 0.23
    F 6,67 ± 0,54 5.5-7.4 0.08 663 ± 145 390-860 0,22
    G 8,47 ± 0,76 7.6-10.3 0.09 981 ±342 551–1565 0.35
    Н 7,42 ± 0,88 6.3-9.3 0.12 586 ± 102 482-830 0,17
    я 5,46 ± 0,56 4.6-6.4 0.10 635 ± 113 424-895 0,18
    J 5,97 ± 0,62 5.1-7.2 0.10 612 ± 77 458-761 0,13
    7.62 ± 0,84 6.4-9.1 0,11 651 ± 128 474-908
    л 7,64 ± 0,54 6.5-8.4 0.07 637 ± 178 391 –997  0,28 
    90 338 0,30 0,24 0,21 0,23 0,28
    Тема . Ураты сыворотки (мг/дл)* . Диапазон (мг/дл) . Резюме . Мочевая кислота в моче за 24 часа (мг/день/л.73 м 2 )* . Диапазон (мг/день/1,73 м 2 ) . Резюме .
    8,05 ± 0,91 6.6-10.4 0,11 603 ± 181 389-1087
    В 7,64 ± 0,78 5.9-8.6 0,10 567±122 420–812 0,22
    С 7.50 ± 0,57 6,7-8,3 0,08 707 ± 171 463-952
    D 7,06 ± 0,47 6.4-7.9 0.07 535 ± 112 396 -782
    Е 5,54 ± 0,30 4.8-5.9 0.05 639 ± 144 488-912
    F 6,67 ± 0,54 5.5- 7.4 0,08 663 ± 145 390-860 0,22
    G 8,47 ± 0,76 7.6-10.3 0,09 981 ± 342 551-1565 0,35
    Н 7,42 ± 0,88 6.3-9.3 0.12 586 ± 102 482-830 0,17
    я 5,46 ± 0,56 4.6-6.4 0.10 635 ±113 424–895 0.18
    J 5,97 ± 0,62 5.1-7.2 0.10 612 ± 77 458-761 0,13
    К 7,62 ± 0,84 6.4-9.1 0,11 651 ± 128 474-908 0,20
    л 7,64 ± 0,54 6.5-8.4 0.07 637 ± 178 391-997
    Таблица 2 .

    Ежемесячные уровни уратов в сыворотке и 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой для 12 субъектов старше 1 года

    0,30 0,24 0,21 К 0,20
    Субъект . Ураты сыворотки (мг/дл)* . Диапазон (мг/дл) . Резюме . Мочевая кислота в моче за 24 часа (мг/день/1,73 м 2 )* . Диапазон (мг/день/1,73 м 2 ) . Резюме .
    А  8.05 ± 0,91 6.6-10.4 0,11 603 ± 181 389-1087
    В 7,64 ± 0,78 5.9-8.6 0.10 567 ± 122 420 -812 0,22
    С 7,50 ± 0,57 6,7-8,3 0,08 707 ± 171 463-952
    D 7,06 ± 0,47 6.4- 7.9 0,07 535 ± 112 396-782
    Е 5,54 ± 0,30 4.8-5.9 0.05 639 ± 144 488-912 0.23
    F 6,67 ± 0,54 5.5-7.4 0.08 663 ± 145 390-860 0,22
    G 8,47 ± 0,76 7.6-10.3 0.09 981 ±342 551–1565 0.35
    Н 7,42 ± 0,88 6.3-9.3 0.12 586 ± 102 482-830 0,17
    я 5,46 ± 0,56 4.6-6.4 0.10 635 ± 113 424-895 0,18
    J 5,97 ± 0,62 5.1-7.2 0.10 612 ± 77 458-761 0,13
    7.62 ± 0,84 6.4-9.1 0,11 651 ± 128 474-908
    л 7,64 ± 0,54 6.5-8.4 0.07 637 ± 178 391 –997  0,28 
    90 338 0,30 0,24 0,21 0,23 474-908 0,20 0,28
    Тема . Ураты сыворотки (мг/дл)* . Диапазон (мг/дл) . Резюме . Мочевая кислота в моче за 24 часа (мг/день/л.73 м 2 )* . Диапазон (мг/день/1,73 м 2 ) . Резюме .
    8,05 ± 0,91 6.6-10.4 0,11 603 ± 181 389-1087
    В 7,64 ± 0,78 5.9-8.6 0,10 567±122 420–812 0,22
    С 7.50 ± 0,57 6,7-8,3 0,08 707 ± 171 463-952
    D 7,06 ± 0,47 6.4-7.9 0.07 535 ± 112 396 -782
    Е 5,54 ± 0,30 4.8-5.9 0.05 639 ± 144 488-912
    F 6,67 ± 0,54 5.5- 7.4 0,08 663 ± 145 390-860 0,22
    G 8,47 ± 0,76 7.6-10.3 0,09 981 ± 342 551-1565 0,35
    Н 7,42 ± 0,88 6.3-9.3 0.12 586 ± 102 482-830 0,17
    я 5,46 ± 0,56 4.6-6.4 0.10 635 ±113 424–895 0.18
    J 5,97 ± 0,62 5.1-7.2 0.10 612 ± 77 458-761 0,13
    К 7,62 ± 0,84 6.4-9.1 0,11 651 ± 128
    л 7,64 ± 0,54 6.5-8.4 0.07 637 ± 178 391-997

    Цифры 1 и 2 показаны месячные уровни уратов в сыворотке и 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой, соответственно, у всех субъектов.Двадцать девять (20,1%) из 144 определений уратов в сыворотке превышали 8,0 мг/дл (рис. 1). Семь из этих 12 субъектов (58,3%) испытали транзиторную гиперурикемию в какой-то момент в течение периода исследования. Двадцать девять (20,7%) из 140 определений мочи превышали 800 мг/день (рис. 2). У всех испытуемых, кроме одного (91,7%), ежедневная экскреция мочевой кислоты превышала 800 мг в какой-то момент в течение периода исследования. Примечательно, что у субъекта G девять измерений гиперурикемии и суточной экскреции мочевой кислоты превышали 800 мг, а восемь из этих измерений превышали 1000 мг/день.У этого субъекта, вероятно, был случай бессимптомной гиперурикемии, и доля в этом исследовании (1 из 12) аналогична таковой в общей популяции. Однако, даже за исключением субъекта G, 15,2% уратов в сыворотке и 15,5% мочевой кислоты в моче оставались выше верхнего предела референтного диапазона. Исследование содержало 29 выделений мочевой кислоты с мочой, превышающих 800 мг в день, при этом 12 определений крови (41,4%) одновременно демонстрировали гиперурикемию. Десять определений (7,1%) превышали 1000 мг/день, восемь из которых были получены от субъекта G, у которого был самый высокий ИМТ.Примечательно, что образец содержал четыре экстремальных значения, превышающих 1200 мг/день, из которых только у трех была гиперурикемия, с содержанием уратов в сыворотке 8,4, 8,4 и 8,9 мг/дл соответственно.

    Рис. 1.

    Ежемесячные уровни уратов в сыворотке крови 12 здоровых мужчин в течение 1 года. Горизонтальные полосы показывают среднемесячные уровни уратов у всех субъектов.

    Рис. 1.

    Ежемесячные уровни уратов в сыворотке крови 12 здоровых мужчин в течение 1 года. Горизонтальные полосы показывают среднемесячные уровни уратов у всех субъектов.

    Рис. 2.

    Ежемесячная 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой у 12 здоровых мужчин в течение 1 года. Горизонтальные полосы показывают среднемесячную суточную экскрецию мочевой кислоты с мочой у всех субъектов.

    Рис. 2.

    Ежемесячная 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой у 12 здоровых мужчин в течение 1 года. Горизонтальные полосы показывают среднемесячную суточную экскрецию мочевой кислоты с мочой у всех субъектов.

    Обсуждение

    Сообщалось о значительных индивидуальных, суточных и сезонных колебаниях содержания уратов в сыворотке [19, 20].Коэффициент вариации уратов в сыворотке среди исследуемой популяции колебался от 5 до 12% при среднем значении 9%. Варьирование экскреции мочевой кислоты с мочой было более заметным, чем экскреция уратов сыворотки. Аналогичная экскреция мочевой кислоты с мочой (639 ± 224 мг/день) у 84 здоровых добровольцев была зарегистрирована в другом исследовании, проведенном в этой стране [21]. Рикос и др. . также обнаружили значительные индивидуальные различия в экскреции мочевой кислоты с мочой [22]. Транзиторная гиперурикемия и гиперурикозурия встречаются чаще, чем ожидалось.Транзиторная гиперурикемия и высокая экскреция мочевой кислоты с мочой оказались не связанными с какими-либо легко определяемыми патологическими состояниями. Основные изменения экскреции мочевой кислоты с мочой со временем, по-видимому, в основном связаны с изменениями в потреблении белка с пищей, а не с уровнем уратов в сыворотке. Более чем у половины (58,3%) субъектов наблюдалась транзиторная гиперурикемия, и у всех, кроме одного из субъектов (91,7%), ежедневная экскреция мочевой кислоты превышала 800 мг в течение периода исследования.Настоящее исследование аналогично исследованию Goldstein et al ., в котором 10 из 12 субъектов испытали преходящую гиперурикемию в какой-то момент в течение 1 года; однако Гольдштейн и др. . сообщили о большем коэффициенте вариации уратов в сыворотке (15–22%, в среднем 17,5%) и более низком среднем уровне уратов в сыворотке среди исследуемой популяции [20]. Кроме того, в исследовании Framingham более высокий процент мужского населения показал по крайней мере одно повышенное измерение при рассмотрении четырех двухгодичных определений, чем при рассмотрении только одного определения [23].

    Диагноз подагры и связанного с ней нарушения метаболизма мочевой кислоты обычно основывается на измерении содержания уратов в сыворотке крови и 24-часовой экскреции мочевой кислоты с мочой. Однако различие между пациентами с подагрой и без подагры с точки зрения уровня уратов в сыворотке крови и экскреции мочевой кислоты с мочой неясно. Перес-Руис и др. . показали, что, хотя фильтрация мочевой кислоты в клубочках была выше у пациентов с подагрой, чем в контрольной группе, 24-часовая экскреция мочевой кислоты статистически значимо не отличалась между этими двумя группами [4].В исследовании Perez-Ruiz et al у здоровых мужчин контрольной группы был более низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке (5,01±0,85 мг/дл) и экскреция 594±143 мг/день/1,73 м 2 , в отличие от 651± 189 мг/день/1,73 м 2 у мужчин в настоящем исследовании. В более раннем отчете Puig и др. . у 10 здоровых испанских мужчин 24-часовая экскреция мочевой кислоты с мочой составила 410±83 мг/день/1,73 м 2 , а мочевая кислота в сыворотке — 5,1±0,8 мг/дл [8]. В отчете Нисиды о 62 здоровых японцах мужского пола экскреция мочевой кислоты с мочой за 24 часа составила 604.8±218,4 мг/день без поправки на площадь поверхности тела, а уровень уратов в сыворотке крови составлял 5,88±1,51 мг/дл [24]. Симкин продемонстрировал, что больные подагрой выделяют в среднем на 41% меньше мочевой кислоты, чем нормальные люди, при любой заданной концентрации уратов в плазме, а также что способность выделительного механизма для мочевой кислоты не снижается при подагре. Тем не менее, у пациентов с подагрой уровень уратов должен быть на 2-3  мг/дл выше, чем у здоровых людей, для достижения эквивалентной скорости экскреции мочевой кислоты [1, 2, 25]. Трудно охарактеризовать субъектов как имеющих нормоурикозурию или гиперурикозурию, особенно если проводятся множественные обследования.Не удалось продемонстрировать существование двух популяций, одной с нормоурикемией и одной с гиперурикемией. Не удалось также определить пороговую точку, выше которой клинические осложнения развиваются, а ниже — нет. Следовательно, любое определение гиперурикемии или гиперурикозурии следует считать произвольным. Несмотря на эти проблемы, предыдущие популяционные исследования прояснили связь гиперурикемии с подагрой и ее коррелятами [23, 26].

    Среднее значение мочевой кислоты в сыворотке крови в данном исследовании равнялось 7.1±1,1 мг/дл, что аналогично недавнему общенациональному исследованию населения на Тайване [27], но выше, чем предыдущие данные из Тайваня в 1960-х годах [28]. В этом национальном многоэтапном стратифицированном выборочном исследовании [27] средний уровень мочевой кислоты в сыворотке у мужчин в возрасте 4 лет и старше составил 6,63 ± 1,78 мг/дл и 6,90 ± 1,74 мг/дл у лиц в возрасте от 23 до 61 года. Эпидемиологическое исследование гиперурикемии, проведенное на Тайване в 1991 г. [29], выявило кривую распределения уратов в сыворотке, очень похожую на кривую, описанную в исследовании Акизуки [30] в 1980-х гг. и Миккельсена [31] в 1960-х гг., но обнаружило более высокую кривую. средний уровень уратов в сыворотке крови у мужчин (6.1 против 5,8 против 4,9 мг/дл). Средний уровень уратов в сыворотке в этом исследовании (6,14±1,43) [29] также был выше, чем в исследованиях во Фрамингеме (5,12±1,11) [23], Текумсе (4,90±1,40) [31] и Тайване (4,99±0,91). ) [28] в 1960-е гг. Согласно Нормативному исследованию старения в Америке, уровни уратов в сыворотке неуклонно повышались с 1961 по 1978 год, среднее значение повышалось с менее 5,5 мг/дл в 1961–1963 годах до более 6,5 мг/дл в 1975–1978 годах [32]. Однако в течение более чем двух десятилетий после этого исследования в Америке не проводилось ни одного сопоставимого исследования.Существует несколько причин повышения уровня уратов в сыворотке, и они могут включать западную диету, употребление алкоголя, диуретики [33] и факторы окружающей среды [21, 34]. Однако повышение уровня уратов в сыворотке нельзя объяснить просто западной диетой, поскольку среднее потребление калорий и потребление белка населением Тайваня составляет менее 90% от показателей в Америке и многих европейских странах [35]. Чжоу обнаружил, что гиперурикемия связана с потреблением органов, таких как сердце, почки, печень и рубец [36].Тенденция к повышенной гиперурикемии, наблюдаемая на Тайване, может иметь место и в других развитых или развивающихся странах, и этот вопрос заслуживает дальнейшего изучения.

    Суточная экскреция мочевой кислоты с мочой важна для выбора средств, снижающих уровень уратов, и для дифференциации причины гиперурикемии при начальной оценке подагры и гиперурикемии. Однако было предложено несколько различных референсных диапазонов для 24-часовой концентрации мочевой кислоты в моче. При самостоятельно подобранной диете верхний предел 24-часовой экскреции мочевой кислоты с мочой определялся как более 700 [4], 750 [5], 800 [6, 7] или 1000 мг/сут, 800–1000 мг/сут. считается пограничной [1, 2, 8–11].Суточная экскреция мочевой кислоты, превышающая 800 мг, была наиболее широко используемым пороговым значением для определения гиперпродукции. Это предварительное исследование предполагает, что уровень мочевой кислоты в моче за 24 часа может колебаться у нормальных здоровых мужчин, и, таким образом, уровень, превышающий 1000 мг, представляется более подходящим пороговым значением для определения перепроизводства, поскольку большинство субъектов (11 из 12) могут иногда выделять больше. более 800 мг мочевой кислоты в сутки. Более того, в наших предыдущих исследованиях [37, 38] и исследовании Ю [39] от 18 до 22% больных подагрой были классифицированы как гиперпродуцирующие мочевую кислоту, если в качестве точки отсечки было выбрано 800 мг/день, что противоречит обычно считается, что менее 10% больных подагрой являются гиперпродуцентами [1, 2, 6, 12].Если вместо этого используется 1000 мг/день, 6,4–8,5% пациентов классифицируются как гиперпродуценты. Однако размер выборки в этом исследовании был слишком мал, чтобы его можно было использовать для установления нормальных пределов, и необходимы дальнейшие исследования, направленные на подтверждение этих результатов в более крупных группах населения и в разных географических районах.

    Таким образом, настоящее предварительное исследование показывает периодическое повышение уровня уратов в сыворотке крови и 24-часовой экскреции мочевой кислоты с мочой у здоровых мужчин, а также демонстрирует, что транзиторные повышения и ежемесячные колебания являются важными факторами, которые следует учитывать при оценке влияния других факторов на сыворотку крови. уровень уратов и экскреция мочевой кислоты с мочой.

    Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

    Каталожные номера

    1

    Беккер М.А., Левинсон Д.Дж. Клиника подагры и патогенез гиперурикемии. В: Купман В.Дж., изд.

