Асептическое воспаление костного мозга: возможные причины, симптомы, методы диагностики, виды лечения, последствия

Содержание

возможные причины, симптомы, методы диагностики, виды лечения, последствия

Внутри кости расположен костный мозг. При его воспалении начинает развиваться остеомиелит. Болезнь распространяется на губчатое и компактное вещество, а затем постепенно и на надкостницу. Воспаление костного мозга – опасное и сложное заболевание, которое тяжело выявить на первоначальных стадиях, именно поэтому зачастую развиваются различного рода осложнения. Подобное состояние опасно для жизни, обязательно требует срочной помощи и продолжительного лечения.

Особенности болезни

Воспаление костного мозга – инфекционная болезнь, которая сложно поддается терапии и может спровоцировать возникновение множества неприятных последствий. Болезнетворные микроорганизмы проникают в ткани кости по кровотоку или из рядом расположенных органов. Инфекция может изначально развиваться в кости при ее повреждении вследствие перелома или огнестрельного ранения.

У пациентов в детском возрасте болезнь поражает преимущественно длинные кости конечностей. У взрослого значительно возрастает частота возникновения патологического процесса. Если человек страдает от диабета, то болезнь может поражать кости стопы.

В случае, когда болезнетворные микроорганизмы ослаблены, а иммунитет высокий, воспаление костного мозга может принимать хронический характер без нагноения и изменения структуры кости. При протекании остеомиелита формируется омертвевшая ткань, которая через время отторгается. Вокруг нее постепенно образуется тромбоз сосудов, нарушается процесс кровообращения и питания кости.

Помимо этого, постепенно скапливаются клетки иммунной системы, создающие своего рода грануляционный вал. Он проявляется в виде утолщения надкостницы и называется периоститом. Такой вал четко разграничивает омертвевшие части ткани и здоровые. Периостит относится к одному из специфических признаков остеомиелита.

Основная классификация

В зависимости от причины воспаления костного мозга выделяют несколько форм протекания болезни, отличающихся по характеру протекания, а также методу диагностики и лечения. Среди основных видов поражения нужно выделить:

  • туберкулезный;
  • актиномикотический;
  • бруцеллезный;
  • гонорейный;
  • сифилитический.

Туберкулезный вид протекания болезни встречается зачастую у детей, подростков.

Актиномикотический тип патологии сопровождается значительным повреждением надкостницы с последующим образованием свищей и отделением гнойного содержимого.

Бруцеллезный обуславливается поражением позвоночника в поясничном отделе и затрагивает рядом расположенные органы и нервные окончания.

Сифилитический вид болезни возникает при третичной форме и локализуется в шейном отделе. Он имеет хроническое протекание и сопровождается формированием абсцессов.

Гонорейный тип заболевания возникает на фоне имеющейся половой инфекции, локализуется в поясничном отделе и по своим признакам напоминает протекание радикулита. Кроме того, доктора выделяют неспецифическое воспаление костного мозга позвоночника, а именно:

  • псориатическое;
  • анкилозирующее;
  • асептическое;
  • реактивное;
  • гематогенное.

Анкилозирующий тип патологии относится к группе ревматических заболеваний, зачастую встречается на фоне протекания ревматоидного артрита, приводит к нарушению двигательной активности и постепенно прогрессирует.

Реактивный образуется при различных сбоях иммунной системы после заражения кишечной или половой инфекцией. При этом затрагивается поясничный отдел позвоночника.

Псориатический тип заболевания возникает на фоне тяжелого протекания псориаза.

Гематогенный остеомиелит образуется в случае проникновения в организм стафилококковой инфекции.

Асептическое воспаление костного мозга не связано с протеканием инфекционного процесса, а развивается при травмах спины, что провоцирует некроз.

Учитывая имеющуюся симптоматику, выделяют такие формы остеомиелита, как:

  • острая;
  • первично-хроническая;
  • хроническая;
  • атипичная.

В основном патология начинается довольно остро и при самом неблагоприятном ее протекании переходит в хроническую форму. Острый период продолжается несколько дней. Хроническое поражение может продолжаться на протяжении нескольких лет.

Причины возникновения

Воспаление костного мозга позвоночника и суставов провоцируется различными инфекционными процессами. Болезнетворные микроорганизмы могут проникать по сосудам. Это гематогенный путь передачи инфекции и зачастую он возникает у детей и подростков.

Контактный вид образуется в случае инфицирования кости при воспалении мягких тканей. Асептическое протекание болезни наблюдается при операциях и закрытых переломах. В основном патологию провоцирует золотистый стафилококк, синегнойная или кишечная палочка, а иногда стрептококк.

Среди причин остеомиелита нужно выделить:

  • переломы, язвы, раны;
  • наличие очагов инфекции;
  • снижение иммунитета;
  • склонность к аллергии;
  • физическое истощение;
  • бесконтрольный прием психотропных средств и стероидов;
  • диабет;
  • сердечную и почечную недостаточность.

Существуют также и многие другие причины, в частности такие, как использование необработанных игл для инъекций, медицинских катетеров.

Какие могут быть признаки

Среди основных симптомов воспаления костного мозга позвоночника нужно выделить такие, как:

  • боль в кости;
  • озноб и лихорадка;
  • отечность места поражения;
  • нарушение функционирования пораженной конечности;
  • образование свищей;
  • плохое самочувствие.

В некоторых случаях болезнь протекает почти бессимптомно. Нужно обратиться за медицинской помощью при наличии болей в костях и лихорадки. Хроническая форма остеомиелита всегда возникает после протекания острого процесса. В костях образуется патологическая полость. Она содержит в своем составе частички отмершей ткани и жидкое гнойное содержимое, которое периодически выделяется через свищи на поверхности кожи.

Протекание болезни волнообразное, постепенно закрытие свищей сменяется новым периодом обострения и выделения гноя. При стихании острой стадии самочувствие человека быстро улучшается. Температура снижается, и боль постепенно проходит. Показатели крови при этом приближаются к норме. В этот период в костном веществе начинают постепенно накапливаться новые секвестры, которые со временем начинают отторгаться и провоцируют обострение. Продолжительность ремиссии может быть до нескольких лет.

Признаки рецидива во многом напоминают течение острого остеомиелита. При этом возникает острая боль и воспаление, развивается флегмона.

При воспалении костного мозга бедренной кости образуется одиночная полость округлой формы в костном веществе. Абсцесс содержит гной. Болезнь вялотекущая, и нет никаких особых признаков протекания воспалительного процесса. При обострении возникает сильная боль в ноге, особенно в ночное время. При этом свищи не образуются.

Склерозирующий остеомиелит сопровождается повышением плотности костной ткани, а также наслоением надкостницы. Кость при этом утолщается и становится похожей на веретено. Эта форма патологии довольно плохо поддается проведению терапии.

При остром воспалении костного мозга симптомы довольно ярко выражены. Подобное нарушение в основном наблюдается у мальчиков. При этом образуется флегмонозное воспаление.

Токсическая форма болезни протекает практически молниеносно и может привести к смерти больного. Заболевание начинается внезапно. При этом возникает ощущение сильного распирания и резкая боль в конечностях, зачастую возле плечевого, коленного или локтевого сустава. Болезненность и дискомфорт существенно усиливаются при движениях. Незначительно повышается температура.

Отмечается бледность кожных покровов, заторможенность, учащенное дыхание и пульс, сонливость. Над воспаленной областью возникает отечность и покраснение кожи. Рентгенологические изменения наблюдаются только через 2 недели с момента протекания болезни.

Проведение диагностики

При наличии признаков воспаления костного мозга сустава или позвоночника нужно обратиться к доктору, который проведет комплексное обследование и назначит терапию. Изначально врач осматривает область, расположенную около травмированной кости, чтобы определить наличие отечности, болезненности и покраснения тканей. Для исследования свищей применяется тупой зонд.

Выявить признаки протекания воспаления можно при проведении лабораторных исследований, результаты которых покажут повышение СОЭ и количества лейкоцитов. Кровь и отделяемое из свищей подвергаются тщательному микробиологическому исследованию для определения вида болезнетворных микроорганизмов и выбора антибактериальных средств.

Для определения некротизированных областей кости применяется рентгенография. Фистулография подразумевает под собой введение в свищевые проходы специального вещества, а затем проводится изучение внутреннего строения свища. Стоит отметить, что на первоначальных стадиях протекания болезни рентгенологическое исследование недостаточно информативно.

Томография подразумевает под собой выполнение целого ряда рентгеновских снимков с разных позиций. При проведении их анализа формируется трехмерное изображение пораженной кости. Это безопасный метод исследования, который позволяет максимально воссоздать также изображение окружающих мягких тканей.

Для подтверждения поставленного диагноза назначается биопсия кости. Она выполняется в период операции под общим наркозом. В таком случае хирург осторожно рассекает ткань и проводит забор кусочка исследуемого материала. Это позволяет определить тип болезнетворных микроорганизмов. В некоторых случаях биопсия выполняется тонкой длинной иглой под местным обезболиванием. Весь процесс контролируется при помощи рентгенографии.

Особенности лечения

При протекании острого воспаления костного мозга бедренной кости или позвоночника требуется госпитализация. Лечение выполняется при помощи операции и применения медикаментозных препаратов. Операция подразумевает выполнение отверстия в кости, очищение и последующее дренирование образовавшейся полости. При особо сложном протекании патологии вскрываются имеющиеся гнойные области в мышцах, и выполняется трепанация кости.

После полного очищения полости от гноя в нее через катетеры вводятся антимикробные средства. Лечение воспаления костного мозга позвоночника включает:

  • антибактериальные средства в высоких дозировках;
  • дезинтоксикацию;
  • стимулирование восстановления тканей;
  • средства для повышения иммунитета и витамины.

Если болезнь была спровоцирована стафилококком, то могут применяться методики специфической иммунотерапии. Обязательным условием является иммобилизация конечности при помощи лонгеты. После затихания острого воспаления назначают физиопроцедуры, в частности такие, как магнитное поле, УВЧ и многие другие.

При протекании хронической формы болезни лечение воспаления костного мозга подразумевает под собой проведение операции. При этом иссекаются свищи и очищается костная полость.

Медикаментозная терапия

Так как воспаление костного мозга коленного сустава и позвоночника провоцируется болезнетворными микроорганизмами, то рекомендуется проводить антибиотикотерапию. Однако стоит помнить, что далеко не все виды инфекции поддаются подобному виду лечения. Препарат подбирается на основе проведенного лабораторного исследования. При этом нужно определить, воздействию какого именно антибиотика наиболее подвержены болезнетворные микроорганизмы. Препарат вводится прямо в костные полости.

При сильной интоксикации организма показано применение капельниц с физраствором. Это позволяет вывести из организма накопленные токсические вещества. Особенно важное значение такая процедура имеет в случае, если образуется сепсис. Помимо этого, физраствор помогает организму справляться с антибиотиками.

Дополнительно назначаются иммуностимуляторы и пробиотики, так как при продолжительном приеме антибактериальных средств разрушается микрофлора кишечника, что приводит к снижению защитных сил организма. Учитывая то, что при протекании такой патологии поражаются также мягкие ткани, назначают человеку лекарственные препараты локального воздействия, в частности гели и мази. Обработка пораженных кожных покровов проводится ежедневно.

Проведение операции

При воспалении красного костного мозга показано проведение операции, так как такое состояние может быть очень опасным. Кроме того, есть другие показания для проведения вмешательства, а именно:

  • гнойные воспалительные процессы;
  • свищи;
  • хроническая форма болезни.

Хирургическое вмешательство предполагает вскрытие надкостницы, так как это позволит добраться до источника гнойного воспаления. Изначально пораженная область обрабатывается антисептиком, делается разрез мягких тканей. Часть надкостницы удаляется, открывшийся внутренний канал очищается при помощи антибактериальных средств.

Возможные осложнения

Очень важно знать, чем опасно воспаление костного мозга и как именно предотвратить возникновение осложнений. Последствия могут быть местного и общего характера. К местным осложнениям нужно отнести такие, как:

  • флегмона и абсцесс;
  • самопроизвольные переломы;
  • гнойный артрит;
  • потеря подвижности суставов.

К осложнениям общего характера нужно отнести вторичную анемию, сепсис и аутоиммунные болезни.

Проведение профилактических мероприятий

Очень важное значение имеет профилактика остеомиелита, которая подразумевает под собой:

  • полноценный сон и отдых;
  • здоровый образ жизни;
  • отсутствие стрессов;
  • сбалансированное питание;
  • укрепление иммунитета;
  • своевременное лечение инфекций.

При малейшем ухудшении самочувствия рекомендуется сразу же обращаться к доктору, так как это позволит предотвратить возникновение воспаления и осложнений данной патологии.

Асептическое воспаление позвонков по МРТ — МедВопрос и консультация врача

Ирина

Асептическое воспаление ткани позвонков является следствием избыточной нагрузки на позвонки при наличии грыж и протрузий.  
Грыжи межпозвоночных дисков нуждаются в лечении. Протрузии – это своего рода мини- грыжи, при сохранении высокой нагрузки на позвоночный столб могут перейти в грыжи. Антелистез и ретролистез относятся к патологическому состоянию, при котором отдельные позвонки выстоят из позвоночного столба, нарушая общую динамику позвоночника.  
Гемангиомы образуются в полости суставов (в данном случае межпозвонковых дисках) из- за повышенной нагрузке. Гемангиомы до 5-6 мм не нуждаются в особой терапии, могут рассасываться самостоятельно в процессе лечения основного заболевания. На данный момент требуется систематическое наблюдение с помощью МРТ исследований.  
По лечению грыж и протрузий:

Существуют два вида терапии – консервативный (без операции) и оперативный. Размер Ваших образований не позволяет сразу рекомендовать оперативное вмешательство. Поэтому, следует ограничиться КОМПЛЕКСОМ консервативных мероприятий, которые направлены на:
1) улучшение питания фиброзного кольца пораженных межпозвонковых дисков;
2) снятие спазма мышц шеи, для того, чтобыв сложившихся условиях обеспечить равновесие позвоночника;
3) укрепление полного объема мышц, чтобы они удерживали позвоночник в правильном положении, не дав ему «съехать» в сторону более слабых мышц, так называемое укрепление “мышечного корсета;
4) рациональное обезболивание, которая не дает позвонкамзанять нормальное положение.   
Данные направления достигаются с помощью:
+ соблюдение режима дня, сбалансированный рацион, включающий кисломолочные и молочные продукты. Ортопедическая обувь, желательно без каблука. Ортопедический матрас и подушка. Ношение ортезных систем: воротник Шанца, индивидуального грудо- поясничного корсета.
+Медикаментозная терапия в виде
Противовоспалительных препаратов (они снимают боль путем устранения ферментов воспаления). В первые 5-7 дней их лучше принимать в виде инъекций (это Диклофенак, Денебол, Мелоксикам), затем переходить на прием данных препаратов в виде
таблеток (Ибупрофен, Мелоксикам, Лорноксикам, Нимесулид), но – после 7 суток от начала лечения, когда боли нет.

Миорелаксанты (расслабляющиемышцы препараты). Это препараты, устраняющие спазм только «зажатых» (спазмированных) мышц. Это Тизалуд, Мидокалм, Толперизон, Сирдалуд. В начале терапии назначают в виде инъекций. Затем переходят на таблетки.
Хондропротекторы. Это Артра, Дона, Структум и подобные. Их нужно принимать не менееполугода, чтобы запустить процесс восстановления фиброзного кольца межпозвоночного диска.

Еслиотмечаются выраженные слабость, онемение или жжение в конечностях, может быть исполнена хирургом блокада пораженного сегмента с помощью новокаина с добавлением
глюкокортикоидов. Данную процедуру не стоит повторять чаще 3-4 раз за 2 месяца
лечения.  
Исходя из перечисленных методов медикаментозной терапии, можно сделать вывод о том, что Вы получаете недостаточно эффективную терапию.
+ Физиотерапевтические методы

Для лечения грыжи шейного и поясничного отделов позвоночника применяются методы физиотерапии только после купирования острого болевого синдрома. Это, как правило, на 7-10 сутки после начала терапии.  

Применяются магнитотерапия; парафиновые аппликации; электрофорез с новокаином; озокеритовые аппликации на пораженный отдел.
+Массаж при грыжах нужно делать с большой осторожностью и только у квалифицированного,  врача или мед.

сестры, который не усугубит течение болезни, и также, после 7 суток от начала терапии. При отсутствии такого специалиста, массаж не применяется.

+Мануальная терапия. Этот вид лечения, также, зависит от наличия профильного специалиста. Мануальная терапия способна на многое, лишь в умелых руках. Грамотный мануальный терапевт никогда не возьмется за процедуру,  не получив возможность ознакомиться с МРТ- или КТ- снимками пациента. По ним он будет ориентироваться, куда должны быть направлены его усилия для исправления ситуации.
+Лечебная гимнастика с помощью ЛФК- терапевта.
+ В целях усиления положительных эффектов можете провести сеансы гирудотерапии (лечение пиявками), акупунктуры и постизометрическую релаксацию совместно с врачом реабилитологом.  

 

Вопрос-ответ №22332 | Центр Дикуля

Помогите, пожалуйста разобраться, как лечиться при такой пояснице.

На серии МР томограмм взвешенных по Т1 и Т2 в трех проекциях лордоз усилен.

Костный позвоночный канал не сужен.
Определяются передние и боковые шиповидные краевые костные разрастания по передней и боковой
поверхности тел позвонков L1-S1.
В субхондральных отделах смежных поверхностей тел позвонков L5-S1 определяется усиление МР-сигнала по
Т2-ВИ, Stir и понижение МР-сигнала по Т1-ВИ —изменения красного костного мозга по типу асептического
воспаления (Modic тип 1).
Форма, структура и расположение позвонков в остальном не изменены.
Задняя продольная связка не утолщена, желтые связки не утолщены.
Определяются изменения межпозвонковых дисков:
Высота межпозвонкового диска L5-S1 снижена, сигнал по Т2 от указанного диска снижена.
Диск L5-S1 дегенеративно изменен (дегидратировано пульпозное ядро).
Диффузная протрузия межпозвонкового диска L4-5 размером 0,2см, суживающая оба межпозвонковые отверстия
и деформирующая дуральный мешок, минимальный эффективный сагиттальный размер позвоночного канала не
сужен;
Задняя левосторонняя парамедианная грыжа межпозвонкового диска L5-S1 размерами: сагиттальный 0,6см,
фронтальный 1,5см и вертикальный 1,1см, суживающая левое межпозвонковое отверстие и деформирующая
дуральный мешок, минимальный эффективный сагиттальный размер позвоночного канала сужен до 1,1см;
Дугоотростчатые суставы L4-S1 деформированы за счет неравномерной ширины суставной щели,
склеротических изменений суставных фасеток и краевых костных разрастаний.
Спинной мозг структурен, сигнал от него (по Т1 и Т2) не изменён.
Заключение
МР-картина дегенеративно-дистрофических изменений пояснично-крестцового отдела позвоночника,
осложненных протрузией межпозвонкового диска L4-5 и грыжей L5-S1 со стенозом позвоночного канала,
сопровождающихся реактивными воспалительными изменениями в телах позвонков L5-S1 в виде отека костного
мозга (Modic тип 1) и спондилоартроза L4-S1

Данные МРТ свидетельствуют о наличии выраженных дегенеративных изменений в поясничном отделе позвоночника.Если нет выраженной неврологической симптоматики ( стойкий болевой синдром, моторные нарушения, нарушения чувстивительности ),то можно провести консервативное лечение – физиотерапия, масcаж ,иглотерапия, мануальная терапия и ЛФК ( после уменьшения болевых проявлений ).Программу упражнений лучше подбирать в условиях специализированного реабилитационного центра или с опытным врачом ЛФК ( по месту жительства).

Кыргызская государственная медицинская академия имени И. К. Ахунбаева

Кыргызская государственная медицинская академия имени И. К. Ахунбаева
  • Об Академии
  • Образование
  • Наука и лечебная работа
  • Международное сотрудничество
  • Жизнь студента
  • Медиа

Знание, Oпыт и Инновации.Scientia, Experientia et Novitates.

Четверг, 17 Февраля 2022 0

Среда, 2 Февраля 2022 0

Достижения

Вторник, 22 Марта 2022 0

Вторник, 22 Марта 2022 0

Образование

Пятница, 18 Марта 2022 0

Достижения

Четверг, 17 Марта 2022 0

Наука

Среда, 16 Марта 2022 0

Достижения

Среда, 16 Марта 2022 0

Образование

Вторник, 15 Марта 2022 0

Образование

Вторник, 15 Марта 2022 0

Достижения

Понедельник, 14 Марта 2022 0

Университетская жизнь

Среда, 16 Марта 2022

Университетская жизнь

Пятница, 11 Марта 2022

Университетская жизнь

Пятница, 4 Марта 2022

Университетская жизнь

Пятница, 4 Марта 2022

Пятница, 25 Февраля 2022

Университетская жизнь

Пятница, 25 Февраля 2022

Университетская жизнь

Четверг, 24 Февраля 2022

Университетская жизнь

Четверг, 24 Февраля 2022

Среда, 9 Февраля 2022

Четверг, 17 Марта 2022

Среда, 16 Марта 2022

Среда, 16 Марта 2022

Понедельник, 7 Марта 2022

Пятница, 4 Марта 2022

Четверг, 3 Марта 2022

Среда, 2 Марта 2022

Среда, 2 Марта 2022

Вторник, 1 Марта 2022

Понедельник, 28 Февраля 2022

Понедельник, 28 Февраля 2022

Пятница, 25 Февраля 2022

Кыргызская государственная медицинская академия имени И.

К. Ахунбаева Кыргызская государственная медицинская академия имени И. К. Ахунбаева
  • Об Академии
  • Образование
  • Наука и лечебная работа
  • Международное сотрудничество
  • Жизнь студента
  • Медиа

Знание, Oпыт и Инновации.Scientia, Experientia et Novitates.

Четверг, 17 Февраля 2022 0

Среда, 2 Февраля 2022 0

Достижения

Вторник, 22 Марта 2022 0

Вторник, 22 Марта 2022 0

Образование

Пятница, 18 Марта 2022 0

Достижения

Четверг, 17 Марта 2022 0

Наука

Среда, 16 Марта 2022 0

Достижения

Среда, 16 Марта 2022 0

Образование

Вторник, 15 Марта 2022 0

Образование

Вторник, 15 Марта 2022 0

Достижения

Понедельник, 14 Марта 2022 0

Университетская жизнь

Среда, 16 Марта 2022

Университетская жизнь

Пятница, 11 Марта 2022

Университетская жизнь

Пятница, 4 Марта 2022

Университетская жизнь

Пятница, 4 Марта 2022

Пятница, 25 Февраля 2022

Университетская жизнь

Пятница, 25 Февраля 2022

Университетская жизнь

Четверг, 24 Февраля 2022

Университетская жизнь

Четверг, 24 Февраля 2022

Среда, 9 Февраля 2022

Четверг, 17 Марта 2022

Среда, 16 Марта 2022

Среда, 16 Марта 2022

Понедельник, 7 Марта 2022

Пятница, 4 Марта 2022

Четверг, 3 Марта 2022

Среда, 2 Марта 2022

Среда, 2 Марта 2022

Вторник, 1 Марта 2022

Понедельник, 28 Февраля 2022

Понедельник, 28 Февраля 2022

Пятница, 25 Февраля 2022

Остеомиелит

Остеомиелит

Остеомиелит – воспаление костного мозга. Принято различать две группы остеомиелитов – асептические (более легкая форма) и инфекционные. Инфекционные остеомиелиты классифицируют по роду возбудителей: на гнойный, актиномикозный, туберкулезный, сапной и т. д. У животных чаще всего наблюдается гнойный и актиномикозный остеомиелит. В зависимости от путей проникновения микробов различают следующие разновидности гнойного остеомиелита: гематогенный, если вирулентные микробы заносятся током крови в сосуды костного мозга по продолжению, когда гнойный процесс распространяется с мягких тканей на надкостницу, а затем по фолькмановским и гаверсовым каналам в костный мозг; раневой, если причиной развития остеомиелитического процесса послужило открытое механическое повреждение.


Гнойное воспаление костного мозга изолированно протекает очень редко. В процесс быстро вовлекаются все элементы кости: эндост, губчатое вещество, компактная часть и надкостница. Таким образом, остеомиелит есть воспаление всей кости – паностит.


По течению гнойные остеомиелиты делят на острые и хронические. Острые гнойные остеомиелиты характеризуются бурным течением, диффузным поражением с ярко выраженными септическими явлениями и нередко они заканчиваются гибелью животного от сепсиса. Хронические гнойные остеомиелиты протекают локализованно с образованием секвестров, ограниченных разросшейся остеоидной тканью, и гнойных свищей.


У животных наиболее часто поражаются гнойным остеомиелитом нижняя челюсть (при гнойном периоодонтите и пульпите коренных зубов), ребра, пястная и плюсневая кости, маклоковый бугор, остистые отростки.


Этиология. Предрасполагающими причинами служат травмы кости, охлаждение, истощение, авитаминоз и тяжелые заразные заболевания, понижающие резистентность костного мозга и сопротивляемость организма к инфекции в целом. Непосредственными причинами асептического остеомиелита чаще всего являются закрытые механические повреждения (ушибы, сотрясения, удары и т. п.), а гнойного – открытые переломы, проникающие до кости инфицированные ранения, гнойные периоститы.


Патогенез. Асептическое воспаление костного мозга обычно сопровождается гиперемией, экссудацией и эмиграцией лейкоцитов. Протекает оно благоприятно и заканчивается бесследно. При вовлечении в воспалительный процесс эндоста возможно образованиевнутренних накостников – эндостоза.


При внедрении микробов в костный мозг первоначально возникает диффузное реактивное воспаление, которое характеризуется расширением сосудов и гиперемией костного мозга, повышением проницаемости сосудов и воспалительным отеком, замедлением кровотока, стазом в капиллярах и мелких сосудах. В дальнейшем развивается тромбангит и тромбофлебит, а также фибриноидное набухание сосудистой стенки и ее некроз. Костно-мозговая ткань пропитывается серо-фибринозным, а затем гнойным экссудатом. Гнойно-некротический процесс может распространяться по гаверсовым и фолькмановским каналам и достигать надкостницы и окружающих мягких тканей, образуя в них абсцессы, при самостоятельном вскрытии которых образуются гнойные свищи. Абсцедирование и эвакуация через свищи наружу гнойно-некротических масс приводит к снижению интоксикации организма и затуханию острых воспалительных явлений.


Диффузное эндостальное или периостальное нагноение вызывает омертвение костной ткани, которая под влиянием демаркационного воспаления отторгается в виде костных секвестров (см. Некроз кости ). Секвестр на границе живой и мертвой ткани со стороны периоста, губчатого вещества, гаверсовых каналов и костного мозга отграничивается оссеоидной грануляционной тканью. Последняя, обызвествляясь, образует костный футляр (секвестральная коробка), выстланный грануляциями (рис. VIII; рентгенограмма). В стенке секвестральной коробки обычно имеются отверстия, через которые гной прорывается в мягкие ткани, под кожу, образуя затеки и свищи. Последние чаще закрываются после оперативного удаления костного секвестра и гноя или самостоятельного их выхода; реже это наблюдается при наличии секвестра по мере затихания острых воспалительных явлений и инкапсуляции его. В последнем случае при неблагоприятных условиях (инфекционные заболевания, истощение, травма, охлаждение и т. п.) может развиться воспалительный процесс и возникнуть рецидивирующий хронический остеомиелит.


При остеомиелите происходят изменения химического состава различных тканей организма, нарушения активности ферментных систем, белкового, углеводного, минерального, липидного и витаминного обменов.


Изменения в минеральном составе костной и зубной тканей в различные периоды заболевания проявляются не только понижением в них кальция, фосфора и азота, но и нарушением их соотношений. В сыворотке крови количество кальция повышается, а фосфора понижается, наступают значительные сдвиги кислотнощелочного равновесия в сторону ацидоза.
Уровень витаминов – аскорбиновой кислоты, тиамина, филлохинона и ретинола – резко падает. Это свидетельствует об истощении запасов витаминов в организме. Поэтому необходимо больным остеомиелитом в процессе лечения вводить в рационы повышенное количество указанных витаминов.


У крупного рогатого скота, овец, свиней и собак остеомиелит как в начальной стадии своего развития, так и в период разгара сопровождается значительным снижением активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови и в поврежденных костях и резким повышением активности кислой фосфатазы. С помощью радиоактивных изотопов фосфора-32 и кальция-45 было установлено нарушение баланса фосфорно-кальциевого обмена в костях, пораженных остеомиелитом, резко повышалась интенсивность обмена фосфора-32 и значительно снижался обмен кальция-45. Кроме того, было выявлено неодинаковое течение остеомиелита у разных видов животных. У овец и собак он протекает более локализованно; разрушение кости происходит в месте патологического очага. У свиней поражается вся кость с полной заменой ее обширными фиброзно-костными образованиями по типу секвестральной коробки (рис. рентгенограммы и авторадиограммы).


Что касается особенности этиопатогенеза раневого остеомиелита в отличие от гематогенного, то первый вызывается смешанной инфекцией, которая проникает в кость в место перелома снаружи, а при огнестрельных ранениях – одновременно с ранящими металлическими осколками. Гнойный воспалительный процесс в данном случае развивается не в замкнутой полости костномозгового канала, а в концах переломанной кости и между отломками. Костный мозг при этом также травмируется и инфицируется, но воспалительный процесс редко распространяется по костномозговому каналу, так как он ограничен краевой зоной и пограничным грануляционным барьером.


Гематогенный остеомиелит развивается под влиянием одного вида микроба (моноинфекция) в замкнутой костномозговой полости в виде флегмоны костного мозга. Остеомиелитический процесс развивается всегда изнутри кнаружи: гной, просачиваясь через гаверсовы и фолькмановские каналы, отслаивает надкостницу. Компактный слой кости, омываемый с наружной и внутренней стороны гноем, омертвевает и затем превращается в костный секвестр.


Клинические признаки. Гнойный остеомиелит протекает разнообразно. В острых случаях появляются симптомы тяжелого инфекционного заболевания: повышаются температура тела, частота пульса и дыхания, развивается гиперлейкоцитоз. Моча часто содержит капельки жира, которые хорошо обнаруживаются при окраске Суданом. При заболевании кости конечности внезапно наступает сильная хромота, при движении животное совершенно не опирается на конечность. В области поражения и смежных участках наблюдается обширное припухание, обусловленное инфильтрацией мягких тканей и надкостницы. Пальпацией, а особенно перкуссией, на месте поражения обнаруживается болезненная реакция. Регионарные лимфатические узлы увеличены в объеме и болезненны при пальпации.
В более поздние сроки происходит увеличение в объеме пораженной кости вследствие развития оссифицирующего периостита. В окружающих мягких тканях формируются мелкие гнойнички или абсцессы, которые, вскрываясь наружу, образуют свищи, сообщающиеся с костномозговой полостью. Гнойный экссудат при остеомиелите обычно имеет примесь капелек жира костного мозга и мелкие частички разрушенной кости.


У лошадей, свиней и собак из свищей истекает большое количество гнойного экссудата с ихорозным запахом. У рогатого скота выделение гноя, как правило, незначительное.
Хроническое течение остеомиелита приводит к избыточному образованию костной ткани со стороны надкостницы (гиперостоз), разрежению кортикального слоя кости (остеопороз) и некрозу, что хорошо обнаруживается при рентгеновском исследовании. Припухлость мягких тканей уменьшается, она становится плотной и более четко контурирующей в очаге поражения кости.


Диагноз подтверждают рентгенографией.


Прогноз осторожный или сомнительный.

Лечение. В острых случаях гнойного остеомиелита из общих мероприятий больному животному назначают полный покой, обильную подстилку, рацион, богатый витаминами. В целях предупреждения развития сепсиса, ограничения остеомиелитнческого процесса и поднятия защитных иммунобиологических реакций применяют антибиотики в сочетании с сульфаниламидами, камфорную жидкость Кадыкова, новокаиновую блокаду, переливание крови.


Местно на ранних стадиях остеомиелитнческого процесса рекомендуют производить внутрикостное введение антибиотиков на новокаине с целью оборвать дальнейшее его развитие. В запущенных случаях также назначают внутрикостное введение антибиотиков в период предоперационной подготовки, чтобы подавить инфекцию и облегчить послеоперационное течение.


При остеомиелитах, сопровождающихся прогрессирующим разрушением кости, а также тяжелой септической интоксикацией, целесообразно наиболее раннее оперативное вмешательство. Выжидательное отношение к такого рода гнойным очагам совершеннонедопустимо. Оперативное лечение должно быть направлено на ликвидацию гнойно-некротического процесса путем удаления пораженных костей в пределах здоровых тканей. Для обеспечения хорошего стока гнойного экссудата и проведения секвестротомин разрезы делают по возможности широкие. Обнажение и удалениеочага поражения производят, как правило, поднадкостнично, так как восстановление костной ткани в дальнейшем идет в основном за счет надкостницы. Последнюю отделяют вместе с мягкими тканями. Трепанацию секвестральной коробки или кости осуществляют с помощью долот или фрез. Некротические костные стенки удаляют люэровскими щипцами, секвестры и разросшиеся грануляции – острой ложкой. Следует иметь в виду, что при удалении костных секвестров и некротических тканей целесообразно перед проведением кюретажа секвестральную полость хорошо промыть теплым раствором фурацилина, а затем обработать спирт-эфиром. По окончании операции полость вновь орошают спирт-эфиром и обильно присыпают тонкими пудрами сложных антисептических порошков с обязательным включением в них антибиотиков. Хорошее действие оказывают синтомициновая и стрептомициновая эмульсии, а также жидкая мазь А. В. Вишневского, которыми заливают рану и пропитывают марлевые дренажи.