    Артрит и родственные состояния

    , 13-е изд. Балтимор: Williams & Wilkins,

    1997

    ;

    2041

    –72,2

    Келли В.Н., Вортманн Р.Л. Подагра и гиперурикемия. В: Келли В.Н., Харрис Э.Д., Радди С., Следж С.Б., ред.

    Учебник ревматологии

    , 5-е изд.Филадельфия: WB Сондерс,

    1997

    ;

    1313

    –51.3

    Seegmiller JE, Grayzel AI, Laster L, Lidle L. Образование мочевой кислоты при подагре.

    Дж. Клин Инвест

    1961

    ;

    40

    :

    1304

    –14.4

    Перес-Руис Ф., Калабозо М., Эраускин Г.Г., Руибал А., Эрреро-Бейтес А.М. Почечная недостаточность мочевой кислоты наблюдается у пациентов с явно высоким выделением мочевой кислоты с мочой.

    Ревматоидный артрит

    2002

    ;

    47

    :

    610

    –3.5

    Wyngaarden JD, Kelley WN. Подагра и гиперурикемия. Нью-Йорк: Grune and Stratton,

    1976

    .6

    Emmerson BT. Выявление причин стойкой гиперурикемии.

    Ланцет

    1991

    ;

    337

    :

    1461

    –3,7

    Эммерсон БТ. Лечение подагры.

    N Engl J Med

    1996

    ;

    334

    :

    445

    –51,8

    Puig JG, Anton FM, Jimenez ML, Gutierrez PC. Почечная обработка мочевой кислоты при подагре: нарушение канальцевого транспорта уратов, не зависящее от уровня уратов в сыворотке.

    Метаболизм

    1986

    ;

    35

    :

    1147

    –53,9

    Симкин П.А. Когда, почему и как мы должны количественно определять скорость экскреции мочевой кислоты с мочой?

    J Ревматол

    2001

    ;

    28

    :

    1207

    –10.10

    Palella1TD, Fox IH. Гиперурикемия и подагра. В: Scriver CR, Beaudet Al, Sly WS, Valle D, eds.

    Метаболические основы наследственных болезней

    , 6-е изд. Нью-Йорк: McGraw-Hill,

    1989

    ;

    965

    –1006.11

    Moriwaki Y, Yamamoto T, Takahashi S, Yamakita J, Tsutsumi Z, Hada T. Отношение мочевой кислоты к креатинину в разовой моче, используемое для оценки экскреции мочевой кислоты при первичной подагре.

    J Ревматол

    2001

    ;

    28

    :

    1306

    –10.12

    Регинато А.Дж. Подагра и другие кристаллические артропатии. В: Браунвальд Э., Фаучи А.С., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л., Джеймсон Д.Л., ред.

    Принципы внутренней медицины Харрисона

    , 15-е изд. Нью-Йорк: McGraw-Hill,

    2001

    ;

    1994

    –8.13

    Кауфман Дж.М., Грин М.Л., Зеегмиллер Дж.Е. Соотношение мочевой кислоты и креатинина в моче — скрининговый тест на наследственные нарушения метаболизма пуринов. Дефицит фосфорибозилтрансферазы (PRT) при Х-сцепленном церебральном параличе и варианте подагры.

    J Педиатр

    1968

    ;

    73

    :

    583

    –92,14

    Wortmann RL, Fox IH. Ограниченное значение отношения мочевой кислоты к креатинину при оценке экскреции мочевой кислоты.

    Энн Интерн Мед

    1980

    ;

    93

    :

    822

    –5.15

    Келтон Дж., Келли В.Н., Холмс Э.В. Экспресс-метод диагностики острой мочекислой нефропатии.

    Arch Intern Med

    1978

    ;

    138

    :

    612

    –5,16

    Исакссон Б. Выделение азота с мочой как критерий достоверности диетологических исследований.

    Am J Clin Nutr

    1980

    ;

    33

    :

    4

    –5,17

    Джеймс Д.Р., Прайс СР. Проблема, связанная с измерением мочевой кислоты с помощью двух ферментативно-опосредованных реакционных систем.

    Энн Клин Биохим

    1984

    ;

    21

    :

    405

    –10.18

    Спенсер К. Аналитические обзоры по клинической биохимии. Оценка креатинина.

    Энн Клин Биохим

    1986

    ;

    23

    :

    1

    –25.19

    Devgun MS, Dhillon HS. Важность суточных колебаний для клинической ценности и интерпретации измерений уратов в сыворотке.

    Дж. Клин Патол

    1992

    ;

    45

    :

    110

    –3,20

    Гольдштейн Р.А., Беккер К.Л., Мур С.Ф. Ураты сыворотки у здоровых мужчин. Прерывистые возвышения и сезонный эффект.

    N Engl J Med

    1972

    ;

    287

    :

    649

    –50,21

    Линь Дж.Л., Тан Д.Т., Хо Х.Х., Ю.К.С. Воздействие свинца в окружающей среде и экскреция уратов у населения в целом.

    Am J Med

    2002

    ;

    113

    :

    563

    –8,22

    Ricos C, Jimenez CV, Hernandez A et al . Биологическая изменчивость образцов мочи, используемых для измерения аналита.

    Клин Хим

    1994

    ;

    40

    :

    472

    –7.23

    Hall AP, Barry PE, Dawber TR, McNamara PM. Эпидемиология подагры и гиперурикемии: долгосрочное популяционное исследование.

    Am J Med

    1967

    ;

    42

    :

    27

    –37,24

    Нисида Ю. Связь между экскрецией креатинина и мочевой кислоты.

    Энн Реум Дис

    1992

    ;

    51

    :

    101

    –2,25

    Симкин П.А. Экскреция уратов у мужчин в норме и при подагре.

    Adv Exp Med Biol

    1977

    ;

    46B

    :

    41

    –5.26

    Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Бессимптомная гиперурикемия: риски и последствия в исследовании нормативного старения.

    Am J Med

    1987

    ;

    82

    :

    421

    –6,27

    Чан ХИ, Пан ВХ, Йе ВТ, Цай К.С. Гиперурикемия и подагра на Тайване: результаты исследования питания и здоровья на Тайване (1993–96).

    J Ревматол

    2001

    ;

    28

    :

    1640

    –6,28

    Дафф И.Ф., Миккельсен В.М., Додж Х.Дж., Хаймс Д.С. Сравнение уровней мочевой кислоты в некоторых восточных и кавказских группах без выделения подагры или гиперурикемии.

    Ревматоидный артрит

    1968

    ;

    11

    :

    184

    –90.29

    Lin KC, Lin HY, Chou P. Эпидемиологическое исследование гиперурикемии и подагры на базе сообщества в Кин-Ху, Цзиньмэнь.

    J Ревматол

    2000

    ;

    27

    :

    1045

    –50.30

    Акизуки С. Популяционное исследование гиперурикемии и подагры в Японии: анализ половых, возрастных и профессиональных различий среди тридцати четырех тысяч человек, проживающих в префектуре Нагано.

    Рюмачи

    1982

    ;

    22

    :

    201

    –8.31

    Mikkelsen WM, Dodge HJ, Valkenburg HA, Himes S. Распределение значений мочевой кислоты в сыворотке в популяции, не отобранной в отношении подагры или гиперурикемии, Текумсе, Мичиган, 1959–1960.

    Am J Med

    1965

    ;

    39

    :

    242

    –51,32

    Глинн Р.Дж., Кэмпион Э.В., Силберт Дж.Э. Тенденции уровней мочевой кислоты в сыворотке 1961–1980 гг.

    Ревматоидный артрит

    1983

    ;

    26

    :

    87

    –93,33

    Caspi D, Lubart E, Graff E, Habot B, Yaron M, Segal R.Влияние мини-доз аспирина на функцию почек и выработку мочевой кислоты у пожилых пациентов.

    Ревматоидный артрит

    2000

    ;

    43

    :

    103

    –8,34

    Лин Дж.Л., Лим П.С. Повышенная нагрузка свинцом у китайских пациентов без профессионального воздействия свинца.

    Майнер Электролит Метаб

    1992

    ;

    18

    :

    1

    –5,35

    Департамент здравоохранения. Тенденции в области здравоохранения и статистика естественного движения населения, Тайвань, 1999 г. Executive Yuan, Тайвань, Китайская Республика,

    1999

    .36

    Чоу П., Сун Л.Н., Лин Х.И. Местное эпидемиологическое исследование гиперурикемии в Пу-Ли, Тайвань.

    J Formos Med Assoc

    1993

    ;

    92

    :

    597

    –602,37

    Ю К.Х., Чен Дж.И., Ву Й-Дж.Дж., Хо Х.Х., Луо С.Ф. Ретроспективный анализ 822 больных подагрой.

    J Rheumatol ROC

    1993

    ;

    10

    :

    20

    –9,38

    Ю К.Х., Луо С.Ф. Младший возраст начала подагры на Тайване.

    Ревматология

    2003

    ;

    42

    :

    166

    –70.39

    Ю ТФ. Разнообразие клинических проявлений подагрического артрита.

    Семен Ревматоидный артрит

    1984

    ;

    13

    :

    360

    –8.

    Примечания автора

    Отделение ревматологии, аллергологии и иммунологии и 1 отделение эндокринологии и обмена веществ, Мемориальный госпиталь Чан Гун, Тао-Юань, Тайвань, Китайская Республика.

    Ревматология Том. 43 № 12 © Британское общество ревматологов, 2004 г.; все права защищены

    Экстраренальное выведение мочевой кислоты с помощью транспортера кишечного оттока BCRP/ABCG2

    Abstract

    Выведение с мочой составляет две трети общего выведения мочевой кислоты, а оставшаяся часть выводится с калом.Однако механизм внепочечной элиминации изучен недостаточно. В настоящем исследовании мы стремились выяснить механизм и степень элиминации мочевой кислоты через печень и кишечник, используя крыс, получавших оксонаты, и клетки Caco-2 в качестве модели кишечного эпителия человека. У крыс, получавших оксонаты, значительные количества наружно введенной и эндогенной мочевой кислоты обнаруживались в просвете кишечника, тогда как экскреция с желчью была минимальной. Соответственно, считалось, что прямая кишечная секреция вносит существенный вклад во внепочечную элиминацию мочевой кислоты.Поскольку переносчик оттока человека BCRP/ABCG2 принимает мочевую кислоту в качестве субстрата, а генетический полиморфизм, вызывающий снижение активности BCRP, связан с гиперурикемией и подагрой, был изучен вклад rBcrp в кишечную секрецию. Было подтверждено, что rBcrp транспортирует мочевую кислоту в исследовании мембранных везикул, а региональные различия экспрессии мРНК rBcrp в кишечнике хорошо коррелируют с секреторной активностью мочевой кислоты в просвете кишечника. У мышей с нокаутом Bcrp1 наблюдалось значительное снижение кишечной секреции и повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме.Кроме того, ингибитор Bcrp, элакридар, вызывал снижение кишечной секреции мочевой кислоты. В клетках Caco-2 мочевая кислота проявляла поляризованный поток от базолатеральной к апикальной стороне, и этот поток почти исчезал в присутствии элакридара. Эти результаты показывают, что BCRP способствует, по крайней мере, частично, кишечной экскреции мочевой кислоты в качестве внепочечного пути выведения у людей и крыс.

    Образец цитирования: Hosomi A, Nakanishi T, Fujita T, Tamai I (2012) Внепочечное выведение мочевой кислоты с помощью транспортера кишечного оттока BCRP/ABCG2.ПЛОС ОДИН 7(2): е30456. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030456

    Редактор: Шри Рам Сингх, Национальный институт рака, США

    Получено: 28 сентября 2011 г.; Принято: 20 декабря 2011 г .; Опубликовано: 10 февраля 2012 г.

    Авторские права: © 2012 Hosomi et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

    Финансирование: Это исследование было частично поддержано грантом на научные исследования (B) от Японского общества содействия науке. Для этого исследования не было получено дополнительного внешнего финансирования. Спонсоры не участвовали в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуриновых нуклеозидов в организме человека, и считается, что ее уровень хорошо контролируется, в основном за счет баланса между образованием в печени из пуриновых нуклеозидов и экскрецией с мочой.Хотя ее физиологическая роль плохо изучена, считается, что мочевая кислота не только защищает нейронные клетки благодаря своей антиоксидантной активности, но также играет роль в поддержании артериального давления [1], [2]. Было предложено поддерживать уровень мочевой кислоты в сыворотке ниже 7 мг/дл, чтобы предотвратить гиперурикемию, которая является клинически важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек и подагры [3], [4]. Кроме того, известно, что некоторые препараты при клиническом применении изменяют уровень МК.Например, блокаторы рецепторов ангиотензина II, такие как лозартан, снижают уровень МК, а другие повышают его [5]–[8]. Салициловая кислота вызывает повышение уровня МК при низкой дозе и снижение при высокой дозе [9]. Соответственно, важно прояснить механизмы, которые контролируют уровень МК, чтобы понять влияние лекарств на утилизацию мочевой кислоты и найти лучшие способы регуляции МК.

    Обработка мочевой кислоты в почках очень сложна и включает клубочковую фильтрацию, канальцевую реабсорбцию и секрецию.Транспортеры мочевой кислоты URAT1 и URATv1, расположенные на апикальной и базолатеральной мембранах клеток проксимальных канальцев соответственно, участвуют в реабсорбции мочевой кислоты в почках [8]–[13]. С другой стороны, транспортеры органических анионов, включая OAT1 [14], OAT2 [15], [16] и OAT3 [17] на базолатеральной мембране и другие транспортеры, такие как BCRP [18], NPT1 [19], [20]. Сообщалось, что NPT4 [21] и MRP4 [22] на апикальных мембранах участвуют в почечном секреторном транспорте мочевой кислоты.Среди них BCRP, NPT1 и NPT4 могут вносить значительный вклад в почечную обработку мочевой кислоты, поскольку генетические полиморфизмы этих транспортеров связаны с подагрой и/или гиперурикемией [13], [23].

    Мочевая кислота также выводится из организма экстраренально, хотя преобладает выведение с мочой. Тем не менее было высказано предположение, что от одной трети до одной четверти мочевой кислоты выделяется с калом, что указывает на то, что желчная и/или кишечная секреция является важным альтернативным путем (путями) экскреции мочевой кислоты [24], [25].Тем не менее, было проведено мало механистических исследований внепочечной экскреции мочевой кислоты. Соответственно, целью настоящего исследования является изучение механизма (механизмов) экскреции мочевой кислоты через печень и кишечник, сосредоточив внимание на гепатобилиарной экскреции и кишечной секреции непосредственно из крови в просвет. Хотя существуют значительные видовые различия в обработке мочевой кислоты между людьми и животными, транспортеры, такие как URAT1 [10], [26], [27], URATv1 [9], [28], BCRP [29], [30], OATs [14]–[17], [31] и NPT [19]–[21], [32] экспрессируются как у людей, так и у крыс.Однако у крыс наблюдается значительно более низкий уровень МК, чем у людей, из-за вклада уриказы, которая метаболизирует мочевую кислоту в аллантоин как конечный продукт метаболизма пурина; это отличается от ситуации у людей [33]. Однако ингибитор уриказы оксонат может снижать активность уриказы in vivo [34]. Действительно, уровень SUA у крыс, получавших оксонаты, повышается до уровня, аналогичного наблюдаемому у нормальных людей. Соответственно, в настоящем исследовании мы использовали крыс, получавших оксонаты, для оценки in vivo вклада внепочечной экскреции мочевой кислоты.Кроме того, клетки Caco-2, хорошо зарекомендовавшая себя модель эпителиальных клеток кишечника человека, использовались в качестве модели для изучения механизма транспорта мочевой кислоты в кишечнике человека.

    BCRP/ABCG2 (белок устойчивости к раку молочной железы) обильно экспрессируется на апикальной мембране эпителиальных клеток тонкого кишечника и в печени, а нарушение функции BCRP связано с повышением уровня SUA [13]. Поэтому в настоящем исследовании мы сосредоточились на вкладе BCRP во внепочечный клиренс мочевой кислоты.

    Результаты

    In vivo Экскреция наружно введенной [ 14 C] мочевой кислоты у крыс, получавших оксонаты

    Чтобы оценить относительный вклад органов выделения, мы измерили количество восстановленной радиоактивности в моче, желчи и содержимом просвета кишечника после внутривенного введения [ 14 C] мочевой кислоты крысам, получавшим оксонаты, с перевязкой желчных протоков. Результаты (в процентах от дозы) представлены в таблице 1. Выделение радиоактивности в моче, желчи и содержимом просвета кишечника составило 42.6, 0,68 и 8,90% дозы соответственно. Соответственно преобладала экскреция с мочой, также была значительной кишечная секреция, тогда как экскреция с желчью была очень низкой. Хотя восстановление радиоактивности не было полным, это можно было объяснить задержкой мочевой кислоты в организме животного и/или выведением другими путями, например, с выдыхаемым воздухом после метаболизма в просвете кишечника [24]. Грубая оценка, основанная на объеме распределения, полученном из кривой зависимости концентрации в плазме от времени, и концентрации в плазме во время измерения (через 2 часа после введения), предполагает, что 4.55% дозы осталось в организме.

    Секреция эндогенной мочевой кислоты в просвет кишечника у крыс, получавших оксонаты

    Прямую секрецию эндогенной мочевой кислоты в просвете кишечника оценивали в замкнутых петлях, приготовленных отдельно из тощей, подвздошной и толстой кишки крыс, получавших оксонаты (рис. 1А). Мочевая кислота секретировалась непосредственно в просвет кишечника во всех сегментах, а значения клиренса кишечного секрета составляли 0,49±0,03, 1,58±0,13 и 0,76±0,17 мкл/мин/см петли соответственно.Таким образом, секреторный клиренс находился в порядке подвздошная кишка > толстая кишка > тощая кишка, демонстрируя четкие региональные различия.

    Рисунок 1. Кишечная секреция мочевой кислоты и региональные различия экспрессии Bcrp-мРНК.

    (A) Кишечный клиренс мочевой кислоты в каждой из тощей, подвздошной и толстой кишки определяли с помощью метода in situ кишечной замкнутой петли у крыс, получавших оксонаты, в отсутствие (контроль, незакрашенные столбцы) и в присутствии элакридар (10 мкМ, закрытые столбцы). Каждая полоса указывает среднее значение ± S.Э. М. (n = 3–8). Звездочка (*) показывает значимое отличие от контроля по t-критерию Стьюдента ( p <0,05), а двойные звездочки (**) показывают значимое отличие от подвздошной кишки по t-критерию Стьюдента ( p <0,05) . (B) Уровень экспрессии мРНК BCRP определяли в различных областях кишечника у крыс, получавших оксонаты, а затем нормализовали по крысиному Gapdh. Каждая полоса указывает среднее значение ± SEM. (n = 6). Интенсивность экспрессии в тощей кишке индивидуально устанавливали равной 1, и относительно нее рассчитывали интенсивность подвздошной и толстой кишки.Звездочка (*) показывает значительное отличие от подвздошной кишки по t-критерию Стьюдента ( p <0,05).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030456.g001

    Клиренс эндогенной мочевой кислоты у крыс, получавших оксонаты

    Для сравнения значения прямой секреции мочевой кислоты из крови в просвет кишечника с экскрецией в мочу и желчь определяли эндогенный клиренс мочевой кислоты у крыс, получавших оксонаты. Как показано в Таблице 2А, ​​мочевой и желчный секреторный клиренс был равен 0.50 и 0,02 мл/мин соответственно, а расчетный общий секреторный клиренс кишечника составил 0,15 мл/мин на основании результатов анализа кишечника с замкнутым циклом и длины кишечника (таблица 2B), предполагая, что участки кишечника, которые не были измерены, демонстрировали одинаковый клиренс способность. Соответственно, эндогенная мочевая кислота также секретируется в значительном количестве через кишечник, таким же образом, как и [ 14 C] мочевая кислота, вводимая извне (таблица 1).

    Идентификация транспортеров, участвующих в кишечной секреции мочевой кислоты

    Чтобы идентифицировать транспортные молекулы, ответственные за кишечную секрецию, транспорт мочевой кислоты непосредственно оценивали с использованием мембранных везикул, экспрессирующих транспортеры человека (h) и крысы (r) hBCRP/rBcrp, hMRP2/rMrp2 и hMDR1.Как показано на рис. 2А, в мембранных везикулах, экспрессирующих hBCRP и rBcrp, поглощение мочевой кислоты в присутствии АТФ было значительно выше, чем в присутствии АМФ. Небольшое АТФ-зависимое поглощение мочевой кислоты наблюдалось с rMrp2, тогда как hMRP2 и hMDR1 были неактивны (рис. 2А). Эти результаты показали, что мочевая кислота является субстратом rBcrp, а также hBCRP, а также, в меньшей степени, rMrp2. Впоследствии транспорт мочевой кислоты с помощью rBcrp был дополнительно охарактеризован. Кинетика насыщения определена как значение K m и V max как 12.5±0,77 мМ и 67,3±4,21 нмоль/5 мин/мг белка соответственно (рис. 2Б), хотя максимальная концентрация мочевой кислоты составляла 5 мМ из-за ее низкой растворимости. Низкое сродство мочевой кислоты к rBcrp, которое характеризовалось значением K m , равным 12,5 мМ, было очень сопоставимо с таковым для hBCRP (K m  = 8,24 мМ). Кроме того, rBcrp показал аналогичную чувствительность к ингибиторам с BCRP человека, как показано на рис. 2C.

    Рисунок 2. Транспорт мочевой кислоты транспортерами ABC.

    (A) Поглощение [ 14 C] мочевой кислоты (20 мкМ) везикулами, экспрессирующими ABC-переносчики крысы и человека, измеряли в течение 5 мин при 37°C в присутствии 4 мМ АТФ (закрашенные символы) или AMP ( открытые символы).(B) изучали зависимость от концентрации и (C) исследование ингибирования опосредованного rBcrp поглощения. Исследование ингибирования проводили в отсутствие или в присутствии различных ингибиторов в указанных концентрациях. АТФ-зависимое поглощение было получено путем вычитания поглощения мочевой кислоты в присутствии AMP из поглощения в присутствии АТФ, а сплошная линия была проведена путем подгонки на основе нелинейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов. Насыщаемый транспорт мочевой кислоты также показан на графике Иди-Хофсти.Каждая полоса показывает среднее значение ± SEM. (n = 3–6). Звездочка (*) показывает значительное отличие от поглощения мочевой кислоты (A и B) в присутствии AMP и от поглощения мочевой кислоты (C) в отсутствие ингибиторов по критерию Стьюдента ( p <0,05).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030456.g002

    Для дальнейшего определения того, способствует ли rBcrp секреции мочевой кислоты кишечником у крыс, влияние ингибитора hBCRP/rBcrp, элаклидара [35], на Поглощение мочевой кислоты мембранными везикулами, экспрессирующими rBcrp, и кишечную секрецию исследовали методом in situ с закрытой петлей подвздошной кишки.Поскольку MDR1 не переносит мочевую кислоту, изменение транспорта мочевой кислоты элакридаром, который является сильным ингибитором как MDR1, так и BCRP, можно объяснить его ингибирующим действием на активность BCRP (рис. 2А). Результаты показаны на рис. 1А и 3. В присутствии 10 мкМ элакридара кишечный секреторный клиренс значительно снижался до 0,27±0,04 (55% от такового у крыс, не получавших элакридар), 0,82±0,12 (52%) и 0,23±0,04 (30%). мкл/мин/см петли в тощей, подвздошной и толстой кишке, соответственно (таблица 1A).Интересно, что региональные различия кишечной секреции мочевой кислоты, как правило, связаны с региональными различиями уровней экспрессии мРНК rBcrp, которая наиболее сильно экспрессируется в подвздошной кишке (рис. 1В). Кроме того, секреция мочевой кислоты в подвздошной кишке ингибировалась до 53% и 34% от контроля в присутствии 0,1 и 10 мкМ элакридара соответственно (рис. 3А). Такой ингибирующий эффект элакридара на секрецию мочевой кислоты в подвздошной кишке был сравним с эффектом элакридара на поглощение мочевой кислоты мембранными везикулами, экспрессирующими rBcrp (рис.3Б). Соответственно, rBcrp, вероятно, участвует в секреции мочевой кислоты в просвет кишечника.

    Рисунок 3. Влияние элакридара на кишечную секрецию и поглощение мочевой кислоты, опосредованное rBcrp.

    (A) Кишечный клиренс мочевой кислоты в подвздошной кишке определяли с помощью метода кишечной замкнутой петли in situ в отсутствие (контроль, белая полоса) и в присутствии 0,1 (серая полоса) и 10 мкМ элакридара (черная полоса). бар). Каждая полоса указывает среднее значение ± SEM. (n = 4–8). Звездочка (*) показывает значимое отличие от контроля по t-критерию Стьюдента ( p <0.05). (B) Поглощение [ 14 C] мочевой кислоты (20 мкМ) мембранными везикулами измеряли в течение 5 мин при 37°C в отсутствие (контроль, светлая полоса) и в присутствии 0,1 (серая полоса) или 10 мкМ элакридара. (закрытый бар). Каждая полоса показывает среднее значение ± SEM. (n = 3–6). Звездочка (*) показывает значительное отличие от поглощения мочевой кислоты в отсутствие элакридара по критерию Стьюдента ( p <0,05).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030456.g003

    Мочевая кислота в плазме и кишечный клиренс у мышей дикого типа, получавших оксонаты, и мышей с нокаутом Bcrp1

    Чтобы изучить вклад in vivo Bcrp1 в кишечную секрецию мочевой кислоты, мы измерили эндогенную мочевую кислоту в плазме и оценили ее кишечную секрецию с помощью метода замкнутого цикла кишечника у животных дикого типа и с нокаутом Bcrp1 ( Bcrp1 -/- ) мышей.Как показано на фиг. 4А, уровень мочевой кислоты в плазме был намного выше у мышей Bcrp1 -/- по сравнению с мышами дикого типа после лечения оксонатом. Кроме того, кишечный секреторный (0,61±0,08 мкл/мин/см) и почечный клиренс (16,0±1,77 мкл/мин) эндогенной мочевой кислоты у мышей Bcrp1 -/- был значительно ниже, чем у мышей дикого типа. мыши (1,04±0,11 мкл/мин/см и 23,5±1,42 мкл/мин) соответственно (рис. 4Б, С). Соответственно, было продемонстрировано, что Bcrp, по крайней мере частично, способствует кишечной секреции мочевой кислоты.

    Рисунок 4. Концентрация мочевой кислоты в плазме и ее кишечный и почечный клиренс у мышей, получавших оксонаты.

    (A) Концентрация мочевой кислоты в плазме, (B) кишечный клиренс в подвздошной кишке и (C) почечный клиренс были измерены у обработанных оксонатом животных дикого типа (открытые символы) и Bcrp1 -/- (закрытые символы) ) мышей с помощью метода кишечной замкнутой петли и метаболических клеток. Каждое значение указывает среднее значение ± SEM. (n = 4–5). Звездочка (*) показывает значительное отличие от мышей дикого типа по t-критерию Стьюдента ( p <0.05).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030456.g004

    Трансцеллюлярный транспорт мочевой кислоты в клетках Caco-2

    Чтобы выяснить, секретируется ли мочевая кислота в просвет кишечника через BCRP у людей, мы изучили трансцеллюлярный транспорт мочевой кислоты в клетках Caco-2 (таблица 3). Секреторный транспорт мочевой кислоты через монослой клеток Caco-2 был более чем в два раза выше, чем абсорбционный транспорт (1,73±0,11 против 0,81±0,02 (×10 -6 см/сек)), и такой поляризованный транспорт был значительно снижен. в присутствии элакридара (ингибитора как MDR1, так и BCRP), Ko143 (сильного ингибитора BCRP) и MK571 (ингибитора MRP), но не верапамила (ингибитора MDR1).Соответственно, считается, что секреторный транспорт у людей преимущественно обусловлен BCRP, поскольку мочевая кислота вряд ли является субстратом MDR1 и MRP2 (Fig. 2A).

    Обсуждение

    В этом исследовании мы исследовали вклад и молекулярный механизм внепочечной элиминации мочевой кислоты. Поскольку сообщалось, что повышенный уровень МК связан с рядом заболеваний [3], [4], понимание механизма распределения мочевой кислоты важно для контроля уровня МК. Сообщается, что у людей две трети мочевой кислоты выводятся почками, а остальная часть выводится с калом [24].Чтобы выяснить, выводится ли мочевая кислота в просвет кишечника у крыс, как и у людей, мы сначала измерили степень восстановления 14 C после внутривенной инъекции [ 14 C] мочевой кислоты у крыс, получавших оксонаты, как модельное животное (табл. 1). Мочевая кислота выводится с желчью и просветом кишечника в дополнение к моче, и большая часть мочевой кислоты секретируется непосредственно в просвет кишечника из крови, но не через желчные протоки, как внепочечный путь выведения.

    Чтобы подтвердить, что секреция просвета кишечника является основным путем внепочечной элиминации, мы дополнительно оценили секрецию эндогенной мочевой кислоты в кишечнике с помощью метода замкнутого цикла in situ у крыс, получавших оксонаты (таблица 2 и рис. 1А). Расчетный общий кишечный клиренс составил 0,15 мл/мин (таблица 2), что меньше, чем клиренс экскреции с мочой, 0,50 мл/мин, но намного больше, чем клиренс экскреции с желчью, 0,02 мл/мин. Относительный вклад внепочечной экскреции по сравнению с экскрецией с мочой был сравним с вкладом в случае выделения 14 C in vivo (таблица 1).Это свидетельствует о значительном вкладе кишечной секреции во внепочечную элиминацию. Кроме того, эндогенная мочевая кислота секретировалась из крови непосредственно в просвет кишечника во всех сегментах кишечника, причем секреция в подвздошной кишке была примерно в три и два раза выше, чем в тощей и толстой кишке соответственно (рис. 1А).

    Затем мы исследовали молекулярный механизм внепочечной экскреции мочевой кислоты в просвет кишечника. Недавно Мацуо и др. сообщили, что генетические полиморфизмы, приводящие к снижению активности BCRP у людей, связаны с повышенным уровнем SUA, что приводит к увеличению заболеваемости подагрой [36].BCRP экспрессируется в апикальной мембране клеток проксимальных канальцев у человека [29], что позволяет предположить, что он играет роль в экскреции мочевой кислоты с мочой. Поскольку экспрессия BCRP намного выше в эпителиальных клетках кишечника и гепатоцитах, чем в клетках проксимальных канальцев [37], мы сравнили роль BCRP и других транспортеров, MRP2 и MDR1, во внепочечной экскреции мочевой кислоты. Эти транспортеры являются хорошо охарактеризованными переносчиками оттока ксенобиотиков и лекарств как в кишечнике, так и в печени. Мочевая кислота транспортировалась с помощью hBCRP/rBcrp и rMrp2, но не с помощью hMRP2 или hMDR1 (рис.2). Поскольку мембранные везикулы, экспрессирующие rMdr1a, были недоступны, мы исследовали двунаправленный транспорт мочевой кислоты в клетках LLC-PK1, экспрессирующих rMdr1a; однако существенной разницы между секреторным и абсорбционным транспортом мочевой кислоты не наблюдалось (данные не представлены). Соответственно, представляется, что мочевая кислота является субстратом rBcrp, а также hBCRP [18], [36], а rBcrp и hBCRP опосредуют секрецию мочевой кислоты непосредственно в просвет кишечника и через желчные протоки. В дальнейшем исследовании rBcrp-опосредованный транспорт мочевой кислоты сильно ингибировался элакридаром, Ko143 и эстрон-3-сульфатом и умеренно бензбромароном, MK571, рифампицином и циклоспорином А соответственно, но не подвергался влиянию кетопрофена и салициловой кислоты (рис. .2С). Эти результаты согласуются с предыдущими наблюдениями за hBCRP-опосредованным транспортом [35], [38], [39]. Кроме того, значение K m мочевой кислоты по rBcrp, 12,5 мМ, было относительно близко к значению по hBCRP, 8,24 мМ [36]. Соответственно, транспорт мочевой кислоты с помощью BCRP имеет сходные характеристики у человека и крысы. Поскольку rMrp2 экспрессируется в мембранах желчных канальцев и апикальной мембране кишечника [40, 41], rMrp2, но не hMRP2, также может быть вовлечен в секрецию мочевой кислоты в кишечнике.

    Поскольку предполагалось, что rBcrp опосредует секрецию мочевой кислоты в просвет кишечника, было исследовано влияние ингибитора rBcrp элакридара. Секреция эндогенной мочевой кислоты в просвет кишечника была значительно снижена в присутствии 10 мкМ элакридара во всех сегментах кишечника (рис. 1А). Кроме того, ингибирующий потенциал элакридара в отношении поглощения мочевой кислоты везикулами, экспрессирующими rBcrp, был сравним с таковым в отношении кишечного клиренса мочевой кислоты в подвздошной кишке крысы. Кроме того, уровень экспрессии мРНК rBcrp в каждом сегменте был сопоставим с региональными различиями кишечной секреции в сегментах (рис.2). Эти данные убедительно показали, что Bcrp, по крайней мере, участвует в прямой секреции мочевой кислоты из кишечника.