Для обеспечения полного покоя оперируемой области и предупреждения переломов или смещения отломков накладывают гипсовую повязку, которую снимают после исчезновения острой воспалительной реакции. В ряде случаев делают окончатую гипсовую или шинно-гипсовую повязку. При гнойном остеомиелите трубчатых костей у овец и собак хороший результат дает орошение пораженных костномозговых полостей свежеприготовленным 2%-ным раствором хлорацида в сочетании с травертиновой подкормкой, которая стимулирует остеогенез и нормализует минеральный обмен.


При хронических формах остеомиелита лечение должно быть оперативным (секвестротомия) и сочетаться с антибиотиками и сульфаниламидными препаратами. Из физических методов лечения при подостро и хронически протекающем асептическом остеомиелите назначают ультрафиолетовое облучение в эритемных дозах, УВЧ, озокерито- и парафинолечение. Две последние процедуры в основном показаны после оперативных вмешательств в стадии затихания воспалительного процесса, при отсутствии выраженного нагноения и затеков.
Профилактика остеомиелитов сводится к возможно ранней и тщательной обработке ран и особенно открытых переломов.


← Переломы костей   Кариес →

Похожий материал по теме:

  • Фиброзный периостит. Фиброзный периостит. Заболевание характеризуется разростом фиброзной соединительной ткани со ст…

  • Токсический оссифицирующий остеопериостоз Токсический оссифицирующий остеопериостоз. В его основе лежит пролифератив…

  • Переломы костей Переломы костей – частичное или полное нарушение целости кости под влиянием какого-либо усилия, сопр…

  • Остит Остит – воспаление кости; в чистом виде встречается очень редко. Обычно в процесс вовлекаются почти все элемен…

  • Оссифицирующий периостит Оссифицирующий периостит характеризуется разрастанием костной ткани со стороны воспалившей…

Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток в результате опосредованного врожденным иммунитетом стерильного воспаления в микроокружении костного мозга — вовлечение внеклеточных нуклеотидов и пуринергической сигнализации следуют циркадному ритму кровообращения, и их количество увеличивается в ответ на стресс, воспаление, а также повреждение тканей/органов. Количество ГСПК в ПБ может увеличиваться до 100 раз после введения препаратов, вызывающих мобилизацию [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].Исходя из этого, фармакологическая мобилизация HSPCs использовалась в течение нескольких лет как удобная стратегия для получения этих клеток для гемопоэтического восстановления после гемопоэтической трансплантации [6, 7]. Очевидным преимуществом этой стратегии является то, что HSPC, мобилизованные в PB, относительно легко доступны и быстро приживаются после трансплантации. Было предложено несколько потенциальных механизмов для регуляции мобилизации, но требуется еще большая работа, чтобы пролить больше света на этот процесс.Таким образом, лучшее механистическое понимание поможет разработать более эффективные стратегии получения этих клеток для клинических целей. Наши группы уже несколько лет изучают роль врожденного иммунитета в этом процессе [8,9,10,11,12,13].

HSPC удерживаются в своих нишах в микроокружении костного мозга (КМ) за счет ретенционных сигналов, включающих главным образом взаимодействие рецепторов CXCR4 и VLA-4, присутствующих на их поверхности, с соответствующими лигандами, стромальным фактором 1 (SDF-1) и молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1) соответственно, которые экспрессируются в нишах стволовых клеток костного мозга [1, 2].Важность обеих осей удержания подтверждается тем фактом, что блокада либо CXCR4, либо VLA-4 низкомолекулярными антагонистами запускает быструю мобилизацию HSPCs в PB [3, 4]. Мобилизация HSPCs в PB также запускается в ответ на интенсивную физическую нагрузку, повреждение тканей/органов и введение определенных цитокинов (фактор мобилизации гранулоцитов, G-CSF) или хемокинов (бета-протеин, регулирующий рост, Gro-бета) [4,5]. ,6,7].

Накоплены доказательства того, что во всех этих случаях мобилизующий агент вызывает каскад событий в микроокружении БМ, который можно рассматривать как пример «стерильного воспаления».Согласно определению, стерильное воспаление – это воспалительный процесс, протекающий в данной ткани при отсутствии каких-либо микроорганизмов [8]. Однако, как и микробное воспаление, стерильное воспаление характеризуется активацией клеточных и растворимых элементов врожденного иммунитета, включая нейтрофилы и макрофаги, а также каскада комплемента (ComC) [8, 9]. На первом этапе стерильного воспаления активированные гранулоциты и моноциты, находящиеся в микроокружении костного мозга, высвобождают молекулы опасного молекулярного паттерна (DAMP), активные формы кислорода (АФК), протеолитические и липолитические ферменты и несколько провоспалительных цитокинов и хемокинов [8]. ,9,10,11,12].Медиаторы, высвобождаемые при стерильном воспалении, такие как DAMP и ROS, активируют древние ферментативные протеолитические каскады в микроокружении костного мозга, в основном каскад комплемента (ComC) [8, 11], но, кроме того, каскад коагуляции (CoaC) [13,14,15]. ]. Мыши с дефицитом некоторых элементов ComC (например, C5) плохо мобилизуют HSPC [16, 17]. Клинические данные также подтверждают важную роль активации ComC во время мобилизации пациентов [18].

Индукция стерильного воспаления в BM имеет решающее значение для (i) высвобождения HSPC из их ниш, (ii) проницаемости эндотелиального барьера BM-PB и (iii) выхода нейтрофилов и моноцитов в PB в процессе, который прокладывает способ для HSPC следовать градиенту мобилизации биоактивных фосфосфинголипидов (сфингозин-1-фосфат, S1P и церамид-1-фосфат, C1P), происходящих из PB [19,20,21].Выход HSPCs в лимфатические сосуды также направляется S1P и C1P [22].

Решающая роль S1P и C1P в выходе HSPC подтверждается тем фактом, что оба этих фосфосфинголипида создают сильные хемотаксические градиенты для HSPC через эндотелиальный барьер BM-PB уже в стационарных условиях [19]. Сохранение HSPCs в нишах BM также указывает на активный процесс удержания HSPCs, который противодействует этим градиентам. Кроме того, накоплены доказательства того, что мобилизация HSPC коррелирует с уровнем S1P в PB и нарушена у мышей с низким уровнем S1P в PB из-за дефицита сфингозинкиназы 1 [20] и повышена у мышей с дефицитом сфингозинкиназы 2, которые, как ни странно, имеют повышенный уровень S1P в плазме PB [23].

В этой редакционной статье мы представим все больше доказательств того, что важным триггером стерильного воспаления при БМ является высвобождение DAMP и АФК из активированных гранулоцитов и моноцитов Gr-1 + . И DAMP, и ROS являются основными активаторами ComC, задействуя маннан-связывающий лектин (MBL) путь активации ComC [11]. Решающими DAMP в этом процессе являются внеклеточные нуклеотиды, такие как АТФ, которые высвобождаются полуканалами паннексина, экспрессируемыми, например, на клеточных мембранах гранулоцитов и моноцитов [8, 11].Также этому процессу способствуют высвобождаемые из этих клеток АФК, а в микроокружении костного мозга неоэпитопы, экспонированные АФК, связывают встречающиеся в природе антитела (НАт) [24]. Как DAMP, так и комплексы неоэпитоп-NAb распознаются MBL, растворимым членом класса элементов врожденного иммунитета, известных как рецепторы распознавания образов (PRR) [8, 9, 11].

Активация гранулоцитов и моноцитов инициирует стерильное воспаление в костном мозге и запускает мобилизацию HSPC

Растущий объем данных демонстрирует решающее участие ComC, а также гранулоцитов и моноцитов в запуске мобилизации HSPC (рис.1). Ключевая роль гранулоцитов и моноцитов Gr-1 + в процессе мобилизации уже хорошо продемонстрирована в элегантных исследованиях, проведенных на мышах [25, 26]. Эти клетки являются важными клеточными компонентами врожденного иммунитета и активируются в микроокружении костного мозга путем промобилизации сигналов, высвобождаемых из поврежденных тканей, а также фармакологическими агентами, используемыми для мобилизации ГСПК. Как показано на рис. 1 и 2, они также являются клетками первого ответа в инициации стерильного воспаления, секретируя несколько протеолитических и липолитических ферментов [27, 28] и, что важно для темы данного обзора, также DAMP и ROS.В то время как роль протеолитических ферментов в ослаблении взаимодействий SDF-1-CXCR и VCAM-1-VLA между HSPC и их нишами была предложена другими группами [1, 2, 27], наши недавние данные указывают на то, что липолитический фермент фосфолипаза C β2 (PLC-β2), который высвобождается из гранулоцитов и переваривает гликозилфосфатидилинозитоловый якорь (GPI-A) в клеточных мембранах, играет решающую роль в высвобождении HSPC из ниш BM [28]. Чтобы объяснить этот эффект, CXCR4 и VLA-4, экспрессируемые на HSPC, включаются в мембранные липидные рафты для оптимального функционирования [29], а расщепляя GPI-A, PLC-β2 разрушает целостность липидных рафтов мембраны клеточной поверхности и, таким образом, ослабляет удержание HSPC. в БМ [28].Клетки, освобожденные из ниш BM, становятся восприимчивыми к хемотаксическим градиентам S1P и C1P, которые присутствуют в синусоидах BM [19,20,21].

Рис. 1

ComC играет важную роль в запуске мобилизации HSPCs зависимым от пути маннан-связывающего лектина (MBL). Промобилизующие стимулы активируют стерильное воспаление в микроокружении костного мозга и активацию каскада комплемента (ComC), что приводит к расщеплению С5 и образованию анафилатоксинов С5а и desArg С5а.Оба этих фрагмента расщепления C5 облегчают выход HSPCs в PB в ответ на градиенты S1P и C1P. Из трех путей активации ComC (классический, альтернативный и маннан-связывающий лектин, MBL) путь MBL играет, как мы сообщали [11], решающую роль в влиянии стерильного воспаления на микроокружение костного мозга и активации ComC

Рис. 2

Предлагаемая MBL-индуцированная модель запуска стерильного воспаления в BM. Мобилизующий агент (например, G-CSF) индуцирует секрецию молекул DAMP (например,г., АТФ) и АФК из клеток Gr-1 + (гранулоцитов или моноцитов). АТФ напрямую и АФК опосредованно (путем воздействия неоэпитопных антигенов в микроокружении костного мозга, которые распознаются встречающимися в природе антителами [Nabs] с образованием комплексов неоэпитоп-NAbs) распознаются MBL, что инициирует активацию ComC зависимым от MBL-MASP образом. . Фрагменты расщепления C5, анафилатоксины C5a и desArg C5a, облегчают выход HSPC из BM в PB, усиливая дальнейшую дегрануляцию гранулоцитов и ослабляя оси удержания BM в нишах стволовых клеток (путем высвобождения протеолитических и липолитических ферментов) и хемопривлечение гранулоцитов и моноцитов в PB, чтобы проложить путь для миграции HSPC через барьер BM-PB.В результате HSPC, высвобождаемые из своих ниш, следуют градиентам S1P и C1P, возникающим в PB. Параллельно MASP-1 также активирует CoaC. Выход HSPC из BM в PB негативно регулируется противовоспалительным действием HO-1 и аденозина. Красным цветом выделен АТФ, высвобождаемый из клеток Gr-1 + в виде DAMP, который способствует мобилизации, и продукт его деградации аденозин, оказывающий противоположное действие на процесс мобилизации

шагом в индукции стерильного воспаления и активации ComC является высвобождение DAMPs гранулоцитами и моноцитами [8, 11, 30,31,32,33].Наиболее важными DAMP, высвобождаемыми из этих клеток при их активации мобилизационными сигналами, являются АТФ [8, 11] и белок бокса 1 с высокой групповой подвижностью (HGMB-1) [8, 30]. АТФ секретируется через гемиканалы паннексина на клеточной поверхности [8, 11]. , 30]. В поддержку этого механизма мы наблюдали, что ингибирование каналов паннексина 1 пробенецидом приводит к ослаблению мобилизации HSPC (рукопись готовится). Также сообщалось, что за высвобождение DAMP ответственны два других механизма: один с участием коннексина 43, а другой с участием внеклеточных микровезикул (ExMVs) [8].Интересно, что мыши с дефицитом коннексина 43, как сообщалось, были плохими мобилизаторами [34], и потенциальная роль коннексина 43 в высвобождении АТФ может быть дополнительно ответственна за плохой статус мобилизации у этих мышей.

АТФ является хорошо известным вездесущим внутриклеточным источником молекулярной энергии, но, кроме того, она может также секретироваться в межклеточное пространство, где действует как важная сигнальная молекула в пуринергической передаче сигналов [35]. В отличие от АТФ, HGMB-1 является просто ядерным белком, который связывает ДНК не специфичным для последовательности способом и участвует в ремоделировании и изгибе хроматина [8].Как упоминалось выше, и АТФ, и HGMB-1 распознаются членом класса растворимых PRR, MBL [8, 11, 30, 31, 32, 33]. После связывания с DAMP MBL активирует ассоциированные с MBL сериновые протеазы MASP-1 и -2, которые инициируют активацию ComC (рис. 1 и 2). Из трех путей активации ComC — классического, альтернативного и MBL — последний играет, как мы сообщали, ключевую роль в индукции стерильного воспаления при BM и в запуске мобилизации HSPC. В поддержку этого механизма мы недавно сообщили, что мыши с дефицитом MBL (мыши MBL-KO) плохо мобилизуют HSPC [11].Напротив, мыши с дефицитом элементов классического пути активации ComC, такие как мыши C1q-KO, легко мобилизуются [36]. Наши косвенные результаты также указывают на то, что поддерживающую роль в процессе мобилизации играет альтернативный путь, поскольку у мышей, дефицитных по фактору В (элементу альтернативного пути активации ComC), также обнаруживается дефект в процессе мобилизации [37].

Параллельно с DAMP активированные гранулоциты и моноциты также выделяют АФК, которые, как уже упоминалось выше, путем окисления клеточных мембран на клетках в микроокружении КМ экспонируют неоэпитопы, распознаваемые НААТ класса IgM.NAb образуются без какой-либо предшествующей инфекции, вакцинации или воздействия других чужеродных антигенов и являются важными растворимыми компонентами врожденного иммунитета [9, 24]. Их физиологическая роль ограничивается действиями в качестве ключевых регуляторов распознавания неоэпитопов, экспонированных на поверхности поврежденных клеток. Как было показано ранее, такие комплексы неоэпитоп-NAb, как и DAMP, распознаются MBL [24, 31] и активируют ComC посредством активации MASP (рис. 2).

Из двух MASP, присутствующих в сыворотке (MASP-1 и -2), MASP-1, по-видимому, играет решающую роль в активации ComC [32].Кроме того, MASP-1 также участвует в активации КоаС путем превращения протромбина в тромбин, что объясняет, почему оба каскада активируются параллельно в процессе мобилизации [13,14,15]. Кроме того, сообщалось, что в процессе коагуляции тромбин проявляет С5-конвертазоподобную активность [38]. Следовательно, данные указывают на то, что скоординированные перекрестные помехи между обоими каскадами усиливают активацию дистальной части ComC путем расщепления C5 на биоактивные анафилатоксины C5a и desArg C5a.В случае дефицита проксимального С3-компонента комплемента тромбин-С5-конвертазная активность может также замещать функцию классической С5-конвертазной активности, обеспечиваемой активированными фрагментами расщепления С3 [13]. Это демонстрирует наличие избыточности в обеспечении активности С5-конвертазы как ComC (в его классической форме), так и CoaC (в его «активноподобной» форме). Кроме того, подтверждая это участие CoaC в процессе мобилизации, воздействие на мышей ингибитора тромбина гепарина оказывает негативное влияние на индуцированный G-CSF или AMD3100 выход HSPC из BM в PB [13].Это неудивительно, учитывая, что процессы воспаления и коагуляции активируются параллельно одинаковыми стимулами [8, 9].

Исходя из этого механизма, заключительным этапом стерильного воспаления в микроокружении костного мозга и активации ComC и CoaC во время мобилизации HSPCs является расщепление C5 на C5a и desArg C5a. На самом деле мыши с дефицитом С5 плохо мобилизуются [16]. Это убедительно подтверждает необходимость расщепления C5 и образования двух важных анафилатоксинов, C5a и desArg C5a, при выходе HSPC из BM в PB [16].Что также интересно, у мышей с дефицитом С5-компонента ComC также не обнаруживаются циркадные изменения циркуляции HSPCs в крови [39]. Открытый вопрос заключается в том, отражает ли этот циркадный выброс HSPC индукцию циркадных пиков стерильного воспаления в микроокружении костного мозга из-за гипоксии глубокого сна [39]. Фактически циркадная активация ComC была продемонстрирована другими исследователями [40].