    Чтобы получить дополнительные доказательства того, что Bcrp способствует секреции мочевой кислоты в кишечнике, мы использовали анализ замкнутого цикла кишечника мышей Bcrp -/- , получавших оксонаты. Уровень мочевой кислоты в плазме был значительно выше у мышей Bcrp1 -/- , а секреторный клиренс мочевой кислоты в подвздошной кишке был значительно ниже у мышей Bcrp1 -/- по сравнению с мышами дикого типа.Эти результаты подтвердили, что Bcrp играет важную роль в распределении мочевой кислоты. Однако сообщается, что у грызунов экспрессия Bcrp1 в почках по сравнению с кишечником и печенью сопоставима [30]. Таким образом, экскреция мочевой кислоты с мочой также была снижена, как и ее кишечная секреция у мышей Bcrp1 -/- . Кроме того, у мышей Bcrp1 -/- может действовать компенсаторный механизм, поскольку уровень SUA должен поддерживаться физиологически постоянным как у грызунов, так и у людей.Действительно, у мышей, лишенных реабсорбционного транспортера мочевой кислоты Urat1, не наблюдалось существенного изменения уровня МК [42]. Следовательно, может быть нецелесообразно оценивать количественный вклад Bcrp, основываясь только на результатах на мышах с дефицитом транспортерного гена.

    Наконец, мы оценили кишечную секрецию мочевой кислоты у людей, используя клетки Caco-2 в качестве модели эпителиальных клеток кишечника человека. Секреторный транспорт мочевой кислоты через монослой клеток Сасо-2 был выше, чем ее абсорбционный транспорт, и такой поляризованный транспорт отменялся в присутствии элакридара, Ко143 и МК571 (таблица 3).Эти результаты предполагают, что мочевая кислота секретируется в кишечник через эпителиальные клетки кишечника как у человека, так и у крысы, и этот процесс может быть опосредован переносчиком оттока BCRP у человека. Поскольку сообщалось, что MK571 и верапамил слегка ингибируют BCRP [35], они могут снижать транспорт мочевой кислоты. Неожиданно двунаправленный транспорт мочевой кислоты был резко снижен в присутствии MK571, который эффективно ингибирует членов MRP. Хотя необходимо дальнейшее уточнение механизма, это наблюдение может включать другие переносчики в транспорте мочевой кислоты, экспрессируемые в клетках Caco-2, а не BCRP, такие как MRP4, который является предполагаемым переносчиком мочевой кислоты.

    Наши результаты показывают, что внепочечная экскреция мочевой кислоты составляет по крайней мере одну четвертую от экскреции с мочой у крыс, что сравнимо с вкладом у человека, и этот процесс нельзя игнорировать при рассмотрении диспозиции мочевой кислоты. Кроме того, прямая кишечная секреция мочевой кислоты была намного выше, чем экскреция с желчью, что свидетельствует о том, что внепочечное выведение мочевой кислоты в основном связано с прямой секрецией в просвет кишечника через эпителиальные клетки кишечника из крови, а не через желчные протоки.Сообщалось, что у человека концентрация мочевой кислоты в желчи составляет 1–2 мг/дл, а билиарный клиренс — 0,1–0,3 мл/мин [43]. Таким образом, экскреция мочевой кислоты с желчью должна вносить незначительный вклад во внепочечный путь выведения у людей, а также у крыс, поскольку клиренс с мочой у людей составляет около 5,8–6,3 мл/мин [44], [45]. Кроме того, впервые было непосредственно продемонстрировано, что hBCRP/rBcrp, вероятно, способствует экскреции мочевой кислоты кишечником и желчью.

    Соответственно, возможно снижение уровня МК у пациентов с гиперурикемией/подагрой путем усиления выведения мочевой кислоты из кишечника за счет активации функции BCRP.Сообщалось, что севеламер, неабсорбируемый гидрогель, неселективно адсорбирует мочевую кислоту в желудочно-кишечном тракте и снижает уровень мочевой кислоты у людей [46], [47]. Это согласуется с идеей о том, что уровень МК можно контролировать, усиливая секрецию мочевой кислоты в просвет кишечника.

    Материалы и методы

    Химикаты и животные

    [ 14 C] Мочевая кислота (1,96 ТБк/моль) была приобретена у Moravek Biochemicals, Inc. (Бреа, Калифорния, США). Элакридар и оксонат калия были приобретены у компаний Toronto Research Chemicals (Северный Йорк, Онтарио, Канада) и Kanto Chemicals (Токио, Япония) соответственно.Все остальные реагенты были приобретены у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США), Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (Осака, Япония), Nacalai Tesque (Киото, Япония) и Applied Biosystems (Фостер-Сити, Калифорния).

    Все исследования на животных были одобрены Комитетом Канадзавского университета по уходу и использованию лабораторных животных и проводились в соответствии с его руководством по уходу и использованию лабораторных животных (AP-111937, AP-111938 и Mm687). Шестинедельные крысы Wistar были приобретены у Sankyo Labo Service Corporation, Inc.(Токио, Япония). Для исследования на мышах Bcrp1 -/- мышей получали от Taconic Inc. (Hudson, NY).

    Исследование in vivo на животных

    самцов крыс Wistar (масса тела 280 ± 30 г), использованных в настоящем исследовании, лечили оксонатом калия, ингибитором оксидазы мочевой кислоты (уриказы). Крыс, получавших оксонаты, устанавливали, как описано ранее [34], [48]. Вкратце, крыс анестезировали 50% уретаном (2 мл/кг) и вводили 0,9% NaCl, 0,5% оксоната и 4% раствор маннита из бедренной вены со скоростью потока 3 мл/час.В виде болюса из яремной вены вводили 0,9% NaCl, 1,5% оксоната и 4% раствор маннита в дозе 6 мл/кг. После уравновешивания в течение 80 минут образцы крови, мочи и желчи собирали с 20-минутными интервалами. При использовании [ 14 C] мочевой кислоты (2 мкКи/крысу) ее вводили внутривенно из яремной вены после обработки оксонатом в течение 80 мин. Для подавления уриколиза [ 14 C] мочевой кислоты кишечной флорой [24] животным вводили перорально невсасывающиеся антибиотики полимиксин В, канамицин и ванкомицин в суточных дозах 50, 50 и 20 мг/кг, соответственно, за 7 дней до этого исследования на животных.Мочу и желчь собирали с 20-минутными интервалами, а образцы крови брали через 1, 5, 10, 20, 40, 60, 80, 100 и 120 минут. Моча и желчь были собраны из мочевого пузыря и желчных протоков соответственно, а кровь из яремной вены. У мышей моча собиралась в течение 24 часов с использованием метаболических клеток (Natsume, Токио, Япония).

    Исследование секреции просвета кишечника с помощью

    in situ методом закрытой петли кишечника

    Мы оценивали кишечную секрецию эндогенной мочевой кислоты по методике, описанной ранее, с некоторыми модификациями [49].Крыс анестезировали 50% уретаном и обрабатывали оксонатом тем же способом, что и в исследовании in vivo на животных, описанном выше. Кишечные замкнутые петли накладывали на разные отделы: тощую кишку (10 см), подвздошную кишку (10 см) и ободочную кишку (3–5 см). В петлю кишечника вводили фосфатно-буферный раствор (ФБ, 0,075 М NaH 2 PO 4 – 0,075 М Na 2 HPO 4 , pH 6,5) или ФБ, содержащий ингибитор. Через 60 мин оставшееся содержимое просвета каждой петли вымывают и собирают для количественного определения.Кровь получали из яремной вены на 1, 20, 40 и 60 мин. Плазму получали центрифугированием и использовали для количественного определения.

    Мышей обрабатывали оксонатом (внутрибрюшинная инъекция 200 мг/кг оксоната в 1% растворе аравийской камеди) за 1 час до инъекции раствора ФБ в петлю кишечника. Кровь забирали из яремной вены через 1, 30 и 60 мин. Через 60 минут собирали содержимое просвета кишечника для измерения мочевой кислоты, секретируемой кишечником.

    Следующее уравнение использовалось для расчета кишечного секреторного клиренса (мкл/мин/см петли) и расчетного общего кишечного секреторного клиренса (кишка CL , оценка ) (мл/мин): где А — количество мочевой кислоты, секретируемой в просвет кишечника каждой петли в течение 60 мин, L — длина кишечника, а AUC — площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени.

    Исследование транспорта в мембранных везикулах

    мембранных везикулы, экспрессирующих hBCRP/rBcrp, hMRP2/rMrp2 или hMDR1, полученные из клеток Sf9, были приобретены у GenoMembrane Inc. (Иокогама, Япония). Эксперименты по поглощению проводились, как описано ранее [50]. Вкратце, после предварительной инкубации в течение 5 минут при 37°C мембранные везикулы (50 мкг белка/50 мкл конечного реакционного объема) инкубировали в течение 5 минут при 37°C в присутствии 4 мМ АТФ или АМФ в буфере для анализа ( 1 М KCl, 1 М MgCl 2 и 100 мМ MOPS-Tris, pH 7.0), содержащий [ 14 C] мочевую кислоту (1 мкКи/мл). Реакцию поглощения останавливали добавлением 1 мл ледяного промывочного буфера (1 М KCl и 100 мМ MOPS-Tris, pH 7,0) к раствору мембраны, и смесь быстро фильтровали через нитроцеллюлозный фильтр (размер пор 0,45 мкм, Миллипор, Бедфорд, Массачусетс). Фильтры дважды промывали 5 мл охлажденного льдом промывочного буфера. Фильтры сушили и растворяли в Clearsol-I для количественного определения радиоактивности.

    Исследование двунаправленного трансклеточного транспорта в клетках Caco-2

    клетки Caco-2 были получены из Американской коллекции типовых культур (Rockville, MD).Клетки Caco-2 культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (D-MEM) (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния), с добавлением 10% (об./об.) эмбриональной бычьей сыворотки (Invitrogen), 100 единиц/мл бензилпенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина. , 1% (об./об.) раствор заменимых аминокислот MEM (Invitrogen) при 37°C в атмосфере 5% CO 2 на воздухе. Для исследований двунаправленного транспорта клетки Caco-2 культивировали на вставках фильтрующей мембраны Transwell (BD Falcon, площадь поверхности 0,9 см 2 и размер пор 3 мкм) при плотности 6.4×10 4 клеток/см 2 в течение 21 дня перед использованием для каждого эксперимента. Измерение транспорта было инициировано добавлением транспортной среды (5,36 мм KCL, 136,89 мм NaCl, 0,34 мм Na 2 HPO 4 ⋅7H 2 o, 0,44 мм KH 2 PO 4 , 4,17 мм Nahco 3 , 1,26 мм CaCl 2 , 0,49 мм MGCL 2 ⋅6H 2 o, 0,41 мм 2 o, 0,41 мм MGSO 4 ⋅7H 2 o, 19,45 мм глюкоза, 10 мм HEPES / TRIS, pH 7.4) 14 C]мочевая кислота на сторону донора и транспортная среда без [ 14 C]мочевая кислота на сторону приемника.Ингибитор добавляли только на апикальную сторону. Транспорт [ 14 C] мочевой кислоты измеряли в двух направлениях, а именно в апикальном (AP) направлении к базальному (BL) и от BL к AP. Аликвоту транспортного буфера получали со стороны донора через 5 мин для измерения исходной концентрации, а со стороны приемника через 30, 60, 90 и 120 мин. Транспортные исследования проводили при 37°С и рН 7,4.

    Кажущуюся проницаемость (P app , см/с) [ 14 C] мочевой кислоты через клеточный монослой рассчитывали по следующей формуле: где Q — количество [ 14 C] мочевой кислоты, транспортируемое время т.C d — начальная концентрация на донорной стороне, A — площадь поверхности мембраны.

    Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией в реальном времени

    Тотальную РНК получали из слизистой оболочки кишечника стандартными методами. Одноцепочечные кДНК синтезировали с использованием набора для обратной транскрипции кДНК высокой емкости (Invitrogen). Относительную количественную оценку экспрессии мРНК крысиного Bcrp и глицерилальдегид-3-фосфодегидрогеназы (Gapdh) крысы проводили с помощью системы ПЦР в реальном времени (Mx3000p, Stratagene, Cedar Creek, TX) с использованием Brilliant SYBR Green QPCR Master Mix и эталонного красителя (Stratagene) с 35 циклов денатурации при 95°С в течение 15 с, отжига при 58°С в течение 20 с и удлинения при 72°С в течение 20 с.Уровень экспрессии нормализовали до уровня крысиного Gapdh. Последовательности пар геноспецифических праймеров были следующими: прямой и обратный праймеры для rBcrp — 5′-TTTGATAAACGGGGCACCTC-3′ и 5′-AGCTTTTGGAAGGCGAAGAG-3′ соответственно, а для Gapdh — 5′-GGTGGACCTCATGGCCTACA-3′ и 5′. -ATTGTGAGGGAGATCCTCAGTGT-3′ соответственно.

    Аналитические методы

    Концентрации мочевой кислоты в плазме, моче, желчи и кишечном содержимом анализировали с помощью ВЭЖХ. Вкратце, 80 мкл 0,41% HClO 4 добавляли к 40 мкл образца и хорошо перемешивали.Образец выдерживали при 4°С в течение 30 мин. Аликвоту центрифугировали при 15000 об/мин в течение 5 мин при 4°С для отделения денатурированных белков. 80 мкл супернатанта смешивали с равным количеством 200 мМ раствора Na 2 HPO 4 , а затем порцию (50 мкл) наносили на систему ВЭЖХ (Alliance 2690/UV/VIS Detector 486, Waters, Милфорд, Массачусетс). ВЭЖХ-анализ проводили с использованием Mightysil RP-18 GP 5 мкм (250 мм × 4,6 мм, Kanto Chemical Co., Токио, Япония) в качестве аналитической колонки при 30°C.Подвижная фаза состояла из 40 мМ Na 2 HPO 4 (pH 2,55)/метанол (99/1), доставляемых со скоростью потока 1 мл/мин. Время удерживания составляло около 7,0–7,5 мин. Мочевая кислота была обнаружена при 284 нм. Калибровочная кривая была линейной в диапазоне 0,25–50 мг/л.

    Все данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. Статистическую значимость оценивали с помощью t-критерия Стьюдента с p <0,05 в качестве критерия статистически значимого различия.

    Вклад авторов

    Задумал и спроектировал эксперименты: AH TN TF IT.Выполняли опыты: А.Х. Проанализированы данные: АХ ИТ. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: TF. Написал статью: AH TN IT. Исследования: ИТ.

    Каталожные номера

    1. 1. Хоппер Д.С., Скотт Г.С., Зборек А., Михеева Т., Кин Р.Б. и соавт. (2000) Мочевая кислота, поглотитель пероксинитритов, ингибирует воспаление ЦНС, изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера и повреждение тканей в мышиной модели рассеянного склероза. FASEB J 14: 691–698.
    2. 2. Масуо К., Кавагути Х., Миками Х., Огихара Т., Так М.Л. (2003) Концентрация мочевой кислоты в сыворотке и концентрации норэпинефрина в плазме предсказывают последующее увеличение веса и повышение артериального давления.Гипертония 42: 474–480.
    3. 3. Олдерман М.Х., Коэн Х., Мадхаван С., Кивлин С. (1999)Мочевая кислота в сыворотке и сердечно-сосудистые события у успешно леченных пациентов с гипертонической болезнью. Гипертония 34: 144–150.
    4. 4. Бергер Л., Ю. Т. Ф. (1975) Функция почек при подагре. IV. Анализ 524 пациентов с подагрой, включая долгосрочные наблюдения. Am J Med 59: 605–613.
    5. 5. Хамада Т., Хисатоме И., Кинугаса Ю., Мацубара К., Симидзу Х. и др. (2002) Влияние антагониста рецептора ангиотензина II лозартана на метаболизм мочевой кислоты и оксипурина у здоровых людей.Стажер Мед. 41: 793–797.
    6. 6. Manolis MJ, Grossman E, Jelakovic B, Jacovides A, Bernhardi DC, et al. (2000) Эффекты монотерапии лозартаном и кандесартаном и комбинированной терапии лозартаном/гидрохлоротиазидом у пациентов с легкой и умеренной гипертонией. Клин Тер 22: 1186–1203.
    7. 7. Iwanaga T, Sato M, Maeda T, Ogihara T, Tamai I (2007)Зависимый от концентрации способ взаимодействия блокаторов рецепторов ангиотензина II с переносчиком мочевой кислоты.J Pharmacol Exp Ther 320: 211–217.
    8. 8. Сато М., Иванага Т., Мамада Х., Огихара Т., Ябуучи Х. и др. (2008) Участие переносчиков мочевой кислоты в изменении уровня мочевой кислоты в сыворотке блокаторами рецепторов ангиотензина II. Фарм Рез 25: 639–646.
    9. 9. Ю Т. Ф., Гутман А. Б. (1959) Изучение парадоксального действия салицилата в малых, средних и высоких дозах на почечные механизмы экскреции уратов у человека. Дж. Клин Инвест 38: 1298–1315.
    10. 10.Эномото А., Кимура Х., Чайрондуа А., Шигета Ю., Джутабха П. и др. (2002)Молекулярная идентификация почечного урат-анионообменника, который регулирует уровень уратов в крови. Природа 417: 447–452.
    11. 11. Огюстен Р., Караяннопулос М.О., Дауд Л.О., Фай Дж.Е., Моли Дж.Ф. и др. (2004)Идентификация и характеристика белка-9, подобного транспортеру глюкозы человека (GLUT9). Альтернативный сплайсинг изменяет трафик. J Biol Chem 16: 16229–16236.
    12. 12. Анзай Н., Ичида К., Джутабха П., Кимура Т., Бабу Э. и др.(2008) Уровень уратов в плазме напрямую регулируется транспортером оттока уратов, управляемым напряжением, URATv1 (SLC2A9) у людей. J Biol Chem 283: 26834–26838.
    13. 13. Кольц М., Джонсон Т., Санна С., Тоймер А., Витарт В. и др. (2009) Метаанализ 28 141 человека выявил распространенные варианты в пределах пяти новых локусов, влияющих на концентрацию мочевой кислоты. PLoS Genet 5: 1–10.
    14. 14. Sekine T, Watanabe N, Hosoyamada M, Kanai Y, Endou H (1997)Клонирование экспрессии и характеристика нового мультиспецифического переносчика органических анионов.J Biol Chem 272: 18526–18529.
    15. 15. Эномото А., Такэда М., Симода М., Нарикава С., Кобаяши Ю. и др. (2002) Взаимодействие переносчиков органических анионов 2 и 4 человека с ингибиторами транспорта органических анионов. J Pharmacol Exp Ther 301: 797–802.
    16. 16. Сато М., Мамада Х., Анзай Н., Ширасака Ю., Наканиши Т. и др. (2010)Почечная секреция мочевой кислоты переносчиком органических анионов 2 (OAT2/SLO22A7) у человека. Биол Фарм Булл 33: 498–503.
    17. 17. Bakhiya N, Bahn A, Burckhardt G, Wolff NA (2003) Переносчик органических анионов человека 3 (OAT3) может действовать как обменник и опосредовать поток секреторных уратов.Cell Physiol Biochem 13: 249–256.
    18. 18. Вудворд О.М., Коттген А., Кореш Дж., Бурвинкль Э., Гуггино В.Б. и др. (2009) Идентификация переносчика утата, ABCG2, с общим функциональным полиморфизмом, вызывающим подагру. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 10338–10342.
    19. 19. Учино Х., Тамаи И., Ямасита К., Минемото Ю., Сай Ю. и др. (2000) p – Транспорт аминогиппуровой кислоты через апикальную мембрану почки, опосредованный переносчиком неорганического фосфата человека NPT1.Biochem Biophys Res Commun 270: 254–259.
    20. 20. Ихарада М., Мияджи Т., Фуджимото Т., Хиаса М., Анзай Н. и др. (2010) Тип 1 Натрий-зависимый переносчик фосфатов (белок SLC17A1) является Cl -зависимым экспортером уратов. J Biol Chem 285: 26107–26113.
    21. 21. Джутабха П., Анзай Н., Китамура К., Танигучи А., Канеко С. и др. (2010)Переносчик фосфата натрия человека 4 (hNPT4/SLC17A3) как общий почечный секреторный путь для лекарств и уратов. J Biol Chem 285: 35123–35132.
    22. 22. Van aubel RA, Smeets PH, van den Heuvel JJ, Russel FG (2004)Переносчик органических анионов человека MRP4 (ABCC4) представляет собой насос для оттока пуринового концевого метаболита урата с множественными сайтами связывания аллостерического субстрата. Am J Physiol Renal Physiol 288: F327–333.
    23. 23. Джутабха П., Анзай Н., Кимура Т., Танигучи А., Урано В. и др. (2011)Функциональный анализ полиморфизмов переносчика фосфата натрия 4 (NPT4/SLC17A3) человека. J Pharmacol Sci 115: 249–253.
    24. 24. Соренсен Л.Б. (1965) Роль кишечного тракта в выведении мочевой кислоты. Артрит Реум 8: 694–706.
    25. 25. Соренсен Л.Б., Левинсон Д.Дж. (1975)Происхождение и внепочечное выведение мочевой кислоты у человека. Нефрон 14: 7–20.
    26. 26. Сато М., Вакаяма Т., Мамада Х., Ширасака Ю., Наканиши Т. и др. (2011)Идентификация и функциональная характеристика переносчика мочевой кислоты Urat1 (Slc22a12) у крыс. Biochem Biophys Acta 1808: 1441–1447.
    27. 27. Ли Ю., Сато М., Янагисава Ю., Мамада Х., Фукуши А. и др. (2008)Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II на почечную обработку мочевой кислоты у крыс. Препарат Метаб Фармакокинет 23: 263–270.
    28. 28. Биберт С., Хесс С.К., Фирсов Д., Торенс Б., Гиринг К. и соавт. (2009) Мышиный GLUT9: доказательства уратного унипортера. Am J Physiol Renal Physiol 297: F612–619.
    29. 29. Халс М., Браун К.Д., Виндасс А.С., Сайер Р., ван ден Хевел Дж.Дж. и др. (2008)Переносчик белка устойчивости к раку молочной железы ABCG2 экспрессируется в апикальной мембране проксимальных канальцев почек человека.Почки Int 73: 220-225.
    30. 30. Tanaka Y, Slitt AL, Leazer TM, Maher JM, Klaassen CD (2005)Распределение тканей и гормональная регуляция белка устойчивости к раку молочной железы (Bcrp/Abcg2) у крыс и мышей. Biochem Biophys Res Commun 326: 181–187.
    31. 31. Кодзима Р., Секин Т., Кавати М., Ча С.Х., Судзуки Ю. и др. (2002) Иммунолокализация мультиспецифических переносчиков органических анионов, OAT1, OAT2 и OAT3, в почках крыс. J Am Soc Nephrol 13: 848–857.
    32. 32.Джутабха П., Канай Й., Хосоямада М., Чайронгдуа А., Ким Д.К. и др. (2003)Идентификация нового переносчика органических ионов, управляемого напряжением, присутствующего на апикальной мембране проксимального канальца почки. J Biol Chem 278: 27930–27938.
    33. 33. Варела-Эчаваррия А., Монтес де Ока-Луна Р., Баррера-Салдана Х.А. (1988) Последовательности белков уриказы: сохранились в ходе эволюции позвоночных, но отсутствуют у людей. FASEB J 2: 3092–3096.
    34. 34. Yonetani Y, Iwaki K (1983)Влияние урикозурических препаратов и диуретиков на экскрецию мочевой кислоты у крыс, получавших оксонаты.Japan J Pharmacol 33: 947–954.
    35. 35. Matsson P, Pedersen JM, Norinder U, Bergstrom CA, Artursson P (2009)Идентификация новых специфических и общих ингибиторов трех основных АТФ-связывающих кассетных транспортеров человека P-gp, BCRP и MRP2 среди зарегистрированных препаратов. Фарм Рез 26: 1816–1831.
    36. 36. Мацуо Х., Такада Т., Ичида К., Накамура Т., Накаяма А. и др. (2009)Общие дефекты ABCG2, мощного экспортера уратов, причина подагры: функциональный генетический анализ в японской популяции.Sci Transl Med 1: 1–8.
    37. 37. Малиепаард М., Шеффер Г.Л., Фанейте И.Ф., ван Гастелен М.А., Пийненборг А.С. и соавт. (2001)Субклеточная локализация и распределение переносчика белка устойчивости к раку молочной железы в нормальных тканях человека. Рак Рез. 61: 3458–3464.
    38. 38. Погунтке М., Хазай Э., Фромм М.Ф., Золк О. (2010)Перенос лекарств белком устойчивости к раку молочной железы. Экспертное заключение Drug Metab Toxicol 6: 1363–1384.
    39. 39. Нодзаки Ю., Кусухара Х., Кондо Т., Иваки М., Широянаги Ю. и др.(2007) Видовые различия в ингибирующем действии нестероидных противовоспалительных препаратов на поглощение метотрексата срезами почек человека. J Pharmacol Exp Ther 322: 1162–1170.
    40. 40. Наканиси Т., Шибуэ Ю., Фукуяма Ю., Ёсида К., Фукуда Х. и др. (2011)Количественный анализ на основе покадровой визуализации взаимодействия лекарственного средства, опосредованного гепатобилиарным транспортером, белком 2, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью, в гепатовитах крысы, сэндвич-культуре. Drug Metab Dispos 39: 984–991.
    41. 41. Нарухаши К., Тамаи И., Иноуэ Н., Мураока Х., Сай Ю. и др. (2002) Участие белка множественной лекарственной устойчивости 2 в кишечной секреции грепафлоксацина у крыс. Противомикробные агенты Chemother 46: 344–349.
    42. 42. Эрали С.А., Валлон В., Риг Т., Гангоити Дж.А., Викофф В.Р. и др. (2008) Множественные транспортеры органических анионов способствуют чистой почечной экскреции мочевой кислоты. Physiol Genomics 33: 180–192.
    43. 43. Kountouras J, Magoula I, Tsapas G, Liatsis I (1996) Влияние маннита и секретина на желчный транспорт уратов у людей.Гепатология 23: 229–233.
    44. 44. Snaith ML, Scott JT (1971)Очищение мочевой кислоты у пациентов с подагрой и у здоровых людей. Энн Реум 30: 285–289.
    45. 45. Николлс А., Снейт М.Л., Скотт Дж.Т. (1973)Влияние терапии эстрогенами на уровни мочевой кислоты в плазме и моче. Бр Мед J 24: 449–451.
    46. 46. Гарг Дж. П., Часан-Табер С., Блэр А., Плон М., Боммер Дж. и др. (2005) Влияние севеламера и фосфатсвязывающих средств на основе кальция на концентрацию мочевой кислоты у пациентов, находящихся на гемодиализе.Ревматоидный артрит 52: 290–295.
    47. 47. Оно И., Ямагути Ю., Сайкава Х., Уэтаке Д., Хикита М. и др. (2009) Севеламер снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке за счет адсорбции мочевой кислоты у пациентов на поддерживающем гемодиализе. Стажер Мед. 48: 415–420.
    48. 48. Shinosaki T, Yonetani Y (1991)Гиперурикемия, вызванная урикозурическим препаратом пробенецидом у крыс. Jpn J Pharmacol 55: 461–468.
    49. 49. Dautrey S, Rabbaa L, Petiet A, Carbon C, Farinotti R (1995) Сравнение моделей для изучения выведения ципрофлоксацина из кишечника у крыс.Наркотики 49: 310–311.
    50. 50. Tsuji A, Terasaki T, Tamai I, Hirooka H (1987) H + градиент-зависимый и носитель-опосредованный транспорт цефиксима, нового цефалоспоринового антибиотика, через мембранные везикулы щеточной каемки из тонкой кишки крысы. J Pharmacol Exp Ther 241: 594–601.

    Обращение с уратами в организме человека

    Ураты образуются в процессе метаболизма эндогенных (обычно ДНК и РНК) и экзогенных (пищевых) пуринов.После образования ураты не могут далее метаболизироваться клетками человека и поэтому должны выводиться либо почечным, либо внепочечным путями выведения (в основном через кишечник и кишечную флору). Баланс образования и выведения определяет концентрацию уратов в кровотоке. Урат с pKa 5,3 [1] также встречается в депротонированной форме мочевой кислоты; однако мочевая кислота составляет лишь ~1 % от общего количества уратов в крови из-за pH. В моче большая часть уратов представляет собой непротонированную мочевую кислоту из-за более низкого рН, обнаруживаемого в моче, но при любом рН мочи выше 5.3, более половины молекулы будет в форме урата.

    Повышенный уровень уратов в сыворотке (sUA) является основной причиной подагры, воспалительного артрита, вызванного кристаллами урата натрия. Гиперурикемия определяется как концентрация МК выше 6,8 мг/дл, что является пределом растворимости моноурата натрия in vitro. Подагра возникает у пациентов с МК выше 6,8 мг/дл, и распространенность подагры увеличивается, когда МК превышает пороговое значение 6,8 мг/дл [2]. Международные руководства рекомендуют снижать уровни МК до целевого диапазона <6 мг/дл (<360 мкмоль/л) при всех сценариях подагры и ниже <5 мг/дл (<300 мкмоль/л) при более тяжелой болезни и наличии уратов. отягощением, например, с тофусами [3, 4].Таким образом, ясность в отношении взаимодействия между факторами, влияющими на содержание уратов в сыворотке крови, является ключевым компонентом для понимания и лечения подагры.

    Производство

    Как отмечалось выше, эндогенное производство уратов обусловлено нормальным клеточным метаболизмом (обменом) пуринов, таких как ДНК, РНК и АТФ. Другим источником субстратов для образования уратов являются пищевые пурины, которые метаболизируются в ураты в кишечнике [5–8]. Таким образом, количество пуринов в рационе может влиять на выработку уратов, хотя для клинически значимого снижения МК требуется значительное снижение содержания пуринов в рационе [9–11].Другими факторами, влияющими на производство, являются потребление фруктозы и пива [12]. В результате экологических и физиологических изменений уровни МК могут значительно меняться изо дня в день.

    Выведение

    Выведение уратов происходит двумя путями: почками и внепочечным выведением. Элиминация уратов представляет собой динамический процесс, опосредованный множеством специфических транспортеров импорта и экспорта в проксимальных канальцах почек, слюнных железах и слизистой оболочке кишечника [13].Количество уратов, выделяемых этими путями выведения, можно количественно определить как клиренс в миллилитрах в минуту сыворотки (или крови) в кровообращении, которое очищается. Таким образом, общий клиренс уратов представляет собой сумму почечного и внепочечного клиренса. Общая скорость удаления уратов в минуту является произведением общего клиренса и концентрации МК. Таким образом, в устойчивом состоянии для данной скорости производства sUA установится в точке, в которой полное устранение равно производству.Эти зависимости составляют основу для понимания динамики концентрации уратов в сыворотке крови.

    Почечная элиминация

    На почки обычно приходится примерно 60–65 % суточного выведения уратов [14]. Ураты в крови свободно фильтруются в почках клубочками. Отфильтрованные ураты подвергаются значительной реабсорбции в проксимальных канальцах. Кроме того, происходит секреция уратов. Оба эти процесса осуществляются серией мембранных переносчиков, описанных ниже.Из отфильтрованных уратов только 3–10% в конечном итоге выводится с мочой, при этом большая часть реабсорбируется в проксимальных канальцах. Фракционная экскреция уратов (FEUA) представляет собой описание эффективности реабсорбции уратов в почках. FEUA определяется как процент отфильтрованных уратов, которые в конечном итоге выводятся из организма.

    $$ \mathsf{FEUA} = \mathsf{выделено}\ \mathsf{ураты}/\mathsf{фильтровано}\ \mathsf{ураты} $$

    FEUA можно оценить, используя концентрации уратов и креатинина в сыворотке и моче, используя следующую формулу, которая предполагает, что клиренс креатинина такой же, как СКФ.

    $$ \mathrm{FEUA} = \mathrm{u}\mathrm{U}\mathrm{A}/\mathrm{u}\mathrm{C}\mathrm{r}\ *\ \mathrm{s}\ mathrm{C}\mathrm{r}/\mathrm{s}\mathrm{U}\mathrm{A} $$

    где uUA — концентрация уратов в моче, uCR — концентрация креатинина в моче, sCR — концентрация креатинина в сыворотке, а sUA — концентрация уратов в сыворотке.