Новая роль внеклеточных нуклеотидов и пуринергической передачи сигналов в инициировании стерильного воспаления в микроокружении костного мозга

Как упоминалось выше, АТФ, секретируемый Г-КСФ-активированными нейтрофилами и моноцитами, является ключевой молекулой DAMP, участвующей в индукции стерильного воспаления в костном мозге во время мобилизация HSPCs, приводящая к активации ComC зависимым от MBL образом [11].Однако, помимо того, что он служит лигандом DAMP для MBL, АТФ также участвует как часть пуринергической передачи сигналов в инициации нескольких других путей, контролирующих высвобождение HSPC из BM в PB, которые до сих пор полностью не изучены [35]. О биологических эффектах АТФ и других внеклеточных нуклеотидов как части пуринергической передачи сигналов в BM сообщалось для нормальных и лейкемических клеток [41, 42]. В дополнение к гемопоэтическим клеткам внеклеточные нуклеотиды и пуринергическая передача сигналов также модулируют функцию других компонентов BM, включая мезенхимальные клетки и эндотелиальные клетки [41].Таким образом, помимо относительно хорошо изученных эффектов основанных на пептидах факторов роста, цитокинов и хемокинов, низкомолекулярные внеклеточные нуклеотиды вносят значительное разнообразие в коллекцию известных участников стерильного воспаления и необходимы для лучшего понимания развития пре -натальное [43] и постнатальное кроветворение [41], а также перенос стволовых клеток [41, 42].

В целом, пуринергическая передача сигналов представляет собой эволюционно древний сигнальный механизм, регулирующий несколько аспектов клеточной биологии, таких как генерация хемотаксических сигналов и модуляция реакции врожденных и приобретенных иммунных клеток на воспалительные сигналы [35].Пуринергическая сигнализация участвует в гомеостазе организма и регулирует нейротрансмиссию, сердечную и сосудистую функции, агрегацию тромбоцитов и кроветворение [35]. Эти плейотропные функции регулируются АТФ и его метаболитами, такими как АДФ, АМФ и нуклеозид аденозин, а также другими нуклеотидами, такими как пиримидиновые нуклеотиды UTP, UDP и некоторыми производными нуклеотидов, такими как UDP-глюкоза [35, 41]. . После многих лет скептицизма пуринергическая передача сигналов в настоящее время широко признана, и несколько рецепторов клеточной поверхности были клонированы, и было показано, что они экспрессируются на клетках почти во всех тканях организма [35, 41].

На поверхности гемопоэтических клеток можно различить экспрессию как нуклеотид-, так и нуклеозид-активируемых рецепторов, принадлежащих к двум разным семействам пуринергических рецепторов, Р2 и Р1 [41]. Рецепторы P2 далее подразделяются на рецепторы метаботропных (P2Y) и ионотропных каналов (P2X) на основе структурных характеристик [35, 41]. Семейство рецепторов P2Y, включающее восемь рецепторов, которые были идентифицированы к настоящему времени (P2Y1, 2, 4, 6, 11, 12, 13 и 14), представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, и реагируют на стимуляцию АТФ, АДФ, УТФ, УДФ и УДФ-глюкоза [41].Семейство рецепторов ионотропных каналов P2X состоит из семи членов (P2X1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7), которые активируются АТФ, открывая канал для притока Ca 2+ , Na + и К + [35, 41]. Семейство рецепторов P1 состоит из четырех подтипов рецепторов, связанных с G-белком, A 1 , A 2A , A 2B и A 3 , которые активируются аденозином и его аналогами [35, 41].

Такое большое количество рецепторов и лигандов показывает сложность пуринергической сигнальной системы.Это также указывает на то, что АТФ, будучи основной молекулой DAMP, секретируемой активированными нейтрофилами и моноцитами, и триггером MBL-опосредованной активации ComC, может также влиять на некоторые другие ответы в клетках гемопоэтического микроокружения, взаимодействуя с соответствующими пуринергическими рецепторами [41]. ]. Кроме того, обработка АТФ во внеклеточном пространстве эктонуклеотидазами, такими как CD39 и CD73, приводящая к образованию метаболитов АТФ АДФ, АМФ и аденозина, генерирует новые биоактивные сигнальные молекулы во внеклеточном пространстве [41, 44].Во внеклеточном пространстве также присутствуют другие медиаторы пуринергической передачи сигналов, такие как UTP и UDP [35, 41, 42]. Данные свидетельствуют о том, что в дополнение к DAMP-активности АТФ существуют эффекты мобилизации внеклеточных нуклеотидов, которые напрямую не опосредованы АТФ. Например, мыши, подвергшиеся воздействию УДФ-глюкозы, которая непосредственно активирует рецептор P2Y14, мобилизуют долговременно репопулирующие гемопоэтические стволовые клетки в периферическую кровь, а животные с дефицитом P2Y14 демонстрируют ускоренное старение HSPC в ответ на радиационный стресс, химиотерапию и нормальный физиологический процесс старения [44].

Интересно, что наши самые последние результаты показывают, что, хотя введение АТФ усиливает мобилизацию HSPC, его конечный метаболит аденозин оказывает противоположное действие (рукопись в процессе подготовки). Аденозин хорошо известен своим иммунодепрессивным и противовоспалительным действием [45]. Учитывая, что мобилизация HSPCs требует индукции стерильного воспаления в микроокружении BM, противовоспалительный эффект аденозина объясняет этот ингибирующий феномен. Более того, АТФ высвобождается клетками в гораздо более высоких концентрациях, чем УДФ-глюкоза, что указывает на более важную роль этого внеклеточного нуклеотида в процессе мобилизации [8, 44].Более того, поскольку АТФ не взаимодействует с рецептором P2Y14 [44], это указывает на то, что АТФ может влиять на процесс мобилизации другими способами, помимо своей активности DAMP, путем взаимодействия с другими рецепторами семейства пуринергических сигналов.

Необходима дополнительная работа по фенотипированию ниш стволовых клеток костного мозга для экспрессии пуринергических рецепторов. Однако ниша гемопоэтических стволовых клеток остается не до конца определенной и описывается конкурирующими моделями [46, 47]. Недавние исследования показывают, что эта ниша является периваскулярной (SDF-1 + и KL + ), частично созданной мезенхимальными стромальными клетками и эндотелиальными клетками, и часто, но не всегда, расположена вблизи трабекулярной кости [46].Хотя HSC расположены вокруг периваскулярных клеток, было высказано предположение, что ранние лимфоидные предшественники связаны с остеобластной нишей [46]. Кроме того, также было предложено существование отдельных ниш для различных субпопуляций ГСК, включая покоящиеся нестин брайт NG2 + артериолярные и пролиферативные нестин дим Lepr + синусоидальные ниши [46, 47]. В целом, влияние пуринергической передачи сигналов на поддержание целостности этих ниш в стационарных условиях и во время мобилизации требует дальнейшего изучения.Кроме того, учитывая роль остеокластов в мобилизации [48], внеклеточные нуклеотиды могут влиять на биологические функции этих клеток.

В частности, поскольку было высказано предположение, что бета-адренергическая передача сигналов участвует в выходе HSPC в кровоток [49] и поскольку пуринергическая передача сигналов участвует в нейротрансмиссии в дополнение к катехоламину и ацетилхолину [35], необходимы дальнейшие исследования для объяснения потенциальное взаимодействие между пуринергической передачей сигналов и передачей сигналов других нейротрансмиттеров в процессе мобилизации.Как упоминалось выше, также будет интересно увидеть влияние внеклеточных нуклеотидов на циркадный ритм высвобождения стволовых клеток из BM в PB.

На основании всех этих соображений участие пуринергической передачи сигналов в поддержании нормального и вызванного стрессом кроветворения нуждается в переоценке. Это жизнеспособная задача, особенно с учетом того, что теперь доступны дополнительные модели нокаутированных животных. Кроме того, в настоящее время доступны несколько новых и более специфичных низкомолекулярных модуляторов передачи сигналов семейства пуринергических рецепторов, а также эктонуклеотидазы CD39 и CD73, которые расщепляют АТФ во внеклеточном пространстве до его активных метаболитов, включая аденозин.

Ингибиторы стерильного воспаления как негативные регуляторы мобилизации HSPC

Поскольку индукция стерильного воспаления имеет решающее значение для запуска процесса мобилизации HSPC [11], противовоспалительное лечение будет иметь противоположный эффект. Как упоминалось выше, внеклеточный продукт деградации АТФ аденозин является важным известным противовоспалительным медиатором [45], который, как мы недавно наблюдали, ингибирует выход HSPCs в PB. Поскольку аденозин вырабатывается во внеклеточном пространстве с помощью эктонуклеотидазы CD73, мы ожидаем, что мыши CD73-KO, у которых не происходит превращение AMP в аденозин во внеклеточном пространстве, должны быть легкими мобилизаторами.

Другим важным ингибитором мобилизации стволовых клеток, противодействующим стерильному воспалению костного мозга, является гемоксигеназа 1 (HO-1), и одним из ее продемонстрированных эффектов является ингибирование миграции клеток [50]. HO-1 является индуцируемым ферментом, который активируется в микроокружении костного мозга в ответ на несколько стимулов окислительного стресса [51, 52, 53, 54, 55]. Противовоспалительные и анти-ComC активационные эффекты HO-1 были очень хорошо продемонстрированы на модели мышей с дефицитом HO-1, а также в случае дефицита HO-1 у человека.В обоих этих случаях ComC становится гиперактивированным из-за отсутствия уравновешивающего ингибирующего эффекта HO-1 [54]. Демонстрируя ингибирующий эффект HO-1 на мобилизацию стволовых клеток, мы сообщили, что (i) мыши с дефицитом HO-1 легко мобилизуют HSPCs [52] и (ii) усиление HO-1 в линиях гемопоэтических клеток с использованием низкомолекулярные активаторы снижают хемотаксис клеток, в то время как внутриклеточное подавление HO-1 имеет противоположный эффект [52]. Сходные эффекты мы наблюдали при модификации экспрессии HO-1 в нормальных клетках мыши и человека, обогащенных HSPCs [52, 56].

Исходя из этой логики, ингибирование образования аденозина во внеклеточном пространстве костного мозга, например, путем ингибирования эктонуклеотидазы CD73, экспрессируемой на поверхности клеток костного мозга, или подавление НО-1 с помощью низкомолекулярных ингибиторов этого фермента способствуют стерильному воспалению в микроокружении БМ и облегчают выход ГСПК из БМ в ПБ. Также необходима дальнейшая работа, чтобы увидеть, как внеклеточные нуклеотиды и пуринергическая передача сигналов влияют на экспрессию CD73 и HO-1 в BM и какие рецепторы, участвующие в этих эффектах, являются потенциальными терапевтическими мишенями.

Процессы стерильного воспаления | The Journal of Immunology

Abstract

Стерильное воспаление возникает при острых состояниях, таких как ишемия, реперфузия и артрит, вызванный кристаллами, а также при хронических заболеваниях, таких как легочные заболевания, вызванные частицами, и атеросклероз. Триггеры стерильного воспаления все еще идентифицируются, и пути, передающие стерильные воспалительные сигналы, не совсем ясны. Большинство врожденных иммунных путей, которые обнаруживают инфекцию, участвуют в стерильном воспалении, хотя существуют различные сигнальные пути стерильного воспаления.Возникновение иммунной патологии после стерильного воспаления зависит от баланса путей индуцированного воспаления и разрешения. Дальнейшая идентификация молекулярных механизмов стерильного воспаления приведет к созданию новых терапевтических средств для лечения ряда заболеваний.

За последние два десятилетия наше понимание врожденного иммунитета значительно расширилось. Хотя многое из того, что было изучено, было получено в результате изучения того, как патогены вызывают воспаление, стало очевидным, что немикробные активаторы вызывают воспаление.При определенных состояниях, таких как травма, воспалению способствуют как немикробные, так и микробные активаторы. В этом кратком обзоре мы обсуждаем состояния, возникающие в результате стерильного воспаления, триггеры этих состояний, сигнальные пути стерильного воспаления, последствия стерильного воспаления и потенциальные направления для будущих исследований.

Состояния, возникающие в результате стерильного воспаления

Острые состояния, возникающие в результате стерильного воспаления, включают ишемическое реперфузионное повреждение (ИРИ), травму, воспаление, вызванное кристаллами, и воздействие токсинов.ИРИ — это состояние, при котором кровоснабжение органа резко прекращается, а затем восстанавливается (1). Повреждение тканей возникает в результате исходной гипоксии, а также восстановления кровотока и реоксигенации, что усугубляет воспаление. Острый инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, острая почечная недостаточность и трансплантация паренхиматозных органов — все это состояния, при которых возникает ИРИ. Некоторые из этих заболеваний (например, инфаркты миокарда и головного мозга, острая почечная недостаточность) могут иметь общую патологическую патологию, такую ​​как атеросклероз, при котором острый разрыв атеросклеротической бляшки или тромбоэмболия приводят к прекращению кровотока.В случае трансплантации органа забор и получение органа приводят к ишемическому повреждению тканей, которое сопровождается дополнительным воспалением после имплантации реципиенту при восстановлении кровоснабжения органа.

Отложение кристаллов в суставах приводит к подагрическому артриту и вызывает классические клинические признаки воспаления, включая покраснение, боль, жар, отек и потерю функции. Токсины, такие как ацетаминофен или яд кобры, вызывают повреждение печени и мышц соответственно.Травма, в том числе размозжение, вызывает внезапную воспалительную реакцию, а эндогенные и микробные триггеры (в результате воздействия бактерий) могут способствовать воспалению в этом контексте. Как запускается стерильное воспаление, обсуждается в следующем разделе.

Хронические состояния, вызывающие стерильное воспаление, включают вызванные частицами заболевания легких, такие как асбестоз и силикоз; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз; некоторые причины хронической сердечной недостаточности; и некоторые случаи опухолей (2, 3).Исследования на стерильных мышах свидетельствуют о том, что микробы не являются существенными для развития экспериментального атеросклероза (4). При атеросклерозе хроническое отложение холестерина в артериальной стенке вызывает реакцию повреждения, характеризующуюся рекрутированием иммунных клеток, включая макрофаги, дендритные клетки (ДК), Т-клетки и В-клетки, что приводит к развитию атеросклеротических бляшек, которые признак болезни.

Триггеры стерильного воспаления

Клеточный некроз, возникающий в результате острого или хронического воспаления, приводит к высвобождению иммунных триггеров, которые обычно «скрыты» в состояниях покоя.Это контрастирует с апоптозом, который является результатом организованной программы гибели клеток и, как правило, иммунологически молчалив. Действительно, некротические клетки вызывают нейтрофильную инфильтрацию при введении в брюшину мышей (5), что указывает на то, что разрыв плазматических мембран высвобождает внутриклеточное содержимое, которое активирует воспаление.

Теоретически предполагаемый триггер стерильного воспаления должен соответствовать следующим критериям. Во-первых, уровни триггера должны коррелировать с иммунной активацией в экспериментальной модели стерильного воспаления или в соответствующих клинических образцах.Во-вторых, триггер должен вызывать провоспалительную реакцию в культивируемых клетках, таких как макрофаги или ДК. В-третьих, триггер должен вызывать воспалительную реакцию после инъекции здоровым хозяевам. Должны также быть продемонстрированы доказательства того, что триггер не контаминирован микробными мотивами (например, LPS). Эти последние два критерия требуют модификации двухступенчатыми активаторами (например, теми, которые стимулируют инфламмасому [см. следующий раздел] после праймирования другим триггером, таким как TNF-α) (6).Наконец, воспалительную реакцию следует купировать блокадой рецептора или ингибированием сигнального пути триггера. Этот последний критерий зависит от того, известны ли рецептор и нижестоящие сигнальные пути триггера.

Триггеры стерильного воспаления можно условно разделить на внутриклеточные и те, которые происходят из внеклеточного матрикса (рис. 1А, таблица I). Внутриклеточные триггеры включают ядерные белки (например, высокоподвижный групповой блок 1 [HMGB1]), митохондриальную ДНК и пептиды, мочевую кислоту и клеточные шапероны (например,г., белки теплового шока). Исследования предоставили доказательства того, что HMGB1 соответствует нескольким из вышеперечисленных критериев триггера стерильного воспаления. В частности, HMGB1 повышен в мышиных моделях IRI почек (7, 8). Кроме того, транслокация HMGB1 из ядра в цитоплазму прекращается при лечении этилпируватом, и это лечение значительно снижает воспаление в модели IRI почек (7). Важно отметить, что введение рекомбинантного HMGB1 здоровым мышам вызывает системный воспалительный ответ (7).Другое исследование также показало, что уровни HMGB1 повышаются после IRI почек и что введение анти-HMGB1 Ab уменьшает воспаление, тогда как введение рекомбинантных HMGB1 усугубляет воспаление во время IRI почек (8). Кроме того, это последнее исследование продемонстрировало, что мыши TLR4 -/- защищены от IRI почек и нечувствительны к эффектам манипуляций с HMGB1. Недавние исследования также выявили участие HMGB1 в IRI печени (9). В частности, экспрессия TLR4 в гепатоцитах важна для высвобождения HMGB1, что способствует воспалению в печени (10).