    В то время как гиперурикемия может быть вызвана гиперпродукцией уратов и снижением экскреции уратов кишечником, снижение экскреции почками или низкий уровень FEUA представляет собой основную причину гиперурикемии.У здоровых субъектов средний показатель FEUA находится в диапазоне 6–8 %, тогда как у пациентов с подагрой средний показатель FEUA обычно составляет 3–5 %. Как видно на рис. 1, при сохранении постоянной продукции, СКФ и внепочечного клиренса МК является функцией FEUA.

    Рис. 1

    При постоянном кишечном клиренсе на уровне 6 мл/мин, постоянной продукции на уровне 1100 мг/сут и постоянной скорости клубочковой фильтрации на уровне 100 мл/мин, МК рассчитывается как продукция, деленная на общий клиренс (внепочечный плюс почечный клиренс). )

    После фильтрации клубочком ураты проходят в проксимальные канальцы, где реабсорбируется большая часть отфильтрованных уратов; также выделяется меньшая часть уратов.Однако степень и локализация канальцевой секреции являются предметом споров. В течение многих лет общепринятая модель почечной обработки уратов, известная как четырехкомпонентная модель, старательно запоминалась студентами в этой области. Эта модель состояла из следующих четырех этапов: клубочковая фильтрация, почти полная реабсорбция, значительная секреция и последующая реабсорбция секретируемых уратов [15]. Эта модель была основана на неверном предположении о влиянии пиразинамида и низких доз аспирина на переносчики уратов в почках.Предполагалось, что эти препараты вызывают ингибирование секреторных транспортеров, и большая часть исследований, проведенных в течение многих лет после этого, была разработана и интерпретирована на основе этих предположений. Однако в 1996 г. с использованием везикул щеточной каймы почек человека было обнаружено, что пиразиновая кислота (PZA), метаболит пиразинамида, стимулирует поглощение уратов [16]. Позже, после клонирования и экспрессии переносчика уратов в почках, URAT1, было обнаружено, что PZA и салициловая кислота трансстимулируют поглощение уратов URAT1, что четко объясняет их активность как стимуляторов реабсорбции, а не ингибиторов секреции [17]. .Сообщений об ингибировании каких-либо секреторных транспортеров этими агентами не поступало. Зная это, многие публикации, предназначенные для понимания вклада реабсорбции и секреции, могут быть пересмотрены в свете этой новой точки зрения [15, 18].

    В настоящее время мы считаем, что после клубочковой фильтрации 90–97 % уратов реабсорбируются в проксимальных канальцах. Канальцевая секреция уратов имеет место; однако пока неясно, происходит ли секреция одновременно с реабсорбцией и/или происходит ли секреция после реабсорбции в канальцах.

    Учитывая, что каждый день через почки проходит около 180 л воды, а также быстрый цикл фильтрации, реабсорбции и секреции уратов, любая конкретная молекула уратов может проходить через почки несколько раз в день, прежде чем будет выведена из организма. Это достигается с помощью множества почечных транспортеров, управляющих как реабсорбцией, так и секрецией уратов.

    Реабсорбция уратов в почках

    Методов прямого измерения реабсорбции уратов в почках не существует. Однако, поскольку экскреция уратов с мочой составляет менее 10 % отфильтрованной уратной нагрузки, нет никаких сомнений в том, что реабсорбция представляет собой значительный компонент обработки уратов почками.Различные транспортеры, которые играют роль в реабсорбции, были идентифицированы и показаны на рис. 2. базолатеральные или апикальные мембраны. стрелки обозначают направление транспортировки подложек. вопросительные знаки для уратов и отдельных транспортеров означают, что вопросы связаны с ролью этих белков в обработке уратов in vivo

    Транспортеры реабсорбции

    URAT1

    URAT1 ( SLC22A12 ) был идентифицирован как один из двух наиболее важных транспортеров для реабсорбции уратов с апикальной (люминальной) стороны проксимального канальца [17].URAT1 представляет собой типичный белок с 12 трансмембранными доменами, способный транспортировать ураты in vitro. Его важность для реабсорбции уратов в почках подтверждается наблюдением, что у людей с дефицитом функционального URAT1 FEUA составляет 40–100%, а уровни уратов в сыворотке крайне низкие [19]. Исследования GWAS продемонстрировали важную роль URAT1 как при гиперурикемии, так и при подагре [20]. Кроме того, URAT1 является мишенью для ряда терапий, снижающих уровень уратов (ULT), которые уменьшают реабсорбцию уратов.Действительно, все известные препараты, способные повышать FEUA (бензбромарон, пробенецид, лозартан и лесинурад), ингибируют URAT1. И наоборот, есть соединения, которые повышают уровень уратов за счет повышения активности URAT1 и, таким образом, снижения FEUA. К ним относятся как эндогенные соединения (лактат и никотинат) [17], так и лекарственные препараты (пиразинамид и аспирин) [21–23].

    GLUT9

    Транспортер глюкозы 9 (GLUT9, SLC2A9 ), также называемый URATv1, присутствует на базолатеральной стороне клеток проксимальных канальцев почки и является другим транспортером, основным для реабсорбции уратов.GLUT9 является облегчающим переносчиком уратов, который, как показано в исследованиях GWAS, тесно связан как с гиперурикемией, так и с подагрой [24–28, 29•]. Несколько сообщений о субъектах с гомозиготными инактивирующими мутациями GLUT9 демонстрируют, что у этих субъектов нет чистой реабсорбции уратов с FEUA 100 % или выше. Это указывает на то, что GLUT9, вероятно, является единственным переносчиком, ответственным за отток реабсорбированных уратов из внутренней части клеток проксимальных канальцев обратно в кровь. GLUT9 на самом деле присутствует в двух разных вариантах сплайсинга.Вариант SLC2A9-L или длинная изоформа присутствует на базолатеральной стороне и отвечает за стадию реабсорбции экспорта уратов. SLC2A9-S или (короткая изоформа) экспрессируется в почках; однако его функция в настоящее время исследуется [30, 31].

    OAT4

    Транспортер органических анионов 4 (OAT4; SLC22A11 ) способен транспортировать органические анионы, в том числе гормоны и различные лекарства in vitro, и экспрессируется на апикальной мембране проксимального канальца. OAT4 также транспортирует ураты и имеет сходную последовательность с URAT1 [32].Во многих генетических исследованиях OAT4 связан с гиперурикемией и подагрой [25–28]. Сакияма и др. сообщили, что у пациентов с вариантом OAT4, связанным с подагрой и гиперурикемией, наблюдалась неэффективная почечная экскреция, подчеркивая роль OAT4 в почечной обработке уратов [33]. Сообщалось об опосредованном OAT4 транспорте уратов, хотя его активность очень низкая по сравнению с активностью URAT1 [34] (неопубликовано).

    OAT10

    OAT10 ( SLC22A13 ) также присутствует на апикальной стороне проксимального канальца почки, и было показано, что in vitro он транспортирует ураты с низким сродством.Подобно URAT1, транспорт уратов с помощью OAT10 стимулируется за счет обмена лактата, пиразиноата и никотината [35]. Однако исследования GWAS не выявили связи между OAT10 и подагрой или гиперурикемией [36•].

    Канальцевая секреция

    Доказательства канальцевой секреции уратов впервые были зарегистрированы в 1950 г. в исследовании пациента с гипоурикемией, у которого имелся дефект реабсорбции уратов [37]. Клиренс уратов был выше, чем у инулина, что указывает на то, что больше уратов выводится из организма, чем фильтруется.Это может произойти только при наличии канальцевой секреции.

    Дополнительные доказательства канальцевой секреции уратов были получены Gutman, Yu и Berger, которые вводили пациентам внутривенно ураты для получения очень высоких концентраций МК [38]. Эти авторы описали значения FEUA выше 100 % у этих субъектов, что также согласуется с наличием канальцевой секреции. Совсем недавно было показано, что у субъектов с деактивирующими мутациями GLUT9 во многих случаях значения FEUA превышают 100 %, что еще раз указывает на канальцевую секрецию уратов [39].Наконец, большое количество генетических данных (описанных ниже), свидетельствующих об участии почечных секреторных транспортеров в гиперурикемии и риске подагры, подтверждает роль канальцевой секреции в регуляции уратов.

    Остается неясным, в какой степени секреция уратов сопутствует реабсорбции или возникает после нее. Публикации, описывающие влияние пиразинамида на FEUA, показали, что, когда субъектам дают высокую дозу пиразинамида, средний FEUA составляет примерно 0,5%. Поскольку единственным известным эффектом пиразинамида на обращение с уратами является увеличение реабсорбции URAT1, это указывает на то, что 0.5 % — верхний предел постреабсорбционной секреции [15]. Однако данные различных исследований, включая наши собственные, показывают, что при снижении sUA снижается и FEUA, но, что важно, выравнивается при FEUA примерно на 2 % [23, 40, 41] (Liu et al., рукопись в процессе подготовки), что свидетельствует о том, что суммарный вклад секреции несколько превышает вклад постреабсорбционной секреции. Это позволяет сделать вывод, что значительный компонент секреции происходит одновременно с реабсорбцией.

    Канальцевые транспортеры секрета

    Было идентифицировано несколько потенциальных кандидатов в транспортеры почечного секрета. Их можно разделить на базолатеральные транспортеры, которые будут транспортировать ураты из интерстициальной жидкости в клетки проксимальных канальцев, и апикальные транспортеры, которые будут транспортировать ураты из клеток проксимальных канальцев в просвет проксимальных канальцев.

    ABCG2/BCRP ( ABCG2 ), NPT1 ( SLC17A1 ), NPT4 ( SLC17A3 ) и MRP4 ( ABCC4 ) были локализованы на апикальной стороне проксимального канальца. транспорт уратов in vitro [42–44].Исследования GWAS показывают, что ABCG2, NPT1 и NPT4 связаны с гиперурикемией и подагрой [20, 27, 28, 45]. MRP4 не ассоциирован в этих исследованиях, и поскольку не было обнаружено мутаций в MRP4, влияющих на риск подагры или гиперурикемии, его значение остается неясным. Индивидуальный вклад NPT1 и NPT4 в канальцевую секрецию был постулирован, но их относительная роль в почках остается не полностью определенной. Что касается ABCG2, тут может быть и посложнее. Впервые было высказано предположение, что ABCG2 функционирует в клетках проксимальных канальцев почек [46].Одно исследование обнаружило гораздо более высокую экспрессию в кишечнике по сравнению с почками [47]. В соответствии с кишечной экспрессией клинический фенотип экскреции уратов вариантов ABCG2 лучше объясняется влиянием на кишечную экскрецию, а не эффектом обработки уратов в почках, что более подробно обсуждается позже. Поскольку функция ABCG2 в почках неясна, NPT4 и NPT1 остаются апикальными секреторными переносчиками, экспрессируемыми в почечной апикальной мембране с наибольшей поддержкой роли в почечной секреции уратов.

    Вопрос о том, какие транспортеры участвуют в канальцевой секреции на базолатеральной стороне проксимального канальца, является сложным. Если, как полагают, большая часть секреции происходит в тех же клетках проксимальных канальцев, что и реабсорбция (сопутствующая секреция), то большая часть секретируемого может быть просто ранее реабсорбированными уратами. Но, поскольку субъекты с дефицитом GLUT9 имеют чистую секрецию уратов, это согласуется с импортом уратов из интерстиция через базолатеральную мембрану канальца.OAT1, OAT2 и OAT3 считались основными кандидатами на это, потому что они могут транспортировать ураты in vitro [48], хотя нет подтверждающих генетических данных о роли этих транспортеров. Наконец, хотя GLUT9 явно является компонентом системы реабсорбции уратов, функционирующей как экспортер из клетки в интерстиций, как описано ранее, он может также функционировать как импортер с ролью в секреции. In vitro GLUT9 способен импортировать , а также экспортировать ураты [49], что согласуется с его облегчающим транспортным механизмом.Он может играть роль в перемещении уратов из интерстия через базолатеральную мембрану в клетки проксимальных канальцев как часть механизма канальцевой секреции. Однако, поскольку у пациентов с мутациями GLUT9 есть доказательства продолжающейся секреции, вероятно, задействованы другие переносчики.

    Фракционная экскреция уратов как функция МК

    Как упоминалось ранее, МК частично определяется FEUA. И наоборот, FEUA может измениться в результате изменений sUA. В нескольких исследованиях оценивали FEUA у одних и тех же субъектов до и после модификации sUA средствами, не влияющими непосредственно на почки [9, 18, 23, 40, 50–52].К ним относятся введение ингибиторов ксантиноксидазы, пуринов или введение самих уратов. Результаты большого количества исследований показывают, что, когда МК увеличивается независимо от почек, FEUA увеличивается, и аналогичным образом при снижении МК снижается FEUA, как показано на рис. 3. Этот динамический ответ на уровни МК, вероятно, является врожденным свойством. транспортеров, обнаруженных в почках. Интересно, что когда FEUA очень низка на исходном уровне (как это обычно бывает у пациентов с подагрой), FEUA не снижается так сильно при снижении sUA, и FEUA не продолжает снижаться до нуля при снижении sUA.Вместо этого FEUA выравнивается в определенной отличной от нуля точке (примерно 2 % FEUA). Наши собственные данные подтвердили это понимание (рукопись готовится). Хотя в наших клинических исследованиях мы не опускали уровни МК ниже 2 мг/дл, мы обнаружили точку, в которой FEUA выравнивается. Тот факт, что ФЭУА не достигает нуля в этих условиях, согласуется с наличием канальцевой секреции уратов. Кроме того, мы разработали математическую модель проксимального канальца для расчета FEUA на основе принципов кинетики транспортера для реабсорбции и секреции, которая соответствует этим наблюдениям.

    Рис. 3

    Представление нашего взгляда на влияние изменения sUA на FEUA. Это основано на нашем собственном клиническом анализе, а также на данных нескольких публикаций, в которых сообщается, что FEUA увеличивается по мере увеличения sUA при нагрузке пуринами или инфузии уратов. Кроме того, было замечено, что FEUA снижается, когда sUA снижается с помощью ингибиторов ксантиноксидазы или диет с низким содержанием пуринов, но не опускается ниже FEUA на уровне 2 % и, по-видимому, выравнивается, когда sUA приближается к нулю [9, 18, 23, 40, 50–52].

    Агенты, влияющие на работу почек

    Пиразинамид, препарат, используемый для лечения туберкулеза, значительно повышает уровень уратов в сыворотке [22].Пиразиновая кислота (ПЗА), метаболит пиразинамида, стимулирует активность URAT1, что снижает почечный клиренс уратов и повышает уровень МК [16, 17]. Низкие дозы аспирина также вызывают снижение почечного клиренса уратов. Салициловая кислота, активный метаболит аспирина, стимулирует активность URAT [53].

    Урикозурические препараты

    Известно, что одобренные FDA препараты для лечения гиперурикемии и подагры ингибируют URAT1 и включают пробенецид и лезинурад (Zurampic). Пробенецид — это более старый препарат, который редко используется при подагре из-за сложного режима дозирования и распространенных лекарственных взаимодействий.Лесинурад — недавно одобренный FDA селективный ингибитор резорбции уратов (SURI) для лечения гиперурикемии, связанной с подагрой, способный снижать уровень уратов в сочетании с ингибитором ксантиноксидазы. Лесинурад также был недавно одобрен в Европе для лечения подагры. Другой ингибитор URAT1, бензбромарон, одобрен для использования в Японии, но доступен только для отдельных пациентов в Европе и не одобрен в США из-за идиосинкразической гепатотоксичности. Лозартан, антигипертензивный препарат, обладающий дополнительным свойством снижать уровень уратов, вероятно, оказывает этот эффект за счет ингибирования URAT1 [17].

    Диуретики

    Длительное лечение тиазидными или петлевыми диуретиками вызывает снижение почечного клиренса уратов, что приводит к повышению уровня уратов в сыворотке крови и риску подагры [54]. Эти агенты могут влиять на уровень уратов с помощью нескольких механизмов, и был разработан ряд гипотез с разумными подтверждающими данными. Гиповолемия, возникающая в результате применения диуретиков, может быть важным эффектором вызванной диуретиками гиперурикемии. Об этом свидетельствует тот факт, что ограничение соли, которое также вызывает гиповолемию, приводит к гиперурикемии, которая устраняется при солевой нагрузке [55, 56].