РИСУНОК 1.

( A ) Пути стерильного воспаления. Различные повреждения вызывают стерильное воспаление. Это приводит к высвобождению триггеров воспаления, которые ощущаются иммунными (например, ДК или макрофагами) или некроветворными клетками (например, эндотелиальными или эпителиальными клетками). Эти клетки реагируют на триггер различными путями: некоторые из них являются общими с путями, которые реагируют на микробы, тогда как другие отличаются от стерильного воспаления (например, RAGE и IL-1α). Индукция стерильного воспаления приводит к механизмам репарации, которые опосредованы макрофагами, очищающими некротические или апоптотические нейтрофилы и продуцирующими факторы, усиливающие рассасывание (т.например, резолвины, TGF-β) или рост кровеносных сосудов в этой области (например, VEGF). Имеются данные о том, что IL-4, продуцируемый эозинофилами, воспринимается FAP как опосредующее восстановление после острого некроза скелетных мышц. Активация стерильного воспаления может также усиливать адаптивные иммунные реакции, как в случае трансплантации органов. Молекулярные пути, с помощью которых стерильное воспаление усиливает адаптивный иммунитет, еще предстоит полностью выяснить. ( B ) Терапевтическая парадигма: локализованное ингибирование воспалительных триггеров может уменьшить воспаление без ущерба для системных врожденных иммунных путей, необходимых для защиты от инфекции.Поскольку между стерильным воспалением и воспалением, воспринимаемым микробами, существует несколько общих путей, таргетная локальная терапия, направленная на триггеры, может уменьшить воспаление, не нарушая защиту хозяина от инфекции. Такая стратегия может быть полезной при локализованном стерильном воспалении, возникающем при заборе и имплантации органов. В этом случае орган можно лечить до имплантации. HSP, белок теплового шока.

Таблица I. Триггеры воспаления, передача сигналов и сопутствующие заболевания

Митохондриальные компоненты, включая митохондриальные пептиды или ДНК, запускают стерильное воспаление.Митохондрии — это органеллы, которые, возможно, произошли от бактерий, существовавших в симбиотических отношениях с клеткой-хозяином. Следовательно, высвобождение митохондриальных компонентов во время некроза может привести к активации воспалительных путей, которые обычно стимулируются микробами. Одно исследование показало, что митохондриальная ДНК высвобождается в плазму пациентов, перенесших травматическое повреждение (11). Митохондриальные компоненты стимулируют воспалительные реакции в нейтрофилах, а перенос митохондриальных компонентов грызунам вызывает системный воспалительный ответ.Кроме того, активность митохондриальных компонентов снижается либо за счет ингибирования рецептора формилпептида 1, либо за счет TLR9, что указывает на то, что митохондриальные компоненты, вызывающие воспаление, представляют собой либо формилированные пептиды, либо ДНК. Другие митохондриальные компоненты (например, АТФ) также могут усиливать воспалительные реакции. Имеются данные о том, что АТФ сигнализирует через пуринергический рецептор PX27 в сочетании с активацией TLR, вызывая воспаление через инфламмасому (см. следующий раздел) (12). Это указывает на то, что АТФ усиливает воспаление, стимулируя воспалительную реакцию, а не является одновременно необходимым и достаточным для индукции стерильного воспаления.АТФ может высвобождаться из цитозоля нейтрофилов и тромбоцитов в дополнение к митохондриям (обзор в ссылке 13). В целом митохондриальные формилированные пептиды и ДНК соответствуют критериям стерильных триггеров воспаления.

Два сообщения указывают на то, что F-актин, компонент цитоскелета, действует как лиганд для рецептора лектина c-типа CLEC9A (14, 15), который, как было показано, экспрессируется DCs и активируется мертвыми клетками (16) . Однако остается неизвестным, вызывает ли F-actin стерильное воспаление в соответствующих моделях in vivo.

Компоненты внеклеточного матрикса, в том числе гиалуронан (HA), гликозаминогликан, продуцируемый мезенхимальными клетками, вызывают стерильное воспаление. В состоянии покоя ГК находится в форме с высокой массой, но во время воспаления она расщепляется на более мелкие фрагменты (135 кДа), которые, как было показано, активируют макрофаги через TLR2 и TLR4 in vitro (17). В модели стерильного воспаления легких, при котором мышам вводят блеомицин, индуцируются уровни ГК и снижается воспаление у мышей с дефицитом TLR2 и TLR4 (17).Однако ГК важна для разрешения стерильного воспаления, вызванного блеомицином, потому что мыши, у которых высокомолекулярная ГК сверхэкспрессируется на эпителиальных клетках легких, обладают защитой от повреждения легких (17). Однако роль, которую ГК играет в разрешении воспаления, может зависеть от его контекста, поскольку сверхэкспрессия ГК в миофибробластах легких усиливает тяжелый фиброз легких после введения блеомицина (18). В целом, есть доказательства того, что ГК способствует стерильному воспалению в легких, но также может способствовать разрешению воспаления.Дифференциальные эффекты ГК могут отражать ее клеточный источник и молекулярную массу.

Мочевая кислота вырабатывается всеми клетками и является продуктом метаболизма пуринов. При некрозе клеток повышенная концентрация мочевой кислоты способствует образованию кристаллов моноурата натрия (МУН) при воздействии внеклеточного натрия. Хотя формально это не доказано экспериментально, это может объяснить, почему физиологические уровни циркулирующей мочевой кислоты не связаны с воспалением. MSU активирует DCs in vitro, активируя костимулирующие молекулы и продуцируя провоспалительные цитокины, такие как IL-1β и TNF-α (19).Прямая инъекция MSU в брюшину мышей индуцирует рекрутирование нейтрофилов in vivo, воспалительную реакцию, которая прекращается у мышей IL-1R -/- и MyD88 -/- (5). В этой модели для воспаления необходима экспрессия IL-1R на клетках, не происходящих из костного мозга. Используя трансгенных мышей, у которых сверхэкспрессируется уриказа, было продемонстрировано, что мочевая кислота необходима для воспаления, вызванного инъекцией некротических клеток (20). Мочевая кислота также активирует инфламмасому NLPR3 (см. следующий раздел), чтобы индуцировать продукцию IL-1β (21).В целом, имеются четкие доказательства того, что мочевая кислота является триггером стерильного воспаления.

Клетки, которые повреждены, но еще не подверглись некрозу, посылают сигналы, воспринимаемые иммунной системой. Например, повреждение ДНК в результате онкогенеза приводит к усилению лигандов NKG2D, которые воспринимаются рецепторами NKG2D на NK-клетках и инициируют противоопухолевый иммунитет (22, 23). Хотя этот путь не обязательно является результатом некроза ткани, это механизм, посредством которого клеточное повреждение предупреждает иммунную систему.

Таким образом, существует несколько триггеров стерильного воспаления. Однако вполне вероятно, что многие другие еще предстоит идентифицировать. Большинство исследований было сосредоточено на изучении одного триггера, когда вероятно, что несколько факторов могут способствовать и синергизировать, чтобы вызвать воспаление. Непредвзятые подходы (например, протеомика или геномика) могут потребоваться для выявления новых воспалительных триггеров при стерильном воспалении. Такие подходы использовались для выявления триггеров воспаления в экспериментальных моделях трансплантации органов (24).

Сигнальные пути стерильного воспаления

Эволюция иммунной системы, вероятно, была обусловлена ​​потребностью защищаться от патогенов. Хотя некоторые стерильные воспалительные состояния были очевидны на протяжении многих веков (например, травмы и подагра), некоторые явления возникли в результате модернизации нашего общества (например, трансплантация органов и атеросклероз). Имеющиеся данные указывают на то, что пути, которые развились в ответ на инфекцию, также используются для ответа на немикробные триггеры, хотя существуют некоторые разные пути.

TLR являются одними из основных рецепторов врожденного иммунитета, которые участвуют в качестве медиаторов определенных стерильных воспалительных состояний. Эти врожденные иммунные рецепторы реагируют на широкий спектр микробных мотивов и экспрессируются внутри клетки или на клеточной поверхности как гемопоэтических, так и негематопоэтических клеток (rev. Ref. 25). TLR2 и TLR4 вовлечены в IRI, особенно в моделях лигирования коронарных артерий и моделях острого повреждения почек (26–29). Было показано, что в обеих моделях TLR2 и TLR4 передают сигналы через адаптер сигналов MyD88, способствуя воспалению.В модели IRI почек TLR4 на эпителиальных клетках способствует воспалению (26). Более того, ингибирование TLR2 может снижать ИРИ почек у мышей (30). В сердце кардиомиоциты и сосудистые клетки экспрессируют TLR, и было показано, что эти клетки трансдуцируют воспалительные реакции, по крайней мере, in vitro (31, 32). TLRs участвуют в острых стерильных воспалительных состояниях, а также хронических стерильных сосудистых заболеваниях, поскольку TLR2, TLR4 и MyD88 усиливают развитие атеросклероза у мышей (33-35).В моделях IRI печени TLR4 имеет решающее значение для воспаления, однако этот эффект не зависит от MyD88 и зависит от IRF-3 (36). Как указано выше, HMGB1 участвует в повреждении печени посредством передачи сигналов TLR4 на гепатоцитах (37, 38). Хотя модели IRI печени, вероятно, стерильны, возможно, что микробные мотивы комменсальных бактерий, таких как LPS, попадают в печеночный кровоток с индукцией ишемии. Ацетаминофен-индуцированное повреждение печени требует наличия TLR9, TLR, который экспрессируется в эндосомах посредством передачи сигналов в синусоидальных эндотелиальных клетках.Наконец, TLR3, другой TLR, экспрессируемый в эндосомах, который обычно отвечает на двухцепочечную вирусную РНК, необходим для воспаления макрофагов после стимуляции некротическими нейтрофилами, что указывает на то, что TLR3 может реагировать на эндогенную РНК (39). Однако последствия этого открытия in vivo были проверены на экспериментальных моделях септического перитонита, которые не являются стерильными воспалительными моделями (39).

Инфламмасома представляет собой многобелковый внутриклеточный комплекс, который при активации своих рецепторов, NOD-подобных рецепторов (NLR), приводит к рекрутированию связанного с апоптозом пятнистого белка, содержащего домен рекрутирования каспазы (ASC).Это приводит к активации каспазы-1 и продукции зрелого IL-1β. Пациенты, которые умирают от острого инфаркта миокарда, обнаруживают экспрессию ASC, подразумевая, что инфламмасомы могли способствовать патологии (40). Кроме того, у мышей ASC -/- наблюдается повышенная функция сердца после IRI сердца посредством лигирования коронарных артерий по сравнению с мышами дикого типа (WT) (40). Хотя размеры инфаркта были одинаковыми между группами, степень фиброза была меньше у мышей ASC -/- по сравнению с мышами WT, что указывает на то, что инфламмасома важна для эффективного разрешения воспаления (40).Это исследование также обнаружило доказательства того, что передача сигналов инфламмасомы в клетках костного мозга и некроветворных, резидентных клетках сердца (например, кардиомиоцитах) способствует стерильному воспалению после ИРИ сердца. В дополнительном исследовании образование ASC происходило у мышей, подвергшихся постоянной перевязке коронарной артерии с последующим острым инфарктом миокарда (41). Каспаза 1 активируется в кардиомиоцитах, которые подвергаются ишемии или комбинированным эффектам активации ЛПС и стимуляции АТФ in vitro (41).Кроме того, in vivo ингибирование рецептора P2X7, пуринергического рецептора, который реагирует на внеклеточный АТФ увеличением притока K + , уменьшает размер инфаркта в модели острого инфаркта миокарда у мышей (41). Следовательно, эти два исследования показывают, что инфламмасома необходима для стерильного воспаления в моделях острой сердечной ишемии.

NOD-, LRR- и домен пирина, содержащий 3 (NLRP3), является одним из наиболее изученных NLR при стерильном воспалении. В хронической мышиной модели сердечного воспаления, вызванного избыточной экспрессией кальцинейрина в миокарде, было отмечено повышение активности IL-1β и NLRP3 (42).Важно отметить, что генетическая абляция NLRP3 уменьшает воспаление и улучшает сердечную функцию в этой модели (42). NLRP3 также был вовлечен в атеросклероз. В частности, кристаллы холестерина активируют NLRP3 in vitro; когда LDLr -/- (склонных к атеросклерозу) мышей восстанавливают костным мозгом NLRP3 -/- , у них наблюдается сниженный атеросклероз по сравнению с мышами, восстанавливаемыми костным мозгом дикого типа (43). NLRP3 вовлечен в другие стерильные воспалительные заболевания, включая воспаление легких, вызванное механическим растяжением.В этом последнем случае исследование показало, что вызванное вентилятором повреждение легких у мышей приводит к повышенному высвобождению реактивного окислительного стресса из митохондрий, что в сочетании с передачей сигналов TLR4 активирует NLRP3 для продукции IL-1β и воспаления легких (44), что согласуется с другие недавние сообщения как у людей, так и у мышей (45, 46). Другое исследование показало, что митохондрии, высвобождаемые из некротических клеток, активируют NLRP3 в макрофагах in vitro, а NLRP3 необходим для максимального воспаления после ИРИ почек (12).Наконец, NLRP3 также способствует воспалению при остром воспалении печени, вызванном воздействием ацетаминофена (47), и есть доказательства того, что NLRP3 важен для воспаления, вызванного частицами (48). Таким образом, NLRP3 был вовлечен в несколько стерильных воспалительных состояний. Неизвестно, способствуют ли другие инфламмасомы, например, отсутствующие в меланоме 2, которая реагирует на ДНК, стерильному воспалению.

Не все стерильные воспалительные реакции задействуют рецепторы, которые, как известно, реагируют на патогены.Таким рецептором является рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE). Этот рецептор представляет собой трансмембранный белок типа 1, который экспрессируется на низких уровнях в эндотелиальных клетках сосудов, кардиомиоцитах и ​​иммунных клетках (например, нейтрофилах, ДК и лимфоцитах). Он реагирует на различные лиганды (например, конечные продукты повышенного гликирования, ДНК, РНК, белки HMGB1, S100 и слои β-фибрилл). RAGE был вовлечен в сердечную ИРИ (49) и в развитие атеросклероза (50).

Высвобождение биоактивных цитокинов из некротических клеток происходит при стерильном воспалении и усиливает воспалительную реакцию.В частности, IL-1α высвобождается из некротических клеток и воспринимается IL-1R, чтобы индуцировать продукцию хемокинов, привлекающих нейтрофилы (например, CXCL1) в мезотелиальных клетках (51). В мышиной модели, в которой воспаление было вызвано инъекцией кристаллов MSU в брюшину, ингибирование IL-1 с помощью ингибирующего антитела или инъекции MSU мышам IL-1R -/- снижает рекрутирование нейтрофилов в брюшину (52). Та же группа исследователей впоследствии обнаружила, что инъекция некротических клеток Т-клеточной лимфомы в брюшину мышей индуцирует рекрутирование нейтрофилов посредством IL-1α-зависимого (но IL-1β-независимого) механизма (5).IL-1α также усиливает адаптивный иммунитет после стерильного воспаления, как показано в экспериментальной модели, в которой человеческая коронарная артерия имплантируется иммунодефицитной мыши, которую воссоздают аллогенными человеческими РВМС (53). В этой модели IL-1α присутствует в эндотелиальных клетках, выстилающих артерию человека, и ингибирование IL-1α уменьшает последующую инфильтрацию Т-клеточного трансплантата (53). Это исследование также указывает на то, что стерильные пути воспаления могут усиливать последующий адаптивный иммунитет. Недавнее исследование предоставило доказательства того, что внутриклеточный про-ИЛ-1α не проявляет активности после высвобождения из некротических клеток, если только он не преобразуется в активную форму (54).Это исследование также показало, что высвобождение IL-1α контролируется внутриклеточным IL-1R2, который предотвращает расщепление IL-1α. Кроме того, клетки, вызывающие воспаление после некроза (например, гладкомышечные клетки сосудов), либо не экспрессируют IL-1R2, либо имеют признаки активации каспазы 1, что устраняет эффекты IL-1R2 (54).