    Петлевые и тиазидные диуретики вызывают повышение уровня ангиотензина II. Было показано, что увеличение ангиотензина II снижает FEUA, что приводит к увеличению sUA [57]. Механически говоря, снижение FEUA из-за ангиотензина II может быть связано с повышенной активностью URAT1. Повышение уровня ангиотензина II вызывает повышенную экспрессию NHE3, натрий-водородного обменника, среди прочего [58]. NHE3 поглощает натрий и экспортирует ионы водорода в просвет нефрона, что приводит к снижению рН.In vitro URAT1 более активен при более низком pH при экспрессии в клетках человека (наши неопубликованные данные), поэтому повышенная активность NHE3 может привести к повышенной активности URAT1. Дополнительным доказательством того, что повышенная активность URAT1 является механизмом вызванной диуретиками гиперурикемии, является сообщение о том, что диуретики также снижают клиренс метаболита аллопуринола оксипуринола [59, 60]. Оксипуринол реабсорбируется в почках с помощью URAT1 так же, как и ураты [61]. Следовательно, возможно, что снижение почечного клиренса уратов вследствие применения диуретиков связано с повышением активности URAT1.Однако генетическая связь между URAT1 и гиперурикемией, вызванной диуретиками, не была обнаружена ни в одном из опубликованных исследований этого явления.

    Другие публикации предполагают потенциальное участие OAT4 в гиперурикемии, вызванной диуретиками. Имеются данные о прямой стимуляции ОАТ4 гидрохлоротиазидом, тиазидным диуретиком, и торасемидом, петлевым диуретиком [34, 62], что позволяет предположить, что этот механизм может быть потенциальным фактором вызываемой диуретиками гиперурикемии. Однако никаких дополнительных сообщений об этом феномене in vitro не появлялось, чтобы предположить, что все тиазидные или петлевые диуретики будут иметь такой же эффект.Имеются противоречивые генетические данные об OAT4 и диуретической гиперурикемии. В одном исследовании сообщалось об ассоциации [63], а в другом — нет [64]. Тестирование селективных ингибиторов ОАТ4 в клинических испытаниях или обнаружение несинонимичных вариантов ОАТ4 с фенотипическими эффектами — два возможных подхода к выяснению роли ОАТ4 в гиперурикемии, вызванной диуретиками.

    Ингибиторы SGLT2

    Натрийзависимые переносчики глюкозы ответственны за активный транспорт глюкозы через мембрану проксимальных канальцев.Ингибиторы этих транспортеров предотвращают реабсорбцию глюкозы в почках и значительно снижают уровень глюкозы в сыворотке. Эти агенты как класс также снижают уровень мочевой кислоты за счет увеличения клиренса уратов с мочой. Этот эффект может быть связан с действием глюкозы на GLUT9-опосредованный транспорт уратов, хотя конкретный механизм неясен [30, 65].

    Выведение из кишечника

    На основании опубликованных экспериментов по подсчету выработки [14] средний человек выводит примерно 65 % своей дневной выработки уратов через почки, а остальную часть – за счет внепочечной элиминации.Однако было обнаружено, что у некоторых пациентов с подагрой через почки выделяется только 40 %. Таким образом, у некоторых пациентов, например с почечной недостаточностью, относительная роль внепочечной элиминации может быть выше.

    Как и в почках, переносчики уратов, вероятно, участвуют в их обработке в кишечнике. Ураты попадают в кишечник либо с секрецией из кровотока, либо в составе желчи, слюны или пептических соков. Попадая в кишечник, ураты могут реабсорбироваться, о чем свидетельствует тот факт, что севеламер, невсасывающийся фосфатсвязывающий полимер, также связывает ураты и может снижать уровень уратов в сыворотке.То, что не реабсорбируется, расщепляется под действием уриказы, обнаруженной в кишечном микробиоме, что приводит к образованию CO2 или аллантоина [66]. Благодаря этим механизмам ураты почти не обнаруживаются в фекалиях в нормальных условиях [66].

    ABCG2

    ABCG2, также называемый BCRP, был впервые идентифицирован как переносчик ксенобиотиков и связан с множественной лекарственной устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам. В 2008 г. в исследовании GWAS [45] было установлено, что ABCG2 связан с уровнем уратов в сыворотке крови, а в 2009 г. было обнаружено, что он транспортирует ураты in vitro [46].Генетическая проверка произошла, когда вариант ABCG2 (Q141K), связанный с повышенным содержанием уратов в сыворотке, имел меньшую транспортную активность уратов, что согласуется с ролью в экскреции уратов [67].

    ABCG2 присутствует как в почках, так и в кишечнике, но экспрессия в почках слабая, тогда как экспрессия в тонком кишечнике очень сильная [68]. Существует множество доказательств, подтверждающих его роль в секреции уратов в кишечнике. Ичида и др. [67] сообщили, что аллель риска ABCG2 был связан с гиперурикемией, при которой почечная экскреция уратов повышена .Это согласуется с прямым влиянием на кишечную элиминацию и косвенным действием на почки. Точно так же Dalbeth et al. сообщили, что субъекты с вариантом риска Q141K имеют не только более высокий SUA, но также немного выше FEUA на [69•]. Совсем недавно Matsuo et.al. [70] также сообщили, что вариант ABCG2, ответственный за гиперурикемию , увеличивает FEUA. Напротив, Kottgen et.al. [36•] сообщили, что FEUA ниже у пациентов с вариантами ABCG2, связанными с гиперурикемией.Отчет Котгена в данном случае является исключением, и его трудно согласовать с другими результатами. Одно из объяснений того, почему увеличение FEUA может наблюдаться у пациентов с дисфункцией ABCG2, заключается в том, что отсутствие кишечной секреции повышает sUA, что, в свою очередь, может косвенно увеличивать FEUA, как упоминалось ранее.

    Еще одним кишечным транспортером, который может играть роль, является NPT5 ( SLC17A4 ). Этот транспортер является экспортером анионов с гомологией котранспортерам фосфата натрия и специфически экспрессируется на мембране щеточной каемки кишечника.Он может транспортировать урат in vitro [71]. Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования выявили, что кластер, включающий NPT5, связан с концентрацией циркулирующих уратов [72], что является важным потенциальным намеком на его роль при подагре.

    %PDF-1.5 % 22 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 1 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{бКР “Д.😻F_d��Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 17 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 24 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 23 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 5 0 объект >>>/BBox[0 0 453.6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 14 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 11 0 объект >>>/BBox[0 0 453,5 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 9 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 12 0 объект >>>/BBox[0 0 453.6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 19 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 16 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 7 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 10 0 объект >>>/BBox[0 0 453.6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 20 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 21 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 13 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 25 0 объект >>>/BBox[0 0 453.6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 4 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 6 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 3 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 18 0 объект >>>/BBox[0 0 453.6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 8 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 15 0 объект >>>/BBox[0 0 453,6 680,35]/длина 122>>поток х;0{bKR “D. 𝑚F_d·Y4w час грамм UUwVqƒ 1s-ɤLېySٷ;|\ZNGspoke`ڮ’u5# конечный поток эндообъект 27 0 объект >поток Королевское общество ©2017ABBYY Recognition Server; изменен с использованием iText 4.2.0 by 1T3XT

  • Королевское общество © 2017
  • Trueroyalsociety.org конечный поток эндообъект 28 0 объект >поток x+

    Переносчики мочевой кислоты, скрывающиеся в кишечнике

    Введение

    Подагра, болезненная форма воспалительного артрита, возникла как «богатая» эпидемия в Англии восемнадцатого века.Эпидемиологическая связь между гиперурикемией и подагрой была установлена ​​почти два столетия назад (Richette & Bardin 2010). Аномально высокий уровень мочевой кислоты в крови известен как гиперурикемия. С образованием кристаллов уратов (ионизированная форма мочевой кислоты) гиперурикемия вызывает подагру в суставах и предрасполагает к нефролитиазу в почках. В последнее время накапливаются данные (Lima et al. 2015; Perez-Ruiz et al. 2015), указывающие на роль гиперурикемии в возникновении и прогрессировании гипертонии, сахарного диабета, метаболического синдрома, почечных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и даже процесса старения (Campion и другие.1987 год; Ивама и соавт. 2012 г.; Кришнан и др. 2014). Как в академической, так и в клинической практике во всем мире наблюдается повышенный интерес к гиперурикемии. В настоящее время мочевая кислота считается предиктором возникновения этих заболеваний (So & Thorens 2010).

    Молекулярная физиология гомеостаза мочевой кислоты

    Мочевая кислота вырабатывается человеком как конечный продукт метаболизма пуринов, как эндогенных, так и экзогенных. Мочевая кислота является слабой кислотой (p K a 5.8) и имеет низкую растворимость как в воде, так и в плазме. При физиологических значениях рН мочевая кислота циркулирует преимущественно в форме уратов. Патогенность гиперурикемии связана с низкой растворимостью уратов во внеклеточной среде, что приводит к образованию кристаллов. Уровни уратов в крови поддерживаются балансом между образованием и выделением мочевой кислоты (de Oliveira & Burini 2012). Изменение этого баланса может быть причиной гиперурикемии, поэтому либо снижение экскреции, либо увеличение синтеза, либо и то, и другое приведет к повышению концентрации мочевой кислоты в плазме (гиперурикемия).Хотя в некоторых случаях причиной гиперурикемии является диетический, генетический или связанный с заболеванием избыток продукции мочевой кислоты, практически основной причиной гиперурикемии является более низкая экскреция мочевой кислоты. Среди 65 пациентов с гиперурикемией, проанализированных на предмет метаболизма мочевой кислоты, у 9,2% был тип гиперпродукции, у 80,0% — тип недостаточной экскреции и у 10,8% — смешанный тип (Oka et al. 2014).

    В крови ураты теоретически достигают насыщения при концентрации 6,4 мг/дл, чего может и не произойти, поскольку урат, связанный с белком (в основном альбумином), увеличивает его растворимость (Susic & Frohlich 2015).Точно так же связывание с белком необходимо для выведения мочевой кислоты из кровотока. Экскреция мочевой кислоты требует наличия специализированных транспортеров, расположенных в клетках почечных канальцев и эпителиальных клетках кишечника. Значение транспортеров в экскреции мочевой кислоты становится все более очевидным.

    Транспорт мочевой кислоты почками изучался в течение многих лет. Почки играют решающую роль в поддержании уровня уратов в плазме через сложные трансэпителиальные транспортные системы, которые способствуют как реабсорбции, так и секреции мочевой кислоты (Hediger et al.2005). Основным транспортером, участвующим в реабсорбции мочевой кислоты, является переносчик уратов 1 (URAT1), который экспрессируется только в почках (Enomoto et al. 2002). Молекулярная идентификация URAT1 способствовала развитию новых транспортеров, участвующих в почечном транспорте мочевой кислоты. Многие переносчики были идентифицированы и хорошо изучены (Hediger et al. 2005; Richette & Bardin 2010; So & Thorens 2010). Недавно полногеномные ассоциативные исследования показали существенную связь между концентрацией мочевой кислоты и однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) генов, кодирующих транспортер, таких как SLC2A9 (GLUT9), ABCG2 (BCRP), SLC17A1 (NPT1), SLC17A3 (NPT4), SLC17A4. (NPT5), SLC22A11 (OAT4), SLC22A12 (URAT1) и SLC16A9 (MCT9).Неожиданно было показано, что GLUT9 (транспортер глюкозы 9) играет критическую роль в реабсорбции мочевой кислоты в проксимальных канальцах, вероятно, более заметную, чем его партнер URAT1 (Sakurai 2013).

    Переносчики мочевой кислоты в кишечнике

    Кишечник также может секретировать мочевую кислоту. Еще полвека назад было подсчитано, что примерно одна треть мочевой кислоты выделяется в кишечник и далее метаболизируется резидентными бактериями (Buzard et al., 1952; Sorensen, 1965).У крыс, получавших оксонаты, значительные количества наружно введенной и эндогенной мочевой кислоты обнаруживались в просвете кишечника, тогда как экскреция с желчью была минимальной. Соответственно, считалось, что прямая кишечная секреция вносит существенный вклад во внепочечную элиминацию мочевой кислоты (Hosomi et al. 2012). Нетрудно представить, что кишечный вклад мочевой кислоты в экскрецию является важным альтернативным путем при почечной недостаточности. Повышенная кишечная экскреция мочевой кислоты может объяснять отсутствие выраженной гиперурикемии при хронической почечной недостаточности (Vaziri et al.1995). У большинства больных подагрой внепочечное удаление мочевой кислоты еще выше. У некоторых пациентов с почечной недостаточностью энтеральный уриколиз представляет собой основной процесс выведения мочевой кислоты (Sorensen, 1975). Тем не менее, до открытия переносчиков МК было проведено несколько механистических исследований пути «внепочечной экскреции» мочевой кислоты в кишечнике.

    В кишечнике пуриновые соединения метаболизируются до мочевой кислоты, которая транспортируется. Тонкий кишечник является основным местом образования мочевой кислоты в организме (Oh et al.1967). Кроме того, тонкий кишечник представляет собой основное место всасывания всех поступающих внутрь соединений. Важную роль в процессе всасывания играют кишечные транспортеры. P-гликопротеин (P-gp), первый клинически важный переносчик лекарств, был идентифицирован в 1986 г. (Roninson et al., 1986).

    В настоящее время появляется интерес к другим кишечным транспортерам. Была собрана и курирована крупнейшая база данных кишечных транспортеров человека (> 5000 записей о взаимодействиях для  > 3700 молекул) (Sedykh et al.2013). Среди тех транспортеров, которые опосредуют клеточное поглощение и отток широкого спектра эндогенных соединений, лекарств и их метаболитов, переносчики растворенных веществ (SLC) и переносчики АТФ-связывающей кассеты (ABC) представляют собой два надсемейства у человека. Транспортеры ABC (например, белки множественной лекарственной устойчивости, MRP) используют энергию гидролиза АТФ и функционируют как переносчики оттока. Транспортеры SLC (например, переносчики органических анионов, OAT) не зависят напрямую от гидролиза АТФ и в значительной степени (но не исключительно) являются импортерами поглощения, перемещающими небольшие молекулы из внеклеточной среды в клетки (Estudante et al.2013). В то время как было проведено много исследований, посвященных роли переносчиков мочевой кислоты в почках, меньше известно о важности транспортеров поглощения и оттока, идентифицированных в кишечнике. Молекулярная природа переносчиков мочевой кислоты в кишечнике до сих пор подробно не исследована.

    ABCG2/BCRP

    АТФ-связывающая кассета, подсемейство G, 2 (ABCG2) была первоначально идентифицирована в плацентарной ткани как транспортер ксенобиотиков в связи с развитием множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы.Поэтому его также называли «белком устойчивости к раку молочной железы» (BCRP) (Doyle et al., 1998). ABCG2 экспрессируется на апикальной мембране в тканях, включая почки и кишечник. История ABCG2 и мочевой кислоты началась с полногеномного исследования ассоциации, которое показало, что ABCG2 играет решающую роль в гомеостазе мочевой кислоты посредством как почечной, так и внепочечной экскреции мочевой кислоты (Dehghan et al. 2008; Nakayama et al. 2011). ). Не менее 10% всех случаев подагры у белых связаны с rs2231142, распространенным функциональным полиморфизмом в ABCG2 (Woodward et al.2009). Дисфункция ABCG2 вызывала недостаточное выделение мочевой кислоты почками и индуцировала гиперурикемию, даже если перегрузка почек мочевой кислотой не была значительной (Matsuo et al. 2014).

    Недавние исследования показывают, что ABCG2 играет важную роль в кишечной экскреции. Учитывая более высокую экспрессию ABCG2 в кишечнике, вполне вероятно, что гипоактивный вариант ABCG2 приводит к снижению экскреции мочевой кислоты в кишечник, а не к снижению экскреции мочевой кислоты из почек (Sarkadi et al. 2004).В клетках Caco-2 мочевая кислота демонстрировала поляризованный поток от базолатеральной к апикальной стороне, и этот поток почти исчезал в присутствии ингибитора ABCG2 (Hosomi et al. 2012). У мышей с нокаутом ABCG2 значительно снижалась экскреция мочевой кислоты кишечником и повышалась концентрация мочевой кислоты в плазме (Ichida et al. 2012). В модели хронического заболевания почек у крыс с нефрэктомией 5/6 уровень МК в сыворотке не увеличивался, несмотря на снижение экскреции МК. Между тем, уровень ABCG2 был значительно повышен в кишечнике (Yano et al.2014). Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с дисфункцией ABCG2 можно объяснить снижением экскреции мочевой кислоты из кишечника (Takada et al. 2014). Пациенты с дисфункцией ABCG2 от легкой до тяжелой степени составляли 88,2% больных подагрой с ранним началом. Тяжелая дисфункция ABCG2 особенно увеличивала риск ранней подагры (Matsuo et al., 2013). Эти результаты позволяют предположить, что снижение экскреции мочевой кислоты кишечником, вызванное дисфункцией ABCG2, может быть распространенным механизмом гиперурикемии.

    Белки множественной лекарственной устойчивости (MRPs, ABCCs)

    Было показано, что MRP2 и MRP4 переносят p -аминогиппурат (ПАУ), классический субстрат, используемый для характеристики транспорта органических анионов в клетках проксимальных канальцев почек. Различные ингибиторы MRP2-опосредованного транспорта ПАУ также ингибировали MRP4. Однако MRP4 имеет более высокое сродство к ПАУ и экспрессируется в почках больше, чем MRP2 (Smeets et al. 2004). Что касается физиологии почек и фармакологии, особое внимание следует уделить MRP2 и MRP4.В апикальной мембране проксимальных канальцев почек MRP4 опосредует АТФ-зависимый транспорт мочевой кислоты через множественные аллостерические сайты связывания. MRP4, по-видимому, контролирует АТФ-зависимую экструзию мочевой кислоты из клеток в просвет канальцев и, таким образом, способствует экскреции мочевой кислоты. MRP4 человека, но не MRP2, экспрессируемый в клетках HEK293, опосредует АТФ-зависимый отток мочевой кислоты (Van Aubel et al. 2004). В культивируемых проксимальных канальцах птиц отсутствует реабсорбционный транспорт мочевой кислоты, нокдаун экспрессии MRP4 снижает секрецию мочевой кислоты на 65% (Bataille et al.2008).

    формы MRP с 1 по 6 присутствуют в эпителиальных клетках кишечника (Grandvuinet et al. 2012). В ткани тощей кишки MRP2 экспрессируется в высокой степени, тогда как MRP4 экспрессируется в низкой степени (Hilgendorf et al. 2007). В культивируемых проксимальных канальцах кур ОТ-ПЦР выявила мРНК MRP2- и MRP4-подобных переносчиков органических анионов в проксимальном эпителии птиц. Люминальное нанесение MK-571 (известного субстрата для MRP2 и MRP4) резко снижало секрецию мочевой кислоты и поток реабсорбции (Dudas et al.2005).

    Транспортер глюкозы 9 (GLUT9)

    GLUT9 первоначально был идентифицирован по сходству последовательностей с транспортером глюкозы. В отличие от других GLUT, GLUT9, скорее всего, не участвует в транспорте глюкозы и/или фруктозы (Mueckler & Thorens 2013). Недавно была подчеркнута связь между GLUT9 и мочевой кислотой. Обычная вариация в гене SLC2A9, который кодирует GLUT9, может объяснить 1,7–5,3% дисперсии концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови после полногеномного ассоциативного сканирования (Vitart et al.2008). Несмотря на постоянно растущий список гиперурикемических генов, вариация в SLC2A9 остается основной единственной генетической детерминантой мочевой кислоты в сыворотке, за которой следуют эффекты вариации в гене ABCG2 (Mandal & Mount 2015). У мышей с системным нокаутом Glut9 наблюдалась умеренная гиперурикемия, массивная гиперурикозурия и легкая почечная недостаточность (Preitner et al. 2009).

    Человеческий GLUT9 имеет два варианта сплайсинга с разными паттернами экспрессии: GLUT9a и GLUT9b.Два варианта сплайсинга по-разному экспрессируются в поляризованных клетках, при этом GLUT9a локализуется преимущественно на базолатеральных поверхностях, а GLUT9b экспрессируется на апикальных поверхностях. Две изоформы нельзя было различить с помощью антител, поэтому поляризованное распределение двух вариантов сплайсинга не подтверждено in vivo (Augustin et al. 2004). GLUT9 широко экспрессируется со значительными уровнями транскриптов, прежде всего, в почках и печени, но присутствует на низких уровнях в некоторых других тканях, включая тонкий кишечник и толстую кишку.GLUT9 также экспрессируется в суставном хряще, цитокины могут индуцировать экспрессию GLUT9 в хондроцитах, поэтому возможно, что GLUT9 играет роль при подагре (Phay et al. 2000). Поскольку GLUT9 присутствует в кишечнике, его генетическая инактивация может снизить экскрецию мочевой кислоты в кишечнике, хотя формально это не проверялось. Метаболизм мочевой кислоты в энтероцитах потенциально может быть направлен на модулирование или предотвращение развития метаболического синдрома. У мышей с дефицитом Glut9 развивались нарушения кинетики транспорта мочевой кислоты энтероцитами, гиперурикемия, гиперурикозурия, спонтанная гипертензия, дислипидемия и повышенное содержание жира в организме (DeBosch et al.2014).

    Монокарбоксилатный транспортер 9 (MCT9)

    MCT9, член семейства монокарбоксилатных котранспортеров, экспрессировался повсеместно, особенно на высоком уровне в почках (Halestrap & Price 2004). SLC16A9, кодирующий MCT9, был идентифицирован в результате анализа баз данных тегов геномной экспрессируемой последовательности (EST) человека (Halestrap & Price, 1999). Метаанализ полногеномных ассоциативных исследований выявил взаимосвязь между SLC16A9 и концентрацией мочевой кислоты в сыворотке (Phipps-Green et al.2016). Генотипирование rs12356193 в SLC16A9 было связано с концентрациями dl-карнитина и пропионил-l-карнитина, которые, в свою очередь, были связаны с уровнями МК в сыворотке. Это означает, что MCT9 может косвенно влиять на внепочечную экскрецию уратов (Kolz et al. 2009). Другой миссенс-вариант MCT9, rs2242206, значительно увеличивал риск подагры с перегрузкой почек, но не подагры с почечной недостаточной экскрецией. Хотя функция MCT9 остается до конца неясной, возможно, что MCT9 играет физиологическую роль в экскреции уратов эпителиальными клетками кишечника человека, где наблюдается экспрессия MCT9 (Nakayama et al.2013).

    Котранспортеры Na

    + /фосфата

    Котранспортеры Na + /фосфата (NPT), семейство белков SLC17, первоначально охарактеризованных как переносчики фосфата, опосредуют транспорт органических анионов. Три члена семейства SLC17, связанные с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке, были идентифицированы с помощью геномного анализа и обозначены как NPT1 (SLC17A1), NPT4 (SLC17A3) и гомолог NPT (SLC17A4). Транспортер 4 фосфата натрия человека (hNPT4) локализован на апикальной стороне почечных канальцев и функционирует как переносчик мочевой кислоты, управляемый напряжением.Вероятно, он действует как общий путь секреции для обоих препаратов и может играть важную роль в гиперурикемии, вызванной диуретиками (Jutabha et al., 2010). На самом деле NPT4 присутствует и в тонком кишечнике (Reimer & Edwards 2004).

    Белок SLC17A4 был выделен из слизистой оболочки кишечника человека. Аминокислотная последовательность демонстрирует общее сходство с почечным белком NPT1 на 48 % (Shibui et al., 1999). Поскольку NPT1 отвечает за выведение мочевой кислоты из почек, гетерологичная экспрессия имеет функциональные характеристики, сходные с характеристиками NPT1 и NPT4, что указывает на возможное участие гомолога NPT (NPT5) в выведении мочевой кислоты из кишечного тракта (Togawa et al.2012).

    Транспортер органических анионов 10 (OAT10)

    Подсемейство OAT (SLC22A) составляет примерно половину семейства транспортеров SLC22. Большинство ОАТ экспрессируются в почках. Было функционально идентифицировано девять OAT (OAT1-7, Oatv1 и URAT1). Некоторые OAT обладают высокой селективностью в отношении мочевой кислоты (Nigam et al. 2015). Транспортер органических анионов человека (hOAT10) в высокой степени экспрессируется в почках и в меньшей степени в кишечнике. Из гиперурикемии, вызванной циклоспорином А, hOAT10 был идентифицирован как новый переносчик мочевой кислоты (Bahn et al.2008).

    Бактериальные переносчики мочевой кислоты

    Кишечник является основным местом уриколиза (деградации мочевой кислоты). Некоторое исчезновение мочевой кислоты наблюдалось в культурах видов Escherichia coli , Aerobacter aerogenes и Paracolobactrum , выделенных из фекалий человека и содержимого кишечника крыс (Lau & Wiseman, 1964). В нижних отделах кишечника мочевая кислота подвергается воздействию большого количества бактерий, которые могут использовать мочевую кислоту в качестве метаболического субстрата (Braun & Campbell, 1989).Когда мочевую кислоту вводили людям с помощью внутривенных инъекций, около 80% мочевой кислоты выводилось с мочой. При пероральном введении мочевая кислота сильно разлагалась в желудочно-кишечном тракте, предположительно под действием бактерий (Wyngaarden & Stetten, 1953). Семейство вездесущих переносчиков азотистых оснований-аскорбатов (NAT/NCS2) включает более 2000 членов, но только 15 из них были охарактеризованы экспериментально. Среди членов Escherichia coli функционально известны ксантиновые пермеазы XanQ и XanP.Из остальных членов YgfU близкородственен по последовательности и геномному локусу с XanQ. YgfU является зависимым от протонного градиента переносчиком мочевой кислоты с низким сродством и высокой пропускной способностью (Papakostas & Frillingos 2012).

    Перспективы

    Растущие знания о переносчиках мочевой кислоты проливают свет на причины гиперурикемии. Идентификация почечного транспортера URAT1 в 2002 г. проложила путь к последовательному выяснению системы транспорта мочевой кислоты. Новые технологии и различные полезные общедоступные базы данных улучшили наше понимание физиологических ролей транспортеров.Хотя вклад кишечника в экскрецию мочевой кислоты был признан за последние 50 лет, молекулярная информация о транспорте мочевой кислоты в кишечнике была получена совсем недавно, при этом ABCG2 лучше всего охарактеризован на сегодняшний день. Битва за обнаружение переносчиков мочевой кислоты, скрывающихся в кишечнике, только началась.

    На самом деле, история обнаружения транспортеров в кишечнике (из P-gp) более длительная, чем в почках. Как указано в этом обзоре, некоторые транспортеры, участвующие в транспорте мочевой кислоты в почках, также экспрессируются в кишечнике (таблица 1).Однако сходны ли механизмы этих транспортеров для транспорта мочевой кислоты в кишечнике? Нам нужно решить гораздо больше. Будущие исследования продолжат изучение точной роли известных переносчиков и поиск кандидатов, связанных с обработкой мочевой кислоты в кишечнике. Необходимо раскрыть патофизиологическую роль кишечных переносчиков мочевой кислоты, особенно при процессах почечной недостаточности. Ввиду более широкого пространства и большого разнообразия бактерий в кишечнике представляется вероятным, что транспортеры в кишечнике должны быть гораздо более сложными, чем в почках.Изучение профилей взаимодействия транспортеров может иметь решающее значение для полного понимания точного механизма, регулирующего двунаправленный транспорт мочевой кислоты. Взаимодействие транспортера с другими ассоциированными белками функционально еще не подтверждено, поскольку транспортеры мочевой кислоты представляют собой серьезную проблему. Полная картина метаболизма мочевой кислоты расширит наши знания и даст более широкий выбор эффективных методов лечения гиперурикемии.

    Транспортеры мочевой кислоты, скрывающиеся в кишечнике https://doi.org/10.1080/13880209.2016.1195847

    Опубликовано онлайн:
    26 августа 2016 г.

    Таблица 1. Транспортеры мочевой кислоты в кишечнике.

    41.2B: Азотсодержащие отходы у птиц и рептилий: Мочевая кислота

    Птицы и рептилии научились превращать токсичный аммиак в мочевую кислоту или гуанин, а не в мочевину.

    Азотсодержащие отходы у птиц и рептилий: мочевая кислота

    Из четырех основных макромолекул в биологических системах и белки, и нуклеиновые кислоты содержат азот.При катаболизме, или распаде, азотсодержащих макромолекул углерод, водород и кислород извлекаются и запасаются в виде углеводов и жиров. Избыток азота выводится из организма. Азотсодержащие отходы имеют тенденцию образовывать токсичный аммиак, который повышает рН жидкостей организма. Само образование аммиака требует энергии в виде АТФ и большого количества воды, чтобы вывести его из биологической системы.

    В то время как водные животные могут легко выделять аммиак в водную среду, наземные животные выработали специальные механизмы для удаления токсичного аммиака из своих систем.Животные должны обезвреживать аммиак, превращая его в относительно нетоксичную форму, такую ​​как мочевина или мочевая кислота.

    Рисунок \(\PageIndex{1}\): Выделение азота : Азотсодержащие отходы выделяются разными видами в различных формах. К ним относятся (а) аммиак, (б) мочевина и (в) мочевая кислота.

    Птицы, рептилии и большинство наземных членистоногих, таких как насекомые, называются урикотелиальными организмами, потому что они превращают токсичный аммиак в мочевую кислоту или родственное соединение гуанин (гуано), а не в мочевину.Напротив, млекопитающие (включая человека) производят мочевину из аммиака; однако они также образуют некоторое количество мочевой кислоты при распаде нуклеиновых кислот. В этом случае мочевая кислота выделяется с мочой, а не с фекалиями, как это происходит у птиц и рептилий.

    Мочевая кислота представляет собой соединение, подобное пуринам, обнаруженным в нуклеиновых кислотах. Он нерастворим в воде и имеет тенденцию образовывать белую пасту или порошок. Производство мочевой кислоты включает сложный метаболический путь, который является энергетически затратным по сравнению с переработкой других азотсодержащих отходов, таких как мочевина (из цикла мочевины) или аммиак; тем не менее, он имеет то преимущество, что снижает потери воды и, следовательно, снижает потребность в воде.

    Мочевая кислота также менее токсична, чем аммиак или мочевина. Он содержит четыре атома азота; для его выведения требуется лишь небольшое количество воды. Из растворенного вещества он выпадает в осадок и образует кристаллы. Фермент ксантиноксидаза образует мочевую кислоту из ксантина и гипоксантина, которые, в свою очередь, образуются из других пуринов. Ксантиноксидаза представляет собой крупный фермент, активный центр которого состоит из металла молибдена, связанного с серой и кислородом. Мочевая кислота высвобождается в условиях гипоксии.

    ЛИЦЕНЗИИ И СВИДЕТЕЛЬСТВА

    CC ЛИЦЕНЗИОННЫЙ КОНТЕНТ, РАСПРОСТРАНЕННЫЙ РАНЕЕ

    • Курирование и доработка. Предоставлено : Boundless.com. Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike

    CC ЛИЦЕНЗИОННОЕ СОДЕРЖИМОЕ, ​​ОПРЕДЕЛЕННОЕ АВТОРСТВО

    • Колледж OpenStax, Биология. 17 октября 2013 г. Предоставлено : OpenStax CNX. Адрес: : http://cnx.org/content/m44811/latest…ol11448/latest . Лицензия : CC BY: Attribution
    • Мочевина. Предоставлено : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Urea . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • Колледж OpenStax, Биология. 2 декабря 2013 г. Предоставлено : OpenStax CNX. Адрес: : http://cnx.org/content/m44811/latest…ol11448/latest . Лицензия : CC BY: Attribution
    • Безграничный. Предоставлено : Безграничное обучение. Расположен по адресу : www.boundless.com//biology/de…tion/ureotelic . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • орнитин. Предоставлено : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/ornithine . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • мочевина. Предоставлено : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/urea . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • Колледж OpenStax, азотные отходы. 17 октября 2013 г. Предоставлено : OpenStax CNX. Расположен по адресу : http://cnx.org/content/m44811/latest…e_41_04_01.jpg . Лицензия : CC BY: Attribution
    • Колледж OpenStax, Биология.17 октября 2013 г. Предоставлено : OpenStax CNX. Адрес: : http://cnx.org/content/m44811/latest…ol11448/latest . Лицензия : CC BY: Attribution
    • Мочевая кислота. Предоставлено : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Uric_acid . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • Метаболические отходы. Предоставлено : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Metabolic_waste . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • Колледж OpenStax, Биология. 2 декабря 2013 г. Предоставлено : OpenStax CNX. Адрес: : http://cnx.org/content/m44811/latest…ol11448/latest . Лицензия : CC BY: Attribution
    • пурин. Предоставлено : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/purine . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • ксантин. Предоставлено : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/xanthine . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • гуано. Предоставлено : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/guano . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • гипоксантин. Предоставлено : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/hypoxanthine . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • мочевина. Предоставлено : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/urea . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • мочевая кислота. Предоставлено : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/uric_acid . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
    • Колледж OpenStax, азотные отходы. 17 октября 2013 г. Предоставлено : OpenStax CNX. Расположен по адресу : http://cnx.org/content/m44811/latest…e_41_04_01.jpg . Лицензия : CC BY: Attribution
    • Колледж OpenStax, азотные отходы. 17 октября 2013 г. Предоставлено : OpenStax CNX. Расположен по адресу : http://cnx.