Разрешение стерильного воспаления

Независимо от того, является ли воспаление стерильным или микробным по происхождению, иммунопатология будет развиваться без эффективного восстановления и разрешения (подробно рассмотрено в Ref.55). Одними из первых клеточных медиаторов стерильного воспаления являются нейтрофилы, которые являются домом для участков стерильного воспаления в течение нескольких часов после травмы и образуют кластеры, как недавно было показано динамической двухфотонной визуализацией в мышиных моделях сердечной ИРИ и ожоговой травмы (56, 57). . Нейтрофилы представляют собой короткоживущие клетки, которые распространяют первоначальный воспалительный ответ. Эффективное разрешение воспаления требует, чтобы эти клетки были эффективно очищены после того, как они подверглись апоптозу или некрозу. Кроме того, важно, чтобы рекрутирование большего количества нейтрофилов в очаг воспаления подавлялось для эффективного разрешения воспаления.В связи с этим апоптотические нейтрофилы секретируют медиаторы (например, аннексин А1), которые могут нарушать дальнейшее рекрутирование нейтрофилов. Кроме того, нейтрофилы активируют сигналы (например, сфингозин-1-фосфат), которые усиливают поглощение макрофагами, процесс, называемый эффероцитозом (58). Высвобождение внеклеточного аденозина, происходящее при ИРИ, также ослабляет воспаление, возможно, за счет стабилизации индуцируемого гипоксией фактора, который способствует переключению на гликолитический метаболизм (59). Макрофаги обычно следуют за нейтрофилами в очаги воспаления и изначально потенцируют воспалительную реакцию.Однако макрофаги являются динамическими клетками, и они могут изменить свой фенотип на тот, который увеличивает разрешение. Действительно, транскрипционный анализ, сравнивающий макрофаги, выделенные либо в фазе воспаления, либо в фазе разрешения перитонита мышей, показал, что макрофаги в фазе разрешения экспрессируют гены, такие как TIM-4 и TGF-β, которые участвуют в восстановлении тканей и удалении воспалительных клеток (60). ). Макрофаги также секретируют VEGF, который усиливает тканевой ангиогенез и восстановление кислорода в гипоксической ткани, а также иммуносупрессивные цитокины (например,g., IL-10), что может способствовать рекрутированию регуляторных Т-клеток, которые дополнительно способствуют разрешению воспаления. Наконец, макрофаги секретируют медиаторы проразрешения, такие как lipoxins и resolvins, которые усиливают разрешение воспаления (rev. Ref. 61).

Хотя макрофаги участвуют в разрешении воспаления, недавнее исследование показало, что эозинофилы, которые секретируют IL-4, а не макрофаги, необходимы для устранения острого мышечного воспаления, вызванного токсином кобры (62).IL-4, продуцируемый эозинофилами, ощущается фиброзно-адипогенными клетками-предшественниками (FAP), специфическими стволовыми клетками, участвующими в регенерации мышечных клеток, которые усиливают способность FAP очищать некротические клетки и индуцировать пролиферацию и регенерацию мышечных клеток (62). Неизвестно, имеет ли отношение этот путь разрешения воспаления к другим формам стерильного воспаления.

Имеются сообщения о том, что эндогенные триггеры врожденного иммунитета могут стимулировать специфические рецепторы, которые, как известно, не реагируют на патогены, для подавления стерильного воспаления.Например, CD24 является гликозил-фосфоинозитол-заякоренным белком, который обеспечивает костимуляцию Т-клеток, но в сочетании с лектином (Siglec-10) он также сигнализирует об ослаблении стерильного воспаления (63). В частности, передача сигналов CD24-Siglec-10 подавляет стерильное воспаление после острого повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, возможно, путем ингибирования сигналов, опосредованных HMGB1 или белками теплового шока (63). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, насколько широко этот путь применим к другим формам стерильного воспаления.

Активация адаптивного иммунитета стерильным воспалением: случай трансплантации органов

До тщательного изучения молекулярных и клеточных путей врожденного иммунитета постулировалось, что активация врожденного иммунитета усиливает индукцию адаптивных иммунных ответов (64). Последующая работа с использованием модельных АГ показала, что это так (65), и она была расширена до инфекционных моделей (обзор в ссылке 66). Хотя активация врожденного иммунитета во время стерильного воспаления предупреждает хозяина о наличии вредного стимула, который может привести к репаративной реакции, утверждалось, усиливает ли это индукцию адаптивного иммунитета по сравнению с воспалением, вызванным патогеном.Пример трансплантации органов показывает, что стерильное воспаление может усиливать адаптивный иммунитет. В этом контексте одно исследование предоставило доказательства того, что повторное начало ИРИ приводило к острому отторжению аллотрансплантатов сердца, которые были приняты реципиентом в течение >50 дней (67). В другом исследовании коронарные артерии человека были имплантированы иммунодефицитным мышам-хозяевам, которые были воссозданы аллогенными МКПК человека (68). Нарастающее гипоксическое повреждение артериального трансплантата перед имплантацией приводило к увеличению рекрутирования Т-клеток в трансплантат (68).Поскольку в обоих этих исследованиях использовались модели стерильного воспаления при трансплантации, они указывают на то, что наличие или степень ИРИ усиливает антидонорский, адаптивный Т-клеточный ответ, и предоставляют доказательства того, что стерильное воспаление усиливает адаптивный иммунитет. Ясно, что есть клинические доказательства того, что увеличение времени ишемии донора и, следовательно, ИРИ усиливает острое и хроническое отторжение (69). Кроме того, клиническое исследование показало, что ИРИ приводит к миграции клеток врожденного иммунитета в аллотрансплантаты почек, что предшествует рекрутированию Т-клеток (70).Таким образом, в случае трансплантации органов есть данные о том, что стерильное воспаление усиливает адаптивный иммунитет. Не установлено, происходит ли это при других формах стерильного воспаления, и не выявлены молекулярные связи между стерильным воспалением и индукцией адаптивного иммунитета.

Выводы

Стерильное воспаление возникает при нескольких обширных медицинских состояниях. Следовательно, выявление механизмов, с помощью которых стерильное воспаление вызывает патологию, будет иметь большое биомедицинское значение.Вполне вероятно, что существует множество неидентифицированных триггеров стерильного воспаления, и для выявления этих триггеров потребуются исследовательские подходы (например, протеомика, геномика или метаболомика). Выявление соответствующих стерильных воспалительных триггеров может позволить разработать локальные терапевтические средства, которые будут ослаблять воспаление в месте повреждения, не отключая системные врожденные иммунные пути, обеспечивающие защиту от инфекции (рис. 1В). Это особенно актуально при трансплантации органов или в условиях ИРИ из-за острого инфаркта миокарда или инсульта, при которых у хозяина либо подавлен иммунитет (т.например, реципиент трансплантата органа) или с вероятной скомпрометированной иммунной функцией (т. е. пожилые люди, которые подвержены повышенному риску сосудистых заболеваний и проявляют иммунное старение). В этих восприимчивых популяциях системное ингибирование врожденных иммунных путей, которые используются для ответа на стерильное и вызванное микробами воспаление, может привести к пагубным инфекционным осложнениям. В заключение, дальнейшее исследование возникновения и разрешения стерильного воспаления приведет к новым терапевтическим средствам, которые могут воздействовать на широкий спектр заболеваний человека.

Раскрытие информации

У авторов нет финансового конфликта интересов.

Сноски

  • Д.Р.Г. поддерживается Национальными институтами здравоохранения, грантами AG028082, AG033049, AI098108 и AI101918, а также премией для признанных исследователей (0940006N) Американской кардиологической ассоциации. Д.К. поддерживается Национальными институтами здравоохранения Гранты HL113931 и HL094601.

  • Сокращения, используемые в этой статье:

    AIM2
    Отсутствуют в Melanoma 2
    ASC
    ASCOPTOS, ассоциированный пятна белок, содержащий домен набор каспаз
    DC
    Dendritic Cell
    FIP
    Fibro / адипогенный Progenitor
    HA
    Hyaluronan
    HMGB1
    HMGB1
    Группа Группы высокой мобильности 1
    IRI
    Ischemia Reperfusion Травма
    MSU
    Monosodium Urate
    NLR
    NOD-TOMETORE
    NLRP3
    NOD -, LRR- и пириновый домен, содержащий 3
    RAGE
    рецептор для конечных продуктов усиленного гликирования
    WT
    дикий тип.
  • Поступило 12 июня 2013.
  • Принято 19 июля 2013 г.
  • Copyright © 2013 American Association of Immunologists, Inc.

Воспаление быстро набрасывает млекопитающее GMP и MDP от костного мозга Mammal регионарные лимфатические узлы

Основные версии:

Хотя было бы сложно усилить данные о людях, исследования на мышах уже являются основным компонентом рукописи, позволяют провести тщательный анализ механизма и могут быть усилены, как было предложено, в частности, рецензентом 2 (см. конкретные комментарии ниже).Учитывая, что здесь представлен очень большой объем очень тщательной работы и что это исключительные месяцы, мы все согласились с тем, что сейчас не рекомендуется проводить конкретные эксперименты. Если бы данные, отвечающие на любой из приведенных ниже вопросов, уже были доступны в группе, они идеально вписались бы в исправленную версию рукописи. Если нет, то формулировка рукописи должна быть изменена, как было предложено.

1. Пожалуйста, оцените влияние блокады CCR7 на NK-клетки и субпопуляции Т-клеток.Увеличены ли противовоспалительные факторы? Можно ли это узнать из других исследований? Это надо хотя бы прокомментировать.

Мы понимаем обеспокоенность, высказанную рецензентами. Соответственно, мы изменили заголовок, удалили данные о выживаемости мышей с дефицитом Ccr7, получавших летальные или сублетальные дозы LPS, и отредактировали рукопись, как это было предложено в разделах «Аннотация», «Введение», «Результаты» и «Обсуждение». Мы ограничили наш анализ, чтобы определить влияние анти-Ccr7 на предотвращение миграции миелоидных предшественников.

Что касается роли других воспалительных клеток, мы приносим свои извинения за то, что не предоставили набор важных данных, которые были получены во время наших экспериментов по миграции трансвелла (рис. 4E-F). Мы проанализировали уровни секреции цитокинов-индукторов хемокинов в среде, полученной из клеток лимфатических узлов. Мы обнаружили, что клетки LN не секретировали обнаруживаемые уровни IFN-γ, а дефицит Traf6 не приводил к значительным изменениям уровней секретируемого IFN-γ в клетках костного мозга (новое (рис. 4 — дополнение к рисунку 1B).Поскольку IFN-γ является основным эффектором цитокинов, продуцируемым активированными NK-клетками, мы считаем, что наши данные убедительно свидетельствуют о том, что активация NK-клеток может не иметь отношения к объяснению миграции миелоидных предшественников BM в сторону LN-клеток.

Точно так же эффект экспрессии Traf6 на неклеточно-автономную, опосредованную LN миграцию не зависел от секреции регуляторных цитокинов IL-1α, IL-2, IL-13, IL-4, TNF-α или IL-10. воспалительных процессов (рис. 4—рисунок дополняет 1C-H). Вместе эти данные подтверждают наш общий набор данных, предполагающих, что воспалительные NK, Т-клетки и В-клетки могут не иметь решающего значения для объяснения быстрой миграции миелоидных предшественников от BM к LN.

Эти данные включены в разделы «Результаты» и «Обсуждение».

2. Пожалуйста, лучше охарактеризуйте функцию и количество ДК после блокады CCR7. В качестве альтернативы, пожалуйста, смягчите выводы, включив в них другие возможные результаты.

Мы изменили название рукописи. Мы также удалили данные о выживаемости мышей с дефицитом Ccr7, получавших летальные или сублетальные дозы LPS, и отредактировали рукопись, как это было предложено в разделах «Аннотация», «Введение», «Результаты» и «Обсуждение».Мы ограничили наш анализ, чтобы определить влияние анти-Ccr7 на предотвращение миграции миелоидных предшественников.

Наша характеристика кДК, полученных из миелоидных предшественников костного мозга, включает Gr1, CD11b и CD11c, что позволяет идентифицировать родовые кДК лимфоидной ткани. Мы пересмотрели нашу формулировку в разделе «Результаты», чтобы убедиться, что мы не преувеличиваем наши выводы.

3. Пожалуйста, рассмотрите все комментарии, направленные на улучшение ясности и формулировку выводов, представленных как в отношении вышеизложенных пунктов, так и во всей рукописи.

Как и предполагалось, мы рассмотрели рукопись, чтобы убедиться, что ясность и выводы подтверждают представленные данные.

Рецензент №1 (Рекомендации авторам):

В этой рукописи авторы демонстрируют, что острое системное воспаление индуцирует новую систему быстрой миграции гранулоцитарно-макрофагальных предшественников и коммитированных макрофагально-дендритных предшественников, но не других предшественников или стволовых клеток из костного мозга в лимфатические капилляры. Этот трафик опосредован Ccl19/Cccr7 и не зависит от NfkB, но зависит от активации Traf.Этот тип трафика является противовоспалительным и способствует раннему выживанию.

В частности, работа авторов показывает трафик миелоидных предшественников, обусловленных ДК, посредством прямого транзита из BM в костные лимфатические капилляры. Этот тип трафика сильно активируется при эндотоксическом воспалении. Введение ЛПС мышам приводит к массивной мобилизации миелоидных предшественников из костного мозга в лимфу и имеет место задержка в лимфатических узлах. Происходит это быстро и до появления этих клеток в ПБ.Этот тип заражения LPS индуцирует экспрессию Ccr7 на GMP, а также секрецию CcL9 в LN. Важно отметить, что потеря CcL9 или нейтрализация Ccr7 ингибирует миграцию GMP/MDP в лимфатические узлы, а воспаление вызывает смертность.

Исследования проведены хорошо, и данные подтверждают выводы. Роль этой сигнальной оси в рекрутировании GMPs/MDPs детально не исследована.

Мы хотим поблагодарить рецензента № 1 за его/ее тщательный анализ рукописи и его/ее добрые слова, хвалящие нашу работу и подчеркивающие тот факт, что роль этой сигнальной оси в рекрутировании GMP/MDP не была исследована в эта деталь в литературе.Мы добавили набор новых данных, отвечающих на конкретные вопросы, высказанные обоими рецензентами (подробности см. в ответе редакторам и рецензенту №2).

Рецензент №2 (Рекомендации авторам):

Эта рукопись Serrano-Lopez et al. характеризует интригующую реакцию на LPS, при которой предшественники костного мозга высвобождаются непосредственно в лимфатические сосуды. Этот быстрый ответ направляется через хемокины и зависит от TLR-Traf6-зависимой, NFkB-независимой передачи сигналов.Это очень интересное исследование, раскрывающее недооцененную роль лимфатических сосудов в ответ на острый воспалительный стресс и выдвигающее на первый план новый путь доставки гемопоэтических клеток-предшественников, который может быть важен в различных условиях. Эти данные представляют собой очень тщательное исследование нового биологического явления и поэтому, вероятно, окажут большое влияние на области гемопоэза и иммунологии. Однако эти исследования также поднимают несколько вопросов и требуют дополнительных экспериментов/данных для подтверждения результатов.В то же время, хотя сильной стороной этой рукописи является сочетание данных как о мышах, так и о человеке, расположение данных несколько сбивает с толку и поднимает некоторые дополнительные вопросы, которые необходимо решить.

1. Данные, представленные на рис. 1 и дополнительном рис. 1, интригуют, но также немного сбивают с толку. Данные о людях вызывают ряд вопросов: во-первых, существуют ли различия в абсолютных числах (на образец ВН), поскольку на частоту может влиять количество зрелых клеток, особенно у пациентов с лимфомой.Требуется дополнительное обсуждение.

Мы не проводили количественную оценку абсолютного количества SP-клеток в ЛУ, так как это было практически невозможно определить, учитывая характер экспериментального дизайна в клиническом испытании. Размер и происхождение этих LN были разнообразными, как показано на рисунке 1A и рисунке 1-дополнения к рисунку 1B. В отличие от модели на мышах, где были проанализированы полные региональные цепи лимфатических узлов, образцы лимфатических узлов, отобранные в исследовании на людях, не включали достаточного количества материала лимфатических узлов, чтобы сделать предлагаемую количественную оценку надежной для определения общей клеточности регионарных лимфатических узлов.

Во-вторых, объединенные данные о людях и мышах на этих рисунках дезорганизованы; PMN крови (дополнительные данные), по-видимому, имеют отношение к тому, что известно о мобилизации, вызванной G-CSF, и должны быть показаны на основных рисунках.

Как было предложено рецензентом, мы включили подсчет PMN в периферической крови на рисунке 1D.

В-третьих, хотя отправной точкой для этих исследований, по-видимому, послужили наблюдения за людьми, эти результаты являются наименее надежными.Одно из предложений состоит в том, чтобы включить данные о людях в конце рукописи, чтобы предположить трансляционную релевантность, и начать с наиболее интригующего наблюдения (которое показано на рис. 1 H и I). Это кажется отличной отправной точкой для всей рукописи.

Что касается рекомендуемого изменения порядка представления данных испытаний на людях, мы не согласны с рекомендацией рецензента. Если бы мы заранее знали результаты мышиной модели (что было неожиданно), мы бы разработали испытание на людях в контексте острого грамотрицательного бактериального сепсиса.Поэтому мы сохранили клиническое исследование человека в начале рукописи (рисунок 1A и рисунок 1-дополнение к рисунку 1A-D). Мы считаем, что представление клинических данных в конце рукописи было бы трудно оправдать и представить логически как переводное следствие наших результатов. Мы также чувствуем, что эта рукопись точно отражает процесс перевода от больного к рабочему, а не от рабочего места к прикроватному.

2. Одним из аспектов функции HSC/HSPC, который не рассматривался, но может быть очень важным, является аспект пролиферации, особенно потому, что TRAF6-зависимая активация Akt может регулировать пролиферацию клеток.Мобилизация предшественников из-за G-CSF связана с пролиферацией предшественников и HSC и, следовательно, может вносить важный вклад в количество наблюдаемых клеток. Во-первых, меняется ли пролиферация в отсутствие TRAF6?

Хотя ЛПС индуцирует значительную пролиферацию миелоидных клеток-предшественников (LK и LSK) через 12 часов после введения, но не через 4 часа (Zhao J et al., Cell Stem Cell 2014), кажется, что пролиферация иногда не играет большой роли. через 1-3 часа после введения ЛПС.Влияние Traf6 на пролиферацию конститутивно дефектных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников уже было опубликовано нашей группой (Fang J et al., Cell Reports, 2018). Эта информация включена в разделы «Результаты» и «Обсуждение».

Во-вторых, отличается ли количество HSPCs в крови у этих (дефицитных по TRAF6) мышей? Второй вопрос связан с вопросом, отличается ли схема переноса, когда миграция в лимфу/ВН смягчается (т. е. все ли они мобилизуются в кровь по умолчанию?).Поскольку TRAF6-дефицитные клетки имеют базовые различия (т.е. экспрессия CCR7 S5.G), кажется, что в этих клетках может быть множество дисфункциональных элементов. Известно ли это и можно ли это прокомментировать? Если невозможно рассмотреть распространение или если эти данные не были сгенерированы, кажется, было бы хорошо поднять это как потенциальное предостережение.

Учитывая наши результаты, представленные на рисунках 1C-J и рисунке 1, дополненном рисунками 1E-N, мы сосредоточились на миграции в ВН и не пытались определить механизмы миграции миелоидных предшественников в кровь, индуцированную ЛПС, поскольку этот процесс был хорошо охарактеризованы в литературе.Кроме того, тот факт, что эта миграция достигает пика через 6 часов после введения ЛПС, еще больше усложняет механистический анализ, как это предусмотрено нашими подходами к миграции в лимфатические сосуды/ВН в течение первых 3 часов после введения ЛПС. В любом случае, чтобы объяснить этот момент, мы включаем в изображение ответа автора 1 краткую информацию о влиянии дефицита Traf6 и нейтрализации анти-Ccr7 и анти-Ccl19 на миграцию клеток-предшественников в периферическую кровь под действием ZT7 (через 3 часа после введения ЛПС). ).Мы не обнаружили существенных различий в уровнях миграции в ZT7 среди разных проанализированных групп.

Количественный анализ миелоидных клеток-предшественников в периферической крови на ZT7 (через 3 часа после введения PBS или LPS).

A. Количество мышей с дефицитом Wt и Traf6. B. Подсчет у мышей дикого типа, получавших изотипический контроль (IgG2a) или нейтрализующее антитело против Ccr7.C. Подсчет у мышей дикого типа, обработанных изотипическим контролем (IgG2a) или нейтрализующим антителом против Ccl19. Никакая разница не является статистически значимой.

3. Механизмы, ответственные за раннюю смерть в моделях, где накопление миелоидных предшественников в ЛУ тщательно не исследовано, и поэтому вывод, который делают авторы относительно роли миелоидной дифференцировки предшественников в ЛУ как противовоспалительного ответа для предотвращения смерти, кажется преждевременно.

а. В частности, блокада CCR7 может воздействовать на различные клетки, включая лимфоциты и натуральные киллеры (NK) в ЛУ. Передача сигналов CCR7 имеет решающее значение для поддержания нормального транспорта Т-клеток и популяций Т-регуляторных клеток в лимфатических узлах, что вполне может способствовать результатам в этой модели. Были ли оценены эти лимфоциты? Известно ли снижение таких факторов, как IL-10 или TGFb, противовоспалительных факторов?

Мы понимаем озабоченность рецензента №2.Соответственно, мы изменили заголовок, удалили данные о выживаемости мышей с дефицитом Ccr7, получавших летальные или сублетальные дозы LPS, и отредактировали рукопись, как это было предложено в разделах «Аннотация», «Введение», «Результаты» и «Обсуждение». Мы ограничили наш анализ, чтобы определить влияние анти-Ccr7 на предотвращение миграции миелоидных предшественников.

Что касается роли других воспалительных клеток, мы приносим свои извинения за то, что не предоставили набор важных данных, которые были получены во время наших экспериментов по миграции трансвелла (рис. 4E-F).Мы проанализировали уровни секреции цитокинов-индукторов хемокинов в среде, полученной из клеток лимфатических узлов. Мы обнаружили, что клетки LN не секретировали обнаруживаемые уровни IFN-γ, а дефицит Traf6 не приводил к значительным изменениям уровней секретируемого IFN-γ в клетках КМ (новый рисунок 4 — дополнение к рисунку 1B). Поскольку IFN-γ является основным эффектором цитокинов, продуцируемым активированными NK-клетками, мы считаем, что наши данные убедительно свидетельствуют о том, что активация NK-клеток может не иметь отношения к объяснению миграции миелоидных предшественников BM в сторону LN-клеток.

Точно так же эффект экспрессии Traf6 на неклеточно-автономную, опосредованную LN миграцию не зависел от секреции регуляторных цитокинов IL-1α, IL-2, IL-13, IL-4, TNF-α или IL-10. воспалительных процессов (рисунок 4-дополнение рисунков 1C-H). Вместе эти данные подтверждают наш общий набор данных, предполагающих, что воспалительные NK, Т-клетки и В-клетки могут не иметь решающего значения для объяснения быстрой миграции миелоидных предшественников от BM к LN.

Эти данные включены в разделы «Результаты» и «Обсуждение».

б. Функция дендритных клеток не анализируется, и описанного фенотипа недостаточно для определения противовоспалительных ДК. В то же время неясно, как меняются номера DC в этих моделях, где миграция заблокирована. Сообщается об анализе КОЕ, но различается ли количество зрелых клеток?

Мы удалили все утверждения о противовоспалительной роли cDC2, экспрессирующего Ccl19 в ВН. Как указывалось ранее, мы не анализировали изменения количества DC и сосредоточились на подсчете предшественников.Мы соответствующим образом изменили разделы «Результаты» и «Обсуждение».

в. Даже без заключения о смерти наблюдения за описанным паттерном переноса и пополнения популяций ДК лимфатических узлов являются новыми и невероятно интересными, поэтому предлагается просто смягчить эти выводы и обсудить другие возможные результаты.

Мы хотим поблагодарить рецензента №2 за добрые слова и высокую оценку качества нашей рукописи. Мы смягчили формулировки и выводы в соответствии с рекомендациями.

https://doi.org/10.7554/eLife.66190.sa2

Нейтрофилы очищают стерильный воспалительный мусор | Кровь

В этом выпуске Blood Oved et al 1 еще раз развенчали анахроничное представление о том, что нейтрофилы являются просто транспортными средствами для предварительно синтезированных и расфасованных противомикробных факторов и ферментов деградации. В их отчете описывается детальная роль нейтрофилов в восстановлении после экспериментального стерильного острого повреждения легких посредством экспрессии нового гена, который обеспечивает удаление ДНК-содержащих обломков из областей повреждения легких (см. рисунок).

Нейтрофилы обычно участвуют в повреждении тканей, связанном с неконтролируемым и нерегулируемым воспалением легких. Являясь первыми клеточными ответчиками на инфекцию или повреждение тканей, нейтрофилы часто играют роль первичных эффекторных клеток в тотальном ответе на повреждение, что бы ни случилось. Сопутствующее повреждение тканей, высвобождаемое нейтрофилами после доставки такой мощной полезной нагрузки, хорошо описано и побудило многих исследователей рассматривать нейтрофилы в качестве мишени для разработки противовоспалительных препаратов. Открытие и характеристика образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) с их потенциальным патогенным участием в аутоиммунных и воспалительных синдромах, таких как системная красная волчанка, сепсис, атеросклероз и, совсем недавно, COVID-19, подчеркивает потенциал ДНК – и хроматин-опосредованное воспалительное поражение тканей в инфекционной и стерильной среде. 4,5  В самом деле, прошлые характеристики функции нейтрофилов в ответ на стерильное повреждение ткани являются особенно убийственными.

Совместная работа Оведа и др. и других исследователей 6,7  изменит это представление. В своем кратком отчете Oved et al сообщают о важном и особенно поразительном обнаружении дифференциальной способности к деградации ДНК между нейтрофилами, покидающими костный мозг, и бронхиальными альвеолярными нейтрофилами, рекрутируемыми в месте стерильного повреждения в этой модели. Они элегантно демонстрируют индукцию молекул, распознающих молекулярный паттерн, связанный с повреждением ДНК (DAMP) (Lrrfip1, Ticam1 и TLR13) в нейтрофилах, подвергшихся воздействию стерильной воспалительной среды.Кроме того, последующая передача сигналов, зависимая от рецептора DAMP и MyD88, позволяет нейтрофилу реагировать на стерильное острое повреждение легких репаративным образом с транскрипцией de novo и трансляцией факторов деградации ДНК TREX1, WRN и DNASE1L3, происходящих в ответ на воспалительный процесс. среде, с которой сталкиваются мигрирующие нейтрофилы. Т.о., посредством индукции de novo рецепторов DAMP, результирующей MyD88-зависимой транскрипции и трансляции белков, разрушающих ДНК, нейтрофилы «закончены и подготовлены» к их репаративной роли в этой модели стерильного острого повреждения легких.

В этом кратком отчете также подчеркивается влияние ДНК-содержащих обломков на задержку восстановления легких в этой модели стерильного острого повреждения легких. Они обнаружили, что мыши с нейтропенией не могут избавиться от хроматинсодержащих воспалительных остатков после вдыхания кислоты. Интратрахеальное лечение рекомбинантной ДНКазой I восстанавливает репаративный фенотип, предполагая, что бесклеточная ДНК и хроматин усиливают и расширяют воспаление в местах повреждения ткани и замедляют заживление.Хотя механизмы, с помощью которых бесклеточная ДНК и хроматин препятствуют репарации тканей, выходят за рамки этого краткого отчета, фрагменты ДНК в комплексах с гистонами коррелируют с повреждением эндотелиальных клеток, коагулопатией и смертностью у детей с травмами.

Наконец, интересный вопрос, поднятый в этом исследовании, заключается в том, приобретают ли нейтрофилы, не образующие NET, в воспалительной среде, стерильной или какой-либо другой, аналогичные возможности, чтобы помочь в очистке ДНК-содержащих обломков от продолжающегося образования NET подмножеством нейтрофилов, рекрутированных в воспалительную среду. область поражения.Поскольку четко продемонстрирована связь между неудачным удалением остатков собственной ДНК и аутоиммунным заболеванием, неудача опосредованного нейтрофилами удаления остатков собственной ДНК, как показано на этой модели, может способствовать повышенному риску аутоиммунных заболеваний у пациентов с воспалительными заболеваниями. синдромы и формирование НЭО. Будет интересно посмотреть, «подготавливаются ли и заканчиваются» нейтрофилы, не образующие NET, воспалительной средой для очистки от мусора NETotic.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Автор заявляет об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Клиника и исходы хронического небактериального остеомиелита у детей: серия многоцентровых наблюдений | Детская ревматология

Настоящее исследование представляло собой многоцентровую серию пациентов с ХНО из пяти медицинских центров Южного Китая. По сравнению с предыдущими отчетами клинические характеристики наших пациентов немного отличались. (подробности в таблице 4) [8, 12, 15, 17,18,19,20,21,22,23,24,25] Преимущество женщин в Китае не такое очевидное, как в европейских странах [8, 12, 15, 18, 22,23,24,25].Средний возраст при постановке диагноза и отсроченной диагностике составил 9,2 года и 10,2 месяца соответственно. Диагностическая задержка варьировалась от 1 до 72 месяцев, что позволяет предположить, что CNO все еще иногда плохо распознается в нашей стране. С точки зрения клинических проявлений боль в костях по-прежнему является наиболее частым симптомом, но частота лихорадки в нашем исследовании, которая достигает 44,4%, выше, чем в других исследованиях [17, 18, 20, 22, 24]. Это может быть связано с воспалением костей. Наиболее распространенными костями, вовлеченными в наше исследование, являются длинные кости конечностей, особенно нижние кости.В Европе и США чаще вовлекаются ключицы, таз и позвоночник [8]. Сопутствующей патологией у наших пациентов в основном являются артриты, только у одного больного акне и язва желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные симптомы, ладонно-подошвенный пустулез, псориаз и акне чаще встречаются у европейцев [8, 12, 20]. Это также отличается от других исследований тем, что у наших пациентов с CNO не было семейного анамнеза, не было положительных результатов HLA-B27 и ANA, что предполагает другой генетический фон.

Таблица 4. Сравнение нашего исследования с предыдущими отчетами

При физикальном обследовании отек наблюдается нечасто, но при активном заболевании он является признаком специфических точек чувствительности костей [9].CNO чаще всего поражает длинные кости, затем кости таза, позвоночник или плечевой пояс/ключицу [3, 26]. Вовлеченные кости имеют тенденцию быть симметричными, за исключением ключицы. Одноочаговое поражение длинных костей необходимо отличать от бактериального остеомиелита с отрицательным результатом посева с помощью бактериального посева крови или костного мозга [27].

Лабораторные исследования CRMO неспецифичны. Рутинные параметры воспаления (лейкоциты, количество лейкоцитов, СРБ, С-реактивный белок, СОЭ, скорость оседания эритроцитов) обычно нормальные или слегка повышены.Методы визуализации жизненно важны для диагностики CNO и для исключения дифференциальных диагнозов [28]. Из наших пациентов 94,5% были обследованы с помощью МРТ, 52,9% – с помощью рентгена и 58,5% – с помощью КТ, а 64,7% – сцинтиграфии костей. По сравнению с рентгеном и КТ, МРТ является наиболее чувствительным методом визуализации для определения степени и тяжести поражения костей, особенно на ранней стадии. Они могут обнаружить отек кости еще до развития костных эрозий и склероза и помочь оценить воспаление окружающих тканей [29, 30].Совсем недавно сообщалось, что МРТ всего тела полезна для скрининга всего скелета на предмет повреждений костей [31]. Сцинтиграфия костей также полезна для этой цели. Он обеспечивает глобальную оценку скелета при меньших затратах [32], которая может показать аномальные концентрации радионуклидов с указанием места поражения, но не может отличить воспаление от метаболической гиперплазии костного мозга. Радиация также вредна для организма.

Биопсия костей обычно выполняется для исключения хронических инфекций, злокачественных новообразований или других системных заболеваний, особенно у пациентов с одноочаговыми поражениями [33].В настоящем исследовании 47,1% наших пациентов подверглись биопсии кости. Гистопатологические данные CNO представляют собой неспецифические воспалительные изменения. Биопсия кости с последующим патологическим и патогенетическим исследованием очень полезна для дифференциальной диагностики.

Чтобы помочь в диагностике, мы использовали клинические показатели NBO, предоставленные Annette F. Jansson et al. [16] Несмотря на то, что оценка обеспечивает эталонный стандарт для диагностики заболевания, CNO продолжает оставаться диагнозом исключения. Важные дифференциальные диагнозы включают злокачественные новообразования, инфекции, иммунодефицит, лангергансоклеточный гистиоцитоз (LCH) и другие аутовоспалительные заболевания [33].

Хотя Альянсом исследований детского артрита и ревматологии (CARRA) было разработано три согласованных плана лечения (CTP) для пациентов с ХНО, рефрактерных к монотерапии НПВП [34], протоколы терапии ХНО еще не стандартизированы. Как правило, лечением первой линии являются НПВП, которые могут уменьшить боль и, в некоторых случаях, уменьшить количество поражений костей через 3 месяца [35]. Терапия второй линии обычно включает метотрексат, кортикостероиды, биологические препараты (в основном ингибиторы ФНО-α) и бисфосфонаты в зависимости от тяжести заболевания и наличия сопутствующих заболеваний и/или осложнений [36].Почти все наши пациенты начали лечение НПВП, но были вынуждены перейти на другие виды лечения из-за частичного ответа и рецидива. Метотрексат был вторым наиболее частым лечением, но шесть из этих семи пациентов одновременно получали стероиды, бисфосфонаты или биологические препараты. Таким образом, трудно оценить реальное влияние метотрексата. Для лечения CNO использовались различные биологические препараты, чаще всего ингибиторы TNF-α [25]. В нашем исследовании ремиссия чаще достигалась при применении ингибиторов ФНО-α, включая адалимумаб и этанерцепт.Бисфосфонаты, назначенные семи пациентам, привели к ремиссии у шести пациентов. У одного пациента наблюдалось усиление болей в костях после приема бисфосфонатов, впоследствии купированное комбинацией адалимумаба и бисфосфонатов, что дало хороший результат. Основываясь на нашем клиническом опыте, повреждения длинных костей в диафизах поддаются лечению легче, чем в эпифизах. Стоит отметить, что вовлечение позвоночника может привести к переломам и вторичной деформации костей [37]. Это подчеркивает необходимость ранней диагностики и агрессивного лечения для предотвращения осложнений.Несмотря на последние достижения, информации об оптимальной продолжительности лечения нет. Необходимы дальнейшие исследования лечения.

Долгосрочный прогноз ХНО в целом благоприятный, ремиссия наблюдается у 40% пациентов через 1–5 лет наблюдения [38]. В нашем исследовании у нас была частота ремиссии 11,7% без лекарств при медиане наблюдения 16 месяцев. Рецидивы заболевания очень часты. В когорте США частота рецидивов наблюдалась в 83% после наблюдения 1.8 лет [21]. В нашем исследовании частота рецидивов составила 17,6%. Это может быть связано с небольшим размером выборки. Сообщалось, что у пациентов может возникать обострение даже через 15 лет после начала заболевания, поэтому требуется мониторинг и длительное наблюдение [38].

Влияние стафилококковой инфекции и асептического воспаления на костную массу и биомеханические свойства на модели кролика

https://doi.org/10.1016/j.jot.2019.11.006Получить права и содержание имплантаты являются важными устройствами, направленными на облегчение боли и улучшение подвижности.Стафилококковая инфекция и асептическое расшатывание являются двумя распространенными явлениями, связанными с воспалительным остеолизом, которые приводят к отторжению имплантата. Костная масса и биомеханические свойства являются важными показателями, которые могут повлиять на результаты лечения пациентов после ревизионной операции. Однако динамика бактериальных инфекций и их влияние на костную массу и биомеханические свойства остаются неясными. Следовательно, в этом исследовании мы разработали модели асептического воспаления и стафилококковой инфекции у кроликов, чтобы определить влияние коагулазоположительной и коагулазоотрицательной бактериальной инфекции, а также асептического воспаления на массу и биомеханические свойства кости.

Методы

Шестьдесят новозеландских белых кроликов были случайным образом разделены на 6 групп, по 10 кроликов в каждой группе. В костномозговые полости кроликов каждой группы вводили фосфатно-солевой буфер (100 мкл), частицы титана (Ti) (300 мкг/100 мкл), низкую концентрацию Staphylococcus epidermidis (10 5 /100 мкл), высокая концентрация S. epidermidis (10 8 /100 мкл), низкая концентрация Staphylococcus aureus (10 5 /100 мкл) и высокая концентрация С.aureus (10 8 /100 мкл) соответственно. Через четыре и восемь недель после операции кроликов умерщвляли, а голени на стороне хирургического вмешательства анализировали с помощью гистопатологии, микрокомпьютерной томографии и тестирования наноиндентирования.

Результаты

Гистопатологический анализ показал, что воспалительные реакции и бактериальная нагрузка, вызванные высокими концентрациями стафилококковых инфекций, особенно коагулазо-положительных стафилококков, более опасны, чем низкие концентрации бактериальной инфекции и частиц Ti-wear.Между тем, микрокомпьютерная томография и наноиндентирование показали, что высокие концентрации S. aureus вызывали наибольшую потерю костной массы и наибольшее нарушение биомеханических функций у кроликов, страдающих асептическим воспалением и стафилококковыми инфекциями.

Выводы

Воспалительный остеолиз, вызванный высокой концентрацией коагулазоположительных стафилококков, в значительной степени связан с низкой костной массой и нарушением биомеханических свойств.

Трансляционный потенциал этой статьи

Перед ревизионной операцией необходимо получить общую оценку костной массы и биомеханических свойств, особенно когда S.aureus . Кроме того, лучшее понимание этих двух параметров может помочь разработать разумную схему лечения и снизить риск нежелательных явлений после ревизионной операции.

Ключевые слова

Биомеханические явления

Плотность кости

Резорбция кости

Остеолиз

Стафилококковые инфекции

Рекомендованные статьиСсылки на статьи (0)

Авторы (0)

©). Опубликовано Elsevier (Singapore) Pte Ltd от имени Китайско-говорящего ортопедического общества.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Моноциты при стерильном воспалении: набор и функциональные последствия

  • Armstrong DA, Major JA, Chudyk A et al (2004) Нейтрофильные хемоаттрактантные гены KC и MIP-2 экспрессируются в разных популяциях клеток места хирургической травмы. J Leukoc Biol 75:641–648

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Arnold L, Henry A, Poron F et al (2007) Воспалительные моноциты, рекрутированные после повреждения скелетных мышц, переключаются на противовоспалительные макрофаги для поддержки миогенеза.J Exp Med 204:1057–1069

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Auffray C, Fogg D, Garfa M et al (2007) Мониторинг кровеносных сосудов и тканей популяцией моноцитов с патрулирующим поведением. Наука 317:666–670

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Bamboat ZM, Ocuin LM, Balachandran VP et al (2010) Обычные DC уменьшают ишемию/реперфузионное повреждение печени у мышей за счет секреции IL-10.J Clin Invest 120:559–569

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Belperio JA, Keane MP, Burdick MD et al (2001) Критическая роль хемокина MCP-1/CCR2 в патогенезе синдрома облитерирующего бронхиолита. J Clin Invest 108: 547–556

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Boring L, Gosling J, Cleary M et al (1998) Снижение образования поражений у мышей CCR2-/- указывает на роль хемокинов в инициации атеросклероза.Природа 394:894–897

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Chen GY, Nunez G (2010) Стерильное воспаление: ощущение повреждения и реакция на него. Nat Rev Immunol 10:826–837

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Димитриевич О.Б., Стаматович С.М., Keep RF и др. (2006) Влияние хемокина CCL2 на проницаемость гематоэнцефалического барьера во время ишемически-реперфузионного повреждения.J Cereb Blood Flow Metab 26:797–810

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Димитриевич О.Б., Стаматович С.М., Keep RF и др. (2007) Отсутствие хемокинового рецептора CCR2 защищает от церебральной ишемии/реперфузионного повреждения у мышей. Ход 38:1345–1353

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Fong AM, Erickson HP, Zachariah JP et al (2000) Ультраструктура и функция домена муцина фракталкина в представлении домена хемокина CX(3)C.J Biol Chem 275:3781–3786

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Furuichi K, Gao JL, Murphy PM (2006)Хемокиновый рецептор CX3CR1 регулирует почечный интерстициальный фиброз после ишемически-реперфузионного повреждения. Ам Дж. Патол 169: 372–387

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Geissmann F, Jung S, Littman DR (2003) Моноциты крови состоят из двух основных подмножеств с различными миграционными свойствами.Иммунитет 19:71–82

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Gelman AE, Okazaki M, Sugimoto S et al (2010) CCR2 регулирует рекрутирование моноцитов, а также аллораспознавание CD4 T1 после трансплантации легких. Am J Transplant 10:1189–1199

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Gerszten RE, Garcia-Zepeda EA, Lim YC et al (1999) MCP-1 и IL-8 вызывают прочную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов в условиях потока.Природа 398:718–723

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Grau V, Stehling O, Garn H et al (2001) Накопление моноцитов в сосудистой сети крысиных почечных аллотрансплантатов: фенотип, цитокин, экспрессия мРНК индуцибельной но-синтазы и тканевого фактора. Трансплантация 71:37–46

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Hecker A, Mikulski Z, Lips KS et al (2009) Ключевой прогресс: усиление синтеза ацетилхолина и паракринной холинергической передачи сигналов в лейкоцитах внутрисосудистого трансплантата во время отторжения крысиных почечных аллотрансплантатов.J Leukoc Biol 86:13–22

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Ингерсолл М.А., Платт А.М., Потто С. и др. (2011)Транспорт моноцитов при остром и хроническом воспалении. Тренды Иммунол 32:470–477

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Jacquelin S, Licata F, Dorgham K et al (2013) CX3CR1 снижает подвижность моноцитов Ly6Chigh внутри и высвобождение из костного мозга после химиотерапии у мышей.Кровь 122:674–683

    PubMed Статья Google ученый

  • Johnson CH, Miao C, Blanchard EG et al (2012) Влияние дефицита хемокинового рецептора CX3CR1 на мышиную модель респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Comp Med 62:14–20

    CAS ПабМед Центральный пабмед Google ученый

  • Kikuchi T, Andarini S, Xin H et al (2005) Участие экспрессии фракталкина/CX3CL1 дендритными клетками в усилении иммунитета хозяина против Legionella pneumophila .Infect Immun 73:5350–5357

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Kreisel D, Nava RG, Li W et al (2010) Двухфотонная визуализация in vivo выявляет моноцитозависимую экстравазацию нейтрофилов во время воспаления легких. Proc Natl Acad Sci USA 107:18073–18078

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Landsman L, Jung S (2007) Легочные макрофаги служат обязательным промежуточным звеном между моноцитами крови и альвеолярными макрофагами.J Immunol 179:3488–3494

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Leuschner F, Rauch PJ, Ueno T et al (2012) Быстрая кинетика моноцитов при остром инфаркте миокарда поддерживается экстрамедуллярным моноцитопоэзом. J Exp Med 209:123–137

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Louvet C, Heslan JM, Merieau E et al (2004) Индукция фракталкина и CX3CR1, опосредованная Т-клетками CD8 + хозяина, при толерантности к аллотрансплантату, вызванная переливанием донорской крови.Трансплантация 78:1259–1266

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Lu H, Huang D, Ransohoff RM et al (2011) Острое повреждение скелетных мышц: для восстановления требуется экспрессия CCL2 как моноцитами, так и поврежденной мышцей. FASEB J 25:3344–3355

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Martinez CO, McHale MJ, Wells JT et al (2010) Регуляция регенерации скелетных мышц с помощью CCR2-активирующих хемокинов напрямую связана с рекрутированием макрофагов.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 299: R832–R842

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Maus U, Henning S, Wenschuh H et al (2002) Роль эндотелиального MCP-1 в адгезии моноцитов к воспаленному эндотелию человека при физиологическом течении. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283:h3584–h3591

    CAS пабмед Google ученый

  • Меджитов Р. (2001) Толл-подобные рецепторы и врожденный иммунитет.Nat Rev Immunol 1:135–145

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Метинко А.П., Кункель С.Л., Стандифорд Т.Дж. и др. (1992) Аноксия-гипероксия индуцирует интерлейкин-8 моноцитного происхождения. J Clin Invest 90:791–798

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Nahrendorf M, Swirski FK, Aikawa E et al (2007) Заживающий миокард последовательно мобилизует два подмножества моноцитов с расходящимися и взаимодополняющими функциями.J Exp Med 204:3037–3047

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Niess JH, Brand S, Gu X et al (2005) CX3CR1-опосредованный доступ дендритных клеток к просвету кишечника и бактериальный клиренс. Наука 307:254–258

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Oh DJ, Dursun B, He Z et al (2008) Ингибирование рецептора фракталкина (CX3CR1) защищает от ишемической острой почечной недостаточности у мышей.Am J Physiol Renal Physiol 294:F264–F271

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Padi SS, Shi XQ, Zhao YQ et al (2012)Ослабление невропатической боли у грызунов перорально активным пептидом RAP-103, который сильно блокирует CCR2- и CCR5-опосредованный хемотаксис моноцитов и воспаление. Боль 153:95–106

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Robinson LA, Nataraj C, Thomas DW et al (2000) Роль фракталкина и его рецептора (CX3CR1) в отторжении сердечного аллотрансплантата.J Иммунол 165:6067–6072

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Ryu J, Lee CW, Hong KH и др. (2008) Активация фракталкина/CX3CR1 эндотелиальными клетками сосудов индуцирует ангиогенез посредством VEGF-A/KDR и устраняет ишемию задних конечностей. Cardiovasc Res 78:333–340

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Sanford DE, Belt BA, Panni RZ et al (2013)Воспалительная мобилизация моноцитов снижает выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы: роль нацеливания на ось CCL2/CCR2.Clin Cancer Res 19:3404–3415

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Satoh M, Shimoda Y, Akatsu T et al (2006) Повышенные уровни циркулирующего белка теплового шока 70 связаны с системной воспалительной реакцией через сигнал моноцитов Toll у пациентов с сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда. Европейская сердечная недостаточность J 8:810–815

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Sayyed SG, Ryu M, Kulkarni OP et al (2011) Перорально активный антагонист хемокинового рецептора CCR2 предотвращает гломерулосклероз и почечную недостаточность при диабете 2 типа.Kidney Int 80:68–78

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Сербина Н.В., Памер Е.Г. (2006) Для эмиграции моноцитов из костного мозга при бактериальной инфекции необходимы сигналы, опосредованные хемокиновым рецептором CCR2. Нат Иммунол 7:311–317

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Сербина Н.В., Цзя Т., Холь Т.М. и др. (2008)Опосредованная моноцитами защита от микробных патогенов.Энн Рев Иммунол 26:421–452

    CAS Статья Google ученый

  • Shechter R, London A, Varol C et al (2009) Макрофаги, полученные из крови, являются жизненно важными клетками, играющими противовоспалительную роль в восстановлении после травмы спинного мозга у мышей. PLoS Med 6:e1000113

    Центр PubMed пабмед Статья Google ученый

  • Shechter R, Raposo C, London A et al (2011)Взаимодействие глиальных рубцов и моноцитов: решающая фаза восстановления спинного мозга.PLoS ОДИН 6: e27969

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Shi C, Pamer EG (2011)Привлечение моноцитов во время инфекции и воспаления. Nat Rev Immunol 11:762–774

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Soriano SG, Amaravadi LS, Wang YF et al (2002) Мыши с дефицитом фракталкина менее восприимчивы к церебральной ишемии-реперфузии.J Нейроиммунол 125:59–65

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Sunderkotter C, Nikolic T, Dillon MJ et al (2004) Субпопуляции моноцитов крови мыши различаются по стадии созревания и воспалительной реакции. J Immunol 172:4410–4417

    PubMed Статья Google ученый

  • Swirski FK, Nahrendorf M, Etzrodt M et al (2009) Идентификация моноцитов резервуара селезенки и их развертывание в очагах воспаления.Наука 325:612–616

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Szmydynger-Chodobska J, Strazielle N, Gandy JR et al (2012)Посттравматическая инвазия моноцитов через гемато-спинномозговой барьер. J Cereb Blood Flow Metab 32:93–104

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Tacke F, Alvarez D, Kaplan TJ et al (2007) Подмножества моноцитов по-разному используют CCR2, CCR5 и CX3CR1 для накопления в атеросклеротических бляшках.J Clin Invest 117:185–194

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Цан М.Ф., Гао Б. (2004)Эндогенные лиганды толл-подобных рецепторов. J Leukoc Biol 76:514–519

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Tsou CL, Peters W, Si Y et al (2007) Критическая роль CCR2 и MCP-3 в мобилизации моноцитов из костного мозга и рекрутировании в места воспаления.J Clin Invest 117:902–909

    CAS ПабМед Центральный пабмед Статья Google ученый

  • Warren GL, O’Farrell L, Summan M et al (2004) Роль хемокинов CC в функциональном восстановлении скелетных мышц после травмы. Am J Physiol Cell Physiol 286:C1031–C1036

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Warren GL, Hulderman T, Mishra D et al (2005) Участие хемокинового рецептора CCR2 в регенерации скелетных мышц.FASEB J 19:413–415

    CAS пабмед Google ученый

  • Xue CB, Wang A, Meloni D et al (2010) Открытие INCB3344, мощного, селективного и перорально биодоступного антагониста CCR2 человека и мыши. Bioorg Med Chem Lett 20:7473–7478

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Zakrzewicz A, Krasteva G, Wilhelm J et al (2011) Снижение экспрессии аррестина бета 2 моноцитами трансплантата во время острого отторжения почек крыс.Иммунобиология 216:854–861

    CAS пабмед Статья Google ученый

  • Zhang H, Trivedi A, Lee JU et al (2011) Матриксная металлопротеиназа-9 и фактор-1, полученный из стромальных клеток, действуют синергически, поддерживая миграцию переносимых кровью моноцитов в поврежденный спинной мозг.